JP2016519075A - Wt−1−陽性疾患のための組み合わせ/補助療法 - Google Patents
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Abstract
特定の実施形態では、原発性疾患の反応性を改善する、及び/または耐性疾患を克服する目的で、本開示は、抗WT−1/HLA抗体、すなわち、HLAが制限されて、癌細胞の表面上に提示されるウィルムス腫瘍タンパク質(WT−1)のペプチドに特異的に結合する抗体と共に、治療有効量のチロシンキナーゼ阻害剤を必要としている対象に、それを提供することを含む、WT−1−依存性癌の増殖を治療または阻害するための方法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、「T−Cell Receptor Like Antibodies Specific for WT1 Peptides」と題する、2012年4月2日出願の同一出願人によるPCT国際出願第PCT/US2012/031892号、及び2013年3月15日出願の「Antibodies to Cytosolic Peptides」と題する、同一出願人による米国仮出願第61/798,563号(代理人整理番号3314.030P)の主題と関連した主題を含み、それぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、「T−Cell Receptor Like Antibodies Specific for WT1 Peptides」と題する、2012年4月2日出願の同一出願人によるPCT国際出願第PCT/US2012/031892号、及び2013年3月15日出願の「Antibodies to Cytosolic Peptides」と題する、同一出願人による米国仮出願第61/798,563号(代理人整理番号3314.030P)の主題と関連した主題を含み、それぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
2013年3月15日出願の米国仮特許出願第61/794,168号、及び2013年9月20日出願の米国仮特許出願第61/880,585号の35 U.S.C.§119(e)の下の利益は、本明細書によって主張され、両方の優先権書類の開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
連邦支援の研究に基づいた権利に関する声明
本発明は、米国国立衛生研究所からの助成金NIH R01 CA 55349及びP01 CA 23766の下で米国政府の支援によりなされた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所からの助成金NIH R01 CA 55349及びP01 CA 23766の下で米国政府の支援によりなされた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
配列表
本願は、2014年3月14日に作成された配列表を含み、ASCII形式のファイルは、48319_SeqListing.txtで示され、182,226バイトである。ファイル全体は、参照により本願に組み込まれる。
本願は、2014年3月14日に作成された配列表を含み、ASCII形式のファイルは、48319_SeqListing.txtで示され、182,226バイトである。ファイル全体は、参照により本願に組み込まれる。
本発明は、概して、慢性骨髄性白血病(CML)のようなWT−1−陽性疾患のための治療に関する。より具体的には、本発明は、ウィルムス腫瘍遺伝子タンパク質(WT−1)に対する、腫瘍成長の阻害、ならびにチロシンキナーゼ阻害剤治療薬及び抗体を用いた組み合わせ治療に関する。
今日まで、CMLのような癌の治療は、タンパク質チロシンキナーゼを標的とする治療薬に依存してきた。チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は、数例を挙げると、イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標))、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブを含む。チロシンキナーゼ阻害剤は、慢性骨髄性(myelogenous)(骨髄性(myeloid)または骨髄性(myelocytic)とも称される)白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、及び骨髄異形成症候群(MDS)、卵巣癌、前立腺癌、軟部組織肉腫、悪性神経膠腫、腎細胞癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘍(GIST)、乳癌、肺癌などの治療において、現在第一選択の治療である。しかしながら、一部のTKI、例えばイマチニブ及びスニチニブの臨床的有効性は、稀な患者特有の薬物に対する不耐性、または治療が難しい疾患の発症によって制限される。
チロシンキナーゼタンパク質を標的とする小分子治療法に加えて、ワクチンおよび腫瘍特異的抗体を使用した免疫学的アプローチに基づく白血病の治療が開発されている。例えば、ウィルムス腫瘍遺伝子タンパク質(WT−1)は、CMLを含むほとんどの白血病および幅広い種類の癌のための免疫療法に対する魅力的な標的になっている。WT−1は、胚発生中に中胚葉性組織中に通常発現される、ジンクフィンガー転写因子である。正常な成人組織中、WT−1発現は、CD34+造血幹細胞中、低いレベルに制限されるが、多系統白血病及び幅広い種類の固形腫瘍において過剰発現される(1〜2)。より最近では、WT−1発現は、微小残存病変のマーカーであることが報告されている。形態学的寛解期の急性骨髄性白血病(AML)患者における転写レベルの増加は、明らかな臨床的再発の予測してきた(3、4)。さらに、WT−1に対する抗体は、造血器悪性腫瘍及び固形腫瘍患者において検出され、WT−1が高度に免疫原性の抗原であることを示す(7)。
ほとんどの場合、臨床的に承認された治療用モノクローナル抗体(mAb)は、細胞表面タンパク質の構造を認識する。しかしながら、WT−1は核タンパク質であり、したがって古典的な抗体療法が利用できない。近年まで、WT−1を標的とする免疫療法は、細胞学的アプローチに限定され、MHCクラスI分子によって細胞表面上に提示されるペプチドを認識する、WT−1特異的細胞傷害性CD8T細胞(CTL)応答を生成することだけを目的とした。
CTL応答の誘導のために、細胞内タンパク質は通常、プロテアソームまたはエンド/リソソームによって分解され、得られたペプチド断片は、MHCクラスIまたはII分子に結合する。これらのペプチド−MHC複合体は、細胞表面において提示され、それらは、ペプチド−MHC(pMHC)−T細胞受容体(TCR)相互作用を介して、T細胞認識のための標的を提供する(8、9)。WT−1タンパク質由来のペプチドのワクチン接種は、HLAが制限された細胞傷害性CD8T細胞を誘導し、それは、腫瘍細胞を消滅させることが可能である。
癌治療のための他のアプローチは、モノクローナル抗体療法を用いて癌抗原を標的とする。モノクローナル抗体(mAb)療法は、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、及び直接的細胞阻害を含む複数の機構による強力な抗腫瘍効果、または標的分子を過剰発現させる腫瘍細胞に対するアポトーシス誘導効果を発揮することが示されている。
例えば、TKIの毒性及び他の有害な副作用を防ぐために、原発性疾患の反応性を改善する、耐性疾患を克服する、及び/または個々の治療薬の有効量を低下させる補助療法アプローチが存在した場合、多大な利益が存在するであろう。
例えば、TKIの毒性及び他の有害な副作用を防ぐために、原発性疾患の反応性を改善する、耐性疾患を克服する、及び/または個々の治療薬の有効量を低下させる補助療法アプローチが存在した場合、多大な利益が存在するであろう。
Mundlos S,et al.Nuclear localization of the protein encoded by the Wilms’ tumor gene WT−1 in embryonic and adult tissues.Development 1993;119:1329−41.
Keilholz U,et al.Wilms’ tumor gene 1 (WT−1)in human neoplasia.Leukemia 2005;19:1318−1323.
Inoue K,et al.WT−1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia.Blood 1994;84(9):3071−3079.
Ogawa H,et al.The usefulness of monitoring WT−1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia.Blood 2003;101(5):1698−1704.
Gaiger A,et al.WT−1−specific serum antibodies in patients with leukemia.Clin.Cancer Res.2001;7(suppl 3):761−765.
