JP2016510760A - 皮膚の色素沈着を減少する組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年3月8日に出願された米国仮出願No. 61/775,188の優先権を主張し、当該出願の内容は全て、本願において参照により援用される。
他に定義の無い限り、本明細書中で使用される技術及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書中に記載のものと類似又は同等の方法及び材料は、本発明の実施又は試験において使用されてもよく、好ましい方法及び材料は記載されている。
本開示全体において、本発明の様々な側面が範囲型で表現され得る。範囲型の記載は便宜又は簡潔のために過ぎず、本発明の範囲の硬直的な限定と解釈されないと理解されたい。従って、範囲の記載は、可能な下位範囲の全て及びその範囲内の個別の数値を特に開示していると考慮されるべきである。例えば、1〜6の範囲は、特に下位範囲、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6等、あるいは当該範囲内の個別の数値、例えば1,2,2.7、3、4、5、5.3、及び6等を開示していると解釈されるべきである。範囲の幅に拘らずこのような解釈が適用される。
本発明は、一般に、皮膚の色素沈着を減少する組成物及び方法に関する。例えば本発明は、過剰な色素沈着や不均等な色素沈着を治療及び/又は予防するために使用される。幾つかの態様において、本発明は、色素過剰を治療及び/又は予防する。色素過剰は多くの原因があり、限定されないが、黒皮症、炎症後色素過剰(PIH)及び日光黒子(肝斑)が挙げられる。
一つの態様において、本発明は、対象の皮膚の色素沈着を減少する組成物を提供し、当該組成物は、オリゴ糖形成の阻害剤を含有する。一つの態様において、本発明は、対象の皮膚の色素沈着を減少する組成物を提供し、当該組成物は、オリゴ糖活性の阻害剤を含有する。一つの態様において、当該組成物は、グリコシル化オリゴ糖の形成及び/又は機能を阻害する。
前記阻害剤が低分子である場合、低分子は当業者に既知の標準的方法を使用して取得され得る。そのような方法は、化学有機合成又は生物学的手段を含む。生物学的手段は、当業者に周知の方法を使用しての、生物資源からの精製、組換え合成及びインビトロ転写系を含む。一つの態様において、本発明の低分子阻害剤は、有機分子、無機分子、生体分子、合成分子等を含む。
Also, the ring groups can be changed so as to have a different number of atoms in the ring 及び/又はto include hetero atoms. Moreover, aromatics can be converted to cyclic rings, and vice versa. For example, the rings may be from 5−7 atoms, and may be homocycles or heterocycles.
他の関連する側面において、本発明は、阻害剤をコードする単離された核酸を含む。幾つかの例において、当該阻害剤はsiRNA又はアンチセンスRNAで、それらは、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcを阻害する。一つの態様において、当該核酸は、核酸の発現に好ましいように、プロモーター/制御配列を含む。従って、本発明は、外来DNAの細胞内での発現を伴って、外来DNAを細胞内に導入するための、発現ベクター及び方法を包含し、それらは、Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)、及びAusubel et al. (1997, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York)、及び本明細書中の記載等に例示される。本発明の他の態様において、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcは、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcを不活性化及び/又は封鎖することによって阻害され得る。シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcの活性の阻害は、トランスドミナントネガティブ変異体を使用して達成され得る。
他の関連する側面において、本発明は、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcの活性を阻害する単離されたペプチド阻害剤を含む。例えば、一つの態様において、本発明のペプチド阻害剤は、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcに結合してシアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcの通常の機能的活性を阻害することにより、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcの活性を直接阻害する。他の態様において、本発明のペプチド阻害剤は、内在的シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcと競合することにより、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcの活性を阻害する。尚も他の態様において、本発明のペプチド阻害剤は、トランスドミナントネガティブ変異体として作用することにより、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcの活性を阻害する。
