KR20150131219A - Ｗｔ－１－양성 질병 치료용 조합/보조제 요법 - Google Patents

Ｗｔ－１－양성 질병 치료용 조합/보조제 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150131219A
KR20150131219A KR1020157028862A KR20157028862A KR20150131219A KR 20150131219 A KR20150131219 A KR 20150131219A KR 1020157028862 A KR1020157028862 A KR 1020157028862A KR 20157028862 A KR20157028862 A KR 20157028862A KR 20150131219 A KR20150131219 A KR 20150131219A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ser
gly
val
thr
tyr
Prior art date
Application number
KR1020157028862A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 슈아인버그
레오니드 두브로브스키
Original Assignee
메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터 filed Critical 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터
Publication of KR20150131219A publication Critical patent/KR20150131219A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3038—Kidney, bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

주요 질병 반응성을 개선시키고/시키거나 내성 질병을 극복하기 위한 시도에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 타이로신 키나제 억제제와 함께 항-WT-1/HLA 항체, 즉, 암 세포의 표면에 HLA-제한된 방식으로 제공된 빌름스 종양 단백질 (WT-1)에 특이적으로 결합하는 항체를 제공하는 단계를 포함하는, WT-1-의존성 암의 증식을 치료하거나 억제하기 위한 방법을 제공한다.

Description

ＷＴ－１－양성 질병 치료용 조합/보조제 요법{COMBINATION/ADJUVANT THERAPY FOR WT-1-POSITIVE DISEASE}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은, 발명의 명칭이 "W1 펩타이드에 특이적인 T-세포 수용체 유사 항체"인, 2012년 4월 2일자로 출원된 공동 양도된 PCT 국제출원번호 제PCT/US2012/031892호 및 발명의 명칭이 "세포질 펩타이드에 대한 항체"인, 2013년 3월 15일에 출원된 공동 양도된 미국 가출원 제61/798,563호(대리인 번호 제3314.030P호)의 주제와 관련된 주제를 포함하며, 이들 각각의 내용은 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/794,168호, 및 2013년 9월 20일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/880,585호의 35 U.S.C. §119(e) 하의 이익이 본원에 청구되며, 둘 모두의 우선권 서류의 개시내용은 이들의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
연방정부가 후원한 연구 하의 권리의 진술
본 발명은 미국 국립 위생국이 수여한 보조금 NIH R01 CA 55349 및 P01 CA 23766 하의 정부 지원금으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정한 권리를 갖는다.
서열 목록
본 출원은 2014년 3월 14일자로 생성된 서열 목록을 포함하며; ASCII 포맷의 파일은 48319_SeqListing.txt로 지정되며 182,226 바이트이다. 이 파일은 이의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로, 만성 골수성 백혈병(CML)과 같은 WT-1-양성 질병의 치료에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 종양 성장의 억제 및 타이로신 키나제 억제제 치료제 및 빌름스 종양 종양유전자 단백질(Wilm's tumor oncogene protein; WT-1)에 대한 항체를 사용한 병용 치료에 관한 것이다.
발명의 배경
지금까지, CML과 같은 암의 치료는 단백질 타이로신 키나제를 표적화하는 치료제에 의존해 왔다. 타이로신 키나제 억제제(TKI)는, 몇 가지 예를 들면, 이마티니브(GLEEVEC®), 다사티니브(SPRYCEL®), 수니티니브, 소라페니브, 파조파니브를 포함한다. 타이로신 키나제 억제제는 만성 골수성(골수세포성 또는 골수구성이라고도 함) 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 및 골수형성이상 증후군(MDS), 난소암, 전립선 암, 연조직 암종, 악성 교종, 신장 세포암, 간세포 암종, 위장관 기질 종양(GIST), 유방암, 폐암 등의 치료에서 현재 가장 중요한 치료제이다. 그러나, 일부 TKI, 예를 들면, 이마티니브 및 수니티니브의 임상 효능은 약물의 희귀한 환자-특이적 불내성(intolerance) 또는 치료-무반응성 질병에 의해 제한된다.
타이로신 키나제 단백질을 표적화하는 소분자 요법외에, 백신 및 종양-특이적인 항체를 사용하는 면역학적 시도를 기본으로 하는 백혈병의 치료가 개발되고 있다. 예를 들면, 빌름스 종양 종양유전자 단백질(WT-1)은 CML을 포함하는 대부분의 백혈병, 및 광범위한 암에 대한 면역요법용의 매력적인 표적이 되고 있다. WT-1는 체세포배발생 동안에 중배엽 조직에서 일반적으로 발현되는 아연 핑거 전사 인자(zinc finger transcription factor)이다. 정상의 성인 조직에서, WT-1 발현은 CD34+ 조혈 줄기 세포에서 낮은 수준으로 제한되지만 다수의 계통의 백혈병 및 광범위한 고형 종양에서 과-발현된다(1-2). 보다 최근에, WT-1 발현이 최소 잔기 질병의 마커인 것으로 보고되어 왔다. 형태학적 완화에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 갖는 환자에서 전사 수준의 증가는 외형적인 임상적 재발의 전조(predictive)가 되고 있다(3, 4). 더욱이, WT-1에 대한 항체가 조혈 악성종양 및 고형 종양을 지닌 환자에서 검출되고 있으며, 이는, WT-1가 고도의 면역원성 항원임을 나타낸다(7).
보통, 임상적으로 승인된 치료학적 모노클로날 항체(mAb)는 세포 표면 단백질의 구조를 인지한다. 그러나, WT-1는 핵 단백질이므로, 전통적인 항체 요법에 접근불가능하다. 현재까지, WT-1을 표적화하는 면역요법은 세포 시도에 한정되어 왔으며, MHC 부류 I 분자에 의해 세포 표면에서 나타난 펩타이드를 인식하는 발생되는 WT-1-특이적인 세포독성 CD8 T 세포(CTL) 반응을 전적으로 목적으로 하고 있다.
CTL 반응의 유도를 위해, 세포내 단백질은 일반적으로 프로테오솜 또는 엔도/라이소솜에 의해 분해되고, 수득되는 펩타이드 단편은 MHC 제I 부류 또는 제II 부류 분자에 결합한다. 이들 펩타이드-MHC 복합체는 세포 표면에 나타나며, 여기서 이들은 펩타이드-MHC(pMHC)-T 세포 수용체(TCR) 상호작용을 통해 T 세포 인식용 표적을 제공한다(8, 9). WT-1 단백질로부터 기원한 펩타이드를 사용한 백신접종은 종양 세포를 사멸시킬 수 있는, HLA-제한된 세포독성 CD8 T 세포를 유도한다.
암 치료를 위한 다른 시도는 모노클로날 항체 요법을 사용한 암 항원을 표적으로 한다. 모노클로날 항체(mAb) 요법은 표적 분자를 과-발현하는 종양 세포에서 상보체-의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC) 및 직접 세포 억제 또는 세포자멸사(apoptosis) 유도 효과를 포함하는, 다수의 메카니즘에 의한 강력한 항종양 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌다.
주요 질병 반응성을 개선시키고/시키거나, 내성 질병을 극복하고/하거나 예를 들면, TKI의 독성 및 다른 부작용 효과를 피하기 위해 개개 치료제의 유효 투여량을 저하시킬 수 있는 보조제 치료학적 시도가 존재하는 경우 놀랄만한 이점이 존재할 수 있다.
발명의 요약
본 개시내용은 상이한 분자 표적에 관한 치료제의 조합물을 기본으로 하는 WT-1 양성 질병의 치료 방법을 제공한다. 당해 시도는 Bcr-Abl에서 지시된 것들과 같은 타이로신 키나제 억제제(TKI), (이마티니브 및 다사티니브), 및 EGFR과 같은 다른 분자 표적에 대해 지시된 TKI, 예를 들면, 에를로티니브 및 게피티니브를 사용한 통상의 치료 및, HLA-제한된 양식에서 WT-1 종양단백질의 펩타이드를 인식하여 이에 결합하는 항체의 투여를 기본으로 한 면역치료학적 시도를 포함한다.
본 발명은, TKI 및 항-WT-1 항체를 결합한 치료 요법이 종양 성장의 조기 억제 및 개별적으로 투여된 것과 비교하는 경우 개선된 항-종양 반응을 초래한다는 예측하지 못한 관찰을 기본으로 한다. 일부 구현예에서, TKI와 항-WT-1 항체의 동시-투여는 상기 확인된 상태를 치료하는데 있어서 현재 이용된 것들 보다 낮은 TKI의 양의 용도를 허용하지만, TKI의 치료학적 효능을 유지하고 더욱이, 시간-대-종양 진행, 전체적인 생존을 개선시키고, TKI-관련된 부작용을 감소시킨다.
따라서, 일 양태에서 본 발명은 치료학적 유효량의 타이로신 키나제 억제제 및 치료학적 유효량의 분리된 항 WT-1 항체, 또는 이의 항원-결합 부위, 즉, MHC 항원에 결합한 WT-1 펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체를 투여함으로써 대상체에서 WT-1-양성 암의 성장을 치료하거나 억제하는 방법에 관한 것이다. 타이로신 키나제 억제제는 Bcr-Abl(이마티니브, 다사티니브 및 닐로티니브), EGFR(에를로티니브 및 게피티니브), VEGFR-1(파조파니브 및 소라페니브) 및 다른 것들과 같은 분자 표적에 대해 지시될 수 있다.
일 양태에서, WT-1 양성 암은 만성 골수성 백혈병(CML), 다발골수종 (MM), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수세포성/골수성 백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 중피종, 난소 암, 위장 암, 유방 암, 전립선 암 및 다형성교아종, 위장관 기질 종양(GIST) 및, 고형 종양을 포함하는 다른 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다
일 양태에서, 타이로신 키나제 억제제는 이마티니브, 다사티니브, 닐로티니브, 보수티니브, 포나티니브, 바페티니브, 에를로티니브, 게피티니브, 라파티니브, 소라페니브, 파조파니브 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 타이로신 키나제 억제제는 이마티니브 또는 다사티니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 하나의 구현예에서, 이마티니브의 약제학적으로 허용되는 염은 이마티니브 메실레이트이다.
다른 양태에서, 본 발명은 TKI 및 분리된 항-WT-1 항체, 또는 이의 항원-결합 부위를 사용한 조합/보조제 요법에 관한 것이다. TKI를 사용한 조합 요법에서 사용하기 위한 항-WT-1 항체의 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
하기 표 1 내지 14 및 도 7 내지 10에 나타낸 바와 같은 아미노산을 포함하는 HC-CDR1, HC-CDR2 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역; 및 LC-CDR1, LC-CDR2 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 항-WT-1 항체.
다른 양태에서, WT-1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 하기 표 1 내지 14 및 도 7 내지 10에 나타낸 바와 같은 제1 및 제2의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다. 여전히 다른 양태에서, WT-1 항체는 하기 표 1 내지 14 및 도 7 내지 10에 나타낸 scFv의 아미노산 서열을 포함한다.
개재된 방법은 완전히 인간인 WT-1 항체를 사용하고; 당해 항체는 인간 가변 영역 골격 영역 및 인간 고정 영역을 포함한다. WT-1 항체는, KD가 1 X 10-8M 미만인 HLA 제한된 방식으로 WT-1 펩타이드에 특이적으로 결합하고; 하나의 구현예에서, KD는 약 1 X 10-11M 내지 약 1 X 10-8M의 범위이다. WT-1 항체는 WT-1-양성 세포에 대한 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)을 유도한다.
도 1은, 1μM, 5μM 또는 10μM에서의 이마티니브가 분아형 위기(blastic crisis) (HLA-A0201+, 필라델피아 염색체 양성)에서 CML로부터 기원한 백혈병 세포주인, 신선한 BV173 세포에 대해 다양한 효과기:표적 비(E:T)에서 인간 효과기 세포의 항원-의존성 세포 세포독성에 영향을 미치지 않음을 나타낸다. 효과기 대 표적 비는 고 E:T 비에서 변하여 ESKM ADCC의 의존성을 입증하였다.
도 2는 13, 20, 27, 34 및 40일의 간격에서 종양 성장에 있어 이마티니브의 존재 및 부재하에 ESKM으로 지정된 항-WT-1/HLA-A 항체의 효과를 나타낸다.
도 3은 종양을 지닌 마우스에게 100㎍의 항-WT-1/HLA-A 항체를 주당 2회 투여하고(하단 우측 패널) 및 투여하지 않고(하단 좌측 패널) 50mg/kg 이마티니브의 경구 투여 5주 후 BV173 이종이식체 NSG 마우스의 루시페린 영상을 나타낸다. 대조군 마우스는 이마티니브 또는 항체 중 어떤 것도 수용하지 않았다 (하단 좌측).
도 4는 BV173에 대한 다양한 효과기: 표적 비(E:T)에서 인간 효과기 세포의 ADCC에 있어서 1μM, 5μM 또는 10μM에서의 ESKM 및 다사티니브의 투여 효과를 나타낸다.
도 5는 치료 4주에 걸친 NSG 마우스에서의 BV173 종양 성장에 있어서 다사티니브 단독 또는 항-WT-1 항체와 조합된 다사티니브를 사용한 치료의 효과를 나타낸다.
도 6은 다사티니브 단독 또는 항-WT-1 항체와 조합된 대조군 치료를 사용한 요법 5주 후 BV173 이종이식체 NSG 마우스의 루시페린 영상을 나타낸다.
도 7 내지 도 10은 본 개시내용의 조합 요법에 유용한 항-WT-1 항체의 일부 양태의 CDR에 대한, 공통 서열(consensus sequence)를 포함하는 아미노산 서열을 나타낸다.
도 11은 타이로신 키나제 억제제, 이마티니브 및 다사티니브, 및 항-WT-1/HLA0201 항체(ESKM)을 사용한 6일째에 요법의 개시후 BV173R의 성장을 나타낸다. ◇ 대조군; □ ESKM 단독; △ 이마티니브 단독; X 이마티니브 및 ESKM; >l< 다사티니브 단독; ○ 다사티니브 및 ESKM.
도 12는 ESKM 및 포나티니브를 사용하여 치료한 NSG 마우스에서 BV173R의 성장을 나타낸다: □ 대조군; △ ESKM 단독; X 포나티니브 단독; >l< 포나티니브 및 ESKM.
도 13은 요법 5주 후 BV173 이종이식체 NSG 마우스의 루시페린 영상을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 다른 참조문헌은, 이의 전문이 본 개시내용에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 주제는, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 어떠한 특허청구범위 제한에 대한 대안인 것으로 고려되지 않는다.
