JP2016515616A - エスリカルバゼピン又はエスリカルバゼピン酢酸塩を伴う処置 - Google Patents
エスリカルバゼピン又はエスリカルバゼピン酢酸塩を伴う処置 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(a)本明細書で規定される患者を選択するステップ、及び
(b)安全で有効な量の本明細書で規定される薬物又は本明細書で規定される医薬組成物を患者に投与するステップ
を含む方法を提供する。
(a)本明細書で規定される患者を選択するステップ、及び
(b)安全で有効な量の本明細書で規定される薬物又は本明細書で規定される医薬組成物を患者に投与するステップ
を含む方法を提供する。
試験デザイン:
試験BIA−2093−203(EudraCT No.2005−002131−27)は、多施設、二重盲検、無作為化、並行群、プラセボ対照の用量漸増デザインに従った。試験BIA−2093−203は、ヨーロッパ全域にて23の施設で行った。患者を以下の処置群の1つに無作為化した(3:3:2):(1)800mg1日1回(QD)で開始し、臨床応答に従って2400mgQD(最大用量)まで800mgずつ漸増されるESL、(2)600mgQDで開始し、臨床応答に従って1800mgQD(最大用量)まで600mgずつ漸増されるESL、及び(3)プラセボQD。患者は最大3週間まで追跡した。試験スケジュールは、スクリーニング来院(V1)、無作為化来院(V2、1日目)、及び臨床応答を評価するための後続来院(V3、4日目;V4、7日目;V5、10日目;V6、14日目及びV7、21日目)で構成した。症状の改善を示さない患者において、試験薬の用量を、最大用量に達するまで3日毎に増加した。最大用量が3日間効果を示さなかった場合には、漸減し、確立されている抗躁病薬を用いる非盲検エスケープ治療に、患者を切り換えた。3週処置期間の終わりに、処置に応答した患者には、反復防止試験(試験BIA−2093−205)に入る選択肢があった。
試験BIA−2093−203及びBIA−2093−204には、年齢≧18歳で、急性躁病(混合を含めた)エピソードを現に呈しており、DSM−IV基準(2)に従って双極I型障害の診断が文書化されている患者が登録された。適格患者は、無作為化の2週以内前に始まった現在の躁病エピソードの症状とともに、ヤング躁病評価尺度(YMRS)合計スコア≧20を有するべきである。患者が統合失調症若しくは統合失調感情障害の病歴、精神病の特色、又は急速交代を有していた場合、該患者を除外した。患者がカルバマゼピン、オキシカルバゼピン又はデポー神経遮断薬で処置された場合、該患者も除外した。ESLを用いる以前の処置又は他のジベンザゼピン化合物(カルバマゼピン、オキシカルバゼピン又はリカルブアゼピン)に非応答性、不耐性若しくは過感受性の病歴も、排除のための基準となった。自己又は他者に対して害になる臨床関連のリスク、及び物質乱用の病歴を有する患者も除外した。女性が妊娠中又は母乳哺育中である場合、該女性を除外するか、又は潜在的に出産可能である場合、該女性は二重障壁避妊(double−barrier contraception)を使用することができなかった。
ベンゾジアゼピンをすべての試験で許可した。禁止された双極性障害防止薬には、抗うつ薬、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、抗不安薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及び他の中枢作用薬が含まれていた。これらの薬物を服用している患者は、試験BIA−2093−203及びBIA−2093−204において無作為化の前に、少なくとも2日間休薬しなければならず、リチウム血漿レベル<0.5mmol/L又はバルプロ酸血漿レベル<50mg/Lを有する患者だけが試験参加を認められた。
測定の適切性:
以下の検証手段(validated instrument)を使用した:YMRS(20)、臨床全般印象−双極性バージョン(CGI−BP)尺度(21)及びモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度(MADRS)(22)。YMRSスコアは、0〜60ポイントを範囲とする11の採点項目の和であり、より高いスコアは、より高い躁病総体症状を示す(20)。CGI−BP尺度は、躁病、うつ病及び全体的な疾病カテゴリーにおける重症度及び処置関連の改善を測定する。CGI−BP尺度は次の3つの尺度を含む。疾病の重症度(1(正常)から7(非常に重症)まで。ここで、3(軽症)を統計解析のためのカットオフ値として使用した。)、先行するフェーズ及び最も悪いフェーズからの変化(1(非常に改善)から7(非常に悪化)まで、及び8(該当なし))(21)。MADRSスコアは、0〜60ポイントを範囲とする10の採点項目の和として算出され、より高いスコアはより高いうつ病総体症状を示す(22)。