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本開示は、異なる分子標的に向けられる治療薬の組み合わせに基づく、WT−1陽性疾患の治療のための方法を提供する。アプローチは、Bcr−Ablに向けられるものなどのチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)(イマチニブ及びダサチニブ)、並びに例えば、エルロチニブ及びゲフィチニブなど、EGFRなどの他の分子標的に向けられるTKIを用いた従来の治療と、HLAが制限されて、WT−1癌タンパク質のペプチドを認識し、それに結合する抗体の投与に基づく免疫療法アプローチとを組み合わせる。
本発明は、個々に投与されるいずれかと比較して、TKI及び抗WT−1抗体を組み合わせる治療計画が、腫瘍成長の初期の阻害及び抗腫瘍反応の改善をもたらすという予想外の観測結果に基づく。いくつかの実施形態では、TKIと抗WT−1抗体との同時投与は、上記に確認された状態の治療において現在利用されているものよりも少量のTKIの使用を可能にすると同時に、TKIの治療効果を維持し、さらに腫瘍進行までの期間、全生存率を改善し、TKI関連の副作用を減少させる。
したがって、一態様では、本発明は、治療有効量のチロシンキナーゼ阻害剤、及び治療有効量の単離した抗WT−1抗体またはその抗原結合部分、すなわち、MHC抗原に結合したWT−1ペプチドに特異的に結合する抗体を投与することによって、対象におけるWT−1陽性癌の成長を治療または阻害するための方法に関する。チロシンキナーゼ阻害剤は、Bcr−Abl(イマチニブ、ダサチニブ及びニロチニブ)、EGFR(エルロチニブ及びゲフィチニブ)、VEGFR−1(パゾパニブ及びソラフェニブ)などの分子標的に向けられてもよい。
一態様では、WT−1陽性癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性(myeloid)/骨髄性(myelogenous)白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫、卵巣癌、消化管癌、乳癌、前立腺癌及びグリア芽腫、消化管間質腫瘍(GIST)、ならびに固形腫瘍を含むその他からなる群より選択される。
一態様では、チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、及びスニチニブからなる群より選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、もしくはダサチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、イマチニブの薬学的に許容される塩は、メシル酸イマチニブである。
別の態様では、本発明は、TKI及び単離した抗WT−1抗体またはその抗原結合部分を用いた組み合わせ/補助療法に関する。TKIとの組み合わせ療法で使用するための抗WT−1抗体の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。
以下の表1〜14及び図7〜10に示されるアミノ酸配列を含む、HC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含む、重鎖(HC)可変領域と、LC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、軽鎖(LC)可変領域とを含む、抗WT−1抗体。
別の態様では、WT−1抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の表1〜14及び図7〜10に示される第1及び第2のアミノ酸配列を含む、VH及びVLを含む。さらに別の態様では、WT−1抗体は、以下の表1〜14及び図7〜10に示されるscFvのアミノ酸配列を含む。
開示された方法は、完全ヒト型であるWT−1抗体を採用し、抗体は、ヒト可変領域フレームワーク領域及びヒト定常領域を含む。WT−1抗体は、KDが1×10−8M未満であり、HLAが制限されて、WT−1ペプチドに特異的に結合し、一実施形態では、KDは、約1×10−11M〜約1×10−8Mの範囲内である。WT−1抗体は、WT−1陽性細胞に対する抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導する。
本明細書に列挙される全ての出版物、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により本開示に組み込まれる。参照により組み込まれる主題は、別段の明示的な指示がない限り、任意の請求項を限定するものの代替と解釈されるべきではない。
本発明の実施において、免疫学における多くの従来の技術が使用され、それらは当業者の技術の範囲内である。これらの技術は、例えば、「Current Protocols in Immunology」(John E.Coligan et al.,eds.,John Wiley&Sons,Inc.(1991年及び定期的更新));Recombinant Antibodies for Immunotherapy(Melvyn Little,ed.Cambridge University Press(2009年))により詳細に記載される。製造業者の説明書及び投与量情報を含む、当業者に広く知られ当業者によって信頼されている、標準的なプロトコルを含む、これらの参考文献及び他の参考文献の内容は、参照により本開示の一部として組み込まれる。以下の略語が本願全体を通して使用される。
Ab:抗体
ADCC:抗体依存性細胞傷害
ALL:急性リンパ性白血病
AML:急性骨髄性白血病
CDC:補体依存性細胞傷害
CMC:補体媒介性細胞傷害
CDR:相補性決定領域(以下のHVRも参照されたい)
CL:軽鎖の定常ドメイン
CH1:重鎖の第1の定常ドメイン
CH1,2,3:重鎖の第1、第2、及び第3の定常ドメイン
CH2,3:重鎖の第2及び第3の定常ドメイン
CHO:チャイニーズハムスター卵巣
CML:慢性骨髄性(myelogenous)白血病、慢性骨髄性(myelocytic)白血病及び慢性骨髄性(myeloid)白血病とも称される
CTL:細胞傷害性T細胞
E:T比:エフェクター:標的比
Fab:抗体結合断片
FACS:蛍光活性化細胞分類
FBS:ウシ胎仔血清
FR:フレームワーク領域
HC:重鎖
HLA:ヒト白血球抗原
HVR−H:超可変領域重鎖(CDRを参照されたい)
HVR−L:超可変領域軽鎖(CDRを参照されたい)
Ig:免疫グロブリン
KD:解離定数
koff:解離速度
kon:会合速度
MHC:主要組織適合性複合体
MM:多発性骨髄腫
scFv:一本鎖可変断片
TKI:チロシンキナーゼ阻害剤
VH:可変重鎖は、重鎖超可変領域及び重鎖可変フレームワーク領域を含む
VL:可変軽鎖は、軽鎖超可変領域及び軽鎖可変フレームワーク領域を含む
WT−1:ウィルムス腫瘍タンパク質1
以下に続く記載において、本明細書で使用される用語は、当業者に既知であるようなそれらの用語の意味と一致して解釈されることを目的とする。本明細書で以下に提供される定義は、定義される用語を限定するのではなく、明確にするよう意図される。
本明細書で使用される場合、「投与すること」及び「投与」は、対象の身体への活性成分の適用を指す。
「抗体」及び「複数の抗体」は、それらの用語が当該技術分野において既知であるように、免疫系の抗原結合タンパク質を指す。用語「抗体」は、本明細書で言及されるように、抗原結合領域、及び「抗原結合部分」もしくは「抗原結合領域」が保持されるその任意の断片、またはその一本鎖、例えば、一本鎖可変断片(scFv)を有する、全、完全長抗体を含む。自然発生「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続される、少なくとも2つの重(H)鎖及び2つの軽(L)鎖を含む、糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてVHと略される)及び重鎖定常(CH)領域からなる。重鎖定常領域は、3つのドメインCH1、CH2、及びCH3からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてVLと略される)及び軽鎖定常CL領域からなる。軽鎖定常領域は、1つのドメインCLからなる。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存された領域が組み入れられている、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化され得る。各VH及びVLは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配列される、3つのCDR及び4つのFRからなる:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)、及び古典的補体系の第1成分(C1q)を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を仲介し得る。