(i)1つ以上のアミノ酸残基が、保存的又は非保存的アミノ酸残基(好ましくは保存的アミノ酸残基)によって置換され、そのような置換アミノ酸残基は、遺伝子コードによりコードされ、又はされないものであってもよい、
(ii)1つ以上の改変アミノ酸が存在し、例えば置換基の結合により改変される、
(iii)ポリペプチドが、本発明のポリペプチドの選択的スプライスバリアントである、
(iv)ポリペプチドの断片である、及び/又は
(v)ポリペプチドが、他のポリペプチド、例えばリーダー又は分泌配列、又は精製(例えばHis−タグ)又は検出(例えばSv5エピトープタグ)のために採用される配列等の他のポリペプチドと融合している、
ものであってもよい。当該断片は、元の配列のタンパク質分解的開裂(多部位タンパク質分解)を経て生産されたポリペプチドを含む。バリアントの改変は、転写後であっても、又は化学的にされてもよい。そのようなバリアントは、本明細書の教示の範囲内であると当業者に理解される。
本発明の特定の態様において、本発明のポリペプチドは、更に、タグのアミノ酸配列を含む。当該タグは、限定されないが:ポリヒスチジンタグ(His−タグ)(例えばH6およびH10)又はIMAC系、えば、Ni+2親和性カラムに使用される他のタグ、GST融合体、MBP融合体、ストレプ−タグ、細菌酵素BirAのBSPビオチン化標的配列、および抗体により標的化されるエピトープタグ(例えばc−mycタグ、flag−タグなど)が挙げられる。当業者に周知なように、当該タグペプチドは、本発明の融合タンパク質の、精製、検査、選択及び/又は可視化に使用され得る。本発明の特定の態様において、当該タグは、検出タグ及び/又は精製タグである。当該タグの配列は、本発明のタンパク質の機能に干渉しないのが望ましい。
従って、本発明のポリペプチドは、他のポリペプチド又はタグ、例えばリーダー又は分泌配列、又は精製若しくは検出に採用される配列と融合され得る。特定の態様において、本発明のポリペプチドは、本発明のポリペプチドの迅速な高親和性の精製の基礎を提供する、グルタチオン−S−トランスフェラーゼタンパク質タグを含む。実際に、このGST−融合タンパク質は、グルタチオンに対する高親和性によって細胞から精製される。アガロースビーズは、グルタチオンと会合し、そのようなグルタチオン−アガロースビーズは、GST−タンパク質と結合する。従って、本発明の特定の態様において、本発明のポリペプチドは、固体支持体と結合している。好ましい態様において、本発明のポリペプチドがGST部分を有する場合、当該ポリペプチドは、グルタチオン−修飾支持体と会合する。特定の場合、グルタチオン修飾支持体は、グルタチオン−アガロースビーズである。加えて、プロテアーゼ開裂部位をコードする配列は、ポリペプチド配列と親和性タグとの間に有り、この特定の酵素とインキュベーションした後に結合タグを除去することが可能で、関心のある対応するタンパク質の精製を促進する。
本発明は、本明細書中に記載のペプチドが標的化ドメインと融合したキメラペプチドにも関し、当該ドメインは、キメラペプチドを、所望の細胞成分又は細胞種又は組織に向かわせる。キメラペプチドは、追加のアミノ酸配列又はドメインを含んでもよい。キメラペプチドは、様々な成分が異なる供給源由来のものであるという意味で組換え体であり、天然で一緒に見られないもの(即ち異種)である。
幾つかの製剤と組み合わせて、そのようなペプチドは、効果的な細胞内薬剤であり得る。しかしながら、そのようなペプチドの効率を増大させるために、ペプチド阻害剤は、「トランスサイトーシス」、例えば上皮細胞によるペプチドの摂取を促進する第二のペプチドを有する融合又はキメラペプチドとして提供されてもよい。例えば、本発明のペプチド阻害剤は、トランスサイトーシスを促進する、例えばTatの1〜72残基又はより小さいその断片等の、HIVタンパク質TATのN−末端ドメインの全部又は断片と、ポリペプチドとを融合したものとして提供され得る。他の態様において、ペプチド阻害剤は、アンテノペディアIIIタンパク質の全部又は一部との融合ポリペプチドとして提供され得る。
他の態様では、対象とするペプチド阻害剤治療薬は、ペプチド阻害剤のペプチド模倣物である。ペプチド模倣物は、ペプチド又はタンパク質に基づく化合物であるか、ペプチド又はタンパク質に由来する化合物である。本発明のペプチド模倣物は、典型的には、天然に存在しないアミノ酸を用いた既知のペプチド阻害剤配列の構造改変、コンホメーションの拘束、等電子置換などによって得ることができる。対象とするペプチド模倣物は、ペプチドと非ペプチド合成構造の間に構造空間の連続体を構成する。従ってペプチド模倣物は、ファーマコフォアの描写と、ペプチドを親ペプチド阻害剤の活性を持つ非ペプチド化合物に変換するのに役立つ可能性がある。
本発明では、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcに対して特異的な抗体又は抗体フラグメントを含有するシアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcの阻害剤も考慮する。その抗体として、完全なモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、免疫学的に活性なフラグメント(例えばFabフラグメント又は(Fab)2フラグメント)、抗体重鎖、抗体軽鎖、ヒト化抗体、遺伝子改変された単鎖F.sub.V分子(Lander et al、米国特許第4,946,778号)、又はキメラ抗体(例えば、マウス抗体の結合特異性を有する部分を含むが、残部はヒト起源である抗体)が可能である。モノクローナル抗体とポリクローナル抗体、フラグメントとキメラを含む抗体は、当業者に知られている方法を利用して調製することができる。