본 발명을 실시하는데 있어서, 면역학에서 많은 통상의 기술을 사용하며, 이는 통상의 기술자의 기술 내에 있다. 이들 기술은 예를 들면, 문헌(참조: "Current Protocols in Immunology" (John E. Coligan et al., eds., John Wiley & Sons, Inc. 1991 and periodic updates); Recombinant Antibodies for Immunotherapy, Melvyn Little, ed. Cambridge University Press 2009)에 보다 상세히 기술되어 있다. 제조업자의 지시사항 및 용량 정보를 포함하는, 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지되어 신뢰되고 있는, 표준 프로토콜을 포함하는 이들 참조문헌 및 다른 참조문헌의 내용은 본 개시내용의 일부로서 참조로 본원에 포함된다. 다음의 약어가 출원 전체에서 사용된다:
Ab : 항체
ADCC : 항체-의존성 세포 독성
ALL : 급성 림프구성 백혈병
AML: 급성 골수성 백혈병
CDC : 상보체 의존성 세포독성
CMC : 상보성 매개된 세포독성
CDR : 상보성 결정 영역(또한 하기 HVR 참조)
C L : 경쇄의 불변 도메인(constant domain)
CH 1 : 중쇄의 첫번째 불변 도메인
CH 1 , 2, 3 : 중쇄의 첫번째, 두번째 및 세번째 불변 도메인
CH 2 , 3 : 중쇄의 두번째 및 세번째 불변 도메인
CHO : 차이니즈 햄스터 난소
CML: 만성 골수성 백혈병; 또한 만성 골수구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병
CTL : 세포독성 T 세포
E:T 비: 효과기:표적 비
Fab : 항체 결합 단편
FACS : 형광성-활성화된 세포 분류
FBS : 태아 소 혈청
FR : 골격 영역
HC : 중쇄
HLA : 인간 백혈구 항원
HVR -H: 고가변 영역-중쇄(또한 CDR 참조)
HVR -L: 고가변 영역-경쇄(또한 CDR 참조)
Ig : 면역글로불린
K D : 해리 상수
k off : 해리 속도
k on : 연합 속도
MHC : 주요 조직적합성 복합체
MM : 다발골수종
scFv : 단일-쇄 가변 단편
TKI : 타이로신 키나제 억제제
V H : 중쇄 고가변 영역 및 중쇄 가변 골격 영역을 포함하는 가변 중쇄
V L : 경쇄 고가변 영역 및 경쇄 가변 골격 영역을 포함하는 가변 경쇄
WT -1: 빌름스 종양 단백질 1
다음의 명세서에서, 본원에 사용된 용어는, 이들이 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으므로 이들 용어의 의미와 일치하게 해석되어야 하는 것으로 의도된다. 본원에 제공된 정의는 명확하게 하기 위함을 의미하며, 정의된 용어를 한정하지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, "투여하는" 및 "투여"는 대상체의 신체에 활성 성분의 적용을 말한다.
당해 분야에 공지된 것으로서, 용어 "항체" 및 "항체들"은 면역계의 항원 결합 단백질을 말한다. 본원에 언급된 것으로서 용어 "항체"는 항원-결합 영역을 갖는 전체의 완전한 길이의 항체, 및 이의 어떠한 단편(여기서, "항원-결합 부위" 또는 "항원-결합 영역"은 보유된다), 또는 단일쇄, 예를 들면, 이의 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 천연적으로 발생하는 "항체"는 이황화물 결합에 의해 서로 연결된 적어도 2개의 중(H) 쇄 및 2개의 경(L) 쇄를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약술됨) 및 중쇄 불변(CH) 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL로 약술됨) 및 경쇄 불변 CL 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 보다 보존된, 골격 영역(FR)으로 명명되는 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명되는 고가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 다음의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들면, 효과기 세포) 및 전통적인 상보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 포함하는, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "항원-결합 부위" 또는 "항원-결합 영역"은, 항원에 결합하여 항체에 대한 항원 특이성을 부여하는 항체의 영역 또는 부위; 항원-결합 단백질의 단편을 말하며, 예를 들면, 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 항체의 하나 이상의 단편(예를 들면, 펩타이드/HLA 복합체)를 포함한다. 항체의 항원-결합 기능은 완전한 길이의 항체의 단편에 의해 수행될 수 있음이 밝혀져 왔다. 용어 항체의 "항체 단편"내에 포함된 항원-결합 단편의 예는 Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; F(ab)2 단편, 힌지 영역(hinge region)에서 이황화물 브릿지(bridge)에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진, dAb 단편(참조: Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 분리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
더욱이, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH이 별도의 유전자에 의해 암호화되어 있지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, 이들을 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 제조될 수 있도록 하는 합성 링커에 의해, 연결될 수 있다. 이들은 단일쇄 Fv(scFv)로 공지되어 있다(참조: 예를 들면, Bird et al., 1988 Science 242:423-426; 및 Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883). 이들 항체 단편은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기술을 사용하여 수득되며, 단편은 완전한 항체와 동일한 방식으로의 용도를 위해 스크리닝(screening)된다.
"분리된 항체"는 이의 천연 환경의 성분으로부터 확인되고 분리되고/되거나 회수되는 항체 뿐만 아니라 재조합체 기술을 사용하거나 당해 분야에 공지된 펩타이드 합성 기술을 사용하여 일반적으로 생성되는 항체인, "합성 항체" 또는 "재조합체 항체"도 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "유효량"은 예를 들면, 연구자 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 화합물 또는 치료제의 양을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않는 상응하는 대상체와 비교한 것으로서, 질병, 질환, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 완화, 또는 질병 또는 질환의 진전 속도에 있어서의 감소를 생성하는 어떠한 양을 의미한다. 당해 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 이의 범위량내에 포함된다.
본 발명은 타이로신 키나제 억제제 및 항-WT-1 항체를 동시-투여함으로써 WT-1 양성 질병에 대한 개선된 치료 방법을 제공한다.
타이로신 키나제 억제제
타이로신 키나제 억제제, 뿐만 아니라 투여 경로 및 적절한 투여량 고려는 특정의 암을 치료하기 위해 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 이들 소-분자 약물은 시그날 형질도입에 관여하는 타이로신 키나제 효소로 불리는 단백질 부류의 수개의 구성원을 표적한다. 이들 효소는 일부 암에서 과활성이어서 조절되지 않은 성장을 이끈다.
개재된 방법에서 사용하기에 적합한 타이로신 키나제 억제제는 이마티니브, 다사티니브, 닐로티니브, 보수티니브, 포나티니브, 및 바페티니브 이마티니브, 다사티니브, 닐로티니브, 보수티니브, 포나티니브, 및 바페티니브, 에를로티니브, 게피티니브, 라파티니브, 소라페니브, 및 수니티니브를 포함한다. 하기 표는 일부 TKI, 이들의 분자 표적, 및 FDA-승인된 지침의 목록을 제공한다.
표
Figure pct00001
Figure pct00002
이마티니브 메실레이트(GLEEVEC®로 시판됨)는 위장관 기질 종양(GIST, 위장관의 희귀 암) 및 다른 중간엽 종양, Ph+ CML, 특정의 다른 유형의 백혈병, 융기피부 섬유육종, 골수형성이상/골수증식성 질환, 및 전신비만세포증을 치료하기 위해 승인되어 있다. 이마티니브는 일반적으로 예를 들면, CML의 치료를 위해 사용된 Bcr-Abl 타이로신 키나제 억제제의 제1 세대로서 간주된다. GLEEVEC® 처방 정보[2013: Novartis](이는, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다)는 이마티니브 투여 및 관련 데이타에 대한 권고사항을 나열한다.
다사티니브(SPRYCEL®로서 시판됨)는 CML 또는 급성 림프모구 백혈병을 지닌 일부 환자를 치료하기 위해 승인되어 있다. 당해 약물은 수개의 타이로신 키나제 효소의 소-분자 억제제이다. SPRYCEL® 처방 정보[Bristol-Myers Squibb](이는, 이의 전문이 참조로 포함된다)는 다사티니브 투여 및 관련 데이타에 대한 권고사항을 나열한다.
닐로티니브(TASIGNA®로서 시판됨)는 CML을 지닌 일부 환자를 치료하기 위해 승인되어 있다. 당해 약물은 다른 소-분자 타이로신 키나제 억제제이다. TASIGNA® 처방 정보[Novartis](이는, 이의 전문이 참조로 포함된다)는 닐로티니브 투여 및 관련 데이타에 대한 권고사항을 나열한다.
보수티니브(BOSULIF®로서 시판됨)는 CML를 지닌 일부 환자를 치료하기 위해 승인되어 있으며 소-분자 타이로신 키나제 억제제의 다른 예이다. BOSULIF® 처방 정보[Pfizer](이는, 이의 전문이 참조로 포함된다)는 보수티니브 투여 및 관련 데이타에 대한 권고사항을 나열한다.
포나티니브(ICLUSIGTM으로서 시판됨)는 CML 및 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구 백혈병(Ph+ 모두)의 치료용으로 FDA 승인된 경구 약물 후보물이다. 포나티니브에 대한 주요 표적이, CML 및 Ph+의 특징인 비정상적인 타이로신 키나제인, BCR-ABL이지만, 포나티니브는 다중-표적화된 TKI이다.
본원에 나열된 치료제 각각에 대한 처방 정보는, 이의 전문이 참조로 본원에 포함된다. 타이로신 키나제 억제제의 투여 및/또는 부작용에 관한 추가의 정보는 문헌(참조: G.D. Demetri, Differential properties of current tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors ; Warnault P et al. Recent Advances in Drug Design of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors; Sivendran S et al. Treatment- related mortality with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors therapy in patients with advanced solid tumors : a meta - analysis;
Figure pct00003
. ALK - mutated non-small-cell lung cancer : a new strategy for cancer treatment ; Barni, S. The risk for anemia with targeted therapies for solid tumor ; Dasanu, CA Cardiovascular toxicity associated with small molecule tyrosine kinase inhibitors currently in clinical use)에서 찾을 수 있다(참조: 하기 참조문헌 번호 69 내지 74번)
항-WT-1 항체
빌름스 종양 종양유전자 단백질(WT-1)은 대부분의 백혈병 및 광범위한 암에 대한 면역요법용의 매력적인 표적이다. WT-1은 체세포배발생 동안에 중배엽 조직에서 일반적으로 발현되는 아연 핑거 전사 인자이다. 정상의 성인 조직에서, WT-1 발현은 CD34+ 조혈 줄기 세포내에서 낮은 수준으로 제한되지만 다수 계통의 백혈병 및 광범위한 고형 암에서는 과-발현된다(1-2). 보다 최근에, WT-1 발현은 최소 잔류성 질병의 마커인 것으로 보고되어 왔다. 형태학적 관해(remission)에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 지닌 환자에서 전사체 수준이 증가하는 것은 명백한 임상적 재발의 전조이다(3, 4). 또한, WT-1에 대한 항체는 조혈성 악성종양 및 고형 종양을 지닌 환자에서 검출되며, 이는, WT-1이 고도로 면역원성 항원임을 나타낸다(7).
대부분의 경우, 임상적으로 승인된 치료학적 모노클로날 항체(mAb)(예를 들면, 트라스투주마브)는 세포 표면 단백질의 구조를 인식한다. 그러나, WT-1은 핵 단백질이므로, 전통적인 항체 요법에 접근불가능하다. 최근까지, WT-1을 표적화하는 면역요법은 MHC 제I 부류 분자에 의해 세포 표면에 제시된 펩타이드를 인식하는 WT-1-특이적인 세포독성 CD8 T 세포(CTL) 반응을 생성하는 것을 주로 목표로 하는 세포 시도에 제한되어 왔다.
CTL 반응의 유도를 위해, 세포내 단백질은 프로테오솜 또는 엔도/라이소솜에 의해 일반적으로 분해되며, 수득되는 펩타이드 단편은 MHC 제I 부류 또는 제II 분자에 결합한다. 이들 펩타이드-MHC 복합체는 세포 표면에서 나타나며, 여기서 이들은 펩타이드-MHC(pMHC)-T 세포 수용체(TCR) 상호작용을 통해 T 세포 인식을 위한 표적을 제공한다(8,9). WT-1 단백질로부터 기원한 펩타이드를 사용한 백신접종은 HLA-제한된 세포독성 CD8 T 세포를 유도하며, 이는 종양 세포를 사멸시킬 수 있다.
본 발명에 이르러, 소 분자 타이로신 키나제 억제제를 지닌 항-WT-1 항체가 소분자 요법의 효능을 향상시킬 수 있음이 측정되었다.
특허청구된 방법 및 조성물의 영역내에서 암의 조합 요법을 위해 사용될 수 있는 항-WT-1 항체는 HLA 제한된 방식으로 WT-1 펩타이드에 특이적으로 결합하여 다음 특성들 중 적어도 하나를 추가로 나타내는 항-WT-1 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다: (a) WT-1/HLA에 약 1X10-11M 내지 1X10-8M의 KD로 결합하는 특성; (b) WT-1-발현 세포에 대해 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)을 유도하는 특성; 또는 (c) 생체내에서 WT-1 양성 세포의 성장을 억제하는 특성. 일부 구현예에서, TKI 투여와 쌍을 이룰 항-WT-1 항체는 표 1 내지 14에 나열되고 도 7 내지 10에 나타낸 하나 이상의 아미노산 서열(scFv, VH 및 VL 영역 또는 CDR)을 포함하는 것들이다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
표 1 내지 14의 서열에서, 굵은 글자체 내용은 고가변성 중쇄 서열과 경쇄 서열 사이의 링커 서열을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용된 항-WT-1 항체는 또한 예를 들면, 표 13(중쇄) 및 14(경쇄) 및 15(불변 영역)에 나타낸 바와 같은, 경 및 중 고가변 영역 및 불변 영역을 포함하는 것들을 추가로 포함할 수 있다. 유사하게, 개재된 방법을 실시하는데 사용하기에 적합한 다른 WT-1 항체의 CDR은 도 7 내지 10에 나타낸다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
일부 구현예에서, 항-WT-1 항체는 불변 영역/골격 영역이 예를 들면, 아미노산 치환에 의해 변경되어 항체의 특성을 변형시키는(예를 들면, 항원 결합 친화성, Fc 수용체 결합, 항체 탄수화물, 예를 들면, 글리코실화, 푸코실화 등, 시스테인 잔기의 수, 효과기 세포 기능, 효과기 세포 기능, 상보체 기능 또는 접합 부위의 도입 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키는) 것들이다.
하나의 구현예에서, 항체는 항 -WT-1/A2 항체이고 표 9에 나타낸 인간 IgG1 불변 영역 및 Fc 도메인을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-WT-1/A2 항체는 인간 카파 서열, 또는 표 9에 설정된 서열을 갖는 인간 람다 서열을 포함한다. 본 발명의 항체의 일부 상보성 결정 영역(CDR)에 대한 아미노산 서열은 표 1 내지 14 및 도 7 내지 10에 나타낸다.