急性躁病試験(BIA−2093−203及びBIA−2093−204)の主要有効性エンドポイントは、3週処置期間のベースラインから終わりまでのYMRS合計スコアの変化であった。治験責任医師は各来院時にYMRSを実施した。YMRSスコアに基づく副次的有効性変数としては、応答者率(≧50%の改善、又はYMRSスコアにおける<12ポイントを有する患者の割合)、各来院に関するYMRS合計スコアの変化、完全寛解(YMRSスコア<12)にある患者の割合、及び完全寛解への時間が挙げられる。治験責任医師はすべての来院におけるCGI−BPを完了し、異なるカテゴリーにおける試験スコアを副次的エンドポイントと見なした。他の副次的エンドポイントは、ベンゾジアゼピンを使用する患者の割合;試験終了時に処置に残っている患者の割合;及び有効性の欠如又は有害事象(AE)による離脱(withdrawal)までの時間として定義されている処置保持時間(試験BIA−2093−203のみ)であった。
病歴及び人口統計の情報をスクリーニング来院時に得た。完全な理学的及び神経学的検査を、スクリーニング、V7又は早期中断(EDV)、V8及び試験後の来院(PSV)時に実施した。バイタルサイン(脈拍数及び血圧)を全来院時に決定した。安静時の12誘導(12−lead)ECGを、V1、V4及びV7の時に、又はEDV時に、及び試験BIA−2093−205に進まなかった患者についてはPSVの時に得た。生化学、血液学及び凝析(coagulation)のための血液試料を、試験BIA−2093−203及びBIA−2093−204のスクリーニング、V4、V6及びV7又はEDVの時に採取し、試験BIA−2093−205に進まなかった患者については、V8又はPSVの時にも試料を回収した。実験室試験、バイタルサイン又は12誘導ECGにおける臨床的に有意な異常はAEと見なされた。
3つの試験集団を、次の統計解析:安全性、intent to treat(治療企図)(ITT)、及びper protocol(パープロトコール)(PP)について定義した。安全性集団は、治験薬の少なくとも1つの用量を服用したすべての患者から構成された。ITT集団は、少なくとも1つのベースライン後の有効性評価を受けたすべての無作為化患者から構成された。PP集団は、大きな逸脱なく試験プロトコールを遵守したすべての患者から構成された。
記述統計学を使用して、処置群別に人口統計データ及び他のベースライン特性を要約した。
YMRS合計スコアにおけるベースラインからの変化について11の共通標準偏差(SD)を仮定し、80%の検出力及び0.05のアルファレベルを用いる両側t検定を使用してプラセボとの比較における主要エンドポイントの6.4ポイントの差異を検出するために、160人の患者(試験BIA−2093−203において各ESL群に60人の患者及びプラセボ群に40人;試験BIA−2093−204において1群当たり40人の患者)のサンプルサイズが必要とされると概算した。プラセボ群について30%の奏功率(副次的有効性エンドポイント)を仮定し、160人の患者を用いて、該検定は、ESL群及びプラセボ群(24)の奏功率間で、およそ30%の差異を検出することができることも推算された。試験BIA−2093−205は、試験BIA−2093−203及びBIA−2093−204の延長であったため、試験に参加する患者の数を予測することができず、サンプルサイズを正式には算出しなかった。
患者の内訳及び特徴:
患者の内訳を図1に表示し、人口統計学的特徴を表1に示す。
急性躁病試験(BIA−2093−203及びBIA−2093−204):
一次解析:
表2は、ベースライン結果からのYMRS絶対変化を表示している。
一次解析:
CGI−BP尺度による悪化を示さなかった患者の割合を表2に示す。ITT集団において、少なくとも50%の患者はすべての処置群で悪化を示さなかった。投与されたESLの用量に基づく統計的に有意な差異は事実上なかった(p=0.250)。結果はPP集団と同様であった。
躁病/うつ病の総体症状が発症した患者の割合:
ITT集団について、YMRSスコア≧15(躁病総体症状)を有する患者の割合は、ESL 300mgで8.8%、ESL 900mgで16.0%、及びESL 1800mgで19.2%であった。MADRSスコア≧18(うつ病総体症状)を有する患者の割合は、ESL 300mgで14.7%、ESL 900mgで0.0%、及びESL 1800mgで11.5%であった。また、投与されたESLの用量に基づく統計的に有意な差異は事実上なかった(YMRSでp=0.543、及びMADRSでp=0.127)。PP集団における結果は同様であった。