一つの態様では、本発明の組成物は、本明細書に記載したシアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc阻害剤を含んでいる。例えば一つの態様では、当該組成物は、シアリルトランスフェラーゼ阻害剤とNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc阻害剤を含んでいる。幾つかの態様では、本明細書に記載した阻害剤の組み合わせを含む組成物は相加効果を持っており、その組み合わせの全効果は、個々の阻害剤の効果の和にほぼ等しい。別の態様では、本明細書に記載した阻害剤の組み合わせを含む組成物は相乗効果を持っており、その組み合わせの全効果は、個々の阻害剤の効果の和よりも大きい。
本明細書に記載した医薬組成物の製剤は、公知の任意の方法、又は薬理学の分野で今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製法には、活性成分を担体又は1つ以上の他の装飾成分と会合させ、次いで、必要な場合又は望ましい場合には、生成物を望む一回用量ユニット又は多数回用量ユニットに成形又は包装するステップが含まれる。一つの態様では、担体は、皮膚学的に許容可能なビヒクルを含んでいる。
シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc活性は、当業者に知られている任意の方法を利用して阻害することができる。シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc活性を阻害する方法の例として、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc含有タンパク質をコードしている内在遺伝子の発現の阻害、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc含有タンパク質をコードしているmRNAの発現の低下、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcの機能、又は活性、又は安定性の阻害が挙げられるが、それらに限定されない。従ってシアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcの阻害剤として、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc含有タンパク質をコードしている遺伝子の発現を低下させる化合物、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc含有タンパク質をコードしているmRNAのmRNA半減期、又は安定性、又は発現を低下させる化合物、シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcの機能、又は活性、又は安定性を阻害する化合物が可能である。シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcとして任意のタイプの化合物が可能であり、その中には、ペプチド、核酸、アプタマー、ペプチド模倣物、低分子や、これらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
シアリルトランスフェラーゼ及び/又はNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc阻害剤は、試験化合物を、細胞内での遺伝子発現、mRNAの発現、タンパク質の活性、タンパク質の機能、タンパク質の安定性を低下させるか妨げる能力に関してスクリーニングすることによって同定できる。
本発明により、皮膚の色素沈着を減少させる方法として、オリゴ糖形成の阻害剤を含む有効量の組成物を投与することを含む方法が提供される。一つの態様では、本発明により、皮膚の色素沈着を減少させる方法として、シアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤を含む有効量の組成物を投与することを含む方法が提供される。一つの態様では、本発明により、皮膚の色素沈着を減少させる方法として、オリゴ糖活性の阻害剤を含む有効量の組成物を投与することを含む方法が提供される。一つの態様では、その組成物は、グリコシル化されたオリゴ糖の形成及び/又は機能を阻害する。
一つの態様では、本発明は、組成物と、それを使用するための教材を含むキットである。一つの態様では、組成物は、本明細書の他の箇所に記載した一種類以上の阻害剤を含んでいる。一つの態様では、キットは複数の組成物を含んでおり、その複数の組成物の一種類以上は、一種類以上の阻害剤を含んでいる。幾つかの態様では、キットはアプリケータを含んでいる。キットに含まれる教材は、阻害剤組成物を利用するための指示を含んでいる。様々な態様では、教材は、その全体又は一部に、組成物に含まれる阻害剤のタイプ、その阻害剤組成物の使用量、その投与頻度、その阻害剤組成物によって実現される結果のほか、その阻害剤組成物を使用するための他のパラメータを記載している。
以下の実験の実施例を参照して本発明を更に詳細に説明する。これらの実施例は、説明だけを目的として提示したものであり、特に断わらない限り限定的であることを意図していない。従って本発明が以下の実施例に限定されるとは決して考えてはならず、むしろ本発明は、本明細書で提示した教示の結果として明らかになるあらゆるバリエーションを包含すると考えるべきである。
新生児の正常な初代ヒトケラチノサイト(NHK)(Invitrogen, Life Technologies, Grand Island, NY)を、4ウエルのコラーゲン被覆チェンバースライド(Fisher Scientific, Waltham, MA)に5×105細胞/ウエルの密度で播種した。細胞を1mlの無血清ケラチノサイト増殖培地(KGM)(Keratinocyte−SFM, Invitrogen)の中に維持し、5%CO2インキュベーターの中で48時間インキュベートした。KGMシングルクオーツ(Lonza)を添加することによって完全なKGMを調製した。暗い色のヒト新生児上皮メラノサイト(HEM−DP)(Invitrogen)をケラチノサイトの上に2.5×105細胞/ウエルで播種し、37℃で24時間インキュベートした。KGMを1mlのメラノサイト増殖培地(MGM)(Invitrogen)で置換し、共培養物を更に48時間インキュベートした。その共培養物を、3通り、最終体積が20マイクロリットル/ウエルで指示された濃度の阻害剤で72時間処理した。細胞を1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で軽く洗浄し、室温で20分間かけて4%パラホルムアルデヒド(PFA)の中に固定した。