IgG Fc의 글리코실화(구체적으로 푸코실화) 변이체는 미국 특허 제8,025,879호; 제8,080,415호; 및 제8,084,022호에 기술된 숙주 발현 세포 및 방법을 사용하여 생산할 수 있으며, 이의 특허의 내용은 참조로 포함된다. 요약하면, 본원에 개재된 항체의 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 전령 RNA(mRNA)를 RNA 분리 정제 및 임의로 크기계 분리(size-based isolation)의 표준 기술을 사용함으로써 수득한다. 이후에, 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 mRNA에 상응하는 cDNA를 생산하여 cDNA 라이브러리 작제, 파아지 라이브러리 작제 및 특이적인 관련 프라이머를 사용한 스크리닝 또는 RT-PCR과 같은, 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 분리한다. 일부 구현예에서, cDNA 서열은 특이적인 바람직한 cDNA를 생산하기 위해 공지된 시험관내 DNA 조작 기술을 사용하여 전체적으로 또는 부분적으로 제작된 것일 수 있다. 이후에, cDNA 서열은 유전자와 함께 판독 프레임내에 프로모터를 함유하고 저 푸코즈-변형된 숙주 세포와 혼용성인 벡터내에 위치할 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예의 양태에 따라서, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이들 구현예에 따라서, 당해 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 타이로신 키나제 억제제 및 치료학적 유효량의 항-WT-1 항체를 투여함으로써 발휘된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료하는"은 상태의 진전을 폐기하거나, 실질적으로 억제하거나, 지연시키거나 역전시키거나, 상태의 임상적 또는 심미적 증상을 실질적으로 완화시키거나 상태의 임상적 또는 심미적 증상의 발생을 실질적으로 예방하고, 대상체에서 종양의 크기를 감소시키고, 환자에서 완화 상태를 달성하고, 예측된 생존 확률을 증가시키며, 기대 수명을 증가시키고, 질병 진전에 대한 예측된 시간을 증가시킴을 포함한다.
하기의 실시예 단락에 설명된 바와 같이, 이마티니브 및 다사티니브와 같은 타이로신 키나제 억제제 및 항-WT-1 항체는 함께 투여하는 경우 놀랍게도 유리한 부가 효과를 갖는 것으로 관찰되었다. 중요하게는, 다사티니브 및 항-WT-1 항체의 조합물을 투여받은 수개의 동물은 이들의 질병이 치유된 것으로 여겨지는 반면 약물 단독을 투여받은 동물은 그렇지 않았다.
TKI에 대한 적합한 투여경로는 예를 들면, 경구, 직장, 경점막, 특히 경비강, 장 또는 비경구 전달, 예를 들면, 근육내, 피하 및 척수내 주사 및 또한 척추강내, 직접적인 심실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 또는 안내 주사를 포함할 수 있다. 달리는, 예를 들면, 환자의 조직 영역내로의 약제학적 조성물의 직접적인 주사를 통한 전신계 방식보다는 국소적 방식으로 약제학적 조성물을 투여할 수 있다.
경구 투여는 타이로신 키나제 억제제에 대한 예시적인 투여이다. 타이로신 키나제 억제제 및 항-WT-1 항체의 투여는 동일한 경로를 통할 필요가 없으며 동시 수행할 필요가 없는 것으로 이해하여야 한다.
WT-1(또는 항-WT-1) 항체는, 이들이 결합하는 항원의 특성에 있어서 변할 것이다. 특이성은 HLA 항원 유형에 의해 결정된다. 예를 들면, HLA-A*0201은 모든 백인의 39 내지 46%에서 발현되므로, HLA-A2와 함께 WT-1 펩타이드에 대한 특이성을 지닌 항체는 백인 집단에서 사용하기 위한 항체의 적합한 선택을 나타낸다. HLA-A24와 함께 암 세포의 표면에 제공되는 WT-1 펩타이드에 대해 특이성을 지닌 항-WT-1 항체는 남북 아메리카 원주민 및 아시아 집단에서 사용하기에 보다 적절하며, 여기서 HLA-A24 표적이 특히 발현된다. 따라서, WT-1 항체의 선택은, 이것이 투여되는 대상체의 HLA 유형에 의존할 수 있다.
다른 구현예에서, 항-WT-1/HLA 항체는 단백질 안전성, 항체 결합, 발현 수준을 개선시키거나, 치료제의 접합용 부위를 도입시키도록 설계된 하나 이상의 골격 영역 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 이후에, 이들 scFv를 사용하여 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 재조합체 인간 모노클로날 Ig를 생산한다.
백혈병 세포를 본 발명의 WT-1 항체와 접촉시킴을 포함하는, 백혈병 세포의 증식을 감소시키는 방법이 또한 포함된다. 관련 양태에서, 본 발명의 항체는 백혈병의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 치료학적 항체의 투여는 당해 분야에 공지되어 있다.
약제학적 조성물 및 치료 방법
WT-1 항체는 종양 또는 병리학적 상태의 진전을 예방하거나, 억제하거나, 감소시키기에 충분한 양으로 종양 또는 WT-1-관련 병리학적 상태로 고생하는 환자에게 치료학적 치료를 위해 투여될 수 있다. 진전은 예를 들면, 종양 또는 병리학적 상태의 성장, 침입성, 전이 및/또는 재발을 포함한다. 이러한 사용을 위해 효과적인 양은 환자 자신의 면역계의 일반적인 상태 및 질병의 중증도에 의존할 것이다. 투여 스케쥴은 또한 질병 상태 및 환자의 상태에 따라 변할 것이며, 전형적으로 단일 거환 용량 또는 하루에 다수회 투여하기 위한 연속 주입의 범위(예를 들면, 매 4 내지 6시간), 또는 치료하는 주치의 및 환자의 상태에 의해 나타내어지는 범위일 것이다.
본 발명의 WT-1 항체로 치료가능한 의학적 상태의 확인은 당해 분야의 숙련가의 능력 및 지식내에 있다. 예를 들어, 임상적으로 유의적인 백혈병 질병으로 고생하거나 임상적으로 유의적인 증상으로 발달할 위험이 있는 인간 개인이 본 발명의 WT-1 항체를 투여받기에 적합하다. 당해 분야에 숙련된 임상의는, 개인이 이러한 치료에 대한 후보물일 경우, 예를 들면, 임상 시험, 물리적 실험 및 의학적/가계력을 이용하여 용이하게 측정할 수 있다.
WT-1 발현에 의해 특징화된 병리학적 상태의 비-제한적 예는 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성/골수구성 백혈병 (AML) 및 골수형성이상증후군(MDS)을 포함한다. 또한, 고형 종양, 일반적으로 및 특히 중피종, 난소 암, 위장 암, 유방 암, 전립선 암 및 다형성교아종과 관련된 종양이 WT-1 항체를 사용한 치료에 적합할 수 있다.
어떠한 적합한 방법 또는 경로도 사용하여 본 발명의 WT-1 항체를 투여하고, 임의로, 항신생물제 및/또는 다른 수용체의 길항제를 동시 투여할 수 있다. 투여 경로는 예를 들면, 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 또는 근육내 투여를 포함한다. 그러나, 본 발명이 어떠한 특수한 방법 또는 투여 경로에 한정되지 않아야 함은 강조되어야 한다.
본 발명의 WT-1 항체는 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 예를 들면, 하나 이상의 물, 염수, 인산염 완충된 염수, 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등, 및 이의 조합물을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 습윤제 또는 유화제와 같은 소량의 보조제, 방부제 또는 완충제를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 결합 단백질의 저장 수명 또는 효능을 향상시킨다. 주사 조성물은 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 제형화되어 포유동물에게 투여 후 활성 성분의 신속하거나, 지속되거나 지연된 방출을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 WT-1 관련된 질병의 치료를 위한, 진단 및 예후적 적용을 위한 항체 및 핵산의 용도 뿐만 아니라 세포 및 조직에서 WT-1의 검출을 위한 조사 도구로서의 용도도 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 개재된 항체 및 핵산을 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명에 포함된다. 벡터화된 면역요법에 의한 항체-계 치료용의 본 발명의 핵산을 포함하는 벡터가 또한 본 발명에 의해 고려된다. 벡터는 항체의 발현 및 분비를 가능하도록 하는 발현 벡터, 및 키메라 항원 수용체와 같은 항원 결합 단백질의 세포 표면 발현을 지시하는 벡터를 포함한다.
앞서의 설명의 관점에서 고려된 구현예는 다음의 번호매겨진 구현예를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
1. 타이로신 키나제 억제제(TKI); 및
(A) HC-CDR1, HC-CDR2 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역; 및 LC-CDR1, LC-CDR2 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하고 표 1 내지 14 및 도 7 내지 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체; 또는
(B) 표 1 내지 12로부터의 제1 및 제2의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하는 항체; 또는
(C) 표 1 내지 12로부터의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는 항체를 포함하는 약제학적 조성물.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 타이로신 키나제 억제제가 이마티니브, 다사티니브, 닐로티니브, 보수티니브, 포나티니브, 바페티니브, 에를로티니브, 게피티니브, 라파티니브, 소라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
3. 구현예 1에 있어서, 상기 타이로신 키나제 억제제가 이마티니브, 포나티니브 또는 다사티니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
4. 구현예 1에 있어서, 상기 이마티니브의 약제학적으로 허용되는 염이 이마티니브 메실레이트인 약제학적 조성물.
5. 구현예 1에 있어서, 상기 포나티니브의 약제학적으로 허용되는 염이 포나티니브 하이드로클로라이드인 약제학적 조성물.
6. 치료학적 유효량의 타이로신 키나제 억제제 및 치료학적 유효량의 항-WT-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, WT-1 양성 암의 증식을 치료하거나 억제하는 방법.
7. 구현예 6에 있어서, 상기 WT-1 양성 암이 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 및 골수형성이상증후군(MDS), 위장관 기질 종양, 난소 암, 전립선 암, 연조직 육종, 및 악성 신경교종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
8. 구현예 6에 있어서, 상기 타이로신 키나제 억제제가 이마티니브, 다사티니브, 닐로티니브, 보수티니브, 포나티니브, 바페티니브, 에를로티니브, 게피티니브, 라파티니브, 소라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
9. 구현예 6에 있어서, 상기 타이로신 키나제 억제제가 이마티니브, 포나티니브 또는 다사티니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
10. 구현예 6에 있어서, 상기 이마티니브의 약제학적으로 허용되는 염이 이마티니브 메실레이트인 방법.
11. 구현예 6에 있어서, 상기 포나티니브의 약제학적으로 허용되는 염이 포나티니브 하이드로클로라이드인 방법.
12. 구현예 6에 있어서, 상기 항-WT-1 항체가:
(A) 표 1 내지 14 및 도 7 내지 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, HC-CDR1, HC-CDR2 및 HC-CDR3를 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역; 및 LC-CDR1, LC-CDR2 및 LC-CDR3를 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 항체; 또는
(B) 표 1 내지 12로부터의 제1 및 제2의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하는 항체; 또는
(C) 표 1 내지 12로부터의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
13. 구현예 6에 있어서, 상기 항-WT-1 항체가 인간 가변 영역 골격 영역을 포함하는 방법.
14. 구현예 6에 있어서, 상기 항-WT-1 항체가 완전한 인간인 방법.
15. 구현예 6에 있어서, 상기 항-WT-1 항체 , 또는 이의 항원-결합 부위가 WT-1 펩타이드에 HLA 제한된 방식으로 결합하는 방법.
16. 구현예 6에 있어서, 상기 항-WT-1 항체 , 또는 이의 항원-결합 부위가 WT-1/HLA에 1X10-8M 이하의 KD로 결합하는 방법.
17. 구현예 6에 있어서, 상기 항-WT-1 항체 , 또는 이의 항원-결합 부위가 WT-1/HLA에 약 1X10-11M 내지 약 1X10-8M의 KD로 결합하는 방법.
18. 구현예 6에 있어서, 상기 항-WT-1 항체 , 또는 이의 항원-결합 부위가 WT-1-양성 세포에 대한 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)을 유도하는 방법.
19. 구현예 6에 있어서, 상기 항-WT-1 항체 , 또는 이의 항원-결합 부위가 생체내에서 WT-1 양성 세포의 성장을 억제하는 방법.
20. 구현예 6에 있어서, 상기 항체의 항원-결합 단편이 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일쇄 Fv(scFv)인 방법.
본 발명의 방법은 이제 대표적인 구현예와 관련하여 보다 상세히 기술될 것이다.
실시예 1
물질 및 방법
세포 시료, 세포주 및 항체. 메모리얼 슬로안-케터링 암 센터 인스티튜셔날 리뷰 보드(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Institutional Review Board) 승인된 프로토콜에서 사전 동의후, HLA-형의 건강한 공여자 및 환자로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 피콜 밀도 원심분리(Ficoll density centrifugation)로 수득하였다. 모든 세포는 메모리알 슬로안-케터링 암 센터에서 세포 면역학 부서에 의해 HLA 유형화하였다. 백혈병 세포주, BV173, (WT-1+, A0201+)는 에이치. 제이. 스타우쓰(H. J. Stauss)(영국 런던 소재의 유니버시티 컬리지 런던대) 박사로부터 친절하게 제공받았다. 세포주를 5% FCS, 페니실린, 스트렙토마이신, 2mmol/L 글루타민, 및 2-머캅토에탄올이 보충된 RPMI 1640 속에서 37℃/5% CO2에서 배양하였다.
동물 . NOD/SCID 감마(NSG)로 공지된, 6 내지 8주령의 수컷 NOD.Cg-Prkdc scid IL2rgtm1Wjl/SzJ 마우스를 잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory)(메릴랜드주 바 하버 소재)로부터 구입하거나 MSKCC 동물 사육 시설로부터 입수하였다.
루시퍼라제 / GFP 양성 세포의 형질도입 및 선택. BV173 세포를 가공하여 luc/GFP를 암호화하는 플라스미드를 함유하는 렌티바이러스 벡터를 사용하여, 고 수준의 GFP-루시퍼라제 융합 단백질을 발현시켰다(39). 단일 세포 클로닝을 사용하여, 고 수준의 GFP 발현을 나타내는 세포만을 유동 세포분석으로 선택하고 동물 연구를 위해 유지하고 사용하였다.
실시예 2
항체-의존성 세포 세포독성( ADCC )
ADCC는 인간에서 치료학적 mAb의 주요한 효과기 메카니즘 중의 하나인 것으로 고려된다. 따라서, 효능의 평가는 분아형 위기에서 CML로부터 기원한 BV173 세포주에 대한 ADCC를 측정하는 시험관내 시험으로 개시하였다. 신선한 BV173 세포를 ADCC 표적 세포에 대해 사용하였다. WT-1 항체 또는 이의 동형 대조군 인간 IgG1을 750 ng/ml에서 표적 세포 및 신선한 PBMC와 함께 상이한 효과기:표적(E:T) 비에서 6시간 동안 항온처리하였다. 이마티니브를 0, 1, 5, 및 10μM의 농도에서 가하였다. 상층액을 수거하고 세포독성을 표준 크롬 51 방출 검정으로 측정하였다.
인간 PBMC의 존재하에서, WT-1 항체는 종양 세포인, 백혈병 세포주 BV173에서 HLA-A0201 분자에 의해 천연적으로 제공된 RMF 에피토프에 대해 투여량-의존적인 PBMC ADCC를 매개하였다. 중요하게는, WT-1 항체는 다양한 투여량의 이마티니브의 존재하에서 ADCC를 매개할 수 있었다. 사멸은 다수의 건강한 공여자로부터의 효과기 세포로서 PBMC를 사용하여 750ng/ml의 WT-1 항체에서 일관적으로 관찰되었다. 이들 결과는, 이마티니브가 시험관내에서 RMF 및 HLA-A0201 복합체를 천연적으로 발현하는 세포에 대해 특이적인 ADCC를 매개하는 WT-1 항체의 능력에 영향을 미치지 않음을 입증하였다(도 1).
