JP2016515131A5 - - Google Patents
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Description
添付の特許請求の範囲の化合物及び方法は、本明細書に説明される特定の化合物及び方法による範囲に限定されるものではなく、特許請求の範囲のうちの少数の態様の例示として意図され、機能的に均等である任意の化合物及び方法は、本開示の範囲内である。本明細書に示されかつ説明されるものに加えて、化合物及び方法の種々の修正は、添付の特許請求の範囲内に属することを意図する。更には、特定の代表的な化合物、方法、及びこれらの化合物及び方法の態様のみが具体的に説明されるが、他の化合物及び方法が、添付の特許請求の範囲内に属することを意図する。したがって、ステップ、要素、成分、または構成物の組み合わせが、明示的に記述され得るが、ステップ、要素、成分、及び構成物の全ての他の組み合わせが、明示的に記されなくとも含まれる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ １ が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のＣ １−６ アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ ２ が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、チオシアネート、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルボニル、または置換もしくは非置換のＣ １−６ アルキルであり、
Ｒ ３ が、水素または置換もしくは非置換のＣ １−６ アルキルであり、
Ｒ ４ が、置換もしくは非置換のＣ １−６ アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘが、ＳまたはＯであり、
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣＨ ３ である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
（項目２）
前記化合物が、
からなる群から選択され、式中、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ が、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のＣ １−６ アルキル、置換もしくは非置換のＣ ２−６ アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のスルホニル、または置換もしくは非置換のチオから選択され、
随意に、Ｒ １ 及びＲ ２ 、Ｒ ５ 及びＲ ６ 、Ｒ ６ 及びＲ ７ 、Ｒ ７ 及びＲ ８ 、またはＲ ８ 及びＲ ９ が、組み合わさって、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｌが、ヘテロアリールであり、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
（項目４）
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、及びＸ ４ が、各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｙが、ＯまたはＮＲであり、式中、Ｒが、水素またはメチルであり、
Ｒ ２ が、水素、Ｃ １−６ アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロアルキルであり、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
（項目５）
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘ １ が、ＯまたはＮＣＨ ３ であり、
Ｘ ２ が、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣＨ ３ であり、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
（項目６）
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ １ 及びＲ ２ が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアミノ、及び置換もしくは非置換のカルボニルから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
（項目７）
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘが、ＣＨ ２ 、ＮＨ、またはＯである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
（項目８）
項目１〜７に記載の化合物のうちの１つ以上及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
（項目９）
項目１〜７のいずれかに記載の有効量の化合物を前記対象に投与することを含む、対象のタンパク質フォールディング障害の治療のための方法。
（項目１０）
前記タンパク質フォールディング障害が、嚢胞性線維症である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記タンパク質フォールディング障害が、慢性閉塞性肺疾患である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
ＣＦＴＲ変異を内因的に発現する細胞を、項目１〜７のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、細胞内のハロゲン化物流出をレスキューする方法。
（項目１３）
前記ＣＦＴＲ変異が、ｄｅｌＦ５０８−ＣＦＴＲである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ハロゲン化物流出が、塩化物流出である、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
ｄｅｌＦ５０８−ＣＦＴＲ変異を発現する細胞を、項目１〜７のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、前細胞内のｄｅｌＦ５０８−ＣＦＴＲタンパク質のプロセシング欠陥を修正する方法。
（項目１６）
前記細胞が、ＣＦヒト気道上皮細胞である、項目１２〜１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記細胞が、ＣＦヒト肺である、項目１２〜１５のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
細胞内の機能的ｄｅｌＦ５０８−ＣＦＴＲ塩化物チャネルを修正する方法であって、
分極上皮細胞である細胞を、項目１〜７のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む方法。
（項目１９）
前記方法が、インビトロで実施される、項目１２〜１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記方法が、インビボで実施される、項目１２〜１８のいずれかに記載の方法。
The compounds and methods of the appended claims are not intended to be limited to the scope of the specific compounds and methods described herein, but are intended to be exemplary of a few aspects of the claims, Any compounds and methods that are functionally equivalent are within the scope of this disclosure. In addition to what is shown and described herein, various modifications of the compounds and methods are intended to fall within the scope of the appended claims. Moreover, while only specific representative compounds and methods and embodiments of these compounds and methods are specifically described, other compounds and methods are intended to fall within the scope of the appended claims. . Thus, a combination of steps, elements, components or components may be explicitly described, but all other combinations of steps, elements, components and components are included even if not explicitly stated.
For example, the present invention provides the following items.
(Item 1)
A compound of the formula
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein
R 1 is hydrogen, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted alkoxyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl,
R 2 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, azide, thiocyanate, trifluoromethyl, substituted or unsubstituted alkoxyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbonyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl,
R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl;
R 4 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl,
X is S or O;
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein Y is O, NH, or NCH 3 .
(Item 2)
The compound is
Wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted alkoxy, cyano, nitro, tri Fluoromethyl, substituted or unsubstituted carbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Selected from sulfonamides, substituted or unsubstituted sulfonyls, or substituted or unsubstituted thios,
Optionally, R 1 and R 2 , R 5 and R 6 , R 6 and R 7 , R 7 and R 8 , or R 8 and R 9 are combined to form a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted 2. The compound of item 1, wherein said compound forms a cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.
(Item 3)
A compound of the formula
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein
L is heteroaryl;
The compound, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from hydrogen and methoxy.
(Item 4)
A compound of the formula
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein
X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from CH and N;
Y is O or NR, wherein R is hydrogen or methyl;
R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, or trifluoroalkyl;
The compound, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from hydrogen and methoxy.
(Item 5)
A compound of the formula
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein
X 1 is O or NCH 3 ;
X 2 is CH or N;
Y is O, NH, or NCH 3 ;
The compound, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from hydrogen and methoxy.
(Item 6)
A compound of the formula
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein
The compound, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted amino, and substituted or unsubstituted carbonyl.
(Item 7)
A compound of the formula
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein X is CH 2 , NH, or O.
(Item 8)
8. A composition comprising one or more of the compounds of items 1-7 and a pharmaceutically acceptable carrier.
(Item 9)
8. A method for treating a protein folding disorder in a subject comprising administering to the subject an effective amount of a compound according to any of items 1-7.
(Item 10)
Item 10. The method according to Item 9, wherein the protein folding disorder is cystic fibrosis.
(Item 11)
Item 10. The method according to Item 9, wherein the protein folding disorder is chronic obstructive pulmonary disease.
(Item 12)
A method for rescue of intracellular halide efflux, comprising contacting a cell that endogenously expresses a CFTR mutation with a compound according to any of items 1 to 7.
(Item 13)
13. The method of item 12, wherein the CFTR mutation is delF508-CFTR.
(Item 14)
14. A method according to item 12 or 13, wherein the halide effluent is a chloride effluent.
(Item 15)
A method for correcting a processing defect of a delF508-CFTR protein in a precell, comprising contacting a cell expressing a delF508-CFTR mutation with a compound according to any of items 1-7.
(Item 16)
Item 16. The method according to any one of Items 12 to 15, wherein the cell is a CF human airway epithelial cell.
(Item 17)
Item 16. The method according to any one of Items 12 to 15, wherein the cell is CF human lung.
(Item 18)
A method of modifying a functional delF508-CFTR chloride channel in a cell comprising:
A method comprising contacting a cell that is a polarized epithelial cell with a compound according to any one of items 1 to 7.
(Item 19)
19. A method according to any of items 12-18, wherein the method is performed in vitro.
(Item 20)
19. A method according to any of items 12-18, wherein the method is performed in vivo.
Claims (20)
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、チオシアネート、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルボニル、または置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、水素または置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４が、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘが、ＳまたはＯであり、
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣＨ３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 A compound of the formula
R 1 is hydrogen, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted alkoxyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl,
R 2 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, azide, thiocyanate, trifluoromethyl, substituted or unsubstituted alkoxyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbonyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl,
R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl;
R 4 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl,
X is S or O;
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein Y is O, NH, or NCH 3 .
随意に、Ｒ１及びＲ２、Ｒ５及びＲ６、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、またはＲ８及びＲ９が、組み合わさって、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物。 The compound is
Optionally, R 1 and R 2 , R 5 and R 6 , R 6 and R 7 , R 7 and R 8 , or R 8 and R 9 are combined to form a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted 2. The compound of claim 1, forming a cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.
Ｌが、ヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 A compound of the formula
L is heteroaryl;
The compound, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from hydrogen and methoxy.
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｙが、ＯまたはＮＲであり、式中、Ｒが、水素またはメチルであり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 A compound of the formula
X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from CH and N;
Y is O or NR, wherein R is hydrogen or methyl;
R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, or trifluoroalkyl;
The compound, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from hydrogen and methoxy.
Ｘ１が、ＯまたはＮＣＨ３であり、
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣＨ３であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 A compound of the formula
X 1 is O or NCH 3 ;
X 2 is CH or N;
Y is O, NH, or NCH 3 ;
The compound, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from hydrogen and methoxy.
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアミノ、及び置換もしくは非置換のカルボニルから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 A compound of the formula
The compound, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted amino, and substituted or unsubstituted carbonyl.
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 A compound of the formula
The compound, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein X is CH 2 , NH, or O.
Wherein the composition is contacted in vivo, the composition according to any one of claims 12 to 18.
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