本明細書で使用される場合、抗体の用語「抗原結合部分」または「抗原結合領域」は、抗原に結合し、抗体に対する抗原特異性を与える、抗体の領域または部分;抗原結合タンパク質の断片を指し、例えば、抗体は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ以上の断片を含む(例えば、ペプチド/HLA複合体)。抗体の抗原結合機能が完全長抗体の断片によって実施され得ることが示されている。抗体の用語「抗体断片」内に包含される抗原結合断片の例としては、Fab断片、VL、VH、CL、及びCH1ドメインからなる一価断片;ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって結合される2つのFab断片を含む、二価断片である、F(ab)2断片;VH及びCH1ドメインからなるFd断片;抗体のシングルアームのVL及びVHドメインからなるFv断片;VHドメインからなるdAb断片(Ward et al.,1989 Nature 341:544−546);ならびに単離した相補性決定領域(CDR)が挙げられる。
さらに、Fv断片の2つのドメインVL及びVHが別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、組み換え方法を使用して、それらが、VL及びVH領域が対になって一価分子を形成する、単一タンパク質鎖として作製されることを可能にする、合成リンカーによって、結合され得る。これらは、一本鎖Fv(scFv)として既知であり、例えば、Bird et al.,1988 Science 242:423−426、及びHuston et al.,1988 Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879−5883を参照されたい。これらの抗体断片は、当業者に既知の従来の技術を使用して得られ、断片は、無傷抗体と同様の方法で実用性に関してスクリーニングされる。
「単離された抗体」は、その自然環境の要素から識別並びに分離及び/または回収されている抗体、並びに当業者に既知の組み換え技術を使用して、またはペプチド合成技術を使用して、一般的に生成される抗体である、「合成抗体」または「組み換え抗体」を包含するよう意図される。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こす、化合物または治療薬の量を意味する。
用語「治療有効量」は、そのような治療有効量を投与されていない対応する対象と比較して、疾病、疾患、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾病もしくは疾患の進行速度の低下をもたらす、任意の量を意味する。用語はまた、正常な生理的機能を強化するのに有効な量もその範囲内に含む。
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤及び抗WT−1抗体の同時投与による、WT−1陽性疾患のための改善された治療方法を提供する。
チロシンキナーゼ阻害剤
チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに投与経路及び適切な用量の検討事項は、ある特定の癌の治療に対して、当該技術分野においてよく知られている。これらの小分子薬物は、シグナル形質導入に関与する、チロシンキナーゼ酵素と呼ばれるタンパク質のクラスのいくつかのメンバーを標的とする。これらの酵素は、いくつかの癌において過剰に活動し、制御されない成長をもたらす。
チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに投与経路及び適切な用量の検討事項は、ある特定の癌の治療に対して、当該技術分野においてよく知られている。これらの小分子薬物は、シグナル形質導入に関与する、チロシンキナーゼ酵素と呼ばれるタンパク質のクラスのいくつかのメンバーを標的とする。これらの酵素は、いくつかの癌において過剰に活動し、制御されない成長をもたらす。
開示された方法での使用に好適なチロシンキナーゼ阻害剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、及びバフェチニブイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、及びバフェチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、及びスニチニブが挙げられる。以下の表は、いくつかのTKI、それらの分子標的、及びFDAが承認した適応症のリストを提供する。
メシル酸イマチニブ(グリベック(登録商標)として販売されている)は、消化管間質腫瘍(GIST、消化管のまれな癌)、ならびに他の間葉腫瘍、Ph+CML、ある特定の他の種類の白血病、隆起性皮膚線維肉腫、骨髄異形成/骨髄増殖症候群、及び全身性肥満細胞症を治療することが承認されている。イマチニブは概して、例えば、CMLの治療に使用されるBcr−Ablチロシンキナーゼ阻害剤の第1世代とみなされる。グリベック(登録商標)処方情報[2013年:Novartis](その全体が参照により組み込まれる)は、イマチニブ投与の推奨及び関連データを列挙する。
ダサチニブ(スプリセル(登録商標)として販売されている)は、CMLまたは急性リンパ性白血病の患者の一部を治療することが承認されている。薬物は、いくつかのチロシンキナーゼ酵素の小分子阻害剤である。スプリセル(登録商標)処方情報[Bristol−Myers Squibb](その全体が参照により組み込まれる)は、ダサチニブ投与の推奨及び関連データを列挙する。
ニロチニブ(タシグナ(登録商標)として販売されている)は、CML患者の一部を治療することが承認されている。薬物は、別の小分子チロシンキナーゼ阻害剤である。タシグナ(登録商標)処方情報[Novartis](その全体が参照により組み込まれる)は、ニロチニブ投与の推奨及び関連データを列挙する。
ボスチニブ(BOSULIF(登録商標)として販売されている)もまた、CML患者の一部を治療することが承認されており、小分子チロシンキナーゼ阻害剤の別の例である。BOSULIF(登録商標)処方情報[Pfizer](その全体が参照により組み込まれる)は、ボスチニブ投与の推奨及び関連データを列挙する。
ポナチニブ(ICLUSIG(商標)として販売されている)は、CML及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ ALL)の治療に対する、FDAが承認した経口薬候補である。ポナチニブは多標的TKIであるが、ポナチニブに対する主な標的は、CML及びPh+ ALLの顕著な特徴である異常なチロシンキナーゼである、BCR−ABLである。