4%PFAの中に固定した細胞を1×PBSの中で洗浄し、二重酵素ブロック溶液(Dako, Glostrop, デンマーク国)の中で室温にて10分間インキュベートした後、1×PBSで洗浄し、次いでタンパク質ブロック溶液とともに室温で10分間インキュベートした。次に細胞を、ビオチニル化したニワトコ樹皮レクチン(1:800)(Vector Labs、バーリンゲーム、カリフォルニア州)とともに室温で30分間インキュベートした。細胞を1×PBSの中で洗浄した後、ベクタステインABC−AP(Vector Labs)複合体とともに室温で30分間インキュベートした。ABC−AP複合体は、ベクタステインABC−APキットに提供されている教材に従って新たに調製した。細胞を1×PBSの中で洗浄してABC−AP複合体を除去し、ファーストレッド色素原染色溶液(Dako)とともに室温で10分間インキュベートした。細胞を水の中ですすぎ、無ギルヘマトキシリンとともに5分間インキュベートした。スライドをH2Oの中ですすいだ後、0.5%水酸化アンモニウムで軽く洗浄した。スライドを大気中で乾燥させ、カバースリップの上に取り付け、蛍光顕微鏡(Nikon)を用いて画像をtiff形式で取得し、分析した。
メラニンのための銀染色を、フォンタナ−マッソン染色キット(American MasterTech、ロディ、カリフォルニア州)とともに提供された教材に従って実施した。コラーゲン被覆チェンバースライドの中で増殖した細胞を4%PFAの中に固定し、水で5分間すすいでPBSの痕跡を除去した。次にスライドをアンモニア性銀溶液の中に入れた後、0.1%塩化金溶液と5%チオ硫酸ナトリウム溶液の中でインキュベートし、流し放しの水道水の中ですすいで染色溶液を除去し、新鮮な無水アルコールを3回交換して脱水した。清浄になったスライドを、新鮮なキシレンを3回交換してすすぎ、取り付け媒体を用いてカバースリップを取り付けた。
細胞を24ウエルのプレートに2×105細胞/ウエルで播種し、様々な阻害剤で処理したものを3通り用意した。24時間ごとに、培地を、新鮮な阻害剤を含む培地と交換した。72時間後、プロテアーゼ阻害剤カクテルとPMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド)を含む細胞溶解緩衝液(Invitrogen)を用いて細胞を溶解させ、氷の上で20分間インキュベートした。細胞溶解緩衝液とともにインキュベートした後、溶解した細胞を10,000rpmで10分間遠心分離した。ドーパオキシダーゼ活性を測定するため同じサンプルから上清を採取し、ペレットでメラニン含量を評価した。
反応混合物は、ライセート上清20μlと10mMのL−ドーパ20μlを50mMのリン酸ナトリウム緩衝液160μl(0.1M、pH6.8)の中に含んでいた。3通り用意したサンプルを96ウエルのプレートに移し、その直後、M5マイクロプレート読み取り機(ThermoScientific、ウォルサム、マサチューセッツ州)を用いて1分間隔で30分間にわたって475nmで吸光度を読み取ることによってドーパクロムの形成を評価した。反応速度論から導出される勾配を用い、無処理の対照に対する処理したウエルでの%ドーパオキシダーゼ/チロシナーゼ活性を計算した。
以前に記載されている手順(Ni−Komatsu, et al., 2005, Pigment Cell Res 18(6), 447−453)に従ってメラニンを抽出した。簡単に述べると、増殖培地を除去し、細胞を上記のようにして溶解させた。溶解した細胞を遠心分離し、ペレットをエタノール:エーテル(1:1)溶液で洗浄し、次いで2NのNaOHの中の100μlの20%DMSOの中に溶解させた。メラニン抽出液(100μl)を96ウエルのプレートに移し、M5 Spectramaxプレート読み取り機(490nm)を用いて全メラニン含量を定量した。
Spot Flexデジタルカメラを取り付けたZeiss Axioskop 40光学顕微鏡を用い、培養した細胞の代表的な視野を撮影した。フォトショップツールを用い、関心のある領域を本明細書の処理群にカット&ペーストした。所与の図面に関し、どの複合画像も、自動コントラストツールと自動ブライトニングツールを用いて単一のレイヤー内で共に画質を向上させた。
ブリス相加性と相乗性に関し、記載されている(Fitzgerald et al., 2006, Nat Chem Biol 2:458−466; Ritz, C. & Streibig, J. C. (2005) Bioassay Analysis using R. J. Statist. Software, Vol 12, Issue 5)ようにして用量−応答曲線を評価した。処理培養物と無処理培養物でメラニン含量とチロシナーゼ/ドーパオキシダーゼ活性を比較するため、P値をウェルチの2標本t検定によって求めた。
24ウエルのプレートにマウスmelan−A細胞を8×104細胞/ウエルで播種し、37℃で24時間インキュベートした。次に、RNAiFectトランスフェクション・ハンドブック(Qiagen)に従ってその細胞にST6 siRNAとST3 siRNAをトランスフェクトした。簡単に述べると、それぞれsiRNA ST6とsiRNA ST3を1μg、RNAiFectトランスフェクト試薬に1:3と1:6の希釈率で添加し、培地100μl中の3μlと6μlのRNAiFectを用いて複合体にし;melan−A細胞とともに室温で10〜15分間インキュベートし、次いで37℃で更に24時間インキュベートした。培養物をすすぎ、新鮮な培地を添加し、細胞を37℃で更に24時間インキュベートした後、固定し、EBLを用いて染色した(Ni−Komatsu et al., 2005, Pigment Cell Res, 18: 447−53)。