실시예 3
TKI을 사용한 ESKM의 생체내 효능은 HLA-A0201+ 백혈병 세포주 BV173를 주사한 NSG 마우스를 사용하여 평가하였다. ESKM과 함께 이마티니브 및 다사티니브 요법에 사용된 프로토콜은 마우스당 3 x 106개의 세포를 꼬리 정맥을 통해 주사하고 주사 6일 후 루시페린 영상화하여 종양 확장을 평가하고, 6일째에 영상화 직후 요법을 개시하는 것으로 이루어져 있다. 루시페린 영상화를 매주 사용하여 종양 성장을 모니터링하였다. TKI를 매일 복강내(이마티니브의 경우 50mg/kg 및 다사티니브의 경우 20-40mg/kg) 주사한다. 항체를 주당 2회 정맥내 주사한다.
실시예 4
인간 백혈병 이종이식체 NSG 모델에서 이마티니브 및 항- WT -1/ HLA 항체( ESKM )의 치료학적 효과. 3백만개의 BV173 인간 백혈병 세포를 NSG 마우스내로 꼬리 정맥에 의해 정맥내 주사하였다. 6일째에, 종양 확장을 시험할 모든 마우스에서 개똥벌레 루시퍼라제 영상에 의해 확인하였고; 이후에 마우스를 상이한 치료 그룹(A, B, C, 및 D)으로 무작위적으로 나누었다. 6일째에 영상화 직후에, 요법을 주당 2회 복강내(IP) 주사에 의해 투여된 항-WT-1 항체 ESKM 100㎍으로 개시하였다. 이마티니브를 또한 50mg/kg에서 매일 복강내 투여하였다. 요법을 5주 동안(마우스당 10 투여량의 ESKM 및 34 투여량의 이마티니브) 지속하였다. 그룹 A: 요법 없음; 그룹 B: 이마티니브 치료 단독; 그룹 C: ESK 치료 단독; 그룹 D: 매일 이마티니브와 주당 2회 ESK 둘다의 조합. 종양 성장을 매주 발광 영상화로 평가하고, 임상 활성을 매일 평가하였다.
5주의 요법 후, 동물을 형광성 루시페린 영상화에 의해 영상화하고, 형광성을 Living Image® 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 이는 마우스 종양 부하(burden)의 정량화를 가능하도록 한다. 당해 결과는 도 3에 나타낸다. 이마티니브(매일 50mg/kg)만을 제공받은 동물은 이마티니브 또는 항-WT-1 항체를 제공받지 않은 대조군 동물과 비교하여 종양 부하가 감소되었다. 5주 동안 주당 2회 100㎍의 항-WT-1 항체를 제공받은 동물은 대조군 마우스 및 이마티니브-처리된 마우스보다 훨씬 개선되었다. 종양 세포의 최대 감소는 항-WT-1 항체 및 이마티니브의 조합물을 제공받은 동물(그룹 D)에서 발견되었다. 이들 동물은 또한 앞선 주의 영상화의 전일로부터 명백하게, 종양의 감소된 성장을 나타내었다(도 2)
실시예 5
인간 백혈병 이종이식체 NSG 모델에서 다사티니브 및 항- WT -1/ HLA 항체( ESKM )의 치료학적 효과. 3백만개의 BV173 인간 백혈병 세포를 NSG 마우스의 꼬리 정맥에 정맥내 주사하였다. 6일째에, 종양 확장을 치료할 모든 마우스에서 개똥벌레 루시퍼라제 영상에 의해 확인하였고; 이후에 마우스를 상이한 치료 그룹(A, B, C, D, 및 E)으로 무작위적으로 나누었다. 6일째에 영상화 즉시, 요법을 주당 2회 복강내(IP) 주사에 의해 투여된 항-WT-1 항체 ESKM 100㎍으로 개시하였다. 다사티니브를 또한 40mg/kg에서 매일 복강내 투여하였다. 다사티니브는 수용액 속에서 가용성이 아니므로, 이는 50μL DMSO 속에 용해하여 투여하였다. 그룹 A: 요법 없음; 그룹 B: DMSO만(비히클 대조군); 그룹 C: 다사티니브 치료만; 그룹 D: ESK 치료 만; 그룹 E: 매일 다사티니브와 주당 2회 ESK 둘다의 조합. 요법 7일 후에, 다사티니브로 치료한 마우스는 약간의 체중 감소와 함께 아픈 것처럼 보였다. 투여량은 20mg/kg으로 감소시켰다. 마우스는 건강이 지속적으로 불량하여, 1마리가 죽고, 11일의 요법째에 다사티니브를 독성으로 인해 중지하였다. ESK 항체는 전체 4주의 치료 주기 동안 계속 투여하였다. 종양 성장을 매주 발광 영상화로 평가하였다.
4주의 요법 후, 동물을 형광성 루시페린 영상화에 의해 영상화하고, 형광성을 마우스 종양 부하를 정량화하는 Living Image® 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 당해 결과는 도 6에 나타낸다. 다사티니브만을 제공받은 동물은 초기에 종양이 제거되었으나, 요법 4주까지 재발하였다. 4주 동안 주당 2회 100㎍의 항-WT-1 항체를 제공받은 동물은 다사티니브만을 제공받은 마우스와 비교하여 종양 부하가 증가하였지만, 대조군 마우스보다 훨씬 개선되었다. 다사티니브와 ESK의 조합물을 제공받은 마우스중, 1마리의 마우스는 두개내 종양 재발되었으며, 다른 3마리는 종양이 없었다. 다섯번째 마우스는 요법 8일째에 다사티니브 독성으로 죽었다.
실시예 6
BV173은 WT1을 발현하는 인간 Ph+ ALL 세포주인, HLA-A0201+이며, 루시퍼라제로 태그화된다. 타이로신 키나제 억제제(TKI) 내성 BV173-R 세포주는 BV173을 내성 T315I Bcr-Abl 플라스미드를 사용하여 형질도입함으로써 가공하였다. 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC)을 인간 PBMC 효과기를 사용하는 크롬 방출 검정에 의해 시험관내에서 평가하였다. 생체내 종양 성장을 NOD/SCID 감마(NSG) 마우스에서 생물발광성 영상화(BLI)를 사용하여 평가하였다. RT-PCR을 사용하여 요법의 말기에 음성 BLI 시그날을 지닌 마우스에서 최소의 잔류 질병을 평가하였다. 이마티니브, 다사티니브, 및 포나티니브를 최대 내성 투여량까지 사용하여 매일 1회 복강내 제공하였다. ESKM을 100㎍에서 주당 2회 복강내 투여하였다.
시험관내에서 BV173 및 BV173-R 세포주 둘 다에 대한 ESKM 매개된 ADCC. BV173 이식된 인간 백혈병 이종이식체 모델인, ESKM은 이마티니브보다 더 강력하여 52%에 비해 중간 종양 성장 감소가 78%였다. 이마티니브 및 ESKM 요법의 조합은 백혈병 성장에서 94% 감소를 초래하였다. 고 투여량의 다사티니브(매일 40 mg/kg)는 ESKM보다 더 강력하였지만, 다사티니브 독성으로 인한 요법의 중지는 재발을 초래하였다. ESKM 요법과 다사티니브의 조합은 마우스의 75%에서 치유를 생성하였으며, 요법 종료 후 3주째에 골수 RT-PCR에 의해 확인되었다. 다사티니브에 이어서 ESKM을 사용한 통합 요법으로 세포감소된 마우스의 경우, 지연된 재발이 관찰되었으나, 치유되지 않았다. ESKM은 생체내에서 T315I BV173-R 백혈병에 대해 이마티니브 및 다사티니브보다 매우 우수하였다. 치유는 내성 T315I 백혈병에 대해 ESKM 및 제1 또는 제2 세대 TKI의 조합 요법을 사용하여 달성되지 않았다.
10mg/kg에서의 포나티니브는 BV173-R에 대해 ESKM 단독보다 더 높은 효능을 가졌지만, ESKM 및 포나티니브의 조합물로 치료한 마우스는 탁월한 종양 감소를 가졌다(도 13). 이러한 결론은, ESKM이 민감성 및 T315I Ph+ ALL에 대한 효과적인 치료학적 항체라는 것이다. 내성 T315I Ph+ 백혈병 성장은 이마티니브 및 다사티니브와 비교하여 ESKM 요법에 의해 보다 효과적으로 억제되며, ESKM과 조합 요법은 포나티니브보다 더 우수하다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
SEQUENCE LISTING <110> Memorial Sloan-Kettering Cancer Center SCHEINBERG, David A. DUBROVSKY, Leonid <120> COMBINATION/ADJUVANT THERAPY FOR WT-1 DISEASE <130> 3314.031P-1 <150> 61/794,168 <151> 2013-03-15 <150> 61/880,585 <151> 2013-09-20 <160> 456 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu 1 5 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 10 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Arg Ile Pro Pro Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 5 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 ggaggcacct tcagcagcta tgctatcagc 30 <210> 6 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 gggatcatcc ctatctttgg tacagcaaac tacgcacaga agttccaggg c 51 <210> 7 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 cggattcccc cgtactacgg tatggacgtc 30 <210> 8 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Tyr 1 5 10 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Arg Ser Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val 1 5 10 <210> 11 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 tctggaagca gctccaacat cggaagtaat tatgtatac 39 <210> 12 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 aggagtaatc agcggccctc a 21 <210> 13 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 gcagcatggg atgacagcct gaatggtgtg gta 33 <210> 14 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Ile Pro Pro Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 15 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagacggatt 300 cccccgtact acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357 <210> 16 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Gln Thr Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Ser Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Pro Arg 65 70 75 80 Ser Val Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 17 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 cagactgtgg tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaattatg tatactggta ccaacagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat aggagtaatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggccccgg 240 tccgtggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggtgtggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 18 <211> 250 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Gln Thr Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Ser Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Pro Arg 65 70 75 80 Ser Val Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu 115 120 125 Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 130 135 140 Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe 145 150 155 160 Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 165 170 175 Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala 180 185 190 Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser 195 200 205 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 210 215 220 Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Ile Pro Pro Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 19 <211> 750 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 cagactgtgg tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaattatg tatactggta ccaacagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat aggagtaatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggccccgg 240 tccgtggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggtgtggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggatc cctcgagatg gcccaggtgc agctggtgca gtctggggct 420 gaggtgaaga agcctgggtc ctcggtgaag gtctcctgca aggcttctgg aggcaccttc 480 agcagctatg ctatcagctg ggtgcgacag gcccctggac aagggcttga gtggatggga 540 gggatcatcc ctatctttgg tacagcaaac tacgcacaga agttccaggg cagagtcacg 600 attaccgcgg acgaatccac gagcacagcc tacatggagc tgagcagcct gagatctgag 660 gacacggccg tgtattactg tgcgagacgg attcccccgt actacggtat ggacgtctgg 720 ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 750 <210> 20 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 10 <210> 21 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Arg Thr Tyr Tyr Gly Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Gly Arg Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 <210> 23 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 ggggacagtg tctctagcaa cagtgctgct tggaac 36 <210> 24 <211> 54 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 24 aggacatact acgggtccaa gtggtataat gattatgcag tatctgtgaa aagt 54 <210> 25 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 25 ggtcgcttag gggatgcttt tgatatc 27 <210> 26 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 29 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 29 cgggcaagtc agagcattag cagctattta aat 33 <210> 30 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 30 gctgcatcca gtttgcaaag t 21 <210> 31 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 31 caacagagtt acagtacccc tctcact 27 <210> 32 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Gly Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 33 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 33 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgcca tctccgggga cagtgtctct agcaacagtg ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacgggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240 cagttctccc tgcagctgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agaggtcgct taggggatgc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360 tca 363 <210> 34 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 35 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 35 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaaag tggatatcaa acgt 324 <210> 36 <211> 250 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met 115 120 125 Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser 130 135 140 Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser 145 150 155 160 Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu 165 170 175 Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Gly Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr 180 185 190 Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys 195 200 205 Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 37 <211> 750 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaaag tggatatcaa acgttctaga ggtggtggtg gtagcggcgg cggcggctct 360 ggtggtggtg gatccctcga gatggcccag gtacagctgc agcagtcagg tccaggactg 420 gtgaagccct cgcagaccct ctcactcacc tgtgccatct ccggggacag tgtctctagc 480 aacagtgctg cttggaactg gatcaggcag tccccatcga gaggccttga gtggctggga 540 aggacatact acgggtccaa gtggtataat gattatgcag tatctgtgaa aagtcgaata 600 accatcaacc cagacacatc caagaaccag ttctccctgc agctgaactc tgtgactccc 660 gaggacacgg ctgtgtatta ctgtgcaaga ggtcgcttag gggatgcttt tgatatctgg 720 ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca 750 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Phe Trp Ile Ser 1 5 10 <210> 39 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Arg Val Asp Pro Gly Tyr Ser Tyr Ser Thr Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 40 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Val Gln Tyr Ser Gly Tyr Tyr Asp Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 41 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 ggatacagct tcaccaactt ctggatcagc 30 <210> 42 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42 agggttgatc ctggctactc ttatagcacc tacagcccgt ccttccaagg c 51 <210> 43 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 gtacaatata gtggctacta tgactggttc gacccc 36 <210> 44 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn 1 5 10 <210> 45 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 46 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Val 1 5 10 <210> 47 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 tctggaagca gctccaacat cggaagtaat actgtaaac 39 <210> 48 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 agtaataatc agcggccctc a 21 <210> 49 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 49 gcagcatggg atgacagcct gaatggttgg gtg 33 <210> 50 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 50 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Phe 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Val Asp Pro Gly Tyr Ser Tyr Ser Thr Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Asn Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gln Tyr Ser Gly Tyr Tyr Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 51 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 51 cagatgcagc tggtgcagtc cggagcagag gtgaaagagc ccggggagtc tctgaggatc 60 tcctgtaagg gttctggata cagcttcacc aacttctgga tcagctgggt gcgccagatg 120 cccgggaaag gcctggagtg gatggggagg gttgatcctg gctactctta tagcacctac 180 agcccgtcct tccaaggcca cgtcaccatc tcagctgaca agtctaccag cactgcctac 240 ctgcagtgga acagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagagtacaa 300 tatagtggct actatgactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 52 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52 Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 53 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 53 caggctgtgg tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcaggtc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 54 <211> 253 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54 Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Glu Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser 145 150 155 160 Phe Thr Asn Phe Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Arg Val Asp Pro Gly Tyr Ser Tyr Ser Thr Tyr 180 185 190 Ser Pro Ser Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Thr 195 200 205 Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Asn Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala 210 215 220 Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Gln Tyr Ser Gly Tyr Tyr Asp Trp Phe 225 230 235 240 Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 55 <211> 759 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 55 caggctgtgg tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcaggtc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccaga tgcagctggt gcagtccgga 420 gcagaggtga aagagcccgg ggagtctctg aggatctcct gtaagggttc tggatacagc 480 ttcaccaact tctggatcag ctgggtgcgc cagatgcccg ggaaaggcct ggagtggatg 540 gggagggttg atcctggcta ctcttatagc acctacagcc cgtccttcca aggccacgtc 600 accatctcag ctgacaagtc taccagcact gcctacctgc agtggaacag cctgaaggcc 660 tcggacaccg ccatgtatta ctgtgcgaga gtacaatata gtggctacta tgactggttc 720 gacccctggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctca 759 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 56 Gly Tyr Asn Phe Ser Asn Lys Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 57 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 57 Ile Ile Tyr Pro Gly Tyr Ser Asp Ile Thr Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 58 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 58 His Thr Ala Leu Ala Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 59 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 59 ggctacaact ttagcaacaa gtggatcggc 30 <210> 60 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 60 atcatctatc ccggttactc ggacatcacc tacagcccgt ccttccaagg c 51 <210> 61 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 61 cacacagctt tggccggctt tgactac 27 <210> 62 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 62 Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 63 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 63 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 64 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 64 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ala Thr 1 5 <210> 65 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 65 cgggccagtc agaatatcaa taagtggctg gcc 33 <210> 66 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 66 aaggcgtcta gtttagaaag t 21 <210> 67 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 67 caacaatata atagttatgc gacg 24 <210> 68 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 68 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Ser Asn Lys 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Leu Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Ile Ile Tyr Pro Gly Tyr Ser Asp Ile Thr Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu His Trp His Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg His Thr Ala Leu Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 69 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 69 caggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggagagtc tctgaagatc 60 tcctgtaagg gttctggcta caactttagc aacaagtgga tcggctgggt gcgccaattg 120 cccgggagag gcctggagtg gatagcaatc atctatcccg gttactcgga catcacctac 180 agcccgtcct tccaaggccg cgtcaccatc tccgccgaca cgtccattaa caccgcctac 240 ctgcactggc acagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attattgtgt gcgacacaca 300 gctttggccg gctttgacta ctggggcctg ggcaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 70 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 70 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ala Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 71 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 71 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcaca 60 atcacttgcc gggccagtca gaatatcaat aagtggctgg cctggtatca gcagagacca 120 gggaaagccc ctcagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatct 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacaa tataatagtt atgcgacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg t 321 <210> 72 <211> 246 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 72 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ala Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met Ala 115 120 125 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 130 135 140 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Ser Asn Lys 145 150 155 160 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Leu Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile 165 170 175 Ala Ile Ile Tyr Pro Gly Tyr Ser Asp Ile Thr Tyr Ser Pro Ser Phe 180 185 190 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 195 200 205 Leu His Trp His Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 210 215 220 Val Arg His Thr Ala Leu Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 73 <211> 738 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 73 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcaca 60 atcacttgcc gggccagtca gaatatcaat aagtggctgg cctggtatca gcagagacca 120 gggaaagccc ctcagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatct 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacaa tataatagtt atgcgacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg ttctagaggt ggtggtggta gcggcggcgg cggctctggt 360 ggtggtggat ccctcgagat ggcccaggtg cagctggtgc agtctggagc agaggtgaaa 420 aagcccggag agtctctgaa gatctcctgt aagggttctg gctacaactt tagcaacaag 480 tggatcggct gggtgcgcca attgcccggg agaggcctgg agtggatagc aatcatctat 540 cccggttact cggacatcac ctacagcccg tccttccaag gccgcgtcac catctccgcc 600 gacacgtcca ttaacaccgc ctacctgcac tggcacagcc tgaaggcctc ggacaccgcc 660 atgtattatt gtgtgcgaca cacagctttg gccggctttg actactgggg cctgggcacc 720 ctggtcaccg tctcctca 738 <210> 74 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 74 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Gly Met Ser 1 5 10 <210> 75 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 75 Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Arg 1 5 10 15 Gly <210> 76 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 76 Glu Arg Gly Tyr Gly Tyr His Asp Pro His Asp Tyr 1 5 10 <210> 77 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 77 gggttcacct ttgatgatta tggcatgagc 30 <210> 78 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 78 ggtattaatt ggaatggtgg tagcacaggt tatgcagact ctgtgagggg c 51 <210> 79 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 79 gagcgtggct acgggtacca tgatccccat gactac 36 <210> 80 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 80 Gly Arg Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 81 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 81 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 82 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 82 Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val 1 5 10 <210> 83 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 83 gggagaaaca acattggaag taaaagtgtg cac 33 <210> 84 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 84 gatgatagcg accggccctc a 21 <210> 85 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 85 caggtgtggg atagtagtag tgatcatgtg gta 33 <210> 86 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 86 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Gly Tyr Gly Tyr His Asp Pro His Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 87 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 87 gaagtgcagc tggtgcagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggtag cacaggttat 180 gcagactctg tgaggggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagagagcgt 300 ggctacgggt accatgatcc ccatgactac tggggccaag gcaccctggt gaccgtctcc 360 tca 363 <210> 88 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 88 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Arg Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 