ITT集団における二重盲検期間中のESL 300mg群、900mg群及び1800mg群での平均(SD)の最高気分スコアは、それぞれ49.2(11.0)、50.6(6.4)、及び55.1(10.4)であった。ANCOVA分析(初期の非盲検期間をベースラインとして使用)は、1〜4週目(p=0.006)及び全体的な期間(p=0.016)でのITT集団について、用量の異なる群間の統計的に有意な差異を明らかにした。PP集団は同様の結果を示した(1〜4週目でp=0.004、及び全体的な期間でp=0.009)。
患者はESL 1800mg群(73.1%)からより頻繁に離脱し、その後、ESL 300mg(52.9%)群及びESL 900mg群(52.0%)が続いた。ESL 1800mg群からの患者は、離脱(109日)までのより短い中央時間を有しており、その後、ESL 300mg(254日)群及びESL 900mg(295日)群が続いた。しかし、用量の異なる群間の差異は統計的に有意でなかった(p=0.097)。PP集団について結果は同様であった(p=0.104)。
AEの発生:
表3は、1処置群当たりに発生するAEの発生率を示している。AEは、プラセボ群よりもESL群において頻繁に発生した。AEの全体的な頻度は、試験BIA−2093−203群のESL 600〜1800mg及びESL 800〜2400mgにおいて同様であったが、試験BIA−2093−204におけるESL 1200mg群及びESL 1800mg群は、限定数の患者であるがより高い頻度のAEを有していた。すべての処置群について、最も多いタイプのAEは神経系及び胃腸の障害であり、これらのAEも、プラセボ群よりもESL群において頻繁に発生した。
試験BIA−2093−203において、プラセボと比較した場合の、ESLを用いる処置下のMADRSスコアに明らかな改善があった。しかし、固定効果としての処置及び領域並びに共変数としてのベースライン値を用いるANCOVAは、来院7の時に処置群間で有意な差異を示さなかった。試験BIA−2093−204MADRSスコアは、記述的に評価しただけであり、大部分の群について、ベースラインからの平均変化は小さかった(低減された睡眠及び集中困難のスコア項目を除く)。
本明細書で報告されている試験は、急性躁病におけるESLの有効性(試験BIA−2093−203及びBIA−2093−204)、及び双極性障害Iの反復防止(試験BIA−2093−205)を試験した。全体的に、ESLは、主にYMRSスコア及び寛解率において有効性の傾向を示した。ESLでのAEは、大部分が軽度から中程度の強度であり、以前に報告された観察と一貫していることを示した。
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表1(試験及び処置群別の安全性集団の人口統計学的特徴):
ESL=エスリカルバゼピン酢酸塩;N=総患者数;n=患者数;BMI=ボディマス指数;SD=標準偏差
a 10人の患者のみがこの解析に含まれた。
b 34人の患者のみがこの解析に含まれた。
ESL=エスリカルバゼピン酢酸塩;n=患者数;SD=標準偏差
a 悪化がなかった対象は、該対象が少なくとも2つのベースライン後の評価を受けた場合にのみ、解析に含まれた。
ESL=エスリカルバゼピン酢酸塩;n=患者数
a この用量は試験BIA−2093−203にのみ存在する。
b この用量は試験BIA−2093−204にのみ存在する。
c この期間に、いずれかの処置群において少なくとも5%の患者に又は少なくとも2人の患者に発生する有害事象はなかった。
Claims (27)
- ヒト患者における双極性障害1型及び/又は双極性障害1型に随伴する1種若しくは複数種のエピソードの反復の防止における使用のための、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンから選択される薬物。
- 双極性障害1型に随伴する1種又は複数種のエピソードの反復の防止における使用のためのものである、請求項1に記載の使用のための薬物。
- 双極性障害1型に随伴する1種又は複数種のエピソードは、躁病、軽躁、混合及び/又はうつ病のエピソードから選択される、請求項1又は2に記載の使用のための薬物。
- 患者は、請求項1又は3で規定される双極性障害1型及び/又は双極性障害1型に随伴する1種若しくは複数種のエピソードについて以前に処置されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 患者は、双極性障害1型及び/又は双極性障害1型に随伴する1種若しくは複数種のエピソードを処置するための1種又は複数種の治療剤を以前に服用している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 1種又は複数種の治療剤はエスリカルバゼピン酢酸塩及び/又はエスリカルバゼピンを含む、請求項5に記載の使用のための薬物。
- 維持療法としての使用のためのものである、請求項1に記載の使用のための薬物。
- 患者は、請求項1又は3で規定される双極性障害1型に随伴する1種又は複数種のエピソードを以前に経験している、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 患者は白色人種である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- エスリカルバゼピン酢酸塩である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 単剤療法としての使用のためのものである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 400mg、600mg、800mg、900mg、1200mg、1800mg及び2400mgから選択される一日用量で投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 1日当たり400mgの開始用量で投与され、用量は臨床応答に従って400mgずつ漸増される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 用量は1日当たり1200mgの用量に漸増される、請求項13に記載の使用のための薬物。
- 1日当たり800mgの開始用量で投与され、用量は臨床応答に従って800mgずつ漸増される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 用量は1日当たり2400mgの用量に漸増される、請求項15に記載の使用のための薬物。
- 1日当たり600mgの開始用量で投与され、用量は臨床応答に従って600mgずつ漸増される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 用量が1日当たり1800mgの用量に漸増される、請求項17に記載の使用のための薬物。
- 患者は、双極性障害1型及び/又は双極性障害1型に随伴する1種若しくは複数種のエピソードの反復の防止のための1種又は複数種の追加の治療剤を服用する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 経口投与用である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 1日1回の投与用である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
- 請求項1、4〜6、8及び9のいずれか一項で規定される患者における、請求項1〜3のいずれか一項で規定される双極性障害1型及び/又は双極性障害1型に随伴する1種若しくは複数種のエピソードの反復の防止における使用のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と、有効成分としての請求項1及び10〜21のいずれか一項で規定される薬物と、を含む医薬組成物。
- 錠剤の形態である、請求項22に記載の使用のための医薬組成物。
- 懸濁液の形態である、請求項22に記載の使用のための医薬組成物。
- 顆粒剤の形態である、請求項22に記載の使用のための医薬組成物。
- 請求項1、4〜6、8及び9のいずれか一項で規定される患者における、請求項1〜3のいずれか一項で規定される双極性障害1型及び/又は双極性障害1型に随伴する1種若しくは複数種のエピソードの反復を防止する方法であって、安全で有効な量の請求項1及び10〜21のいずれか一項で規定される薬物又は請求項22〜25のいずれか一項で規定される医薬組成物を患者に投与することを含む方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項で規定される双極性障害1型及び/又は双極性障害1型に随伴する1種若しくは複数種のエピソードの反復を防止する方法であって、
(a)請求項1、4〜6、8及び9のいずれか一項で規定される患者を選択するステップ、及び
(b)安全で有効な量の請求項1及び10〜21のいずれか一項で規定される薬物又は請求項22〜25のいずれか一項で規定される医薬組成物を患者に投与するステップ
を含む方法。
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