特殊なグリコシル化構造のためのマーカーとして20個のビオチニル化したレクチンの集団を構成し、レクチン組織化学を利用して、正常な上皮メラノサイトとケラチノサイトを有する皮膚生検におけるその染色パターンを分析した。調べた20個のレクチンの大半で特殊な染色のメラノサイトは見られなかったが、ニワトコ樹皮レクチン(EBL/SNA)が目立った。なぜならそれは、上皮内の正常なメラノサイトを他の細胞よりも染色し、樹状突起部の顕著な標識を有していたからである。EBL/SNAは、幾つかのグリカン上の末端Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc配列を認識する。図2に、EBLと褐色色素原で染色した生検の光学顕微鏡写真を示す。4つの集団のそれぞれは、異なる個人からのものである。染色から、上皮の基底層にあるメラノサイトが、細胞体から出る目立つメラノサイト樹状突起部を有することが明らかである(図2)。(矢印で示した)メラノサイトの核は、周囲のケラチノサイトと同様、ヘマトキシリン対比染色から青色に染色される。多彩な人種的背景と皮膚の色を持つ個人からの生検で同じ染色パターンが見られた。
次に、ヒトのメラノサイトとケラチノサイトの共培養物でEBL/SNA染色を調べた。EBL/SNA染色は、赤色色素原を用いて可視化した。図4Aは、ケラチノサイトと接触しているメラノサイトを示している。メラノサイトの細胞膜は、樹状突起部を含め、EBL/SNAで強く染色される。メラノサイト樹状突起部は、ケラチノサイトとの接触点において、やはりEBL/SNAで染色される多数の糸状偽足(星印)を延ばしている。より高倍率の画像を図4Bに示す。
EBL/SNAによって認識されるシアリル化されたオリゴ糖配列Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcは、様々な生物系における幾つかの膜関連糖コンジュゲートの末端配列である(Schauer, 2009, Curr Opin Struct Biol 19:507−514)。EBLは、立体障害が理由で、Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc配列と、それに関連したNeu5Ac(α2,3)Gal/GalNAc配列を識別するため、結合は非常に特異的である(Shibuya et al, 1987, J Biol Chem, 262(4): 1596−1601; Kaku et al, 2007, J Biochem, 142: 3)。本明細書に提示した結果は、EBL/SNAレクチンによって認識されるNeu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc配列はメラノサイト樹状突起部上のグリカンの末端にあって、その場所においてメラノサイト樹状突起部がケラチノサイトへのメラノソームの移動に関与しているらしいことを初めて明らかにしたものである。これは、色素沈着経路において以前は認識されていなかった工程を示していると考えられる。それと整合するように、末端にノイラミニン/シアル酸を有するN結合型オリゴ糖とO結合型オリゴ糖は、細胞−細胞の認識と付着を含め、生物学的認識系において機能する(Schauer, 2009, Curr Opin Struct Biol 19:507−514)。ケラチノサイトへのメラノソームの移動は、皮膚色素沈着における速度制限ステップであるため、これは、Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc−オリゴ糖の合成及び/又は機能の崩壊がメラノソームの移動を阻害し、従って皮膚色素沈着を減少させる方法を提供することを示唆している。そこでこれらのプロセスの潜在的阻害剤を試験し、それらが共培養物の中でメラノサイトとケラチノサイトにどのように影響を与えることができるかを調べた。
メラノサイト−ケラチノサイト共培養物の中で、シチジン、即ちST6Gal.I阻害剤(Kleineidam et al., 1997, Glycoconj J, 14: 57−66)がEBL/SNA染色に与える効果を調べるために実験を実施した(図5)。無処理の培養物は、ケラチノサイトと接触している糸状偽足を含め、メラノサイト樹状突起部の顕著なEBL染色を示した。この密な関連は、Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAcを末端に有するオリゴ糖がメラノソームの輸送において機能を果たしていることを示していた(図5A)。シチジンを用いた処理は、EBL染色を顕著に減少させた(図5B)。これらの結果は、Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc−オリゴ糖の形成にST6Gal.Iが必要であることと、シチジンがこのプロセスの有効な阻害剤であることを示している。
そこで、ヒトのメラノサイト−ケラチノサイト共培養物中のメラニン含量に対するシチジンの効果を調べた。EBL/SNA認識配列のオリゴ糖ホモログであるとともに、高度にシアリル化した糖タンパク質のグリコフォリンのEBL誘導性沈殿の強力な阻害剤(Shibuya et al, 1987, J Biol Chem, 262(4): 1596−1601; Kaku et al, 2007, J Biochem, 142: 3)である6‘−シアリルラクトース(Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc;6’−SL)も調べた。対照として、培養物を、立体障害が原因でEBL/SNA結合部位と相互作用せず、その帰結としてグリコフォリンのEBL誘導性沈殿の貧弱な阻害剤(Shibuya et al, 1987, J Biol Chem, 262(4): 1596−1601; Kaku et al, 2007, J Biochem, 142: 3)である3‘−シアリルラクトース(Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc;3’−SL)とともにインキュベートした。培養物を各薬剤とともに72時間インキュベートし、細胞を遠心分離によってペレット化し、メラニンを可溶化し、分光測光法で定量した。3種類の薬剤全てが、個別に、無処理の培養物と比べてメラニン含量を減少させた(図6)。予想に反し、これは3’−SLを含んでいて、それが3種類の中で最も大きく減少させた。これは驚くべきことである。なぜなら3’−SLは、議論されている(Shibuya et al, 1987, J Biol Chem, 262(4): 1596−1601; Kaku et al, 2007, J Biochem, 142: 3)ように、EBLの結合に関する貧弱な競合物だからである。
メラニン含量とチロシナーゼ活性に対する6’−SL、3’−SL、シチジンの阻害活性を比較するため、単独の薬剤として、また薬剤の組み合わせとして、メラノサイト−ケラチノサイト共培養物で用量−応答研究を実施した。あらゆる処理カテゴリーで、試験した全ての濃度(5〜40マイクロモラー)においてメラニン含量の非常に有意な減少が引き起こされた(図8A;表3)。幾つかの濃度処理では、72時間実験の間は新たなメラニンの合成が、即ち実験当初のt0レベル(点線)を超えるメラニンが阻止された。他のケースでは、新たなメラニンの合成が阻止されただけでなく、予想に反し、メラニン含量が、72時間実験の間にt0レベル(図8A、点線)で見られたレベルよりも低下した。これは、これらの処理によってメラニンの分解が引き起こされるか、メラニンが培地に放出されたことを意味する。各濃度における阻害率を、ブリス相加性、即ち単独の2種類の薬剤の和に実質的に等しいことに関して比較し、分析した(Fitzgerald et al., 2006, Nat Chem Biol 2:458−466; Ritz, C. & Streibig, J. C., 2005, Bioassay Analysis using R. J. Statist. Software, Vol 12, Issue 5)。処理濃度の多くが実際にブリス相加性を示したが、他のものは、相乗性、即ちブリス相加性での予想を超える有意な阻害を示した。相乗性は、3’−SL+6’−SLの組み合わせ(5+5マイクロモラー、10+10マイクロモラー、15+15マイクロモラー);3’−SL+シチジンの組み合わせ(15+15マイクロモラー);6’−SL+シチジンの組み合わせ(15+15マイクロモラー)で見られ、P値は、p=≦0.01〜p=≦0.06の範囲であった(図8A、星印)。同じサンプルで、どの薬剤もチロシナーゼ活性を有意に低下させることはなかった(図8B)。これらの結果は、合わせると、これら阻害剤が、チロシナーゼ後経路を標的とすることにより、おそらくグリコシル化プロセスに干渉することを通じてメラニン含量を減少させたことを示している。
シチジン、3’−SL、6’−SLを単独で用いた処理と組み合わせて用いた処理の後に、メラノサイト−ケラチノサイトのメラノソーム移動に対する効果を評価した。図9Aは、幾つかのケラチノサイトによって取り囲まれた高度にメラニン化されたメラノサイトがある、無処理の共培養物からの代表的な視野を示している。メラノサイトにはメラノソームが詰め込まれ、細胞膜の大部分で近隣のケラチノサイトと密に接触している。メラノサイトと直接に接触しているケラチノサイト(白い星印を付けた核)は、メラノサイトから移動した多数の細胞質メラニン顆粒を含んでいる。メラノサイトと接触していないケラチノサイト(黒い星印を付けた核)は、顕著により少ないメラノソームを含んでいた。それとは対照的に、3’−SL+シチジンの組み合わせで処理した共培養物からの代表的な視野は、両方のタイプの細胞で、メラノサイト−ケラチノサイト接触の顕著な減少と、メラノソームの減少を示している(図9B)。あらゆる処理カテゴリーでこれらの効果が見られたが、移動はダイナミックなプロセスであるため、本明細書で調べた静的に固定された培養物でそれを定量化することはできなかった。上記の結果は、合わせると、シチジン、3’−SL、6’−SL(及び/又はこれらの化合物を含む植物エキス)は、単独で、又は組み合わせで、皮膚の色素沈着を減少させるのに有効であると考えられる。
ST6 siRNAとST3 siRNAをマウスmelan−A細胞にトランスフェクトしたところ、メラニンの産生(図11)は、ST6 siRNAによって強く阻害され、ST3 siRNAによってある程度阻害された。これらの知見は、合わせると、シアリル(α2,6)galを末端に有するグリカンが、メラニンの合成と、ケラチノサイトへのメラノソームの移動に重要な役割を果たしていることを明らかにしている。
Claims (74)
- 皮膚の色素沈着(pigmentation)を減少するための組成物であって、シアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤、オリゴ糖形成の阻害剤、及びオリゴ糖活性の阻害剤から成る群から選択される阻害剤を含有する、当該組成物。
- 前記阻害剤がシアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記阻害剤が、β−ガラクトシドα2,6’−シアリルトランスフェラーゼI (ST6Gal.I)活性の阻害剤である、請求項2に記載の組成物。
- 前記阻害剤が細胞内のST6Gal.Iの発現を減少する、請求項3に記載の組成物。
- 前記阻害剤が、Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc−含有オリゴ糖の形成を減少する、請求項1に記載の組成物。