89 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 89 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcggtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtggga gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327 <210> 90 <211> 249 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 90 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Arg Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Glu Met Ala 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 145 150 155 160 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val 180 185 190 Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Arg Gly Tyr Gly Tyr His Asp Pro His Asp Tyr Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 91 <211> 747 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 91 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcggtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtggga gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggat ccctcgagat ggccgaagtg cagctggtgc agtctggggg aggtgtggta 420 cggcctgggg ggtccctgag actctcctgt gcagcctctg ggttcacctt tgatgattat 480 ggcatgagct gggtccgcca agctccaggg aaggggctgg agtgggtctc tggtattaat 540 tggaatggtg gtagcacagg ttatgcagac tctgtgaggg gccgattcac catctccaga 600 gacaacgcca agaactccct gtatctgcaa atgaacagtc tgagagccga ggacacggcc 660 ttgtattact gtgcgagaga gcgtggctac gggtaccatg atccccatga ctactggggc 720 caaggcaccc tggtgaccgt ctcctca 747 <210> 92 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 92 Gly Phe Ser Val Ser Gly Thr Tyr Met Gly 1 5 10 <210> 93 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 93 Leu Leu Tyr Ser Gly Gly Gly Thr Tyr His Pro Ala Ser Leu Gln Gly 1 5 10 15 <210> 94 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 94 Gly Gly Ala Gly Gly Gly His Phe Asp Ser 1 5 10 <210> 95 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 95 gggttctccg tcagtggcac ctacatgggc 30 <210> 96 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 96 cttctttata gtggtggcgg cacataccac ccagcgtccc tgcagggc 48 <210> 97 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 97 ggaggggcag gaggtggcca ctttgactcc 30 <210> 98 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 98 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 1 5 10 <210> 99 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 99 Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 100 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 100 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Tyr Val 1 5 10 <210> 101 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 101 actgggagca gctccaacat cggggcaggt tatgatgtac ac 42 <210> 102 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 102 ggtaacagca atcggccctc a 21 <210> 103 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 103 gcagcatggg atgacagcct gaatggttat gtc 33 <210> 104 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 104 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Leu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Val Ser Gly Thr 20 25 30 Tyr Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Leu Tyr Ser Gly Gly Gly Thr Tyr His Pro Ala Ser Leu Gln 50 55 60 Gly Arg Phe Ile Val Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Met Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Ala Gly Gly Gly His Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 105 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 105 gaggtgcagc tggtggagac cggaggaggc ttgctccagc cgggggggtc cctcagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt ctccgtcagt ggcacctaca tgggctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtcgcactt ctttatagtg gtggcggcac ataccaccca 180 gcgtccctgc agggccgatt catcgtctcc agagacagct ccaagaatat ggtctatctt 240 caaatgaata gcctgaaagc cgaggacacg gccgtctatt actgtgcgaa aggaggggca 300 ggaggtggcc actttgactc ctggggccaa ggcaccctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 106 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 106 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 85 90 95 Leu Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 107 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 107 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cagtgggctc 240 cagtctgagg atgaggctga ttattactgt gcagcatggg atgacagcct gaatggttat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa gctgaccgtc ctaggt 336 <210> 108 <211> 251 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 85 90 95 Leu Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu 130 135 140 Leu Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Ser Val Ser Gly Thr Tyr Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Leu Tyr Ser Gly Gly Gly Thr Tyr His 180 185 190 Pro Ala Ser Leu Gln Gly Arg Phe Ile Val Ser Arg Asp Ser Ser Lys 195 200 205 Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Ala Gly Gly Gly His Phe Asp Ser 225 230 235 240 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 109 <211> 753 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 109 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cagtgggctc 240 cagtctgagg atgaggctga ttattactgt gcagcatggg atgacagcct gaatggttat 300 gtcttcggaa ctgggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtgcagct ggtggagacc 420 ggaggaggct tgctccagcc gggggggtcc ctcagactct cctgtgcagc ctctgggttc 480 tccgtcagtg gcacctacat gggctgggtc cgccaggctc cagggaaggg actggagtgg 540 gtcgcacttc tttatagtgg tggcggcaca taccacccag cgtccctgca gggccgattc 600 atcgtctcca gagacagctc caagaatatg gtctatcttc aaatgaatag cctgaaagcc 660 gaggacacgg ccgtctatta ctgtgcgaaa ggaggggcag gaggtggcca ctttgactcc 720 tggggccaag gcaccctggt gaccgtctcc tca 753 <210> 110 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 110 Ala Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu 1 5 <210> 111 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 111 Arg Met Ala Pro Asn Ala Pro Tyr Leu 1 5 <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 112 Arg Met Phe Ala Asn Ala Pro Tyr Leu 1 5 <210> 113 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 113 Arg Met Phe Pro Ala Ala Pro Tyr Leu 1 5 <210> 114 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 114 Arg Met Phe Pro Asn Ala Ala Tyr Leu 1 5 <210> 115 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 115 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Ala Leu 1 5 <210> 116 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 116 Ile Leu Ser Leu Glu Leu Met Lys Leu 1 5 <210> 117 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 117 Gln Leu Gln Asn Pro Ser Tyr Asp Lys 1 5 <210> 118 <211> 449 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 118 Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro 1 5 10 15 Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala 20 25 30 Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr 35 40 45 Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro 50 55 60 Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly 65 70 75 80 Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe 85 90 95 Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe 100 105 110 Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe 115 120 125 Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile 130 135 140 Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly Thr Pro Ser Tyr 145 150 155 160 Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe 165 170 175 Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln 180 185 190 Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser 195 200 205 Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp 210 215 220 Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln 225 230 235 240 Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala Gly Ser Ser Ser 245 250 255 Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser Thr Gly Tyr Glu 260 265 270 Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile 275 280 285 His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Pro 290 295 300 Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys 305 310 315 320 Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys 325 330 335 Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro 340 345 350 Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp 355 360 365 Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly Val Lys Pro Phe Gln 370 375 380 Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys Thr 385 390 395 400 His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys 405 410 415 Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val 420 425 430 Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu Ala 435 440 445 Leu <210> 119 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 119 Ser Asn Ala Val Ala Trp Asn 1 5 <210> 120 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 120 Arg Thr Tyr Arg Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Leu Ser Val 1 5 10 <210> 121 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 121 Gly Ser Asn Ser Ala Phe Asp Phe 1 5 <210> 122 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 122 Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 123 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 123 Arg Thr Tyr Tyr Gly Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 <210> 124 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 124 Gly Arg Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 <210> 125 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 125 Ser Asp Gly Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 126 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 126 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 <210> 127 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 127 Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 <210> 128 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 128 Ser Asn Ala Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 129 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 129 Arg Thr Tyr Tyr Gly Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 <210> 130 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 130 Gly Ala Phe Asp Ile 1 5 <210> 131 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 131 Ser Tyr Trp Ile Ser 1 5 <210> 132 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 132 Arg Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 133 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 133 Gly Asp Tyr Asp Phe Tyr Leu Asp Pro 1 5 <210> 134 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 134 Ser Tyr Gly Ile Ser 1 5 <210> 135 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 135 Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln 1 5 10 15 Gly <210> 136 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 136 Asp Leu Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 137 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 137 Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 138 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 138 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 139 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 139 Arg Ile Pro Pro Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 140 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 140 Trp Ile Ser Ala His Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln 1 5 10 15 Gly <210> 141 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 141 Asp Arg Val Trp Phe Gly Asp Leu Ser Asp 1 5 10 <210> 142 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 142 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Glu Gln 1 5 10 15 Gly <210> 143 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 143 Asn Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 144 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 144 Ile Pro Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly 1 5 10 <210> 145 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 145 Phe Tyr Gly Met Asp Val 1 5 <210> 146 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 146 Asp Tyr Gly Met Ser 1 5 <210> 147 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 147 Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 <210> 148 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 148 Glu Arg Gly Tyr Gly Tyr His Asp Pro His Asp Tyr 1 5 10 <210> 149 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 149 Asn Tyr Thr Met Asn 1 5 <210> 150 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 150 Ser Ile Ser Leu Ser Gly Ala Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu 1 5 10 15 <210> 151 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 151 Glu Gly Tyr Ser Ser Ser Val Tyr Asp Ala Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 152 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 152 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 153 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 153 Gly Ile Leu Ser Asp Gly Gly Lys Asp Tyr Tyr Val Asp Ser Val 1 5 10 15 <210> 154 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 154 Cys Ser Ser Asn Tyr Gly Asn Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 155 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 155 Thr Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 156 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 156 Ser Ile Ser Ser Gly Ala Tyr Ser Ile Phe Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 <210> 157 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 157 Asp Gln Tyr Tyr Gly Asp Lys Trp Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 158 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 158 Ser Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 159 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 159 Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 <210> 160 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 160 Glu Tyr Tyr Trp Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 <210> 161 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 161 Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn 1 5 10 <210> 162 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 162 Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 163 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 163 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Val Phe Gly 1 5 10 <210> 164 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 164 Glu Ala Trp Asp Asp Ser Leu Lys Gly Pro Val Phe Gly 1 5 10 <210> 165 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 165 Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 1 5 10 15 <210> 166 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 166 Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 167 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 167 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Ala Asp Asn Tyr Val Phe Gly 1 5 10 15 <210> 168 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 168 Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn Ile Val Asn 1 5 10 <210> 169 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 169 Ser Asn Ile Glu Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 170 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 170 Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Leu Phe Gly 1 5 10 <210> 171 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 171 Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Ala Ser Asn Gly Val Gly 1 5 10 <210> 172 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 172 Lys Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 173 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 173 Ser Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asp Gly His Val Val Phe Gly 1 5 10 <210> 174 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 174 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Tyr Val Phe Gly 1 5 10 <210> 175 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 175 Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Ser Thr Val Asn 1 5 10 <210> 176 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 176 Ser Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 177 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 177 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val Phe Gly 1 5 10 <210> 178 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 178 Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Tyr 1 5 10 <210> 179 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 179 Arg Ser Asn Gln Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 180 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 180 Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn Thr Val Asn 1 5 10 <210> 181 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 181 Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asp Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 182 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 182 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 183 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 183 Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu Ser Ala Trp Val Phe Gly 1 5 10 <210> 184 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 184 Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ser Val Tyr 1 5 10 <210> 185 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 185 Asn Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 186 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 186 Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly 1 5 10 <210> 187 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 187 Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 188 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 188 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Ala Trp Val Phe Gly 1 5 10 <210> 189 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 189 Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Tyr Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 190 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 190 Asp Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 191 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 191 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Val Phe Gly 1 5 10 <210> 192 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 192 Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 193 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 193 Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Thr Asn Thr Val Thr 1 5 10 <210> 194 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 194 Ser Asn Phe Glu Arg Pro Ser Gly 1 5 <210> 195 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 195 Ser Ala Trp Asp Asp Ser Phe Asn Gly Pro Val Phe Gly 1 5 10 <210> 196 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 196 Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 197 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 197 Ala Ala Trp Asp Asp Gly Leu Arg Gly Tyr Val Phe Gly 1 5 10 <210> 198 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 198 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 199 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 199 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 200 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 200 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 1 5 <210> 201 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 201 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 202 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 202 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 203 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 203 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gly Val Thr 1 5 10 <210> 204 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 204 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Gly Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 205 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 205 Arg Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 206 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 206 Gln Gln Ser Ser Ser Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 207 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 207 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Tyr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 208 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 208 Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser 1 5 <210> 209 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 209 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 210 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 210 Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 211 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 211 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 212 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 212 Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Pro Val 1 5 10 <210> 213 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 213 Gln Val Trp Asp Ser Ser Gly Asp His