本明細書に列挙される治療薬のそれぞれに関する処方情報全体は、参照により本明細書に組み込まれる。チロシンキナーゼ阻害剤の用量及び/または有害な副作用に関するさらなる情報は、G.D.Demetri,Differential properties of current tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors;Warnault P et al.Recent Advances in Drug Design of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors;Sivendran S et al.Treatment−related mortality with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with advanced solid tumors:a meta−analysis;Cabezon−Gutierrez L.ALK−mutated non−small−cell lung cancer:a new strategy for cancer treatment;Barni,S.The risk for anemia with targeted therapies for solid tumor;Dasanu,CA Cardiovascular toxicity associated with small molecule tyrosine kinase inhibitors currently in clinical useで見ることができる(以下の参照番号69〜74を参照されたい)。
抗WT−1抗体
ウィルムス腫瘍遺伝子タンパク質(WT−1)は、ほとんどの白血病及び幅広い種類の癌のための免疫療法に対する魅力的な標的である。WT−1は、胚発生中に中胚葉性組織中に通常発現される、ジンクフィンガー転写因子である。正常な成人組織中、WT−1発現は、CD34+造血幹細胞中、低いレベルに制限されるが、多系統白血病及び幅広い種類の固形腫瘍において過剰発現される(1〜2)。より最近では、WT−1発現は、微小残存病変のマーカーであることが報告されている。形態学的寛解期の急性骨髄性白血病(AML)患者における転写レベルの増加は、明らかな臨床的再発の予測してきた(3、4)。さらに、WT−1に対する抗体は、造血器悪性腫瘍及び固形腫瘍患者において検出され、WT−1が高度に免疫原性の抗原であることを示す(7)。
ウィルムス腫瘍遺伝子タンパク質(WT−1)は、ほとんどの白血病及び幅広い種類の癌のための免疫療法に対する魅力的な標的である。WT−1は、胚発生中に中胚葉性組織中に通常発現される、ジンクフィンガー転写因子である。正常な成人組織中、WT−1発現は、CD34+造血幹細胞中、低いレベルに制限されるが、多系統白血病及び幅広い種類の固形腫瘍において過剰発現される(1〜2)。より最近では、WT−1発現は、微小残存病変のマーカーであることが報告されている。形態学的寛解期の急性骨髄性白血病(AML)患者における転写レベルの増加は、明らかな臨床的再発の予測してきた(3、4)。さらに、WT−1に対する抗体は、造血器悪性腫瘍及び固形腫瘍患者において検出され、WT−1が高度に免疫原性の抗原であることを示す(7)。
ほとんどの場合、臨床的に承認された治療用モノクローナル抗体(mAb)(例えば、トラスツズマブ)は、細胞表面タンパク質の構造を認識する。しかしながら、WT−1は核タンパク質であり、したがって古典的な抗体療法が利用できない。近年まで、WT−1を標的とする免疫療法は、細胞学的アプローチに限定され、MHCクラスI分子によって細胞表面上に提示されるペプチドを認識する、WT−1特異的細胞傷害性CD8T細胞(CTL)応答を生成することだけを目的とした。
CTL応答の誘導のために、細胞内タンパク質は通常、プロテアソームまたはエンド/リソソームによって分解され、得られたペプチド断片は、MHCクラスIまたはII分子に結合する。これらのペプチド−MHC複合体は、細胞表面において提示され、それらは、ペプチド−MHC(pMHC)−T細胞受容体(TCR)相互作用を介して、T細胞認識のための標的を提供する(8、9)。WT−1タンパク質由来のペプチドのワクチン接種は、HLAが制限された細胞傷害性CD8T細胞を誘導し、それは、腫瘍細胞を消滅させることが可能である。
小分子チロシンキナーゼ阻害剤と抗WT−1抗体の同時投与が、小分子治療法の有効性を強化することができることが、ここで決定された。
特許請求の範囲に記載された方法及び組成物の範囲内で癌の組み合わせ療法で使用され得る抗WT−1抗体としては、HLAが制限されて、WT−1ペプチドに特異的に結合する抗WT−1抗体が挙げられるがこれらに限定されず、さらに、以下の特徴のうちの少なくとも1つを示す:(a)約1×10−11M〜1×10−8MのKDでWT−1/HLAに結合する;(b)WT−1発現細胞に対して抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導する;または(c)インビボでWT−1陽性細胞の成長を阻害する。いくつかの実施形態では、TKI投与で対になる抗WT−1抗体は、表1〜14に列挙され、図7〜10に示される、1つ以上のアミノ酸配列(scFv、VH及びVL領域またはCDR)を含むものである。
表1〜14中の配列において、太字のテキストは、超可変重鎖及び軽鎖配列間のリンカー配列を示す。
いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用される抗WT−1抗体はさらに、例えば、表13(重鎖)、14(軽鎖)、及び15(定常領域)に示されるような、軽鎖及び重鎖超可変領域及び定常領域を含むものを包含してもよい。同様に、開示された方法の実施で使用するのに好適な他のWT−1抗体のCDRは、図7〜10に示される。
いくつかの実施形態では、抗WT−1抗体は、抗体の特性を改変するために(例えば、抗原結合親和性、Fc受容体結合、抗体炭水化物、例えば、グリコシル化、フコシル化など、システイン残基数、エフェクター細胞機能、エフェクター細胞機能、補体機能、または共役部位の導入のうちの1つ以上を増加または減少させるために)、定常領域/フレームワーク領域が、例えばアミノ酸置換によって変化させられるものである。
一実施形態では、抗体は、抗WT−1/A2抗体であり、表9に示されるヒトIgG1定常領域及びFcドメインを含む。一実施形態では、抗WT−1/A2抗体は、表9に記載される配列を有する、ヒトκ配列またはヒトλ配列を含む。本発明の抗体のいくつかの相補性決定領域(CDR)に対するアミノ酸配列は、表1〜14及び図7〜10に示される。
IgG Fcのグリコシル化(特に、フコシル化)変異体は、米国特許第8,025,879号、同第8,080,415号、及び同第8,084,022号に記載される宿主発現細胞及び方法を使用して生成され得、それらの内容は、参照により組み込まれる。簡潔に、本明細書に開示される抗体の重鎖または軽鎖をコードするメッセンジャーRNA(mRNA)は、RNA単離精製及び任意にサイズに基づく単離の標準的な技術を採用することによって得られる。次いで、cDNAライブラリ構築、ファージライブラリ構築、及びスクリーニング、または特定の関連プライマーを使用したRT−PCRなどの当該技術分野において既知の技術を使用して、重鎖または軽鎖をコードするmRNAに対応するcDNAが生成及び単離される。いくつかの実施形態では、cDNA配列は、特定の望ましいcDNAを生成するために、既知のインビトロDNA操作技術を使用して全体的または部分的に作製されるものであってもよい。次いで、cDNA配列は、遺伝子と共にリーディングフレーム中にプロモーターを含有するベクター中に位置付けられ、低フコース修飾宿主細胞と適合し得る。
本開示のいくつかの実施形態の一態様によると、癌の治療を必要としている対象に、それを行う方法が提供される。これらの実施形態に従った方法は、治療有効量のチロシンキナーゼ阻害剤及び治療有効量の抗WT−1抗体を対象に投与することによって達成される。
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」は、状態の進行を無効にすること、実質的に阻害すること、遅らせること、もしくは止めること、状態の臨床的もしくは審美的症状を実質的に改善すること、または状態の臨床的もしくは審美的症状の発現を実質的に予防することを含み、かつ例えば、対象における腫瘍の大きさを減少させること、対象における寛解状態をもたらすこと、予測される生存確率を増加させること、平均余命を延ばすこと、及び疾病進行までの予測される時間を延ばすことを含む。
以下の実施例の節に記載されるように、イマチニブ及びダサチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤及び抗WT−1抗体は、一緒に投与されたとき、有益な相加効果を有することが驚くべきことに認められた。重要なことに、ダサチニブ及び抗WT−1抗体の組み合わせを投与されたいくつかの動物は、それらの疾病が治癒したように思われたが、一方でいずれかを単独で投与された動物はそうではなかった。