- 前記阻害剤が、Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc−含有オリゴ糖の活性の阻害剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記阻害剤が、核酸、siRNA、アンチセンス核酸、リボザイム、ペプチド、低分子、アンタゴニスト、アプタマー、及びペプチド模倣物(peptidomimetic)から成る群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記阻害剤が表1に列挙された阻害剤から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記阻害剤が表2に列挙された阻害剤から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記阻害剤が、シチジン、シチジン一リン酸N−アセチルノイラミン酸, 6’−シアリルガラクトース, 6’−シアリルN−アセチルガラクトサミン, 6’−シアリルラクトース, 3’−シアリルラクトース, 及びN−アシル−ノイラミニルから成る群から選択される阻害剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記阻害剤がシチジン又はその類似体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記阻害剤が6’−シアリルラクトースである、請求項1に記載の組成物。
- 前記阻害剤が3’−シアリルラクトースである、請求項1に記載の組成物。
- 2つ以上の阻害剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 6’−シアリルラクトース及びシチジン、又はその類似体を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 3’−シアリルラクトース及びシチジン又はその類似体を含有する、請求項14に記載の組成物。
- 6’−シアリルラクトース及び3’−シアリルラクトースを含有する、請求項14に記載の組成物。
- 6’−シアリルラクトース、3’−シアリルラクトース及びシチジン又はその類似体を含有する、請求項14に記載の組成物。
- 2つ以上の阻害剤の効果が相乗的である、請求項14に記載の組成物。
- シチジン又はその類似体を含有する、皮膚の色素沈着を減少するための組成物。
- 更に6’−シアリルラクトースを含有する、請求項20に記載の組成物。
- 更に3’−シアリルラクトースを含有する、請求項20に記載の組成物。
- 皮膚の色素沈着を減少する方法であって、シアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤、オリゴ糖形成の阻害剤、及びオリゴ糖活性の阻害剤から成る群から選択される有効量の阻害剤を対象に投与することを含む、当該方法。
- 前記阻害剤がシアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤である、請求項23に記載の方法。
- 前記阻害剤が、β−ガラクトシドα2,6’−シアリルトランスフェラーゼI (ST6Gal.I)活性の阻害剤である、請求項24に記載の方法。
- 前記阻害剤が細胞内のST6Gal.Iの発現を減少する、請求項25に記載の方法。
- 前記阻害剤が、Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc−含有オリゴ糖の形成を減少する、請求項23に記載の方法。
- 前記阻害剤が、Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc−含有オリゴ糖の活性の阻害剤である、請求項23に記載の方法。
- 前記阻害剤が、核酸、siRNA、アンチセンス核酸、リボザイム、ペプチド、低分子、アンタゴニスト、アプタマー、及びペプチド模倣物(peptidomimetic)から成る群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記阻害剤が表1に列挙された阻害剤から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記阻害剤が表2に列挙された阻害剤から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記阻害剤が、シチジン、シチジン一リン酸N−アセチルノイラミン酸, 6’−シアリルガラクトース, 6’−シアリルN−アセチルガラクトサミン, 6’−シアリルラクトース, 3’−シアリルラクトース, 及びN−アシル−ノイラミニルから成る群から選択される阻害剤である、請求項23に記載の方法。
- 前記阻害剤がシチジン又はその類似体である、請求項23に記載の方法。
- 前記阻害剤が6’−シアリルラクトースである、請求項23に記載の方法。
- 前記阻害剤が3’−シアリルラクトースである、請求項23に記載の方法。
- 2つ以上の阻害剤を含有する、請求項23に記載の方法。
- 6’−シアリルラクトース及びシチジン、又はその類似体を含有する、請求項23に記載の方法。
- 3’−シアリルラクトース及びシチジン又はその類似体を含有する、請求項36に記載の方法。
- 6’−シアリルラクトース及び3’−シアリルラクトースを含有する、請求項36に記載の方法。
- 6’−シアリルラクトース、3’−シアリルラクトース及びシチジン又はその類似体を含有する、請求項36に記載の方法。
- 2つ以上の阻害剤の効果が相乗的である、請求項14に記載の方法。
- 請求項23に記載の方法であって、以下:
シアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤、オリゴ糖形成の阻害剤、及びオリゴ糖活性の阻害剤から成る群から選択される第一の阻害剤を含有する第一の組成物を投与する工程;及び
シアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤、オリゴ糖形成の阻害剤、及びオリゴ糖活性の阻害剤から成る群から選択される第一の阻害剤を含有する第二の組成物を投与する工程;
を含む、当該方法。 - 前記第一の組成物が、シチジン、シチジン一リン酸N−アセチルノイラミン酸, 6’−シアリルガラクトース, 6’−シアリルN−アセチルガラクトサミン, 6’−シアリルラクトース, 3’−シアリルラクトース, 及びN−アシル−ノイラミニルから成る群から選択される第一の阻害剤を含有する、請求項42に記載の方法。
- 前記第二の組成物が、シチジン、シチジン一リン酸N−アセチルノイラミン酸, 6’−シアリルガラクトース, 6’−シアリルN−アセチルガラクトサミン, 6’−シアリルラクトース, 3’−シアリルラクトース, 及びN−アシル−ノイラミニルから成る群から選択される第二の阻害剤を含有する、請求項42に記載の方法。
- 対象の皮膚に前記組成物を投与することを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記対象が、皮膚の少なくとも一部の領域における色素過剰を有する、請求項23に記載の方法。
- メラニン生産を阻害する、請求項23に記載の方法。
- 対象のメラノサイトから対象のケラチノサイトへのメラノソームの移動を阻害する、請求項23に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項23に記載の方法。
- 皮膚の色素沈着を減少する方法であって、シチジン又はその類似体を対象に有効量投与することを含む、当該方法。
- 更に、6’−シアリルラクトースを対象に有効量投与することを含む、請求項50に記載の方法。
- 更に、3’−シアリルラクトースを対象に有効量投与することを含む、請求項50に記載の方法。
- 皮膚の色素沈着を減少するためのキットであって、教材(instructional material)と、シアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤、オリゴ糖形成の阻害剤、及びオリゴ糖活性の阻害剤から成る群から選択される阻害剤を含有する皮膚の色素沈着を減少するための組成物とを含む、当該キット。
- 前記阻害剤がシアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤である、請求項53に記載のキット。
- 前記阻害剤が、β−ガラクトシドα2,6’−シアリルトランスフェラーゼI (ST6Gal.I)活性の阻害剤である、請求項54に記載のキット。
- 前記阻害剤が細胞内のST6Gal.Iの発現を減少する、請求項55に記載のキット。
- 前記阻害剤が、Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc−含有オリゴ糖の形成を減少する、請求項53に記載のキット。
- 前記阻害剤が、Neu5Ac(α2,6)Gal/GalNAc−含有オリゴ糖の活性の阻害剤である、請求項53に記載のキット。
- 前記阻害剤が、核酸、siRNA、アンチセンス核酸、リボザイム、ペプチド、低分子、アンタゴニスト、アプタマー、及びペプチド模倣物(peptidomimetic)から成る群から選択される、請求項53に記載のキット。
- 前記阻害剤が表1に列挙された阻害剤から選択される、請求項53に記載のキット。
- 前記阻害剤が表2に列挙された阻害剤から選択される、請求項53に記載のキット。
- 前記阻害剤が、シチジン、シチジン一リン酸N−アセチルノイラミン酸, 6’−シアリルガラクトース, 6’−シアリルN−アセチルガラクトサミン, 6’−シアリルラクトース, 3’−シアリルラクトース, 及びN−アシル−ノイラミニルから成る群から選択される阻害剤である、請求項53に記載のキット。
- 前記阻害剤がシチジン又はその類似体である、請求項53に記載のキット。
- 前記阻害剤が6’−シアリルラクトースである、請求項53に記載のキット。
- 前記阻害剤が3’−シアリルラクトースである、請求項53に記載のキット。
- 2つ以上の阻害剤を含有する、請求項53に記載のキット。
- 6’−シアリルラクトース及びシチジン、又はその類似体を含有する、請求項66に記載のキット。
- 3’−シアリルラクトース及びシチジン又はその類似体を含有する、請求項66に記載のキット。
- 6’−シアリルラクトース及び3’−シアリルラクトースを含有する、請求項66に記載のキット。
- 6’−シアリルラクトース、3’−シアリルラクトース及びシチジン又はその類似体を含有する、請求項66に記載のキット。
- 2つ以上の阻害剤の効果が相乗的である、請求項66に記載のキット。
- 請求項53に記載のキットであって、以下:
シアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤、オリゴ糖形成の阻害剤、及びオリゴ糖活性の阻害剤から成る群から選択される第一の阻害剤を含有する第一の組成物;及び
シアリルトランスフェラーゼ活性の阻害剤、オリゴ糖形成の阻害剤、及びオリゴ糖活性の阻害剤から成る群から選択される第二の阻害剤を含有する第二の組成物;
を含む、当該キット。 - 前記第一の組成物が、シチジン、シチジン一リン酸N−アセチルノイラミン酸, 6’−シアリルガラクトース, 6’−シアリルN−アセチルガラクトサミン, 6’−シアリルラクトース, 3’−シアリルラクトース, 及びN−アシル−ノイラミニルから成る群から選択される第一の阻害剤を含有する、請求項72に記載のキット。
- 前記第二の組成物が、シチジン、シチジン一リン酸N−アセチルノイラミン酸, 6’−シアリルガラクトース, 6’−シアリルN−アセチルガラクトサミン, 6’−シアリルラクトース, 3’−シアリルラクトース, 及びN−アシル−ノイラミニルから成る群から選択される第二の阻害剤を含有する、請求項72に記載の方法。
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