Pro Val 1 5 10 <210> 214 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 214 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 215 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 215 Gly Gly Thr Asn Ile Gly Ser Arg Phe Val His 1 5 10 <210> 216 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 216 Gly Gly Asn Asn Val Glu Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 217 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 217 Tyr Asp Arg Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 218 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 218 Glu Val Trp Asp Ser Gly Ser Asp His Pro Val 1 5 10 <210> 219 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 219 Gly Gly Lys Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 220 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 220 Gln Val Trp Asp Ser Gly Ser Asp His Tyr Val 1 5 10 <210> 221 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 221 Gln Val Trp Ile Ser Ser Gly Asp Arg Val Ile 1 5 10 <210> 222 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 222 Gly Gly Asp Asn Ile Gly Ser Gln Gly Val His 1 5 10 <210> 223 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 223 Tyr Asp Thr Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 224 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 224 Gln Val Trp Gly Ala Ser Ser Asp His Pro Val 1 5 10 <210> 225 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 225 Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 226 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 226 Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 227 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 227 Gly Ile Tyr Thr Tyr Ser Asp Ser Trp Val 1 5 10 <210> 228 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 228 Asp Val Gly Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 229 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 229 Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Arg Val 1 5 10 <210> 230 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 230 Thr Gly Thr Arg Ser Asp Val Gly Leu Tyr Asn Tyr Val Ala 1 5 10 <210> 231 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 231 Asp Val Ile Tyr Arg Pro Gly 1 5 <210> 232 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 232 Ser Ser Tyr Thr Asn Thr Gly Thr Val Leu 1 5 10 <210> 233 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 233 Thr Gly Thr Ser Ser Asp Phe Gly Asp Tyr Asp Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 234 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 234 Asp Val Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 235 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 235 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Gly Val 1 5 10 <210> 236 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 236 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 237 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 237 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 1 5 10 15 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 20 25 30 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 35 40 45 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 50 55 60 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 65 70 75 80 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 85 90 95 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 238 <211> 105 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 238 Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 1 5 10 15 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val 35 40 45 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 50 55 60 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 65 70 75 80 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 85 90 95 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 100 105 <210> 239 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 239 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu 1 5 <210> 240 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 240 Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu Ser Met His 1 5 10 <210> 241 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 241 Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 242 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 242 Ser Phe Tyr Ser Tyr Tyr Gly Ile Asp Thr 1 5 10 <210> 243 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 243 ggatacaccc tcactgaatt atccatgcac 30 <210> 244 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 244 ggttttgatc ctgaagatgg tgaaacaatc tacgcacaga agttccaggg c 51 <210> 245 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 245 tctttctact cttactacgg tatcgatact 30 <210> 246 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 246 Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala Ser 1 5 10 <210> 247 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 247 Ala Asn Asn Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 248 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 248 Asn Ser Arg Asp Ile Ser Val Asn Gly Trp Met 1 5 10 <210> 249 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 249 caaggagaca gcctcagaag gtattatgca agc 33 <210> 250 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 250 gctaataaca atcggccctc a 21 <210> 251 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 251 aactcccggg acatcagtgt taacggttgg atg 33 <210> 252 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 252 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Phe Tyr Ser Tyr Tyr Gly Ile Asp Thr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 253 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 253 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttccggata caccctcact gaattatcca tgcactgggt gcggcaggct 120 cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga aacaatctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgctctttc 300 tactcttact acggtatcga tacttggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 254 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 254 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Ala Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ile Ser Val Asn Gly 85 90 95 Trp Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 255 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 255 tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60 acatgccaag gagacagcct cagaaggtat tatgcaagct ggtaccagca gaagccagga 120 caggcccctg tacttgtcat ctatgctaat aacaatcggc cctcagggat cccagaccga 180 ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggag 240 gatgaggctg actattattg taactcccgg gacatcagtg ttaacggttg gatgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327 <210> 256 <211> 249 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 256 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Ala Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ile Ser Val Asn Gly 85 90 95 Trp Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu 115 120 125 Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr 145 150 155 160 Glu Leu Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln 180 185 190 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Phe Tyr Ser Tyr Tyr Gly Ile Asp Thr Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 257 <211> 747 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 257 tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60 acatgccaag gagacagcct cagaaggtat tatgcaagct ggtaccagca gaagccagga 120 caggcccctg tacttgtcat ctatgctaat aacaatcggc cctcagggat cccagaccga 180 ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggag 240 gatgaggctg actattattg taactcccgg gacatcagtg ttaacggttg gatgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag 420 gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc tcctgcaagg tttccggata caccctcact 480 gaattatcca tgcactgggt gcggcaggct cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt 540 tttgatcctg aagatggtga aacaatctac gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg 600 accgaggaca catctacaga cacagcctac atggagctga gcagcctgag atctgaggac 660 acggccgtgt attactgtgc gcgctctttc tactcttact acggtatcga tacttggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747 <210> 258 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 258 Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 259 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 259 Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr 1 5 10 15 Gly <210> 260 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 260 Gly Tyr Tyr Gly Trp Asp Tyr His Asp Tyr 1 5 10 <210> 261 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 261 ggatacacct tcactaccta tggtatgaat 30 <210> 262 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 262 tggatcaaca ccaacactgg gaagccaacg tatgcccagg gcttcacagg a 51 <210> 263 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 263 ggttactacg gttgggacta ccatgattac 30 <210> 264 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 264 Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 265 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 265 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 266 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 266 Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Ser Pro Tyr Val 1 5 10 <210> 267 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 267 gggggaaaca acattggaag taaaagtgtg cac 33 <210> 268 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 268 tatgatagcg accggccctc a 21 <210> 269 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 269 caggtgtggg atagtagtag tgatcattcc ccttatgtc 39 <210> 270 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 270 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe 50 55 60 Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Ala Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Gly Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Trp Asp Tyr His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 271 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 271 caggtgcagc tggtgcagtc tgggtctgag ttgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcact acctatggta tgaattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacacca acactgggaa gccaacgtat 180 gcccagggct tcacaggacg gtttgtcttc tccttggacg cctctgtcag cacggcatat 240 ctgcagatca gcggcctaaa ggctgacgac actgccgtgt attactgtgc gcgcggttac 300 tacggttggg actaccatga ttactggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 272 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 272 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Ser Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 273 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 273 tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcattc cccttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 274 <211> 251 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 274 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Ser Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 145 150 155 160 Phe Thr Thr Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr 180 185 190 Ala Gln Gly Phe Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Ala Ser Val 195 200 205 Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Gly Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Trp Asp Tyr His Asp Tyr 225 230 235 240 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 275 <211> 753 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 275 tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcattc cccttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt gcagtctggg 420 tctgagttga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtttcct gcaaggcttc tggatacacc 480 ttcactacct atggtatgaa ttgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggatggatca acaccaacac tgggaagcca acgtatgccc agggcttcac aggacggttt 600 gtcttctcct tggacgcctc tgtcagcacg gcatatctgc agatcagcgg cctaaaggct 660 gacgacactg ccgtgtatta ctgtgcgcgc ggttactacg gttgggacta ccatgattac 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tca 753 <210> 276 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 276 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 10 <210> 277 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 277 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 278 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 278 Trp Phe Tyr Met Gln Ala Gly Asp His 1 5 <210> 279 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 279 ggaggcacct tcagcagcta tgctatcagc 30 <210> 280 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 280 gggatcatcc ctatctttgg tacagcaaac tacgcacaga agttccaggg c 51 <210> 281 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 281 tggttctaca tgcaggctgg tgatcat 27 <210> 282 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 282 Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr Asn Tyr Asp Ser 1 5 10 <210> 283 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 283 Asp Val Ser Glu Arg Pro Ser 1 5 <210> 284 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 284 Ser Ser Phe Ala Ala Ser Ser Pro Trp Leu 1 5 10 <210> 285 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 285 actggaagca gcagtgatgt tggtacttat aactatgact ct 42 <210> 286 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 286 gatgtcagtg agcggccctc a 21 <210> 287 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 287 agctcatttg cagccagcag tccctggctg 30 <210> 288 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 288 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Phe Tyr Met Gln Ala Gly Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 289 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 289 caggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgctggttc 300 tacatgcagg ctggtgatca ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 290 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 290 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Asn Tyr Asp Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Glu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Phe Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Ala Ala Ser 85 90 95 Ser Pro Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 291 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 291 caggctgtgc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaagcagcag tgatgttggt acttataact atgactcttg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtgagcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctccggctc caagtctggc aacacggcct tcctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatttg cagccagcag tccctggctg 300 ttcggcggag ggaccaaggt caccgtccta ggt 333 <210> 292 <211> 250 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 292 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Asn Tyr Asp Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Glu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Phe Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Ala Ala Ser 85 90 95 Ser Pro Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr 145 150 155 160 Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr 180 185 190 Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr 195 200 205 Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Phe Tyr Met Gln Ala Gly Asp His Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 293 <211> 750 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 293 caggctgtgc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaagcagcag tgatgttggt acttataact atgactcttg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtgagcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctccggctc caagtctggc aacacggcct tcctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatttg cagccagcag tccctggctg 300 ttcggcggag ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt ggagtctggg 420 gctgaggtga agaagcctgg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcttc tggaggcacc 480 ttcagcagct atgctatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggagggatca tccctatctt tggtacagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc 600 acgattaccg cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgcgc tggttctaca tgcaggctgg tgatcattgg 720 ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 750 <210> 294 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 294 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 295 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 295 Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 296 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 296 Ile Gln Asp Ala Thr Gly Glu Glu Met Ile Leu Tyr Asp Tyr 1 5 10 <210> 297 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 297 ggattcacct tcagtagcta tggcatgaac 30 <210> 298 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 298 tccattagta gtagtagtag ttacatatac tacgcagact cagtgaaggg c 51 <210> 299 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 299 atccaggacg ctactggtga agaaatgatc ctgtacgatt ac 42 <210> 300 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 300 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 301 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 301 Gln Val Ser Lys Arg Asp Ser 1 5 <210> 302 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 302 Met Gln Gly Ser His Leu Arg Thr 1 5 <210> 303 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 303 aggtctagtc aaagcctcgt atacagtgat ggaaacacct atttgaat 48 <210> 304 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 304 caggtttcta agcgggactc t 21 <210> 305 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 305 atgcaaggtt cacacttgcg gacg 24 <210> 306 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 306 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gln Asp Ala Thr Gly Glu Glu Met Ile Leu Tyr Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 307 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 307 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgaggctc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgcatccag 300 gacgctactg gtgaagaaat gatcctgtac gattactggg gtcaaggtac tctggtgacc 360 gtctcctca 369 <210> 308 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 308 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Gln Val Ser Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Met Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Ser His Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 309 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 309 attgtgctga ctcagtctcc actctccctg cccgtcaccc ttggacagcc ggcctccatc 60 tcctgcaggt ctagtcaaag cctcgtatac agtgatggaa acacctattt gaattggttt 120 cagcagaggc caggccaatc tccaaggcgc ctaatttatc aggtttctaa gcgggactct 180 ggggtcccag acagattcag cggcagtggg tcaggcactg atttcacact gaaaatcagc 240 agggtggagg ctgaggatgt tgggatgtat tactgcatgc aaggttcaca cttgcggacg 300 ttcggccaag ggaccaaggt ggaaatcaaa cgt 333 <210> 310 <211> 256 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 310 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Gln Val Ser Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Met Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Ser His Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr 180 185 190 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 195 200 205 Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Gln Asp Ala Thr Gly Glu Glu Met 225 230 235 240 Ile Leu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 <210> 311 <211> 768 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 311 gaaattgtgc tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta tttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt atcaggtttc taagcgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttgggatg tattactgca tgcaaggttc acacttgcgg 300 acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaacgttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtggagtct 420 gggggaggcc tggtcaagcc tggggggtcc ctgaggctct cctgtgcagc ctctggattc 480 accttcagta gctatggcat gaactgggtc cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg 540 gtctcatcca ttagtagtag tagtagttac atatactacg cagactcagt gaagggccga 600 ttcaccatct ccagagacaa cgccaagaac tcactgtatc tgcaaatgaa cagcctgaga 660 gccgaggaca cggctgtgta ttactgtgcg cgcatccagg acgctactgg tgaagaaatg 720 atcctgtacg attactgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 768 <210> 312 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 312 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 313 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 313 Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Ser Val Ser Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 314 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 314 Tyr Gln Gly Ser Thr Trp Lys Tyr Asp Ser Tyr Gly Asp Leu 1 5 10 <210> 315 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 315 ggatacacct tcaccgacta ctatatacac 30 <210> 316 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 316 tggatgaacc ctaacagtgg gaactcagtc tctgcacaga agttccaggg c 51 <210> 317 