TKIのための好適な投与経路としては、例えば、筋肉内、皮下、及び髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む、経口、直腸、経粘膜、特に経鼻、腸内、または非経口送達が挙げられ得る。あるいは、例えば、患者の組織領域中への医薬組成物の直接注射を介して、全身よりも局所に医薬組成物を投与してもよい。
経口投与は、チロシンキナーゼ阻害剤に対する例示的な投与である。チロシンキナーゼ阻害剤及び抗WT−1抗体の投与は、同じ経路を介する必要はなく、同時に実施される必要もないことを理解されたい。
WT−1(または抗WT−1)抗体は、それらが結合する抗原の本質が異なる。特異性は、HLA抗原型によって決定される。例えば、HLA−A*0201は、全ての白色人種の39〜46%において発現され、したがって、HLA−A2と併せて、WT−1ペプチドに対する特異性を有する抗体は、白色人種集団で使用するための抗体の好適な選択を表す。HLA−A24と併せて、癌細胞の表面上に提示されるWT−1ペプチドに対する特異性を有する抗WT−1抗体は、HLA−A24標的が特に発現されるネイティブアメリカン及びアジア人集団での使用により適切であり得る。したがって、WT−1抗体の選択は、投与される対象のHLA型によって決まり得る。
他の実施形態では、抗WT−1/HLA抗体は、タンパク質安定性、抗体結合、発現レベルを改善するように、または治療薬の共役のための部位を導入するように設計される、1つ以上のフレームワーク領域アミノ酸置換を含んでもよい。次いで、これらのscFvは、当業者に既知の方法に従って組み換えヒトモノクローナルIgsを生成するために使用される。
白血病細胞の増殖を減少させるための方法もまた含まれ、白血病細胞を本発明のWT−1抗体と接触させることを含む。関連した態様では、本発明の抗体は、白血病の予防または治療のために使用され得る。治療用抗体の投与は、当該技術分野において既知である。
治療の医薬組成物及び方法
WT−1抗体は、腫瘍または病的状態の進行を予防、阻害、または低減するのに十分な量で、腫瘍またはWT−1関連の病的状態を患う患者に、治療処置のために投与され得る。進行は、例えば、腫瘍または病的状態の成長、侵襲性、転移、及び/または再発を含む。この使用に有効な量は、疾病の重症度及び患者自身の免疫系の一般的状態によって決まる。投薬計画もまた、病状及び患者の状態によって変化し、典型的には、単回ボーラス投与または持続注入から1日当たり複数回の投与(例えば、4〜6時間毎)に及ぶか、または治療している医師及び患者の状態によって示されるように変化する。
WT−1抗体は、腫瘍または病的状態の進行を予防、阻害、または低減するのに十分な量で、腫瘍またはWT−1関連の病的状態を患う患者に、治療処置のために投与され得る。進行は、例えば、腫瘍または病的状態の成長、侵襲性、転移、及び/または再発を含む。この使用に有効な量は、疾病の重症度及び患者自身の免疫系の一般的状態によって決まる。投薬計画もまた、病状及び患者の状態によって変化し、典型的には、単回ボーラス投与または持続注入から1日当たり複数回の投与(例えば、4〜6時間毎)に及ぶか、または治療している医師及び患者の状態によって示されるように変化する。
本発明のWT−1抗体によって治療可能な医学的状態の識別は、十分に当業者の能力及び知識の範囲内である。例えば、臨床的に有意な白血病を患っているか、あるいは臨床的に有意な症状を発症するリスクがあるヒト個人は、本WT−1抗体の投与に好適である。当該技術に熟達した臨床医は、例えば、臨床試験、健康診断、及び病歴/家族歴の使用によって、個人が本WT−1抗体の投与を用いた治療の候補者であるかを容易に決定することができる。
WT−1発現を特徴とする病的状態の限定されない例としては、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性(myeloid)/骨髄性(myelogenous)白血病(AML)、及び骨髄異形成症候群(MDS)が挙げられる。加えて、一般的に固形腫瘍、ならびに具体的には中皮腫、卵巣癌、消化管癌、乳癌、前立腺癌、及びグリア芽腫と関連する腫瘍が、WT−1抗体を使用した治療に適している。
本発明のWT−1抗体を投与するために、かつ任意に抗腫瘍薬及び/または他の受容体のアンタゴニストと同時投与するために、任意の好適な方法または経路が使用され得る。投与経路としては、例えば、経口、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与が挙げられる。しかしながら、本発明が任意の特定の方法または投与経路に限定されないことが強調されるべきである。
本発明のWT−1抗体が、薬学的に許容される担体をさらに含む組成物の形態で投与されることが理解される。好適な薬学的に許容される担体としては、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなど、ならびにこれらの組み合わせのうちの1つ以上が挙げられる。薬学的に許容される担体はさらに、湿潤剤もしくは乳化剤、防腐剤、または緩衝剤などの少量の補助物質を含んでもよく、それらは、結合タンパク質の保存可能期間または有効性を強化する。注射の組成物は、当該技術分野においてよく知られているように、哺乳動物への投与後に活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化されてもよい。
本発明の他の態様は、診断的及び予後的適用のための、WT−1関連疾患の治療のための抗体及びそれらをコードする核酸の使用、ならびに細胞及び組織中のWT−1の検出のための研究ツールの使用を含むがこれらに限定されない。開示された抗体及び核酸を含む医薬組成物は、本発明によって包含される。ベクターを用いた免疫療法による抗体に基づいた治療のための本発明の核酸を含むベクターもまた、本発明によって考慮される。ベクターは、抗体の発現及び分泌を可能にする発現ベクター、ならびにキメラ抗原受容体などの抗原結合タンパク質の細胞表面発現に向けられるベクターを含む。
上記を考慮して考えられる実施形態は、以下の番号付けされた実施形態を含むがこれらに限定されない。
1.チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)、及び
(A)表1〜14及び図7〜10に示されるアミノ酸配列を含む、HC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含む、重鎖(HC)可変領域と、LC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、軽鎖(LC)可変領域とを含む、抗体、または
(B)表1〜12からの第1及び第2のアミノ酸配列を含む、VH及びVLを含む、抗体、または
(C)表1〜12からのアミノ酸配列を含む、scFvを含む、抗体、
を含む、医薬組成物。
(A)表1〜14及び図7〜10に示されるアミノ酸配列を含む、HC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含む、重鎖(HC)可変領域と、LC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、軽鎖(LC)可変領域とを含む、抗体、または
(B)表1〜12からの第1及び第2のアミノ酸配列を含む、VH及びVLを含む、抗体、または
(C)表1〜12からのアミノ酸配列を含む、scFvを含む、抗体、
を含む、医薬組成物。
2.チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、及びスニチニブからなる群より選択される、実施形態1の医薬組成物。
3.チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ポナチニブ、もしくはダサチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態1の医薬組成物。
4.イマチニブの薬学的に許容される塩は、メシル酸イマチニブである、実施形態1の医薬組成物。
5.ポナチニブの薬学的に許容される塩は、ポナチニブ塩酸塩である、実施形態1の医薬組成物。
6.WT−1陽性癌の増殖を治療または阻害するための方法であって、方法は、治療有効量のチロシンキナーゼ阻害剤、及び治療有効量の抗WT−1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与を必要としている対象に、それを行うことを含む、方法。
7.前記WT−1陽性癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、ならびに骨髄異形成症候群(MDS)、消化管間質腫瘍、卵巣癌、前立腺癌、軟部組織肉腫、及び悪性神経膠腫からなる群より選択される、実施形態6に記載の方法。
8.チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、及びスニチニブからなる群より選択される、実施形態6に記載の方法。
9.チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ポナチニブ、もしくはダサチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態6に記載の方法。
10.イマチニブの薬学的に許容される塩は、メシル酸イマチニブである、実施形態6に記載の方法。
11.ポナチニブの薬学的に許容される塩は、ポナチニブ塩酸塩である、実施形態6に記載の方法。
12.前記抗WT−1抗体は、
(A)表1〜14及び図7〜10に示されるアミノ酸配列を含む、HC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含む、重鎖(HC)可変領域と、LC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、軽鎖(LC)可変領域とを含む、抗体、または
(B)表1〜12からの第1及び第2のアミノ酸配列を含む、VH及びVLを含む、抗体、または
(C)表1〜12からのアミノ酸配列を含む、scFvを含む、抗体、
からなる群より選択される、実施形態6に記載の方法。
(A)表1〜14及び図7〜10に示されるアミノ酸配列を含む、HC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含む、重鎖(HC)可変領域と、LC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、軽鎖(LC)可変領域とを含む、抗体、または
(B)表1〜12からの第1及び第2のアミノ酸配列を含む、VH及びVLを含む、抗体、または
(C)表1〜12からのアミノ酸配列を含む、scFvを含む、抗体、
からなる群より選択される、実施形態6に記載の方法。
13.抗WT−1抗体は、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、実施形態6に記載の方法。
14.抗WT−1抗体は、完全ヒトである、実施形態6に記載の方法。
15.抗WT−1抗体またはその抗原結合部分は、HLAが制限されてWT−1ペプチドに特異的に結合する、実施形態6に記載の方法。
16.抗WT−1抗体またはその抗原結合部分は、1×10−8Mまたはそれ以下のKDでWT−1/HLAに結合する、実施形態6に記載の方法。
17.抗WT−1抗体またはその抗原結合部分は、約1×10−11M〜約1×10−8MのKDでWT−1/HLAに結合する、実施形態6に記載の方法。
18.抗WT−1抗体またはその抗原結合部分は、WT−1陽性細胞に対する抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導する、実施形態6に記載の方法。
19.抗WT−1抗体またはその抗原結合部分は、インビボでWT−1陽性細胞の成長を阻害する、実施形態6に記載の方法。
20.前述の抗体の抗原結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、または一本鎖Fv(scFv)である、実施形態6に記載の方法。
ここで、本発明の方法が、代表的な実施形態に関してより詳細に記載される。
実施例1
材料及び方法
細胞試料、細胞株、及び抗体。スローン−ケタリング記念がんセンター内の治験審査委員会がプロトコルを承認した後、HLA型健康ドナー及び患者からの末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll密度勾配遠心分離によって得た。全ての細胞をスローン−ケタリング記念がんセンターの細胞免疫部によるHLA型であった。白血病細胞株、BV173(WT−1+、A0201+)は、Dr.H.J.Stauss(University College London(London,United Kingdom))の厚意で提供された。37℃/5%CO2で、5%FCS、ペニシリン、ストレプトマイシン、2ミリモル/Lのグルタミン、及び2−メルカプトエタノールが補充されたRPMI 1640中で細胞株を培養した。
材料及び方法
細胞試料、細胞株、及び抗体。スローン−ケタリング記念がんセンター内の治験審査委員会がプロトコルを承認した後、HLA型健康ドナー及び患者からの末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll密度勾配遠心分離によって得た。全ての細胞をスローン−ケタリング記念がんセンターの細胞免疫部によるHLA型であった。白血病細胞株、BV173(WT−1+、A0201+)は、Dr.H.J.Stauss(University College London(London,United Kingdom))の厚意で提供された。37℃/5%CO2で、5%FCS、ペニシリン、ストレプトマイシン、2ミリモル/Lのグルタミン、及び2−メルカプトエタノールが補充されたRPMI 1640中で細胞株を培養した。
動物。NOD/SCIDγ(NSG)として既知の6〜8週齢の雄のNOD.Cg−Prkdc scid IL2rgtm1Wjl/SzJマウスをJackson Laboratory(Bar Harbor,ME)から購入したか、またはMSKCC動物繁殖生産施設から得た。
ルシフェラーゼ/GFP陽性細胞の形質導入及び選択。luc/GFPをコードしているプラスミドを含有するレンチウイルスベクターを用いて、高レベルのGFP−ルシフェラーゼ融合タンパク質を発現させるために、BV173細胞を操作した(39)。単細胞クローニングを使用して、高レベルのGFP発現を示す細胞のみをフローサイトメトリー分析によって選択し、動物研究のために維持及び使用した。
実施例2
抗体依存性細胞傷害性(ADCC)
ADCCは、ヒトにおける治療用mAbの主要なエフェクター機構のうちの1つであると考えられる。したがって、有効性の評価は、芽球発症におけるCML由来のBV173細胞株に対するADCCを測定するインビトロ実験から開始する。新鮮BV173細胞をADCC標的細胞のために使用した。6時間にわたって異なるエフェクター:標的(E:T)比で、標的細胞及び新鮮PBMCと共に750ng/mLで、WT−1抗体またはそのアイソタイプ対照ヒトIgG1をインキュベートした。イマチニブを0、1、5、及び10μMの濃度で添加した。上清を採取し、標準的なクロム51遊離アッセイによって、細胞傷害性を測定した。
抗体依存性細胞傷害性(ADCC)
ADCCは、ヒトにおける治療用mAbの主要なエフェクター機構のうちの1つであると考えられる。したがって、有効性の評価は、芽球発症におけるCML由来のBV173細胞株に対するADCCを測定するインビトロ実験から開始する。新鮮BV173細胞をADCC標的細胞のために使用した。6時間にわたって異なるエフェクター:標的(E:T)比で、標的細胞及び新鮮PBMCと共に750ng/mLで、WT−1抗体またはそのアイソタイプ対照ヒトIgG1をインキュベートした。イマチニブを0、1、5、及び10μMの濃度で添加した。上清を採取し、標準的なクロム51遊離アッセイによって、細胞傷害性を測定した。
ヒトPBMCの存在下で、WT−1抗体は、腫瘍細胞、白血病細胞株BV173上でHLA−A0201分子によって自然に提示されたRMFエピトープに対する、用量依存性PBMC ADCCを介在した。重要なことには、WT−1抗体は、種々の用量のイマチニブの存在下で、ADCCを介在することが可能であった。複数の健康ドナーからのエフェクター細胞としてPBMCを使用して、750ng/mLのWT−1抗体において死滅が常に観察された。これらの結果は、イマチニブは、WT−1抗体がインビトロでRMF及びHLA−A0201複合体を自然に発現させる細胞に対する特定のADCCを媒介する能力に影響を及ぼさないことを証明した(図1)。
実施例3
HLA−A0201+白血病細胞株BV173を注射したNSGマウスを使用して、TKIとESKMのインビボ有効性を評価した。ESKMと組み合わせたイマチニブ及びダサチニブ療法に使用されたプロトコルは、尾静脈を介してマウス1匹当たり3×106個の細胞を注射すること、腫瘍生着を評価するための注射の6日後のルシフェリン画像、及び6日目の撮像直後の療法の開始で構成された。腫瘍成長を監視するために、ルシフェリン画像を週1回使用した。TKIは、1日1回腹腔内注射される(イマチニブに対して50mg/kg及びダサチニブに対して20〜40mg/kg)。抗体は、週2回静脈内注射される。
HLA−A0201+白血病細胞株BV173を注射したNSGマウスを使用して、TKIとESKMのインビボ有効性を評価した。ESKMと組み合わせたイマチニブ及びダサチニブ療法に使用されたプロトコルは、尾静脈を介してマウス1匹当たり3×106個の細胞を注射すること、腫瘍生着を評価するための注射の6日後のルシフェリン画像、及び6日目の撮像直後の療法の開始で構成された。腫瘍成長を監視するために、ルシフェリン画像を週1回使用した。TKIは、1日1回腹腔内注射される(イマチニブに対して50mg/kg及びダサチニブに対して20〜40mg/kg)。抗体は、週2回静脈内注射される。
実施例4
ヒト白血病異種移植NSGモデルにおけるイマチニブ+抗WT−1/HLA抗体(ESKM)の治療効果。3百万個のBV173ヒト白血病細胞を尾静脈によってNSGマウスに静脈注射した。6日目、治療されることになっていた全てのマウスにおけるホタルルシフェラーゼイメージングによって腫瘍生着を確認し、次いで、マウスを異なる治療群(A、B、C、及びD)にランダムに分けた。6日目の撮像直後、週2回腹腔内(IP)注射によって投与される100μgの抗WT−1抗体ESKMで、療法を開始した。イマチニブもまた、1日1回50mg/kgのIP注射によって投与した。療法は、5週間継続した(マウス1匹当たり10用量のESKM及び34用量のイマチニブ)。グループA:療法なし;グループB:イマチニブ治療のみ;グループC:ESK治療のみ;グループD:1日1回のイマチニブ及び週2回のESKの両方の組み合わせ。発光イメージングによって腫瘍成長を週1回評価し、臨床活性を1日1回評価した。
ヒト白血病異種移植NSGモデルにおけるイマチニブ+抗WT−1/HLA抗体(ESKM)の治療効果。3百万個のBV173ヒト白血病細胞を尾静脈によってNSGマウスに静脈注射した。6日目、治療されることになっていた全てのマウスにおけるホタルルシフェラーゼイメージングによって腫瘍生着を確認し、次いで、マウスを異なる治療群(A、B、C、及びD)にランダムに分けた。6日目の撮像直後、週2回腹腔内(IP)注射によって投与される100μgの抗WT−1抗体ESKMで、療法を開始した。イマチニブもまた、1日1回50mg/kgのIP注射によって投与した。療法は、5週間継続した(マウス1匹当たり10用量のESKM及び34用量のイマチニブ)。グループA:療法なし;グループB:イマチニブ治療のみ;グループC:ESK治療のみ;グループD:1日1回のイマチニブ及び週2回のESKの両方の組み合わせ。発光イメージングによって腫瘍成長を週1回評価し、臨床活性を1日1回評価した。
5週間の療法後、蛍光ルシフェリン画像によって動物を撮像し、Living Image(登録商標)ソフトウェアを使用して、蛍光性を定量化した。これは、マウス腫瘍組織量の定量化を可能にする。結果は、図3に示される。イマチニブのみ(1日1回50mg/kg)を投与された動物は、イマチニブも抗WT−1抗体も投与されていない対照動物と比較して、腫瘍組織量が減少した。5週間にわたって週2回100μgの抗WT−1抗体を投与された動物は、対照マウス及びイマチニブで治療されたマウスよりもはるかに改善された。腫瘍細胞の最大の減少は、抗WT−1抗体及びイマチニブの組み合わせを投与された動物(グループD)において見られた。これらの動物もまた、それらの1週間前の撮像日から明らかなように、腫瘍の成長の減少を示した(図2)。
実施例5
ヒト白血病異種移植NSGモデルにおけるダサチニブ+抗WT−1/HLA抗体(ESKM)の治療効果。3百万個のBV173ヒト白血病細胞を尾静脈によってNSGマウスに静脈注射した。6日目、治療されることになっていた全てのマウスにおけるホタルルシフェラーゼイメージングによって腫瘍生着を確認し、次いで、マウスを5つの異なる治療群(A、B、C、D、及びE)にランダムに分けた。6日目の撮像直後、週2回腹腔内(IP)注射によって投与される100μgの抗WT−1抗体ESKMで、療法を開始した。ダサチニブもまた、1日1回40mg/kgのIP注射によって投与した。ダサチニブは、水溶液中で溶性ではないため、50μLのDMSOに溶解して投与した。グループA:療法なし;グループB:DMSOのみ(媒体対照);グループC:ダサチニブ治療のみ;グループD:ESK治療のみ;グループE:1日1回のダサチニブ及び週2回のESKの両方の組み合わせ。7日間の療法後、ダサチニブで治療されたマウスは、有意な体重減少で具合が悪いように見えた。用量を20mg/kgまで減少させた。マウスは、病弱であり続け、1匹が死に、療法の11日目、毒性によりダサチニブを中止した。ESK抗体を完全な4週間の治療サイクルにわたって投与し続けた。腫瘍成長を週1回の蛍光イメージングによって評価し続けた。
ヒト白血病異種移植NSGモデルにおけるダサチニブ+抗WT−1/HLA抗体(ESKM)の治療効果。3百万個のBV173ヒト白血病細胞を尾静脈によってNSGマウスに静脈注射した。6日目、治療されることになっていた全てのマウスにおけるホタルルシフェラーゼイメージングによって腫瘍生着を確認し、次いで、マウスを5つの異なる治療群(A、B、C、D、及びE)にランダムに分けた。6日目の撮像直後、週2回腹腔内(IP)注射によって投与される100μgの抗WT−1抗体ESKMで、療法を開始した。ダサチニブもまた、1日1回40mg/kgのIP注射によって投与した。ダサチニブは、水溶液中で溶性ではないため、50μLのDMSOに溶解して投与した。グループA:療法なし;グループB:DMSOのみ(媒体対照);グループC:ダサチニブ治療のみ;グループD:ESK治療のみ;グループE:1日1回のダサチニブ及び週2回のESKの両方の組み合わせ。7日間の療法後、ダサチニブで治療されたマウスは、有意な体重減少で具合が悪いように見えた。用量を20mg/kgまで減少させた。マウスは、病弱であり続け、1匹が死に、療法の11日目、毒性によりダサチニブを中止した。ESK抗体を完全な4週間の治療サイクルにわたって投与し続けた。腫瘍成長を週1回の蛍光イメージングによって評価し続けた。
4週間の療法後、動物を蛍光ルシフェリン画像によって撮像し、Living Image(登録商標)ソフトウェアを使用して、蛍光性を定量化し、マウス腫瘍組織量を定量化した。結果は、図6に示される。ダサチニブのみを投与された動物は、最初、腫瘍のクリアランスを有したが、療法の4週目までに再発した。4週間にわたって週2回100μgの抗WT−1抗体を投与された動物は、対照マウスよりもはるかに改善されたが、それらは、ダサチニブのみのマウスと比較して腫瘍組織量が増加した。ダサチニブ及びESKの組み合わせを投与されたマウスのうち、1匹のマウスは、頭蓋内腫瘍再発を有し、3匹の他のマウスは、腫瘍がないままである。5匹目のマウスは、療法の8日目にダサチニブ毒性で死んだ。
実施例6
BV173は、HLA−A0201+、WT1を発現させるヒトPh+ALL細胞株であり、ルシフェラーゼでタグ付けされる。耐性T315I Bcr−AblプラスミドでBV173を形質導入することによって、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)耐性BV173−R細胞株を操作した。ヒトPBMCエフェクターを利用して、クロム遊離アッセイによって、抗体依存性細胞傷害(ADCC)をインビトロで評価した。生物発光画像法(BLI)を用いて、NOD/SCIDγ(NSG)マウスにおけるインビボの腫瘍成長を評価した。療法の終わりに、負のBLI信号を有するマウスにおける微小残存病変を評価するために、RT−PCRを使用した。1日1回のIPで投与される、最大で最大耐性量のイマチニブ、ダサチニブ、及びポナチニブを使用した。IPで週2回100μgのESKMを投与した。
BV173は、HLA−A0201+、WT1を発現させるヒトPh+ALL細胞株であり、ルシフェラーゼでタグ付けされる。耐性T315I Bcr−AblプラスミドでBV173を形質導入することによって、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)耐性BV173−R細胞株を操作した。ヒトPBMCエフェクターを利用して、クロム遊離アッセイによって、抗体依存性細胞傷害(ADCC)をインビトロで評価した。生物発光画像法(BLI)を用いて、NOD/SCIDγ(NSG)マウスにおけるインビボの腫瘍成長を評価した。療法の終わりに、負のBLI信号を有するマウスにおける微小残存病変を評価するために、RT−PCRを使用した。1日1回のIPで投与される、最大で最大耐性量のイマチニブ、ダサチニブ、及びポナチニブを使用した。IPで週2回100μgのESKMを投与した。
ESKMは、インビトロでBV173及びBV173−R細胞株の両方に対するADCCを介在した。BV173移植ヒト白血病異種移植モデルにおいて、ESKMは、78%対52%の腫瘍成長の中央値の減少で、イマチニブよりも強力であった。イマチニブ及びESKM療法の組み合わせは、白血病成長の94%の減少をもたらした。高用量のダサチニブ(1日1回、40mg/kg)は、ESKMよりも強力であったが、ダサチニブ毒性による両方の中止は、再発をもたらした。ダサチニブとESKM療法との組み合わせは、マウスの75%における治癒をもたらし、療法の終了の3週間後、骨髄RT−PCRによって確定された。ダサチニブ、続いてESKMを用いた強化療法で細胞が減少したマウスに対して、遅発性再発が認められたが、治癒は認められなかった。ESKMは、インビボでT315I BV173−R白血病に対して、イマチニブ及びダサチニブよりもはるかに優れていた。耐性T315I白血病に対する、ESKM及び第1または第2世代のTKIの組み合わせ療法によって、治癒は達成されなかった。
10mg/kgのポナチニブは、BV173−Rに対してESKMのみよりも高い有効性を有したが、ESKM及びポナチニブの組み合わせで治療されたマウスは、優れた腫瘍減少を有した(図13)。結論は、ESKMが感受性及びT315I Ph+ALLに対して有効な治療用抗体であるということである。耐性T315I Ph+白血病成長は、イマチニブ及びダサチニブと比較してESKM療法によってより効果的に阻害され、ESKMとの組み合わせ療法は、ポナチニブよりも優れている。
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Claims (21)
- チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)、及び
(A)表1〜14及び図7〜10に示されるアミノ酸配列を含む、HC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含む、重鎖(HC)可変領域と、LC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、軽鎖(LC)可変領域とを含む、抗体、または
(B)表1〜12からの第1及び第2のアミノ酸配列を含む、VH及びVLを含む、抗体、または
(C)表1〜12からのアミノ酸配列を含む、scFvを含む、抗体、
を含む、医薬組成物。 - 前記チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、及びスニチニブからなる群より選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ポナチニブ、もしくはダサチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- イマチニブの前記薬学的に許容される塩は、メシル酸イマチニブである、請求項1に記載の医薬組成物。
- ポナチニブの前記薬学的に許容される塩は、ポナチニブ塩酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- WT−1陽性癌の増殖を治療または阻害するために使用される、チロシンキナーゼ阻害剤、及び抗WT−1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- WT−1陽性癌の前記増殖を治療または阻害するための方法であって、治療有効量のチロシンキナーゼ阻害剤、及び治療有効量の抗WT−1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与を必要としている対象に、それを行うことを含む、前記方法。
- 前記WT−1陽性癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、及び骨髄異形成症候群(MDS)、消化管間質腫瘍、卵巣癌、前立腺癌、軟部組織肉腫、及び悪性神経膠腫からなる群より選択される、請求項6または7に記載の使用または方法。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、及びスニチニブからなる群より選択される、請求項6または7に記載の使用または方法。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ポナチニブ、もしくはダサチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項6または7に記載の使用または方法。
- イマチニブの前記薬学的に許容される塩は、メシル酸イマチニブである、請求項6または7に記載の使用または方法。
- ポナチニブの前記薬学的に許容される塩は、ポナチニブ塩酸塩である、請求項6または7に記載の使用または方法。
- 前記抗WT−1抗体は、
(A)表1〜14及び図7〜10に示されるアミノ酸配列を含む、HC−CDR1、HC−CDR2、及びHC−CDR3を含む、重鎖(HC)可変領域と、LC−CDR1、LC−CDR2、及びLC−CDR3を含む、軽鎖(LC)可変領域とを含む、抗体、または
(B)表1〜12からの第1及び第2のアミノ酸配列を含む、VH及びVLを含む、抗体、または
(C)表1〜12からのアミノ酸配列を含む、scFvを含む、抗体、
からなる群から選択される、請求項6または7に記載の使用または方法。 - 前記抗WT−1抗体は、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、請求項6または7に記載の使用または方法。
- 前記抗WT−1抗体は、完全ヒトである、請求項6または7に記載の使用または方法。
- 前記抗WT−1抗体、またはその抗原結合部分は、HLAが制限されて、WT−1ペプチドに特異的に結合する、請求項6または7に記載の使用または方法。
- 前記抗WT−1抗体またはその抗原結合部分は、1×10−8Mまたはそれ以下のKDでWT−1/HLAに結合する、請求項6または7に記載の使用または方法。
- 前記抗WT−1抗体またはその抗原結合部分は、約1×10−11M〜約1×10−8MのKDでWT−1/HLAに結合する、請求項6または7に記載の使用または方法。
- 前記抗WT−1抗体またはその抗原結合部分は、WT−1陽性細胞に対する抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導する、請求項6または7に記載の使用または方法。
- 前記抗WT−1抗体またはその抗原結合部分は、インビボでWT−1陽性細胞の成長を阻害する、請求項6または7に記載の使用または方法。
- 前記抗体の前記抗原結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、または一本鎖Fv(scFv)である、請求項6または7に記載の使用または方法。
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