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 317 taccagggtt ctacttggaa atacgactct tacggtgatc tg 42 <210> 318 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 318 Gly Gly Asn Glu Ile Gly Phe Asn Gly Val His 1 5 10 <210> 319 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 319 Asn Asn Arg Val Arg Pro Ser 1 5 <210> 320 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 320 Gln Val Trp Val Asn Pro Asp Asn Glu Tyr Val 1 5 10 <210> 321 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 321 gggggaaacg agattggatt taatggtgtt cat 33 <210> 322 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 322 aacaataggg tccggccctc a 21 <210> 323 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 323 caggtgtggg ttaatcctga taatgaatat gtc 33 <210> 324 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 324 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Ser Val Ser Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Gln Gly Ser Thr Trp Lys Tyr Asp Ser Tyr Gly Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Thr Ser 115 120 <210> 325 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 325 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc gactactata tacactgggt gcggcaggcc 120 cctggacaag ggctggagtg gatgggatgg atgaacccta acagtgggaa ctcagtctct 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggata cctccataaa cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgac atctgacgac acggccgtat attactgtgc gcgctaccag 300 ggttctactt ggaaatacga ctcttacggt gatctgtggg gtcaaggtac tctggtgacc 360 gtcacctca 369 <210> 326 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 326 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Ala Thr Val Thr Cys Gly Gly Asn Glu Ile Gly Phe Asn Gly Val 20 25 30 His Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asn Asn Arg Val Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Val Asn Pro Asp Asn Glu 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 327 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 327 caggctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggagagac ggccactgtt 60 acctgtgggg gaaacgagat tggatttaat ggtgttcatt ggtataagca gaaggcaggc 120 caggcccctc tgttggtcat ctataacaat agggtccggc cctcagggat ctctgagcga 180 ctctctggct ccaactctgg taacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gttaatcctg ataatgaata tgtcttcgga 300 tcggggacca aggtcaccgt cctaggt 327 <210> 328 <211> 253 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 328 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Ala Thr Val Thr Cys Gly Gly Asn Glu Ile Gly Phe Asn Gly Val 20 25 30 His Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asn Asn Arg Val Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Val Asn Pro Asp Asn Glu 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu 115 120 125 Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Ser Val Ser Ala Gln 180 185 190 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Tyr Gln Gly Ser Thr Trp Lys Tyr Asp Ser Tyr Gly 225 230 235 240 Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Thr Ser 245 250 <210> 329 <211> 759 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 329 caggctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggagagac ggccactgtt 60 acctgtgggg gaaacgagat tggatttaat ggtgttcatt ggtataagca gaaggcaggc 120 caggcccctc tgttggtcat ctataacaat agggtccggc cctcagggat ctctgagcga 180 ctctctggct ccaactctgg taacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gttaatcctg ataatgaata tgtcttcgga 300 tcggggacca aggtcaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag 420 gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc tcctgcaagg cttctggata caccttcacc 480 gactactata tacactgggt gcggcaggcc cctggacaag ggctggagtg gatgggatgg 540 atgaacccta acagtgggaa ctcagtctct gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg 600 accagggata cctccataaa cacagcctac atggagctga gcagcctgac atctgacgac 660 acggccgtat attactgtgc gcgctaccag ggttctactt ggaaatacga ctcttacggt 720 gatctgtggg gtcaaggtac tctggtgacc gtcacctca 759 <210> 330 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 330 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Glu Met Asn 1 5 10 <210> 331 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 331 Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 332 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 332 Asp Trp Arg Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ser Gln Tyr Asp Lys 1 5 10 <210> 333 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 333 ggattcacct tcagtagtta tgaaatgaac 30 <210> 334 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 334 tacattagta gtagtggtag taccatatac tacgcagact ctgtgaaggg c 51 <210> 335 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 335 gactggcgtt cttcttacta ctactctcag tacgataaa 39 <210> 336 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 336 Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln 1 5 10 <210> 337 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 337 Ala Asp Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 338 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 338 Gln Ser Tyr Glu Asn Asn Ile His Val 1 5 <210> 339 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 339 acccgcagca gtggcaacat tgccagcaac tatgtgcag 39 <210> 340 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 340 gcggacaacc aaagaccctc t 21 <210> 341 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 341 cagtcttatg aaaacaacat tcacgtg 27 <210> 342 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 342 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Trp Arg Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ser Gln Tyr Asp Lys Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 343 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 343 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagagtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatgaaa tgaactgggt tcgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgcgactgg 300 cgttcttctt actactactc tcagtacgat aaatggggtc aaggtactct ggtgaccgtc 360 tcctca 366 <210> 344 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 344 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Ser Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Arg Ser Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Ala Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Thr Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Arg Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Glu Asn 85 90 95 Asn Ile His Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 345 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 345 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaagcatc 60 tcctgcaccc gcagcagtgg caacattgcc agcaactatg tgcagtggta ccaacaccgc 120 ccgggccgtt cccccaccac tgtgatctat gcggacaacc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcgcttct ctggctccat cgacacctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaggactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgaaaacaa cattcacgtg 300 ttcggcgggg ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 346 <211> 254 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 346 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Ser Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Arg Ser Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Ala Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Thr Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Arg Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Glu Asn 85 90 95 Asn Ile His Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 130 135 140 Gln Pro Gly Glu Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 145 150 155 160 Phe Ser Ser Tyr Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr 180 185 190 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 195 200 205 Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Trp Arg Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ser Gln 225 230 235 240 Tyr Asp Lys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 347 <211> 762 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 347 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaagcatc 60 tcctgcaccc gcagcagtgg caacattgcc agcaactatg tgcagtggta ccaacaccgc 120 ccgggccgtt cccccaccac tgtgatctat gcggacaacc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcgcttct ctggctccat cgacacctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaggactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgaaaacaa cattcacgtg 300 ttcggcgggg ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tgcagctggt ggagtctggg 420 ggaggcttgg tacagcctgg agagtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480 ttcagtagtt atgaaatgaa ctgggttcgc caggctccag ggaaggggct ggagtgggtt 540 tcatacatta gtagtagtgg tagtaccata tactacgcag actctgtgaa gggccgattc 600 accatctcca gagacaacgc caagaactca ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc 660 gaggacacgg ctgtgtatta ctgtgcgcgc gactggcgtt cttcttacta ctactctcag 720 tacgataaat ggggtcaagg tactctggtg accgtctcct ca 762 <210> 348 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 348 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu 1 5 <210> 349 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 349 Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu Ser Met His 1 5 10 <210> 350 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 350 Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 351 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 351 Ser Phe Tyr Ser Tyr Tyr Gly Ile Asp Thr 1 5 10 <210> 352 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 352 ggatacaccc tcactgaatt atccatgcac 30 <210> 353 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 353 ggttttgatc ctgaagatgg tgaaacaatc tacgcacaga agttccaggg c 51 <210> 354 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 354 tctttctact cttactacgg tatcgatact 30 <210> 355 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 355 Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala Ser 1 5 10 <210> 356 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 356 Ala Asn Asn Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 357 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 357 Asn Ser Arg Asp Ile Ser Val Asn Gly Trp Met 1 5 10 <210> 358 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 358 caaggagaca gcctcagaag gtattatgca agc 33 <210> 359 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 359 gctaataaca atcggccctc a 21 <210> 360 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 360 aactcccggg acatcagtgt taacggttgg atg 33 <210> 361 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 361 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Phe Tyr Ser Tyr Tyr Gly Ile Asp Thr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 362 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 362 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttccggata caccctcact gaattatcca tgcactgggt gcggcaggct 120 cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga aacaatctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgctctttc 300 tactcttact acggtatcga tacttggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 363 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 363 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Ala Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ile Ser Val Asn Gly 85 90 95 Trp Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 364 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 364 tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60 acatgccaag gagacagcct cagaaggtat tatgcaagct ggtaccagca gaagccagga 120 caggcccctg tacttgtcat ctatgctaat aacaatcggc cctcagggat cccagaccga 180 ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggag 240 gatgaggctg actattattg taactcccgg gacatcagtg ttaacggttg gatgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327 <210> 365 <211> 249 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 365 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Ala Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ile Ser Val Asn Gly 85 90 95 Trp Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu 115 120 125 Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr 145 150 155 160 Glu Leu Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln 180 185 190 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Phe Tyr Ser Tyr Tyr Gly Ile Asp Thr Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 366 <211> 747 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 366 tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60 acatgccaag gagacagcct cagaaggtat tatgcaagct ggtaccagca gaagccagga 120 caggcccctg tacttgtcat ctatgctaat aacaatcggc cctcagggat cccagaccga 180 ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggag 240 gatgaggctg actattattg taactcccgg gacatcagtg ttaacggttg gatgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag 420 gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc tcctgcaagg tttccggata caccctcact 480 gaattatcca tgcactgggt gcggcaggct cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt 540 tttgatcctg aagatggtga aacaatctac gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg 600 accgaggaca catctacaga cacagcctac atggagctga gcagcctgag atctgaggac 660 acggccgtgt attactgtgc gcgctctttc tactcttact acggtatcga tacttggggt 720 caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747 <210> 367 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 367 Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 368 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 368 Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr 1 5 10 15 Gly <210> 369 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 369 Gly Tyr Tyr Gly Trp Asp Tyr His Asp Tyr 1 5 10 <210> 370 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 370 ggatacacct tcactaccta tggtatgaat 30 <210> 371 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 371 tggatcaaca ccaacactgg gaagccaacg tatgcccagg gcttcacagg a 51 <210> 372 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 372 ggttactacg gttgggacta ccatgattac 30 <210> 373 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 373 Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 374 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 374 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 375 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 375 Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Ser Pro Tyr Val 1 5 10 <210> 376 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 376 gggggaaaca acattggaag taaaagtgtg cac 33 <210> 377 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 377 tatgatagcg accggccctc a 21 <210> 378 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 378 caggtgtggg atagtagtag tgatcattcc ccttatgtc 39 <210> 379 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 379 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe 50 55 60 Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Ala Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Gly Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Trp Asp Tyr His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 380 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 380 caggtgcagc tggtgcagtc tgggtctgag ttgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcact acctatggta tgaattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacacca acactgggaa gccaacgtat 180 gcccagggct tcacaggacg gtttgtcttc tccttggacg cctctgtcag cacggcatat 240 ctgcagatca gcggcctaaa ggctgacgac actgccgtgt attactgtgc gcgcggttac 300 tacggttggg actaccatga ttactggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357 <210> 381 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 381 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Ser Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 382 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 382 tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcattc cccttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 383 <211> 251 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 383 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Ser Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 145 150 155 160 Phe Thr Thr Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr 180 185 190 Ala Gln Gly Phe Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Ala Ser Val 195 200 205 Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Gly Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Trp Asp Tyr His Asp Tyr 225 230 235 240 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 384 <211> 753 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 384 tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcattc cccttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt gcagtctggg 420 tctgagttga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtttcct gcaaggcttc tggatacacc 480 ttcactacct atggtatgaa ttgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggatggatca acaccaacac tgggaagcca acgtatgccc agggcttcac aggacggttt 600 gtcttctcct tggacgcctc tgtcagcacg gcatatctgc agatcagcgg cctaaaggct 660 gacgacactg ccgtgtatta ctgtgcgcgc ggttactacg gttgggacta ccatgattac 720 tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tca 753 <210> 385 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 385 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 10 <210> 386 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 386 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 387 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 387 Trp Phe Tyr Met Gln Ala Gly Asp His 1 5 <210> 388 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 388 ggaggcacct tcagcagcta tgctatcagc 30 <210> 389 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 389 gggatcatcc ctatctttgg tacagcaaac tacgcacaga agttccaggg c 51 <210> 390 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 390 tggttctaca tgcaggctgg tgatcat 27 <210> 391 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 391 Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr Asn Tyr Asp Ser 1 5 10 <210> 392 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 392 Asp Val Ser Glu Arg Pro Ser 1 5 <210> 393 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 393 Ser Ser Phe Ala Ala Ser Ser Pro Trp Leu 1 5 10 <210> 394 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 394 actggaagca gcagtgatgt tggtacttat aactatgact ct 42 <210> 395 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 395 gatgtcagtg agcggccctc a 21 <210> 396 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 396 agctcatttg cagccagcag tccctggctg 30 <210> 397 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 397 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Phe Tyr Met Gln Ala Gly Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 398 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 398 caggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgctggttc 300 tacatgcagg ctggtgatca ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354 <210> 399 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 399 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Asn Tyr Asp Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Glu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Phe Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Ala Ala Ser 85 90 95 Ser Pro Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 400 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 400 caggctgtgc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaagcagcag tgatgttggt acttataact atgactcttg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtgagcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctccggctc caagtctggc aacacggcct tcctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatttg cagccagcag tccctggctg 300 ttcggcggag ggaccaaggt caccgtccta ggt 333 <210> 401 <211> 250 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 401 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Asn Tyr Asp Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Glu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Phe Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Ala Ala Ser 85 90 95 Ser Pro Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr 145 150 155 160 Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr 180 185 190 Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr 195 200 205 Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Phe Tyr Met Gln Ala Gly Asp His Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 402 <211> 750 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 402 caggctgtgc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaagcagcag tgatgttggt acttataact atgactcttg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtgagcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctccggctc caagtctggc aacacggcct tcctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatttg cagccagcag tccctggctg 300 ttcggcggag ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt ggagtctggg 420 gctgaggtga agaagcctgg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcttc tggaggcacc 480 ttcagcagct atgctatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540 ggagggatca tccctatctt tggtacagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc 600 acgattaccg cggacgaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660 gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgcgc tggttctaca tgcaggctgg tgatcattgg 720 ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 750 <210> 403 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 403 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 404 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 404 Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 405 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 405 Ile Gln Asp Ala Thr Gly Glu Glu Met Ile Leu Tyr Asp Tyr 1 5 10 <210> 406 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 406 ggattcacct tcagtagcta tggcatgaac 30 <210> 407 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 407 tccattagta gtagtagtag ttacatatac tacgcagact cagtgaaggg c 51 <210> 408 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 408 atccaggacg ctactggtga agaaatgatc ctgtacgatt ac 42 <210> 409 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 409 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 410 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 410 Gln Val Ser Lys Arg Asp Ser 1 5 <210> 411 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 411 Met Gln Gly Ser His Leu Arg Thr 1 5 <210> 412 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 412 aggtctagtc aaagcctcgt atacagtgat ggaaacacct atttgaat 48 <210> 413 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 413 caggtttcta agcgggactc t 21 <210> 414 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 414 atgcaaggtt cacacttgcg gacg 24 <210> 415 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 415 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gln Asp Ala Thr Gly Glu Glu Met Ile Leu Tyr Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 416 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 416 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgaggctc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgcatccag 300 gacgctactg gtgaagaaat gatcctgtac gattactggg gtcaaggtac tctggtgacc 360 gtctcctca 369 <210> 417 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 417 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Gln Val Ser Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Met Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Ser His Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 418 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 418 attgtgctga ctcagtctcc actctccctg cccgtcaccc ttggacagcc ggcctccatc 60 tcctgcaggt ctagtcaaag cctcgtatac agtgatggaa acacctattt gaattggttt 120 cagcagaggc caggccaatc tccaaggcgc ctaatttatc aggtttctaa gcgggactct 180 ggggtcccag acagattcag cggcagtggg tcaggcactg atttcacact gaaaatcagc 240 agggtggagg ctgaggatgt tgggatgtat tactgcatgc aaggttcaca cttgcggacg 300 ttcggccaag ggaccaaggt ggaaatcaaa cgt 333 <210> 419 <211> 256 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 419 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Gln Val Ser Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Met Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Ser His Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr 180 185 190 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 195 200 205 Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Gln Asp Ala Thr Gly Glu Glu Met 225 230 235 240 Ile Leu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 <210> 420 <211> 768 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 420 gaaattgtgc tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta tttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt atcaggtttc taagcgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttgggatg tattactgca tgcaaggttc acacttgcgg 300 acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaacgttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360 ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtggagtct 420 gggggaggcc tggtcaagcc tggggggtcc ctgaggctct cctgtgcagc ctctggattc 480 accttcagta gctatggcat gaactgggtc cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg 540 gtctcatcca ttagtagtag tagtagttac atatactacg cagactcagt gaagggccga 600 ttcaccatct ccagagacaa cgccaagaac tcactgtatc tgcaaatgaa cagcctgaga 660 gccgaggaca cggctgtgta ttactgtgcg cgcatccagg acgctactgg tgaagaaatg 720 atcctgtacg attactgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 768 <210> 421 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 421 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 422 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 422 Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Ser Val Ser Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 423 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 423 Tyr Gln Gly Ser Thr Trp Lys Tyr Asp Ser Tyr Gly Asp Leu 1 5 10 <210> 424 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 424 ggatacacct tcaccgacta ctatatacac 30 <210> 425 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 425 tggatgaacc ctaacagtgg gaactcagtc tctgcacaga agttccaggg c 51 <210> 426 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 426 taccagggtt ctacttggaa atacgactct tacggtgatc tg 42 <210> 427 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 427 Gly Gly Asn Glu Ile Gly Phe Asn Gly Val His 1 5 10 <210> 428 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 428 Asn Asn Arg Val Arg Pro Ser 1 5 <210> 429 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 429 Gln Val Trp Val Asn Pro Asp Asn Glu Tyr Val 1 5 10 <210> 430 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 430 gggggaaacg agattggatt taatggtgtt cat 33 <210> 431 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 431 aacaataggg tccggccctc a 21 <210> 432 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 432 caggtgtggg ttaatcctga taatgaatat gtc 33 <210> 433 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 433 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Ser Val Ser Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Gln Gly Ser Thr Trp Lys Tyr Asp Ser Tyr Gly Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Thr Ser 115 120 <210> 434 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 434 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc gactactata tacactgggt gcggcaggcc 120 cctggacaag ggctggagtg gatgggatgg atgaacccta acagtgggaa ctcagtctct 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggata cctccataaa cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgac atctgacgac acggccgtat attactgtgc gcgctaccag 300 ggttctactt ggaaatacga ctcttacggt gatctgtggg gtcaaggtac tctggtgacc 360 gtcacctca 369 <210> 435 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 435 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Ala Thr Val Thr Cys Gly Gly Asn Glu Ile Gly Phe Asn Gly Val 20 25 30 His Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asn Asn Arg Val Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Val Asn Pro Asp Asn Glu 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 436 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 436 caggctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggagagac ggccactgtt 60 acctgtgggg gaaacgagat tggatttaat ggtgttcatt ggtataagca gaaggcaggc 120 caggcccctc tgttggtcat ctataacaat agggtccggc cctcagggat ctctgagcga 180 ctctctggct ccaactctgg taacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gttaatcctg ataatgaata tgtcttcgga 300 tcggggacca aggtcaccgt cctaggt 327 <210> 437 <211> 253 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 437 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Ala Thr Val Thr Cys Gly Gly Asn Glu Ile Gly Phe Asn Gly Val 20 25 30 His Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asn Asn Arg Val Arg Pro Ser Gly Ile Ser Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Val Asn Pro Asp Asn Glu 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu 115 120 125 Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Ser Val Ser Ala Gln 180 185 190 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Tyr Gln Gly Ser Thr Trp Lys Tyr Asp Ser Tyr Gly 225 230 235 240 Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Thr Ser 245 250 <210> 438 <211> 759 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 438 caggctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggagagac ggccactgtt 60 acctgtgggg gaaacgagat tggatttaat ggtgttcatt ggtataagca gaaggcaggc 120 caggcccctc tgttggtcat ctataacaat agggtccggc cctcagggat ctctgagcga 180 ctctctggct ccaactctgg taacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gttaatcctg ataatgaata tgtcttcgga 300 tcggggacca aggtcaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360 tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag 420 gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc tcctgcaagg cttctggata caccttcacc 480 gactactata tacactgggt gcggcaggcc cctggacaag ggctggagtg gatgggatgg 540 atgaacccta acagtgggaa ctcagtctct gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg 600 accagggata cctccataaa cacagcctac atggagctga gcagcctgac atctgacgac 660 acggccgtat attactgtgc gcgctaccag ggttctactt ggaaatacga ctcttacggt 720 gatctgtggg gtcaaggtac tctggtgacc gtcacctca 759 <210> 439 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 439 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Glu Met Asn 1 5 10 <210> 440 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 440 Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 441 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 441 Asp Trp Arg Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ser Gln Tyr Asp Lys 1 5 10 <210> 442 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 442 ggattcacct tcagtagtta tgaaatgaac 30 <210> 443 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 443 tacattagta gtagtggtag taccatatac tacgcagact ctgtgaaggg c 51 <210> 444 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 444 gactggcgtt cttcttacta ctactctcag tacgataaa 39 <210> 445 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 445 Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln 1 5 10 <210> 446 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 446 Ala Asp Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 447 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 447 Gln Ser Tyr Glu Asn Asn Ile His Val 1 5 <210> 448 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 448 acccgcagca gtggcaacat tgccagcaac tatgtgcag 39 <210> 449 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 449 gcggacaacc aaagaccctc t 21 <210> 450 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 450 cagtcttatg aaaacaacat tcacgtg 27 <210> 451 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 451 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Trp Arg Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ser Gln Tyr Asp Lys Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 452 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 452 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagagtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatgaaa tgaactgggt tcgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgcgactgg 300 cgttcttctt actactactc tcagtacgat aaatggggtc aaggtactct ggtgaccgtc 360 tcctca 366 <210> 453 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 453 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Ser Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Arg Ser Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Ala Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Thr Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Arg Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Glu Asn 85 90 95 Asn Ile His Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 454 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 454 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaagcatc 60 tcctgcaccc gcagcagtgg caacattgcc agcaactatg tgcagtggta ccaacaccgc 120 ccgggccgtt cccccaccac tgtgatctat gcggacaacc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcgcttct ctggctccat cgacacctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaggactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgaaaacaa cattcacgtg 300 ttcggcgggg ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 455 <211> 254 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 455 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Ser Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Arg Ser Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Ala Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Thr Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Arg Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Glu Asn 85 90 95 Asn Ile His Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 130 135 140 Gln Pro Gly Glu Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 145 150 155 160 Phe Ser Ser Tyr Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr 180 185 190 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 195 200 205 Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Trp Arg Ser Ser Tyr Tyr Tyr Ser Gln 225 230 235 240 Tyr Asp Lys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 456 <211> 762 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 456 aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaagcatc 60 tcctgcaccc gcagcagtgg caacattgcc agcaactatg tgcagtggta ccaacaccgc 120 ccgggccgtt cccccaccac tgtgatctat gcggacaacc aaagaccctc tggggtccct 180 gatcgcttct ctggctccat cgacacctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240 ctgaggactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgaaaacaa cattcacgtg 300 ttcggcgggg ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360 ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tgcagctggt ggagtctggg 420 ggaggcttgg tacagcctgg agagtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480 ttcagtagtt atgaaatgaa ctgggttcgc caggctccag ggaaggggct ggagtgggtt 540 tcatacatta gtagtagtgg tagtaccata tactacgcag actctgtgaa gggccgattc 600 accatctcca gagacaacgc caagaactca ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc 660 gaggacacgg ctgtgtatta ctgtgcgcgc gactggcgtt cttcttacta ctactctcag 720 tacgataaat ggggtcaagg tactctggtg accgtctcct ca 762

Claims (21)

  1. 타이로신 키나제 억제제(TKI); 및
    (A) HC-CDR1, HC-CDR2 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역; 및 LC-CDR1, LC-CDR2 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하고 표 1 내지 14 및 도 7 내지 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항체; 또는
    (B) 표 1 내지 12로부터의 제1 및 제2 아미노산 서열들을 포함하는 VH 및 VL을 포함하는 항체; 또는
    (C) 표 1 내지 12로부터의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는 항체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 타이로신 키나제 억제제가 이마티니브, 다사티니브, 닐로티니브, 보수티니브, 포나티니브, 바페티니브, 에를로티니브, 게피티니브, 라파티니브, 소라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 타이로신 키나제 억제제가 이마티니브, 포나티니브 또는 다사티니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 이마티니브의 약제학적으로 허용되는 염이 이마티니브 메실레이트인, 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 포나티니브의 약제학적으로 허용되는 염이 포나티니브 하이드로클로라이드인, 약제학적 조성물.
  6. WT-1 양성 암의 증식을 치료하거나 억제하는데 사용하기 위한, 타이로신 키나제 억제제 및 항-WT-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  7. 치료학적 유효량의 타이로신 키나제 억제제 및 치료학적 유효량의 항-WT-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, WT-1 양성 암의 증식을 치료하거나 억제하기 위한 방법.
  8. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 WT-1 양성 암이 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 및 골수형성이상증후군(MDS), 위장관 기질 종양, 난소 암, 전립선 암, 연조직 육종, 및 악성 신경교종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도 또는 방법.
  9. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 타이로신 키나제 억제제가 이마티니브, 다사티니브, 닐로티니브, 보수티니브, 포나티니브, 바페티니브, 에를로티니브, 게피티니브, 라파티니브, 소라페니브, 및 수니티니브로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도 또는 방법.
  10. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 타이로신 키나제 억제제가 이마티니브, 포나티니브 또는 다사티니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 용도 또는 방법.
  11. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 이마티니브의 상기 약제학적으로 허용되는 염이 이마티니브 메실레이트인, 용도 또는 방법.
  12. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 포나티니브의 약제학적으로 허용되는 염이 포나티니브 하이드로클로라이드인. 용도 또는 방법.
  13. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 항-WT-1 항체가:
    (A) 표 1 내지 14 및 도 7 내지 10에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, HC-CDR1, HC-CDR2 및 HC-CDR3를 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역; 및 LC-CDR1, LC-CDR2 및 LC-CDR3를 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하는 항체; 또는
    (B) 표 1 내지 12로부터의 제1 및 제2의 아미노산 서열들을 포함하는 VH 및 VL을 포함하는 항체; 또는
    (C) 표 1 내지 12로부터의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도 또는 방법.
  14. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 항-WT-1 항체가 인간 가변 영역 골격 영역을 포함하는, 용도 또는 방법.
  15. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 항-WT-1 항체가 완전한 인간인, 용도 또는 방법.
  16. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 항-WT-1 항체 , 또는 이의 항원-결합 부위가 WT-1 펩타이드에 HLA 제한된 방식으로 특이적으로 결합하는, 용도 또는 방법.
  17. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 항-WT-1 항체 , 또는 이의 항원-결합 부위가 WT-1/HLA에 1X10-8M 이하의 KD로 결합하는, 용도 또는 방법.
  18. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 항-WT-1 항체 , 또는 이의 항원-결합 부위가 WT-1/HLA에 약 1X10-11M 내지 약 1X10-8M의 KD로 결합하는, 용도 또는 방법.
  19. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 항-WT-1 항체 , 또는 이의 항원-결합 부위가 WT-1-양성 세포에 대한 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)을 유도하는, 용도 또는 방법.
  20. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 항-WT-1 항체 , 또는 이의 항원-결합 부위가 WT-1 양성 세포의 성장을 생체내에서 억제하는, 용도 또는 방법.
  21. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 항체의 상기 항원-결합 단편이 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일쇄 Fv(scFv)인, 용도 또는 방법.
KR1020157028862A 2013-03-15 2014-03-14 Ｗｔ－１－양성 질병 치료용 조합/보조제 요법 KR20150131219A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361794168P 2013-03-15 2013-03-15
US61/794,168 2013-03-15
US201361880585P 2013-09-20 2013-09-20
US61/880,585 2013-09-20
PCT/US2014/027977 WO2014143835A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150131219A true KR20150131219A (ko) 2015-11-24

Family

ID=50686165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157028862A KR20150131219A (ko) 2013-03-15 2014-03-14 Ｗｔ－１－양성 질병 치료용 조합/보조제 요법

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP2968539A1 (ko)
JP (1) JP2016519075A (ko)
KR (1) KR20150131219A (ko)
AU (1) AU2014228145A1 (ko)
CA (1) CA2906650A1 (ko)
IL (1) IL241039A0 (ko)
WO (1) WO2014143835A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3066131A1 (en) * 2013-11-07 2016-09-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Fc-enhanced anti-wt1/hla antibody
WO2022144025A1 (zh) * 2021-01-04 2022-07-07 上海翰森生物医药科技有限公司 一种抗erbb3受体的抗体或其抗原结合片段及其医药用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8084022B2 (en) 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
KR20110084196A (ko) 2008-09-26 2011-07-21 유레카 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 다양한 글리코실화 패턴을 가진 세포계 및 단백질
MY160662A (en) * 2011-04-01 2017-03-15 Memorial Sloan Kettering Cancer Center T cell receptor-like antibodies specific for a wt1 peptide presented by hla-a2

Also Published As

Publication number Publication date
EP2968539A1 (en) 2016-01-20
CA2906650A1 (en) 2014-09-18
WO2014143835A1 (en) 2014-09-18
IL241039A0 (en) 2015-11-30
JP2016519075A (ja) 2016-06-30
AU2014228145A1 (en) 2015-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108337890B (zh) 新型pd-1免疫调节剂
CN108368178B (zh) 抗lag3抗体及其用途
CN107847596B (zh) 抗ror1抗体
CN107921127B (zh) 对于prame肽具有特异性的t细胞受体样抗体
CN109563170B (zh) 抗gitr抗体及其用途
KR102470709B1 (ko) 항-ｃｄ3 항체, ｃｄ3 및 ｃｄ20에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이들의 사용
KR102343315B1 (ko) 항-prlr 항체 및 그의 용도
DK2888283T3 (en) ANTIBODIES AND VACCINES FOR TREATING ROR1 CANCER AND INHIBITIVE METASTASE
AU2013243644B2 (en) Anti-HLA-B*27 antibodies and uses thereof
KR102017070B1 (ko) 치료 펩티드
KR101806323B1 (ko) Ｈｅｒ-３ 관련 질병을 치료하거나 예방하기 위한 물질 및 방법
KR101781786B1 (ko) 사람 안지오포이에틴-2에 대한 고 친화성 사람 항체
KR101671039B1 (ko) 항 ｃｘｃｒ4 항체 및 그들의 암의 치료를 위한 용도
KR20190067807A (ko) 항-steap2 항체, 항체-약물 접합체, 및 steap2 및 cd3에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이의 용도
CN113754768A (zh) 结合cd39的抗体及其用途
KR20180042272A (ko) 항-psma 항체, psma 및 cd3에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이들의 용도
KR20200032189A (ko) 항-ctla-4 항체 및 이의 용도
KR20140033029A (ko) 에이치엘에이 에이2에 의해 제공된 더블유티1 펩타이드에 특이적인 티 세포 수용체 유사 항체
KR20210104758A (ko) 이중특이적 항-muc16 x 항-cd28 항체 및 이의 용도
HUE035865T2 (en) Combination of DR5 agonist and anti-PD-1 antagonist and methods of use
KR20160090904A (ko) 치료 펩티드
KR20150023387A (ko) 항-ｅｇｆｒ 항체 및 이의 용도
CN114685652B (zh) 针对SARS-CoV-2和SARS-CoV的全人广谱交叉中和抗体及其应用
CN113072644A (zh) 抵抗骨髓增生障碍或淋巴组织增生障碍的手段和方法
KR20150131219A (ko) Ｗｔ－１－양성 질병 치료용 조합/보조제 요법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid