JP2016510306A - Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia - Google Patents

Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia Download PDF

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Abstract

本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。式1の化合物、及び高血糖症の治療方法の有効量を含む医薬組成物は、経口、頬側、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、インスリン抵抗性の治療、糖尿病、尿崩症、 1型糖尿病、2型糖尿病の微小血管合併症、大血管合併症、脂質疾患、前糖尿病、肥満症、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、神経障害、腎臓の合併症を使用することができる高トリグリセリド血症、心血管系合併症、および食後高血糖。【選択図】なしThe present invention relates to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula 1 and a method of treating hyperglycemia is for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, intravenous, parenteral, syrup, or injection Can be formulated. Such compositions include insulin resistance treatment, diabetes, diabetes insipidus, type 1 diabetes, microvascular complications of type 2 diabetes, macrovascular complications, lipid disease, pre-diabetes, obesity, arrhythmia, myocardial infarction Can be used for stroke, neuropathy, kidney complications, hypertriglyceridemia, cardiovascular complications, and postprandial hyperglycemia. [Selection figure] None

Description

本出願は、平成25年2月3日に出願された国際出願番号PCT/IB2013/050903(発明の名称「高血糖の治療のための組成物および方法」、国際公開番号WO/2013/167995)の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成24年5月8日に出願されたインド国特許出願番号1811/CHE/2012の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。 This application is based on International Application No. PCT / IB2013 / 050903 (Title of Invention “Composition and Method for the Treatment of Hyperglycemia”, International Publication No. WO / 2013/167995) filed on Feb. 3, 2013. Is a domestic transition application. This international application further claims the priority of Indian patent application number 1811 / CHE / 2012 filed on May 8, 2012. The entire disclosure of the priority application is relied upon for all purposes and is incorporated herein by reference.

本開示は、一般に化合物に関する。と高血糖、糖尿病およびインスリン抵抗性の治療用構成。 より詳しくは、この発明は合成物の薬学的に受理可能な服用量で主題を扱うことに関します、 水晶、エステル、立体異性体、対掌体、塩類、水酸化物、プロドラッグあるいはその混合。 The present disclosure relates generally to compounds. And treatment configuration for hyperglycemia, diabetes and insulin resistance. More particularly, this invention relates to dealing with the subject matter at a pharmaceutically acceptable dose of a compound, crystal, ester, stereoisomer, enantiomer, salt, hydroxide, prodrug or mixtures thereof.

多面のメタボリックシンドロームは多くの主な代謝異常として定義されます。 それは、心血管疾患のリスクを高める (CVD)−西洋世界における死亡のまだ最も重要な原因−と2型糖尿病。それはまた、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX 、代謝異常症候群として知られており、または死の四重奏、とそのような高インスリン血症、代謝リスクマーカーのさまざまな収差によって特徴付けられる、グルコース代謝障害、トリグリセリドの上昇した血漿レベルは、高密度リポタンパク質コレステロールのレベルを減少させ(HDL−C),血圧の上昇、一元分散型肥満障害、内皮および止血機能、および低グレード炎症状態。 Multifaceted metabolic syndrome is defined as many major metabolic abnormalities. It increases the risk of cardiovascular disease (CVD)-still the most important cause of death in the western world-and type 2 diabetes. It is also known as insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic dysfunction syndrome, or death quartet, and glucose metabolism disorder, characterized by various aberrations of such hyperinsulinemia, metabolic risk markers, Elevated plasma levels of triglycerides decrease the level of high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), increased blood pressure, monodispersed obesity disorders, endothelial and hemostatic function, and low grade inflammatory conditions.

タイプ2糖尿病 (T2DM) 空腹時および食後高血糖と相対インスリン不足によって特徴づけられる。治療せずに放置した場合、高血糖は、長期微小血管及び腎症、神経障害、網膜症、およびアテローム性動脈硬化症などの大血管合併症を引き起こし得る。この病気は、患者にかなりの費用で、かなりの罹患率および死亡率の原因となるそれらの家族と社会。 世界中のT2DMの発生率は、アフリカ、アジアおよびヨーロッパまたは米国でよりも南アメリカでより多くの迅速な割合で今増加しています。したがって、T2DMは今世界的な流行病と考えられます。 Type 2 diabetes (T2DM) is characterized by fasting and postprandial hyperglycemia and relative insulin deficiency. When left untreated, hyperglycemia can cause macrovascular complications such as long-term microvascular and nephropathy, neuropathy, retinopathy, and atherosclerosis. The disease is costly to patients and their families and societies cause considerable morbidity and mortality. The incidence of T2DM worldwide is now increasing at a more rapid rate in South America than in Africa, Asia and Europe or the United States. Therefore, T2DM is now considered a global epidemic.

酸化ストレスは、長い糖尿病の後期合併症に関連付けられており、それらの病因に関与している。ミトコンドリア、ペルオキシソームにおいて生成反応性酸素中間体、及び細胞質ゾルは、細胞の防御するシステムによって捕捉されている酵素を含む(例: スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ GPx、グルタチオンの還元酵素、カタラーゼ)と酵素的抗酸化物質(例: グルタチオン G−SH、チオレドキシン、リポ酸、ユビキノール、アルブミン、尿酸、フラボノイド、ビタミン A、C、E、等.)。いくつかは、血漿中の細胞膜、細胞質ゾル内の他、等に配置されている。高血糖では、変更された酸化的代謝は、高血糖、あるいは絶対的または相対的なインスリン不足の慢性暴露のいずれか結果である。インスリンは、オキシド − 還元的代謝に関与するいくつかの反応を調節する。酸化ストレスが発症を定めることを示す強力な実験的証拠にもかかわらず、酸化ストレスの増加が高血糖の因果関係ではなく単なる連想かどうかについて論争後期糖尿病合併症の進行が存在します。 Oxidative stress has been associated with late complications of long diabetes and has been implicated in their pathogenesis. Reactive oxygen intermediates produced in mitochondria, peroxisomes, and cytosols contain enzymes that are trapped by cellular defense systems (eg, superoxide dismutase, glutathione peroxidase GPx, glutathione reductase, catalase) and enzymatic Antioxidants (eg, glutathione G-SH, thioredoxin, lipoic acid, ubiquinol, albumin, uric acid, flavonoids, vitamins A, C, E, etc.). Some are located in plasma membranes, in the cytosol, etc. In hyperglycemia, altered oxidative metabolism is the result of either hyperglycemia or chronic exposure to absolute or relative insulin deficiency. Insulin regulates several reactions involved in oxido-reductive metabolism. Despite strong experimental evidence that oxidative stress defines the onset, there is a progression of controversial late diabetic complications as to whether an increase in oxidative stress is merely an association rather than a causal association of hyperglycemia.

多くの場合、急性の病態を管理することは、アドレッシング基礎病理及び疾患の症状に依存しています。現在、治療や糖尿病の発症遅延に新しい組成の芸術の必要性は高血糖とその関連する合併症の進行に関連。 In many cases, managing acute pathology depends on the underlying pathology and disease symptoms. Currently, the need for a new composition art to treat and delay the onset of diabetes related to the progression of hyperglycemia and its associated complications.

本発明化合物、これらの化合物とを処理し、同じを使用するためのメソッドを含む組成物を提供します。防止および/または高血糖など条件の影響を改善します。 The present compounds provide compositions that include methods for treating these compounds and using the same. Prevent and / or improve the effects of conditions such as hyperglycemia.

本発明は、本明細書の式Iまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Iまたはその中間体および1つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤のそれ以上の1種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、高血糖症の治療およびその関連合併症に使用することができる。
式I
The present invention provides a composition comprising Formula I herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising Formula I or an intermediate thereof and one or more compounds of one or more pharmaceutically acceptable carriers, vehicles or diluents. These compositions can be used for the treatment of hyperglycemia and its associated complications.
Formula I

特定の実施形態において、本発明化合物とフォーミュ ラワンの組成物に関するまたは製薬上許容できる塩等
式I
ここで、
R1 独立を表していない D、H、メチル、エチル、アセチル − または
各 n は独立して 0、1、2、または 3;
R2 H、D を独立してを表します
または
R3 は独立していないを表します
または
a独立して 2, 3 または 7;
各 b が独立して、3、5 または 6;
e は独立して 1、2、6;
c および d はそれぞれ独立して H、D、−ああ、−OD、C1−C6−アルキル−NH2 または − COCH3;
R4、R5、R6、R7 それぞれ個別が選択されていない H、D、−ああ、成るグループから−OD、メチル、エチル、−OCH3、OCD3 またはアセチル。
In certain embodiments, the composition of the present invention and Formula One, or a pharmaceutically acceptable salt, etc.
Formula I
here,
R1 does not represent independence D, H, methyl, ethyl, acetyl- or
Each n is independently 0, 1, 2, or 3;
R2 represents H and D independently.
Or
R3 represents not independent
Or
a independently 2, 3 or 7;
Each b is independently 3, 5 or 6;
e is independently 1, 2, 6;
c and d are each independently H, D, -oh, -OD, C1-C6-alkyl-NH2 or -COCH3;
R4, R5, R6, R7 each not individually selected from the group consisting of H, D, -oh, -OD, methyl, ethyl, -OCH3, OCD3 or acetyl.

例示的実施形態において、式Iの化合物の例は次のとおりです。
(1−1)
(1−2)
(1−3)
In an exemplary embodiment, examples of compounds of formula I are:
(1-1)
(1-2)
(1-3)

本願は本明細書で開示医薬組成物のいずれかで構成されるキットをまた提供します。キットは高血糖やその関連の合併症の治療で使用するための指示を含むことができます。 The present application also provides kits comprised of any of the pharmaceutical compositions disclosed herein. The kit can include instructions for use in the treatment of hyperglycemia and related complications.

本願はまた、薬学的に許容される担体および本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様において、薬学的組成物は、全身投与のために製剤化される、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与。 The present application also discloses pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and any of the compositions herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for systemic administration, oral administration, sustained release, parenteral administration, injection, subcutaneous administration, or transdermal administration.

ここで、本願は、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、高血糖症またはそれに関連する合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。 Here, the present application further provides a kit comprising the pharmaceutical composition described herein. The kit may further comprise instructions for use in the treatment of hyperglycemia or related complications.

本明細書に記載の組成物のいくつかの用途を有する。たとえば、現在のアプリケーションを提供します高血糖やその関連の合併症の代謝の条件や障害、メタボリック症候群、慢性疾患または障害; から明らかに苦しむ患者の治療の方法高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓がん、呼吸、血液学的、整形外科、循環器病、腎、皮膚、維管束や眼の合併症。 It has several uses for the compositions described herein. For example, current applications provide metabolic conditions and disorders of hyperglycemia and related complications, metabolic syndrome, chronic diseases or disorders; methods of treating patients clearly suffering from hyperinsulinemia, insulin resistance, Glucose intolerance, liver cancer, breathing, hematology, orthopedics, cardiovascular disease, kidney, skin, vascular and eye complications.

例の実施形態は例と添付図面の数字で制限なくとして示したもの私は同様の要素を示す参照のようなあります。 Example embodiments are shown as examples and without limitation in the figures of the accompanying drawings, and I have a kind of reference that shows similar elements.

式Iのための13C −NMRの結果を示す。13C-NMR results for Formula I are shown.

定義
本明細書で使用される次の期間とフレーズは、とりでを課される意味を持っていることとします特に明記しない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
Definitions The following periods and phrases used in this specification shall have the meaning imposed on them: Unless otherwise stated, all technical and scientific terms used herein are Has the same meaning as commonly understood.

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステルの形態で存在することができる(すなわち、式Iの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される) 。本発明の化合物は、溶媒和、すなわち水和をこともできます。溶媒和製造プロセスの過程で影響を受けることができます。 または、すなわち 1 つ (水和) 数式の最初無水、化合物の吸湿特性の結果として起こることができます。 The compounds of the present invention can exist in the form of pharmaceutically acceptable salts. The compounds of the invention can also exist in the form of pharmaceutically acceptable esters (ie, the methyl and ethyl esters of the acids of formula I are used as prodrugs). The compounds of the present invention can also be solvated, ie hydrated. Can be affected during the solvation manufacturing process. Or, that is, one (hydration) formula can occur as a result of the first anhydrous, hygroscopic properties of the compound.

同じ分子式が自然またはそれらの原子の結合やその中の原子の空間配置の順序で異なる化合物と呼ばれています。「異性」その中の原子の空間配置が異なる異性体と呼ばれています。「立体異性体」ジアステレオマーは光学異性体である 1 つまたは複数のキラル中心で逆の構成と立体異性体です。立体異性体の非−互いの掌ミラー イメージは 1 つまたは複数の非対称センターを軸受と呼ばれています。「光学異性体」化合物が、非対称センターたとえば、炭素原子が 4 つの異なるグループに貼り合わせ、光学異性体のペアが可能です。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、金と前ログに、カーンのR−およびS−配列規則によって記載されているあるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性れる方法によって( + (として、すなわち)または( − ) − 異性体のそれぞれ) 。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。 The same molecular formula is called a compound that differs in nature or in the order of the bonding of those atoms and the spatial arrangement of the atoms in them. "Isomorphism" is called an isomer with different spatial arrangement of atoms. “Stereoisomers” diastereomers are optical isomers of one or more chiral centers and the opposite configuration and stereoisomer. Non-mutual palm mirror images of stereoisomers are called bearings with one or more asymmetric centers. “Optical isomers” compounds can be paired with optical isomers by bonding asymmetric centers, for example, carbon atoms into four different groups. Enantiomers can be characterized by their asymmetric center or the absolute configuration of the center, as described by Khan's R- and S-sequencing rules in gold and prelogs or when the molecule rotates the plane of polarized Or by a method that is levorotatory (+ (as ie) or (-)-isomer, respectively). A chiral compound can exist as either individual enantiomer or as a mixture thereof. A mixture containing an equal proportion of enantiomers is called a “racemic mixture”.

ここで、使用されます。用語「新陳代謝の条件」先天性代謝を指します(または代謝の遺伝的条件)1以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり;具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損、または完全に存在のどちらかです。 Used here. The term “metabolic condition” refers to innate metabolism (or genetic condition of metabolism) is a genetic disorder caused by a defect in one or more metabolic pathways; specifically, the function of the enzyme is affected and is deficient Either completely present.

いくつかの実施形態では、R−リポ酸から成る群から選択される化合物の構成分子の共役(CAS 第 1200年−22−2)サルサラート CAS 号552−94−3)、アセチルシステイン (CAS 第 616−91−1)、エイコサペンタエン酸 (CAS 番号 10417−94−4)、ドコサヘキサエン酸 (CAS 番号 6217−54−5)。 In some embodiments, conjugation of constituent molecules of a compound selected from the group consisting of R-lipoic acid (CAS No. 1200-22-2) salsalate CAS No. 552-94-3), acetylcysteine (CAS No. 616). -91-1), eicosapentaenoic acid (CAS number 10417-94-4), docosahexaenoic acid (CAS number 6217-54-5).

用語 「多形」ここで用いられる芸術を認識であり特定の化合物の 1 つの結晶構造を指します。 The term "polymorph" is an art recognized here and refers to one crystal structure of a particular compound.

フレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」ここで用いられる腸および局所管理以外の管理モードを参照してください。そのような注射剤として、および限定静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射なしで含まれるおよび注入。 The phrases “parenteral administration” and “administered parenterally” refer to administration modes other than intestinal and topical administration used here. As such injections and limited intravenous, intramuscular, intrathoracic, intravascular, intrapericardial, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous Included and injected without injection, subepidermal, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, spinal and intrasternal.

「患者」、「被験体」または「宿主」ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味することが本発明の方法により治療される、霊長類、哺乳動物、脊椎動物など。 Primates, mammals, vertebrates, etc., treated by the methods of the present invention to mean either a “patient”, “subject” or “host” human or non-human animal.

語句「薬学的に許容される」は当該分野で認識されている。特定の実施形態において、この用語は、組成物、ポリマーおよび他の材料および/または適切な医学的判断の範囲内で、投薬形態を含む過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、または妥当な利益/リスク比に見合う他の問題もしくは合併症。 The phrase “pharmaceutically acceptable” is recognized in the art. In certain embodiments, the term is within the scope of the composition, polymer and other materials and / or appropriate medical judgment and is free of excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc., including dosage forms, mammals, Other problems or complications suitable for use in contact with human and animal tissues or commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

語句「薬学的に許容される担体」は、技術的に認識されと含み例えば、物質、組成物またはビヒクル薬学的に許容される、そのような身体の別の器官または部分へ、運搬または1つの器官、または身体の一部から、任意の対象物を輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として。各キャリアは、患者に有害で、他の主題組成物の成分としないと適合するという意味で「許容可能」でなければなりません。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容される担体としては:(1) 例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類; (2) トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン; (3)セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースの誘導体; (4) トラガント末;(5) モルト。(6)ゼラチン;(7) タルク(8) カカオバターおよび坐剤ワックス;(9)落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油;(10)プロピレングリコールなどのグリコール類;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;(13) ガー。(14) 水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような薬剤を、バッファリング、(15) アルギン酸;(16) 発熱物質を含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル溶液;(19)エチルアルコール。(20) リン酸緩衝液と(21)非毒性の互換性の物質は、医薬製剤に用いられる。 The phrase “pharmaceutically acceptable carrier” is art-recognized and includes, for example, a substance, composition or vehicle pharmaceutically acceptable delivery to another organ or part of such body or one As a liquid or solid filler, diluent, solvent or encapsulating material involved in transporting any object from an organ or body part. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being harmful to the patient and compatible with other ingredients of the subject composition. In certain embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is non-pyrogenic. Some examples of materials that may be useful are as pharmaceutically acceptable carriers: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) corn starch and potato starch; (3) cellulose and carboxymethylcellulose sodium Derivatives of ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) tragacanth powder; (5) malt. (6) Gelatin; (7) Talc (8) Cocoa butter and suppository wax; (9) Oils such as peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) Propylene glycol, etc. (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) gar. (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline; (18) Ringer's solution; 19) Ethyl alcohol. (20) A phosphate buffer and (21) a non-toxic compatible substance are used in pharmaceutical formulations.

用語「プロドラッグ」は、化合物を包含することを意図されている、生理学的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。 The term “prodrug” is converted to the therapeutically active agent of the present invention under physiological conditions, which is intended to encompass the compound. A common method for producing prodrugs is to include a selected moiety that is hydrolyzed under physiological conditions to reveal the desired molecule. In other embodiments, the prodrug is converted by the enzymatic activity of the host animal.

用語「予防的または治療的」処置は、当該分野で認識されており、対象組成物の1つまたは複数のホストに投与することを含む。それは前臨床望ましくない状態の症状(例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態)を処置、すなわち、予防的に投与されるならば、それが発現後に投与される場合、一方、それは、望ましくない状態を発症から宿主を保護する望ましくない状態の、処置は治療的である(すなわち、それは、減少、改善、またはその既存の望ましくない状態または副作用を安定させることを意図している) 。 The term “prophylactic or therapeutic” treatment is art-recognized and includes administration to one or more hosts of a subject composition. It treats symptoms of preclinical undesirable conditions (eg, host animal disease or other undesirable conditions), ie if administered prophylactically, if it is administered after onset, it is desirable Treatment of an undesired condition that protects the host from developing a non-existing condition is therapeutic (ie, it is intended to reduce, ameliorate, or stabilize its existing undesirable condition or side effects).

本明細書中で用いる「予測する」という用語は、将来の異常もしくは合併症および/または末端血小板凝集または定義された時間ウィンドウ内の障害および/または死(すなわち、死亡率) (予測窓)を患う患者確率関連疾患を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を開発している区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。 As used herein, the term “predict” refers to future abnormalities or complications and / or terminal platelet aggregation or failure and / or death (ie, mortality) within a defined time window (prediction window). It refers to assessing the probability of an affected patient. Mortality can be caused by the central nervous system or complications. The prediction window is the interval during which the subject is developing one or more of the complications according to the predicted probability. The prediction window can be the total remaining life of the subject at the time of analysis by the method of the present invention.

用語「治療する」当該技術分野において認識されて、疾患、障害および/または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害または状態の予防を含む。疾患、障害または状態を阻害するなど、その進行を妨げる。および疾患、障害および/または状態の退行を引き起こすこと、例えば、疾患、障害、または状態を軽減する。疾患を治療または症状は、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、 1型糖尿病、2型糖尿病を治療するように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患または状態の少なくとも1つの症状を寛解させることを含む、微小血管合併症、大血管合併症、そのような薬剤が状態の原因を扱わないにもかかわらず、脂質異常、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、および薬剤の投与により被験者の食後高血糖用語「治療する」 、 「治療する」または本明細書で使用される「治療」とは、治癒、 (例えば、予防)予防の補助や緩和治療が含まれています。 The term “treating” is art-recognized and includes prevention of a disease, disorder or condition that occurs in an animal that may have a predisposition to a disease, disorder, and / or symptom, but has not yet been diagnosed as having it. Preventing its progression, such as inhibiting a disease, disorder or condition. And causing regression of the disease, disorder, and / or condition, eg, alleviating the disease, disorder, or condition. Treating a disease or symptom is a specific disease, even if the underlying pathophysiology is not affected, such as treating hyperglycemia, insulin resistance, diabetes, diabetes insipidus, type 1 diabetes, type 2 diabetes Or microvascular complications, macrovascular complications, including remission of at least one symptom of the condition, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, cardiovascular, even though such drugs do not address the cause of the condition Systemic complications and the post-prandial hyperglycemia term “treat”, “treat” or “treatment” as used herein by administration of a drug refers to assisting or alleviating healing, (eg, prevention) prevention Includes treatment.

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。   The phrase “therapeutically effective amount” is a term recognized in the art. In certain embodiments, the term refers to the amount of a salt or composition disclosed herein that produces some desired effect at a reasonable benefit / risk ratio applicable to any medical treatment. In certain embodiments, the term refers to an amount necessary or sufficient to eliminate or alleviate medical symptoms for a period of time. The effective amount can vary depending on factors such as the disease or condition, the particular targeting construct being treated, the size of the subject, or the severity of the disease or condition being administered. One skilled in the art can empirically determine the effective amount of a particular composition without necessitating undue experimentation.

特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に送達されるであろうように処方される。組成物の所望の量は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存する患者に投与することができる。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。 In certain embodiments, the pharmaceutical compositions described herein are formulated such that the composition will be delivered to the patient in a therapeutically effective amount as part of a prophylactic or therapeutic treatment. The desired amount of the composition can be administered to a patient depending on absorption, inactivation and excretion rates, of the drug and the rate of delivery of the salt and composition from the subject's composition. It should be noted that dosage values can also be varied to reduce the severity of the condition. In addition, for any particular subject, it should be understood that the particular dosing regimen should be adjusted over time according to the individual's needs and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the composition. Typically, dosing is determined using techniques known to those skilled in the art.

また、最適な濃度および/または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。 Also, optimal concentrations and / or amounts, or the amount of any particular salt or composition, can be adjusted to accommodate variations in treatment parameters. Such therapeutic parameters include, for example, the formulation placed, clinical use, treatment site, patient type, eg, human or non-human, adult or child, and the nature of the disease or condition.

特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度( Cmaxに)および時間0から無限までの血漿濃度 − 時間曲線下面積を用いてもよい。 In certain embodiments, the dosage of the compositions of the invention provided herein can be determined by reference to the plasma concentration of the therapeutic composition or other encapsulating material. For example, the maximum plasma concentration (in Cmax) and the area under the plasma concentration-time curve from time 0 to infinity may be used.

医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、持続放出特性を示すことができる時間をかけて物質を放出する対象組成物。例えば、特定の実施形態では、時の同時放出を伴う(加水分解によるなど)、身体の血液などの流体、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの、一つまたは許容される賦形剤が緩やかまたは遅延分解を受けることができる製薬学的にとの接触(ボーラスからの放出と比較して)任意の材料は、持続または長時間にわたって、その中に、例えば、治療的および/または生物学的に活性な塩および/または組成物を組み込んだ。このリリースでは、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。 The term “sustained release” when used with respect to pharmaceutical compositions or other substances is art-recognized. For example, a subject composition that releases a substance over time that can exhibit sustained release characteristics as opposed to a bolus-type administration in which the entire amount of the substance is made bioavailable at once. For example, in certain embodiments, one or acceptable excipients, such as fluids such as bodily blood, cerebrospinal fluid, mucus secretions, lymph fluid, etc., with simultaneous release (such as by hydrolysis) are slowly Or any pharmaceutically contact (compared to bolus release) that can undergo delayed degradation can be sustained or extended over time, eg, therapeutic and / or biological Incorporated an active salt and / or composition. This release may result in sustained delivery of a therapeutically effective amount of any of the therapeutic agents disclosed herein.

「末梢投与」という語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」とは、当技術分野で認識されており、疾患が治療されるからリモートサイトの対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、皮下投与により、例えば、中枢神経系に直接ではなく、 「ローカル」または「局所」または「局所」投与と呼ばれることがある、薬剤はその後全身的に分布している場合でも、他の治療を受けているそれは、このように、患者の系に入り、なるように、代謝および他の同様のプロセスが対象となります。 The terms “peripheral administration”, “systemic administration”, “systemic administration”, “peripheral administration” are art-recognized and are intended to treat a subject composition, therapeutic agent or others at a remote site since the disease is being treated. Administration of these substances. Administration of the drug for the disease is by subcutaneous administration, for example, not directly to the central nervous system, but may be referred to as “local” or “local” or “local” administration. It is subject to metabolism and other similar processes, so that even if you are receiving other treatments, it will thus enter the patient's system and become.

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。 The phrase “therapeutically effective amount” is a term recognized in the art. In certain embodiments, the term refers to the amount of a salt or composition disclosed herein that produces some desired effect at a reasonable benefit / risk ratio applicable to any medical treatment. In certain embodiments, the term refers to an amount necessary or sufficient to eliminate or alleviate medical symptoms for a period of time. The effective amount can vary depending on factors such as the disease or condition, the particular targeting construct being treated, the size of the subject, or the severity of the disease or condition being administered. One skilled in the art can empirically determine the effective amount of a particular composition without necessitating undue experimentation.

本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩、プロドラッグ述べを企図する。 The present disclosure also contemplates prodrugs of the compositions disclosed herein, as well as pharmaceutically acceptable salts, prodrugs.

本出願はまた、薬学的に許容される担体および式1の化合物の組成物を含む医薬組成物は、全身または局所投与または経口投与用に処方することができる開示されている。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも1つを含むことができる。 The application also discloses that pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a composition of a compound of Formula 1 can be formulated for systemic or topical or oral administration. The pharmaceutical composition can be formulated for oral administration, oral solution, injection, subcutaneous administration, or transdermal administration. The pharmaceutical composition can include at least one of a pharmaceutically acceptable stabilizer, diluent, surfactant, filler, binder, and lubricant.

多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として患者に、式1の化合物またはその組成物の治療有効量を送達するのに十分な量であろう。式一つまたはその薬学的に許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。 In many embodiments, a pharmaceutical composition described herein is in an amount sufficient to deliver a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1 or a composition thereof to a patient as part of a prophylactic or therapeutic treatment. Will. The desired concentration of one of the formulas or a pharmaceutically acceptable salt thereof will depend on absorption, inactivation and excretion rates, of the drug and the rate of delivery of the salt and composition from the subject's composition. It should be noted that dosage values can also be varied to reduce the severity of the condition. In addition, for any particular subject, it should be understood that the particular dosing regimen should be adjusted over time according to the individual's needs and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the composition. Typically, dosing is determined using techniques known to those skilled in the art.

また、最適な濃度および/または量、または式1の任意の特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。 Also, optimal concentrations and / or amounts, or the amount of any particular compound of Formula 1, can be adjusted to accommodate variations in treatment parameters. Such therapeutic parameters include, for example, the formulation placed, clinical use, treatment site, patient type, eg, human or non-human, adult or child, and the nature of the disease or condition.

式かのいずれかの化合物の濃度および/または量を容易濃度および/または適切なアッセイを使用して問題の物質の量の範囲をスクリーニングすることによって、動物におけるルーチンのスクリーニング、例えば、ラットによって識別することができる。公知の方法はまた、前に本明細書に開示される治療用製剤の投与後の局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするために利用可能である。TEロビンソンら、1991 、神経科学、テクニックで微小透析、ボリューム7 、第1章によって見直さようような方法の1つは、マイクロダイアリシスである。次のようにロビンソンによって検討方法は、簡単に適用することができる。微小透析ループは、ミクロの透析ループは、試験動物にもとの場所に置かれます。透析液はループによって汲まれます。 ループに隣接していて、ここに示されたもののような定式1を備えた合成物が注入される場合、薬をリリースした、それらの局部組織集中に比例した透析物に集められます。 塩類または構成の拡散の進行は、塩類または構成の既知濃度を使用して、適切な較正手順でそのために決定されるかもしれません。 The concentration and / or amount of any compound of the formula is identified by routine screening in animals, eg, rats, by screening a range of amounts of the substance of interest using easy concentrations and / or appropriate assays. can do. Known methods are also available for assaying local tissue concentrations, salt or composition diffusion rates, and local blood flow after administration of the therapeutic formulations previously disclosed herein. One method such as reviewed by TE Robinson et al., 1991, Neuroscience, Techniques, Microdialysis, Volume 7, Chapter 1, is microdialysis. The method studied by Robinson can be easily applied as follows. Microdialysis loop, microdialysis loop is placed in place in the test animal. Dialysate is pumped by the loop. If a compound that is adjacent to the loop and has Formula 1 like the one shown here is injected, it will be collected in dialysate proportional to their local tissue concentration that has released the drug. The progression of salt or composition diffusion may be determined for that with an appropriate calibration procedure using known concentrations of salts or composition.

ある具体化では、ここに提供される定式1の主題合成物の投薬は、治療の構成あるいは他のカプセルに入れられた材料の血漿濃度への言及によって決定されるかもしれません。 例えば、時間0から無限までの血漿濃度時間曲線の下の最大の血漿濃度(Cmax)およびそのエリアは使用されてもよい。 In certain embodiments, the dosage of the subject compound of Formula 1 provided herein may be determined by reference to the composition of treatment or the plasma concentration of other encapsulated material. For example, the maximum plasma concentration (Cmax) and its area under the plasma concentration time curve from time 0 to infinity may be used.

一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Iの化合物の有効投与量は、例えば0.01のために、約100ミリグラム / キログラム /回または分割用量で、一日に約0.01ミリグラム / キログラム/日の範囲であるミリグラムの単回投与または分割投与で約50 ミリグラム/ キログラム /日/ キログラム/日。たとえば、 がの用量で投与することができる式の化合物は、 0.2未満/ キログラム /日、 0.5 ミリグラム /キログラム / 日を、 1.0ミリグラム /キログラム / 日を、 5 / キログラム /日、 10 ミリグラム/ キログラムの/日、 20 ミリグラム /キログラム / 日を、 30 / キログラム /日、または40ミリグラム/ キログラム/日。式Iの化合物はまた、 100は5ミリグラム及び80ミリグラム未満、または1.0 、 9.0 、 12.0 、 20.0 、 50.0 、 75.0の間、 0.1と1000ミリグラムの間、例えば、の用量でヒト患者に投与することができる、 300 、 400 、 500 、 800 、 1000 、 2000 、一日あたり5000ミリグラム。特定の実施形態において、本明細書の組成物は95%未満、 90%、80%、70 %、60 %、50 %、40% 、 30%、20% 、または化合物の10%である量で投与される式Iは、同じ治療上の利益のために必要。 In general, in practicing the methods detailed in this application, an effective dosage of a compound of Formula I is about 0 per day, eg, about 0.01, in about 100 milligrams / kilogram / dose or divided doses. Approximately 50 milligrams / kilogram / day / kilogram / day with a single or divided dose of milligrams ranging from 0.01 milligram / kilogram / day. For example, a compound of the formula that can be administered at a dose of less than 0.2 / kg / day, 0.5 mg / kg / day, 1.0 mg / kg / day, 5 / kg / day 10 mg / kg / day, 20 mg / kg / day, 30 mg / kg, or 40 mg / kg / day. The compound of formula I may also be 100 less than 5 milligrams and less than 80 milligrams, or between 1.0, 9.0, 12.0, 20.0, 50.0, 75.0, 0.1 and 1000 milligrams. In between, for example, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 milligrams per day can be administered to a human patient. In certain embodiments, the composition herein is in an amount that is less than 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, or 10% of the compound. Formula I administered is necessary for the same therapeutic benefit.

本明細書に記載の式1の化合物の有効量は、阻害するか、または疾患を予防することが可能であることを特徴とする塩または組成物のいずれかの量を意味する。 An effective amount of a compound of formula 1 as described herein means any amount of salt or composition characterized in that it is capable of inhibiting or preventing disease.

有効な量は、禁止するか、進行を治療するか、緩和するか、改善するか、停止させるか、抑制する、遅くするか、逆にするか、あるいは神経損傷(高い反応的な酸化のな種)または脱髄に起因する複雑および(または)生理学のホメオスタシスの異常の厳しさを低下させるのにそのような複雑の危険にある患者の中に十分かもしれません。 このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学的治療(急性)、及び/又は予防(防止)投与が含まれる。量は、もちろん、被験者に投与される組成物のタイミング、投与様式および処方する医師の判断に、苦痛の重症度、治療されている。したがって、なぜなら患者間の変動性、上記の投与量は、指針や医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を滴定も医師です。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在は、様々な要因のバランスをとらなければならない。 Effective amounts can be banned, treated, mitigated, ameliorated, stopped, inhibited, slowed, reversed, or nerve damage (such as high reactive oxidation). Species) may be sufficient among patients at risk of such a complex to reduce the severity of complex and / or physiological homeostasis abnormalities resulting from demyelination. Thus, these methods include both medical therapeutic (acute) and / or prophylactic (preventive) administration, as appropriate. The amount is, of course, treated with the severity of the pain, depending on the timing of the composition administered to the subject, the mode of administration and the judgment of the prescribing physician. Therefore, because of patient-to-patient variability, the above dosages are also doctors and titrations for drug dosages to achieve treatment that the physician or doctor considers appropriate for the patient. In view of the desired degree of treatment, the physician must balance the age of the patient, the presence of an existing disease, as well as the presence of other diseases, in a variety of factors.

このアプリケーションによって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ(アクティブ/パッシブ)媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。 The composition provided by this application can be administered to a subject in need of treatment by various conventional routes including oral, topical, parenteral, eg, intravenous, subcutaneous or intramedullary administration. In addition, the composition may be administered intranasally so that the drug dissolves in the mouth without the need for water, ie, using a rectal suppository, or “flash” formulation. Further, the composition may be administered by controlled release dosage forms, site-specific drug delivery, transdermal drug delivery patch (active / passive) mediated drug delivery, stereotaxic injection or to a subject in need of treatment with nanoparticles. it can.

組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、L−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、以下のような結合剤と共に、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に使用することができるポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシア。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合剤、乳化剤又は懸濁、必要に応じて、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレンなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、グリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬分野でよく知られているように、式Iの化合物はまた、種々の賦形剤の腸溶性コーティングされた請求項を含むことができる。     The composition can be administered in either a single dose or multiple doses, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, vehicle or diluent. Suitable pharmaceutical carriers, vehicles and diluents include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solution and various organic solvents. If desired, these pharmaceutical compositions can include additional ingredients such as, for example, perfumes, binders, excipients and the like. Thus, for oral administration, tablets containing various excipients such as L-arginine, sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate, for example with starch, alginic acid and the like, together with binders as follows: Polyvinyl pyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia that can be used with various disintegrants such as some complex silicates. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often useful for tableting purposes. Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules. Suitable materials for this include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions or elixirs are desired for oral administration, agents, emulsifiers or suspensions, where necessary the active ingredient may be various sweeteners or flavors, along with diluents such as water, ethanol, propylene, etc. It may be combined with an agent, coloring substance or pigment, and includes glycol, glycerin and combinations thereof. As is well known in the pharmaceutical art, the compounds of formula I can also include enteric coated claims of various excipients.

非経口投与の場合、組成物の溶液は、ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール(例えば) 、または滅菌水溶液中で使用することができるで調製することができる。このような水溶液は適当に必要な場合に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。 For parenteral administration, solutions of the compositions can be prepared in sesame or peanut oil, aqueous propylene glycol (eg), or can be used in sterile aqueous solutions. Such aqueous solutions should be buffered where appropriate and the liquid diluent is first made isotonic with sufficient saline or glucose. These particular aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. In this connection, all sterile aqueous media used are readily available by standard techniques known to those skilled in the art.

製剤は、例えば、錠剤、例えば、含有することができる10から100まで、 50〜150mgの500 、 250 、または350から800 mgの例10は、 50 、 100 、 300 、 500 、 700は、式1の化合物800mgを、式1の化合物、例えば、式Iの化合物または薬学的に許容される塩は、本明細書に開示されている。 The formulation can be, for example, a tablet, for example, 10 to 100, 50 to 150 mg of 500, 250, or 350 to 800 mg of Example 10, 50, 100, 300, 500, 700 is formula 1 Disclosed herein is 800 mg of a compound of formula 1, for example a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt.

一般に、本明細書に記載される組成物は、経口的に投与してもよいし、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内) 。局所投与は、患者が経口投与を防止する、または薬剤が最良の組織または臓器の表面に塗布されたときに、主治医によって決定されるような胃腸障害を患っている、例えば、のために、示されてもよい。高用量は、標的組織または器官に所望される場合、ローカライズ投与はまた、例えば、示されてもよい。口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。 In general, the compositions described herein may be administered orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous or intramedullary). Topical administration is indicated, for example, for patients suffering from gastrointestinal disorders as determined by the attending physician when oral administration is prevented or when the drug is applied to the surface of the best tissue or organ. May be. Where higher doses are desired for the target tissue or organ, localized administration may also be indicated, for example. Compositions active for buccal administration can take the form of tablets or lozenges formulated in a conventional manner.

代謝性疾患のアイデンティティに依存する投与量は、ホストのタイプは、その年齢、健康および体重を含め、関与。同時治療の種類、もしあれば、治療および治療比の頻度。 Dosages that depend on the identity of the metabolic disease involved, including host type, its age, health and weight. The type of concurrent treatment, if any, and frequency of treatment and treatment ratio.

例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりです。 0.1 〜約200ミリグラム / キログラムの静脈内。約500ミリグラム / キログラムの筋肉内、 1 。経口的に、約1000ミリグラム / kgで5 。鼻腔内点滴注入、 5 〜約1000 ミリグラム/ キログラムのへ。エアロゾル、 5 〜約1000ミリグラム/宿主体重キログラムである。 Illustratively, the dose levels of active ingredient administered are as follows: 0.1 to about 200 milligrams / kilogram intravenous. Intramuscular about 500 milligrams / kilogram 1. Orally, 5 at about 1000 milligrams / kg. Intranasal instillation, from 5 to about 1000 milligrams / kilogram. Aerosol, 5 to about 1000 milligrams / kilogram host weight.

集中の点から表現された、 分が真皮約ローカライズ使用するための本発明の組成物中に存在することができ、鼻腔内、 pharyngolaryngeally 、気管支、膣、直腸、または眼約0.01〜w / wの有効成、組成物の約50重量%の濃度で。好ましくは、約1〜約20重量% 、組成物の重量/ 。約50 %まで、約0.05からの濃度の非経口用組成物のw vの、好ましくは約5〜約20重量%から/重量/容量。 Expressed in terms of concentration, minutes can be present in the compositions of the present invention for use in localized about the dermis, intranasally, phalyngogenicly, bronchial, vagina, rectum, or about 0.01-w / Effective composition of w, at a concentration of about 50% by weight of the composition. Preferably from about 1 to about 20% by weight of the composition / weight. Up to about 50%, w v of a parenteral composition at a concentration from about 0.05, preferably from about 5 to about 20% by weight / volume / volume.

本発明の組成物は、好ましくは、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌の非経口溶液、および経口のような単位剤形でヒトおよび動物への投与のために表示されている活性成分の適切な量を含有する溶液又は懸濁液等が含まれる。経口投与の固体または液体の単位投薬形態のために調製することができる。 The compositions of the present invention are preferably as, for example, tablets, capsules, pills, powders, granules, suppositories, sterile parenteral solutions or suspensions, sterile parenteral solutions of suspensions, and oral Solutions or suspensions containing appropriate amounts of the active ingredients indicated for administration to humans and animals in such unit dosage forms. It can be prepared for a solid or liquid unit dosage form for oral administration.

適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、デンプンをゲル化架橋ポリマーの膨潤、およびそれらの混合物。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース( HPC) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース( HPMC) 、 ドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース 、ヒドロキシエチルセルロース( HEC) 、これらに限定されない、 ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、 ヒドロキシイソプロピルセルロース 、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ(エチレンオキシド)が、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、そのような商品名の下CARBOPOLTMノベオン・ケミカルズから市販されているもののようなカリウムmethacrylatedivinylbenzene共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、 pusstulanに限定されるものではないラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、 zooglan 、 methylan 、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトとしてスメクタイト。三ケイ酸マグネシウム。ケイ酸アルミニウムマグネシウム;およびそれらの混合物。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などのデンプン、及びこれらの混合物が腫れ、限定酸加水分解デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が、これらに限定されない。 Suitable hydrophilic polymers include, but are not limited to, water-swellable cellulose derivatives, polyalkylene glycols, thermoplastic polyalkylene oxides, acrylic polymers, hydrocolloids, clays, swelling of gelled cross-linked polymers, and mixtures thereof. . Examples of suitable water-swellable cellulose derivatives include sodium carboxymethylcellulose, crosslinked hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), droxyisopropylcellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxyisopropylcellulose, hydroxyethylcellulose (HEC), including, but not limited to, hydroxyisopropylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, hydroxyisopropylcellulose, and hydroxypropylethylcellulose, and mixtures thereof. Examples of suitable polyalkylene glycols include, but are not limited to, polyethylene glycol. Examples of suitable thermoplastic polyalkylene oxides include, but are not limited to, poly (ethylene oxide). Examples of suitable acrylic polymers include potassium methylacrylate divinylbenzene copolymers, polymethyl methacrylate, high molecular weight cross-linked acrylic acid homopolymers and copolymers such as those commercially available from CARBOPOLTM Noveon Chemicals under such trade names. However, it is not limited to these. Examples of suitable hydrocolloids are limited to alginate, agar, guar gum, locust bean gum, kappa carrageenan, iota carrageenan, cod, gum arabic, tragacanth, pectin, xanthan gum, gellan gum, maltodextrin, galactomannan, pusstulan Examples include laminarin, scleroglucan, gum arabic, inulin, pectin, gelatin, whelan, lambsan, zoolan, methyllan, chitin, cyclodextrin, chitosan, and mixtures thereof. Examples of suitable clays include, but are not limited to, smectites such as bentonite, kaolin, and laponite. Magnesium trisilicate. Magnesium aluminum silicate; and mixtures thereof. Examples of suitable gelled starches include, but are not limited to, starches such as sodium starch glycolate and derivatives thereof, and mixtures thereof, and limited acid hydrolyzed starches. Examples of suitable swellable cross-linked polymers include, but are not limited to, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, cross-linked agar and cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, and mixtures thereof.

キャリアは、錠剤の製剤のための一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤には限定されないが、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物。 The carrier can include one or more suitable excipients for tablet formulation. Examples of suitable excipients include but are not limited to fillers, adsorbents, binders, disintegrants, lubricants, glidants, modified release these excipients, superdisintegrants, antioxidants, And mixtures thereof.

適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤が、これらに限定されない。例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、 pusstulanなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、湿式結合剤、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、 zooglan 、 methylan 、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン;およびそれらの混合物。適切な崩壊剤は含んでいます、しかし制限されない、ナトリウム糊グリコレート、交差結合されたポリビニルピロリドン、交差結合されたカルボキシメチルセルロース、でんぷん、微結晶性セルロース、そして混合、それについて。 Suitable binders are not limited to dry binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and the like. For example, water-soluble polymers including hydrocolloids such as acacia, alginate, agar, guar gum, locust bean, carrageenan, carboxymethylcellulose, cod, gum arabic, tragacanth, pectin, xanthan, gellan, gelatin, maltodextrin, galactomannan, pusstulan, Wet binders, laminarin, scleroglucan, inulin, weelan, ramsan, zoglan, methylan, chitin, cyclodextrin, chitosan, polyvinylpyrrolidone, cellulose, sucrose, and starch; and mixtures thereof. Suitable disintegrants include, but are not limited to, sodium glue glycolate, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, cross-linked carboxymethyl cellulose, starch, microcrystalline cellulose, and blending.

適切な潤滑剤としては、それらの長鎖脂肪酸と、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスなどのそれらの塩、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が、これらに限定されない。適当な放出調節賦形剤としては、その不溶性食用物質、 pH依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。 Suitable lubricants are not limited to these long chain fatty acids and their salts such as, for example, magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride waxes, and mixtures thereof. Suitable glidants are not limited to colloidal silicon dioxide. Suitable modified release excipients include, but are not limited to, the insoluble edible substances, pH dependent polymers, and mixtures thereof.

不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ − 、ジ − 、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリtrilaurylate 、グリセリルミリステート、グリコ− 932 、ラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ステアロイルマクロゴール−32グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルenositol 、 phosphotidic酸、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルenositol 、 phosphotidic酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが、これらに限定されない。その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン(クロスポビドン) 、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約5重量%まで含んでいる。 It is not limited to insoluble polymers and low melting hydrophobic materials, copolymers thereof, and mixtures thereof. Examples of suitable water-insoluble polymers include ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polycaprolactone, cellulose acetate and derivatives thereof, acrylates, methacrylates, acrylic acid copolymers, copolymers thereof, and mixtures thereof, It is not limited to these. Suitable low melting point hydrophobic materials include, but are not limited to, fats, fatty acid esters, phospholipids, waxes, and mixtures thereof. Examples of suitable fats include, but are not limited to, cocoa butter, hydrogenated palm kernel oil, hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated sunflower oil, hydrogenated soybean oil, free fatty acids and their salts, and mixtures thereof. Like hydrogenated vegetable oil. Examples of suitable fatty acid esters include, but are not limited to, sucrose fatty acid esters, mono-, di-, and triglycerides, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, glyceryl monostearate, glyceryl tristearate, glyceryl trilaurylate, Glyceryl myristate, glyco-932, lauroyl macrogol-32 glyceride, stearoyl macrogol-32 glyceride, and mixtures thereof. Examples of suitable phospholipids include phosphatidylcholine, phosphatidyl mild, phosphatidyl enositol, phosphoticic acid, and mixtures thereof. Examples of suitable phospholipids include phosphatidylcholine, phosphatidyl mild, phosphatidyl enositol, phosphoticic acid, and mixtures thereof. Examples of suitable waxes include, but are not limited to, carnauba wax, whale wax, beeswax, candelilla wax, shellac wax, microcrystalline wax, and paraffin wax. Its fat-containing chocolate-like mixtures, and mixtures thereof. Examples of super disintegrants include, but are not limited to, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate and crospovidone (crospovidone). In one embodiment, the tablet core comprises up to about 5% by weight of the super disintegrant.

酸化防止剤の例としては、それらのトコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。酸化防止剤の例としては、それらのトコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of antioxidants include, but are not limited to, their tocopherols, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, butylhydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, edetic acid, and edetate, and mixtures thereof. Examples of antioxidants include, but are not limited to, their tocopherols, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, butylhydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, edetic acid, and edetate, and mixtures thereof.

一実施形態では、即時放出コーティングは、約2500ミクロン、例えば約50ミクロン、少なくとも50ミクロンの平均厚さを有する。例えば、約1000ミクロン、約250ミクロンから。重量およびその特定の層の体積によって測定される実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には、より多く約0.9グラム/ ccの密度に圧縮される。 In one embodiment, the immediate release coating has an average thickness of about 2500 microns, such as about 50 microns, at least 50 microns. For example, from about 1000 microns, about 250 microns. In embodiments as measured by weight and the volume of that particular layer, the immediate release coating is typically compressed to a density of more than about 0.9 grams / cc.

一実施形態では、即時放出コーティングは、部分の少なくとも一方は、第2の薬学的に活性な薬剤を含有することを特徴とする第1の部分および第2部分を含んでいる。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第1の部分は第1の薬学的に活性な薬剤を含む第2の部分は第2の薬学的に活性な薬剤を含む。 In one embodiment, the immediate release coating includes a first portion and a second portion characterized in that at least one of the portions contains a second pharmaceutically active agent. In one embodiment, the portions contact each other at the central axis of the tablet. In one embodiment, the portions contact each other at the central axis of the tablet. In one embodiment, the first portion includes a first pharmaceutically active agent and the second portion includes a second pharmaceutically active agent.

一実施形態では、第1の部分は第1の医薬活性剤を含み、第2の部分は、第2の薬学的活性剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、第3の薬学的に活性な剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。 In one embodiment, the first portion includes a first pharmaceutically active agent and the second portion includes a second pharmaceutically active agent. In one embodiment, one of the moieties contains a third pharmaceutically active agent. In one embodiment, one of the portions includes a second immediate release portion of the same pharmaceutically active agent as that contained in the tablet core.

一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。 In one embodiment, the outer coating portion is prepared as a dry blend of materials prior to addition to the coated tablet core. In another embodiment, the outer coating portion is contained in a dry granule that includes a pharmaceutically active agent.

上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な、即時放出製剤は、ゼラチンカプセル中に、例えば、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤を、コーティングを調製カバーまたは組み込むための多くの方法は、当技術分野で知られている。 Formulations with different drug release mechanisms described above can be combined into a final dosage form containing single or multiple units. Examples of multiple units include multi-layer tablets, capsules, etc. that include tablets, beads, or granules in solid or liquid form. Typical immediate release formulations include compressed tablets, gels, films, coatings, liquids and particles that can be encapsulated in gelatin capsules, for example. Many methods are known in the art for preparing or covering or incorporating drugs and coatings.

即時放出剤は、剤形の単位、すなわち、タブレット、薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア剤形の外側の層には、複数の従来の活性剤の治療有効量を含んでいる医薬賦形剤。即時放出用量単位はよいか、コーティングされてなくてもよく、よいまたは即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中でのように、(遅延放出用量単位または単位と混合し、放出薬物含有遅れることがないかもしれない顆粒またはビーズ) 。 Immediate release agents contain a therapeutically effective amount of a plurality of conventional active agents in dosage unit units, ie, tablets, drug-containing beads, granules or particles, or the outer layer of a coated core dosage form. Pharmaceutical excipient. The immediate release dose unit may be uncoated or may be mixed or mixed with a delayed release dose unit or unit, such as in an encapsulated mixture of good or immediate release drug-containing granules, particles or beads Release drug containing granules or beads that may not be delayed).

「レミントン・ザ・薬学の科学と実践」 、第20回で説明したように延長放出製剤は一般に、例えば、拡散又は浸透圧システムとして調製される。エド。 、リッピンコット・ウィリアムズ&ウィルキンス、ボルチモア、メリーランド州、 2000年) 。拡散システムは、典型的には、よく知らダイ技術分野において記載されているデバイスは、リザーバと、マトリックスの二種類のいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。 As described in “Remington, The Science and Practice of Pharmacy”, 20th, extended release formulations are generally prepared, for example, as diffusion or osmotic systems. Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 2000). Diffusion systems are typically constructed from one of two types of devices, well known in the die technology art, reservoirs and matrices. Matrix devices are generally prepared by compressing a drug with a polymeric carrier that slowly dissolves in the form of a tablet.

即時放出部分は、持続放出コアの上に即時放出層を適用することのいずれかによって、持続放出システムに追加することができる。このような拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのようなコーティングまたは圧縮処理または複数の単位系でを使用して。 The immediate release portion can be added to the sustained release system by either applying an immediate release layer over the sustained release core. Using a coating or compression process such as capsules containing such expanded and immediate release beads or in multiple unit systems.

遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成したが、小腸の中性環境に可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、aに組み込むためのカプセルに組み込むための錠剤、 「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または薬物含有ビーズ、粒子または顆粒の複数であってもよい錠剤またはカプセル。 Delayed release dosage formulations were made by coating a solid dosage form with a film of polymer that is insoluble in the acidic environment of the stomach, but is soluble in the neutral environment of the small intestine. Delayed release dosage units can be prepared by coating a drug or drug-containing composition with a selected coating material. The drug-containing composition may be a tablet for incorporation into a capsule for incorporation into a, a tablet for use as an inner core in a “coated core” dosage form, or a plurality of drug-containing beads, particles or granules. Tablets or capsules.

パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示薬物に比べて投与頻度で、少なくとも倍の減少が(溶液または迅速な薬物放出のように、可能にする、従来の固体剤形) 。パルス放出プロファイルは、時間のない放出(遅延時間)の期間、または迅速な薬物放出が続く減少放出によって特徴付けられる。 Pulsed-release dosage forms mimic multiple dosing profiles without repeated administration, and typically there is at least a fold decrease in the frequency of administration compared to the drug presented as a conventional dosage form (solution or Conventional solid dosage forms that allow for rapid drug release). A pulsed release profile is characterized by a period of timeless release (lag time) or a reduced release followed by rapid drug release.

各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与プロフィール、約30重量%を模倣する剤形の一実施形態では。 70重量%である。 % 、好ましくは40重量。 60重量%である。 %は、剤形中の活性剤の合計量が、それに対応して約70重量%の初期パルスにリリースされる。 3.0重量%である。 % 、好ましくは60重量。 40重量%である。 %は、剤形中の活性剤の全量の第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第二のパルスは、好ましくは、投与後、より好ましくは約5時間〜12時間を14時間未満、約3時間をリリースしている。 Each dosage form contains a therapeutically effective amount of the active agent. In one embodiment of a dosage form that mimics a twice daily dosing profile, about 30% by weight. 70% by weight. %, Preferably 40 wt. 60% by weight. % Is the total amount of active agent in the dosage form is correspondingly released to an initial pulse of about 70% by weight. 3.0% by weight. %, Preferably 60 wt. 40% by weight. % Is released in the second pulse of the total amount of active agent in the dosage form. For dosage forms that mimic a twice daily dosing profile, the second pulse is preferably released from about 5 hours to 12 hours less than 14 hours and about 3 hours after administration.

他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第2の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、複数のビーズを含み、直ちに最初の用量を提供するための経口投与後、実質的に薬物を放出する粒子を顆粒。遅延放出投薬単位はおよそ第二の用量を提供するために、経口投与後14時間まで3時間薬物を放出コーティングされたビーズ又は顆粒を複数含む。 Other dosage forms include compressed tablets or capsules having a drug-containing immediate release dosage unit, a delayed release dosage unit and an optional second delayed release dosage unit. In this dosage form, the immediate release dosage unit contains a plurality of beads and granulates particles that release drug substantially after oral administration to provide an initial dose immediately. The delayed release dosage unit comprises a plurality of beads or granules coated with the drug for 3 hours up to 14 hours after oral administration to provide an approximately second dose.

経皮(例えば、局所)投与の目的のために、調製することができる(通常、約0.1%〜5%濃度で)上記の非経口溶液に類似したそれ以外の場合、無菌の水性または部分的水性溶液を希釈する。 For purposes of transdermal (eg, topical) administration, it can be prepared (usually at a concentration of about 0.1% to 5%), otherwise sterile aqueous or Dilute the partially aqueous solution.

式Iまたは他の活性剤の1種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストンを参照ペンシルバニア、第19版(1995 ) 。 Methods for preparing various pharmaceutical compositions containing an amount of one or more compounds of Formula I or other active agent are known or will be apparent to those skilled in the art in light of this disclosure. For an example of how to prepare a pharmaceutical composition, see Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 19th Edition (1995).

さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥し、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術に供した。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される多数のより少ない用量に分割してもよい。 Furthermore, in certain embodiments, the subject compositions of the present application were probably lyophilized or subjected to another suitable drying technique, such as spray drying. The subject composition may be administered once, or in a number of smaller doses administered by varying the time interval, depending in part on the rate of release of the composition and the desired dosage. It may be divided.

本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻を含む、直腸、膣、エアロゾルおよび/または非経口投与(口腔および舌下を含む)局所。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療、および特定の投与様式にされている。 Formulations useful in the methods provided herein include oral, nasal, rectal, vaginal, aerosol and / or parenteral (including buccal and sublingual) topical administration. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any method well known in the pharmaceutical arts. The amount of the composition of the invention that can be combined with a carrier material to produce a single dose that can vary depending on the subject is made therapeutic, and the particular mode of administration.

これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、 1種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、均一かつ密接に、会合さ液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と、必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって調製される。 The methods of preparing these formulations or compositions comprise the step of binding to the composition of the present invention together with a carrier and optionally one or more auxiliary ingredients. In general, formulations are prepared by uniformly and intimately molding the associated liquid carrier, or the finely divided solid carrier, or both, and if necessary, the product that provides the subject composition.

本明細書に記載の式Iの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として1つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量に薬剤と比較のため、 w / wの、たとえばw / wの0.005から5までパーセント、例えば、 0.005から50パーセントを0.005から90パーセントを含有し、またはw / wの0.01から1.0パーセントできる。 The compounds of formula I described herein can be administered by inhalation or aerosol formulation. Inhalants or aerosol formulations may include one or more agents as such adjuvants, diagnostic agents, contrast agents, or therapeutic agents useful for inhalation therapy. The final aerosol formulation is 0.005 to 90 percent of w / w, eg 0.005 to 5 percent of w / w, eg 0.005 to 90 percent, for comparison with the drug in the total weight of the formulation Or from 0.01 to 1.0 percent of w / w.

経口投与のための固体剤形で(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等)本発明の組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体および/または以下のいずれかと混合される。(1) 例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸などの充填剤または増量剤;(2) 例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなどの結合剤;(3)グリセロールなどの保湿剤;(4) 例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5) パラフィンなどの薬剤を、遅らせる溶液;(6) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(7) 湿潤剤、例えば、アルコールおよびグリセロールモノステアレート、アセチル、(8) カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤;(9) 潤滑剤、例えばタルク、そのステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。と(10) 着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いることができる。 In solid dosage forms for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.) the composition of the present invention may comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or any of the following: Mixed with heels. (1) fillers or bulking agents such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and / or silicic acid; (2) such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and / or acacia (3) humectants such as glycerol; (4) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; (5) drugs such as paraffin; (6) Absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; (7) Wetting agents such as alcohol and glycerol monostearate, acetyl, (8) Absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) Lubricant, for example Luc, its calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. And (10) a colorant. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical composition may also comprise a buffer. Similar types of solid compositions can also use lactose or lactose, fillers in soft and hard filled gelatin capsules, and high molecular weight polyethylene glycols and the like.

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチルのような、例えば、水または他の溶媒のような、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤を含有することができる、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、 1,3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油) 、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸酸ソルビタンのエステル、およびそれらの混合物である。 Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the compositions of the present invention, liquid dosage forms are commonly used in the art, such as, for example, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, such as water or other solvents. Benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed oil, corn oil, peanut oil, sunflower oil) Glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycol and esters of fatty acid acid sorbitan, and mixtures thereof, soybean oil, olive oil, castor oil, and sesame oil).

懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物をエトキシル化のような懸濁剤を含有してもよい。 Suspensions, for example, add stearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol, and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth, and mixtures thereof in addition to the compositions of the present invention. Suspending agents such as chemicals may be included.

直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む1つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができるそして、室温で固体であるが、体温で液体であり、そのため、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。 Formulations for rectal or vaginal administration are prepared by mixing the composition of the invention with one or more suitable nonirritating carriers including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository waxes, or salicylates. And can be provided as a suppository that is solid at room temperature but liquid at body temperature, thus melting in an appropriate body cavity to release the encapsulated compound and composition. Formulations suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing carriers as are known in the art to be suitable.

経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、無菌条件下で混合してもよく、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。 Dosage forms for transdermal administration include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants. The compositions of the invention may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier under any sterile conditions and any preservatives, buffers, or propellants that may be required. For transdermal administration, the complex may contain lipophilic and hydrophilic groups to achieve the desired water solubility and transport properties.

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸などの組成物、他のキャリアを供することに加えて、賦形剤タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が挙げられる。粉末およびスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。 Ointments, pastes, creams and gels provide compositions such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acids, and other carriers, for example In addition, the excipient talc and zinc oxide, or mixtures thereof may be mentioned. Powders and sprays, in addition to the subject composition, are excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or mixtures of such substances. The spray may further contain conventional propellants such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.

経皮パッチを介して、組成物又は組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。パッチ配達の典型的なパッチおよび方法は、米国の特許の番号6,974,588、6,564,093、6,312,716、6,440,454、6,267,983、6,239,180および6,103,275に述べられています。 Methods for delivering a composition or composition via a transdermal patch are known in the art. Typical patches and methods of patch delivery are described in US Patent Nos. 6,974,588, 6,564,093, 6,312,716, 6,440,454, 6,267,983, 6,239, 180 and 6,103,275.

別の具体化では、経皮貼布は次のものを含むかもしれません: スチレン − エチレン − ブチレン − スチレン共重合体の重量に対してポリ塩化ビニル − ポリウレタン複合材料100重量部及び2〜10重量部を含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層とおよび医薬品を含むスチレン − ジエン − スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層は、プライマー層上に積層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含むこれにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する層。 In another embodiment, the transdermal patch may include: 100 parts by weight of polyvinyl chloride-polyurethane composite and 2-10 with respect to the weight of styrene-ethylene-butylene-styrene copolymer. A first adhesive layer on one side of a composite film including a composite film formed of a resin composition containing parts by weight, and a polyalkylene attached to one side of the composite film via the first adhesive layer A primer layer containing a terephthalate film, a saturated polyester resin, a primer layer formed on the surface of the polyalkylene terephthalate film, and a second adhesive layer containing a styrene-diene-styrene block copolymer containing a pharmaceutical are laminated on the primer layer. . The base sheet manufacturing method is such that a resin composition is formed on a composite film by calendering to prepare the resin composition, and then a polyalkylene terephthalate film is bonded to one side of the composite film using an adhesive. Thereby forming a base material sheet and forming a primer layer containing a saturated polyester resin on the outer surface of the polyalkylene terephthalate film.

パッチの別のタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬物を組み込み、適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層含むポリエステルバッキング膜。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達すべきである。 Another type of patch is, for example, a polyester backing membrane that incorporates the drug directly into a pharmaceutically acceptable adhesive and laminates the drug-containing adhesive on a suitable backing member. The drug should be present at a concentration that will not affect adhesion and at the same time deliver the required clinical dose.

経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト(イオントフォレシス)などの技術を用いて送達することができる。 The transdermal patch may be passive or active. Currently available passive transdermal drug delivery systems such as nicotine, estrogen and nitroglycerin patches deliver small molecule drugs. Many of the newly developed protein and peptide drugs are too large to be delivered via passive transdermal patches and are delivered for large molecule drugs using techniques such as electro-assist (iontophoresis) can do.

イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス、膜の一例は、米国特許に記載されている。 Theeuwesに対する米国特許第5080646 。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムです(a) 同じ電荷の電極から荷電イオンをはじく、(b) 電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動または(c)による電流の印加に皮膚透過性を増加させる。 Iontophoresis is a technique used to improve the flux of substances ionized through a membrane by the application of an electric current. An example of iontophoresis, a membrane, is described in US patents. US Pat. No. 5,080,646 to Theeuwes. Iontophoresis is the primary mechanism by enhancing molecular transport across the skin (a) repels charged ions from the same charged electrode, (b) charged pores in response to an applied electric field Increases skin permeability through the convective movement of electroosmotic solvents that generate preferential passage of counter ions through or the application of current by (c)

いくつかのケースでは、キットの形で投与することが望ましいかもしれこのような分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合に、別個の成分が好ましくは異なる剤形(例えば、経口および非経口)で投与される場合、キット形態は特に有利であり、異なる投与間隔で投与される場合、または。 In some cases it may be desirable to administer in the form of a kit and may include containers for containing separate compositions such as such divided bottles or divided foil packets. Typically, the kit includes instructions for administration of the separate components. The kit form is particularly advantageous when different components are preferably administered in different dosage forms (eg, oral and parenteral) where titration of the individual components of the combination is desired by the prescribing physician. Or when administered at intervals.

このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形(錠剤、カプセル等)の包装に使用される。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形(錠剤、カプセル等)の包装に使用される。 An example of such a kit is a so-called blister pack. Blister packs are well known in the packaging industry and are widely used for packaging pharmaceutical unit dosage forms (tablets, capsules, etc.). Blister packs are well known in the packaging industry and are widely used for packaging pharmaceutical unit dosage forms (tablets, capsules, etc.).

高血糖症の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書中の式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する、高血糖症を治療する方法が提供される。
式I
independently represents D, H, methyl, ethyl, CHCO− or
R1は独立してD 、 H 、メチル、エチル、 CH 3 CO−または
各nは独立して0,1,2 、または3である。
R2は、独立して、 H 、 Dを表す
または
R3は、独立して
または
aは独立して2,3または7である。
各bは独立して3,5、または6である。
eは、独立して、1,2または6であり;
cおよびdは、それぞれ独立して、 H 、 D 、 −OH 、 −OD 、 C1− C6アルキル、 −NH 2または−COCH 3 。
R4 、 R5 、 R6、 R7は、それぞれ独立にH 、 D 、 −OH 、 −OD 、メチル、エチル、 −OCH 3 、 −OCD3またはアセチルからなる群から選択される。
式Iの化合物を使用する方法。
Methods and compositions for the treatment of hyperglycemia. In particular, methods of treating hyperglycemia are provided wherein a therapeutically effective amount of a compound of formula I herein is administered to a patient in need thereof.
Formula I
R 1 independent representatives D, H, methyl, ethyl, CH 3 CO-or
R1 is independently D 1, H 2, methyl, ethyl, CH 3 CO— or
Each n is independently 0, 1, 2 or 3.
R2 independently represents H or D.
Or
R3 is independently
Or
a is independently 2, 3 or 7;
Each b is independently 3, 5, or 6.
e is independently 1, 2 or 6;
c and d are each independently H, D, -OH, -OD, C1-C6 alkyl, -NH2 or -COCH3.
R4, R5, R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of H, D, -OH, -OD, methyl, ethyl, -OCH3, -OCD3 or acetyl.
A method of using a compound of formula I.

本発明はまた、治療、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、 1型糖尿病、2型糖尿病の微小血管合併症、大血管合併症、脂質疾患、前糖尿病、肥満症、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、神経障害、腎合併症のための方法を含む、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、および食後高血糖。
製作方法
The invention also provides treatment, hyperglycemia, insulin resistance, diabetes, diabetes insipidus, type 1 diabetes, microvascular complications of type 2 diabetes, macrovascular complications, lipid disease, pre-diabetes, obesity, arrhythmia, myocardium Hypertriglyceridemia, cardiovascular complications, and postprandial hyperglycemia, including methods for infarction, stroke, neuropathy, renal complications.
Production method

式一つの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の例に記載し、スキーム1 、スキーム2およびスキーム3に一般化される。 Examples of synthetic routes useful for preparing compounds of the formula one are described in the examples below and generalized in Scheme 1, Scheme 2 and Scheme 3.

スキーム1
Scheme 1

ステップ− 1:化合物2の合成:
Step-1: Synthesis of Compound 2:

LiAlH4(3.5 eq)は、部分にTHF(0.15M)の中の合成物1の冷やされ(0 °C)乾燥した解決策に加えられました。 反応混合物はそれがrtに暖まることを可能にして、20時間撹拌されました。超過LiAlH4は0 °Cで水で消されました。 その混合物はEtOAcで薄められ、座らせられたaq NH4Cl(3×)で洗われました。有機相は乾かされ集中されました(MgSO4)。結果として生じる製品(2)は次の反応において天然のままで使用された。 小標本は無色の油として2を提供する特性記述目的のために、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ(PEの中の20%→50% EtOAc)によって浄化されました。 LiAlH4 (3.5 eq) was added in part to the cooled (0 ° C) dry solution of compound 1 in THF (0.15 M). The reaction mixture was stirred for 20 hours, allowing it to warm to rt. Excess LiAlH4 was extinguished with water at 0 ° C. The mixture was diluted with EtOAc and washed with sat aq NH4Cl (3x). The organic phase was dried and concentrated (MgSO4). The resulting product (2) was used as is in the next reaction. A small sample was purified by silica gel column chromatography (20% → 50% EtOAc in PE) for characterization purposes to provide 2 as a colorless oil.

ステップ2:化合物4の合成:
Step 2: Synthesis of Compound 4:

塩化オキサリルの溶液DCM (4当量) ( 1 M )−78 ℃に冷却した。DMSOの溶液を滴下した後10分かけてDCM(2 M ) (5当量) 、−70℃未満に維持しながら、反応混合物を40分間撹拌した。次に、次に、 DCM中の上記反応( 0.5 M )からの中間グルシトール2の乾燥溶液を15分かけて反応混合物に滴下し、−70℃以下の反応混合物を維持しながら。 −65 ℃未満の反応混合物を維持しながら−65℃以下で2時間反応混合物を撹拌した後、 Et 3 Nを( 12当量)を、 10分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を−5 ℃で2時間かけて加温した。 A solution of oxalyl chloride in DCM (4 eq) (1M) -78 ° C was cooled. The reaction mixture was stirred for 40 min while maintaining the DCM (2 M) (5 eq) below -70 ° C. over 10 min after the DMSO solution was added dropwise. Next, a dry solution of intermediate glucitol 2 from the above reaction (0.5 M) in DCM is then added dropwise to the reaction mixture over 15 minutes while maintaining the reaction mixture at -70 ° C or lower. The reaction mixture was stirred at −65 ° C. or lower for 2 hours while maintaining the reaction mixture below −65 ° C., and then Et 3 N (12 equivalents) was added dropwise over 10 minutes. After the addition, the reaction mixture was warmed at −5 ° C. over 2 hours.

スワン反応混合物を中程度の温度で濃縮し(〜30 °C) トルエンとの同時共蒸発付き(3×).残渣をMeOHに溶解させた(出発化合物0.05 M相対)とNH4HCO2 ( 20当量)を加えた。混合物を0 ℃に冷却し、全てのNH4HCO2が溶解するまで撹拌した。活性化した3Aモルシーブ(は10g / mmol)を添加し、反応混合物のNaBH 3 CN (4当量)を添加した後、 20分間攪拌した。反応混合物を冷却源を除去した後1時間0℃で維持し、反応をさらに20時間撹拌した。ガラスマイクロファイバーフィルター上にモルシーブを除去した後、濾液をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO 3水溶液で洗浄し、濃縮した。水相をEtOAc (3× )で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO 4) 、濃縮した。得られた残留物を明黄色の結晶質固体として4 ( 9.932グラム、 18.98ミリモル)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中20% → 75%のEtOAc )によって精製した。 Concentrate the Swan reaction mixture at moderate temperature (˜30 ° C.) with co-evaporation with toluene (3 ×). The residue was dissolved in MeOH (starting compound 0.05 M relative) and NH4HCO2 (20 eq) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and stirred until all NH 4 HCO 2 was dissolved. Activated 3A molar sieve (10 g / mmol) was added and the reaction mixture NaBH 3 CN (4 eq) was added followed by stirring for 20 minutes. The reaction mixture was maintained at 0 ° C. for 1 hour after removing the cooling source and the reaction was stirred for an additional 20 hours. After removing the molecular sieves on a glass microfiber filter, the filtrate was dissolved in EtOAc, washed with saturated aqueous NaHCO 3 and concentrated. The aqueous phase was back extracted with EtOAc (3 ×) and the combined organic layers were dried (MgSO 4) and concentrated. The resulting residue was purified as a light yellow crystalline solid by 4 (9.932 grams, 18.98 mmol) by silica gel column chromatography (20% to 75% EtOAc in PE).

ステップ−3: 化合物5の合成:
Step-3: Synthesis of Compound 5:

4の溶液( 1.06グラム、 1.91ミリモル)EtOH中の( 50マイル)1M HCl水溶液でpH約2に酸性化し、 15分間溶液にアルゴンをバブリングすることにより酸素をパージした。のPd / C( 10重量% 、 100mg)を添加し、混合物を20時間水素の4バールに曝露した。彼反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、フィルターケーキをMeOH (4× 20ミリリットル)およびH2O (2 x 20ミリリットル)で順次洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、MeOH (3× 50ミリリットル )と共に同時蒸発させた。残渣を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーにより精製した( : 3.7 : 16アイソクラ0.3 、 n−プロパノール: H2O : NH 4 OH )を白色泡状物として収率93%で5 ( 290ミリグラム、 1.78ミリモル)を提供するために。 A solution of 4 (1.06 grams, 1.91 mmol) was acidified to pH ˜2 with (50 miles) 1M aqueous HCl in EtOH and purged with oxygen by bubbling argon through the solution for 15 minutes. Of Pd / C (10 wt%, 100 mg) was added and the mixture was exposed to 4 bar of hydrogen for 20 hours. The reaction mixture was filtered through a glass microfiber filter and the filter cake was washed sequentially with MeOH (4 × 20 ml) and H 2 O (2 × 20 ml). The combined filtrate was concentrated and co-evaporated with MeOH (3 × 50 ml). The residue was purified by aluminum oxide column chromatography (: 3.7: 16 isocra 0.3, n-propanol: H 2 O: NH 4 OH) as white foam in 93% yield 5 (290 mg, 1. 78 mmol).

ステップ4: 化合物7の合成:
Step 4: Synthesis of Compound 7:

炭酸カリウムの乾燥懸濁液( 7.2ミリモル)5 ( 4.8ミリモル)と1,3−ジクロロプロパン( 5.3 mmolin DMFを5時間90 ℃に加熱した。反応混合物をグラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(メタノールCHCl 3中+ 1% NH 4 OH )中間体7を得た。 A dry suspension of potassium carbonate (7.2 mmol) 5 (4.8 mmol) and 1,3-dichloropropane (5.3 mmolin DMF) were heated for 5 hours at 90 ° C. The reaction mixture was passed through a glass microfiber filter. Filtration and concentration of the filtrate The residue was purified by silica gel column chromatography (in methanol CHCl 3 + 1% NH 4 OH) to give intermediate 7.

ステップ−5:化合物9の合成
Step-5: Synthesis of Compound 9

RBで30分間室温で撹拌し、乾燥DMF( 10容量)で撮影されたと無水K 2 CO 3( 1.1ミリモル)酸8 ( 1.2ミリモル)をフラスコ、次いで−10 OCに冷却し、化合物7は、 &滴ずつゆっくりと添加したその後、 12時間反応をTLCによってモニターした、室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を水( 10ミリリットル)に注ぎ、酢酸エチル( 2×のミリリットル)で抽出した合わせた有機層を無水Na 2 SO 4で乾燥し、ブライン溶液( 10ミリリットル) 、続いて水( 2× 5 ミリリットル)で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗製最終生成物9を得るために100〜200メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。 Stir with RB for 30 min at room temperature, taken with dry DMF (10 vol) and anhydrous K2CO3 (1.1 mmol) acid 8 (1.2 mmol) cooled to -10 OC and then compound 7 was slowly added dropwise & then stirred for 12 hours at room temperature, the reaction was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into water (10 ml) and the combined organic layers extracted with ethyl acetate (2 × ml) were dried over anhydrous Na 2 SO 4, brine solution (10 ml) followed by water. Wash with (2 × 5 ml) and evaporate under reduced pressure. The crude end product 9 was purified by column chromatography on 100-200 mesh silica gel.

スキーム2 :
Scheme 2:

ステップ− 1:化合物2の合成:
Step-1: Synthesis of Compound 2:

THF中の[(ベンジルオキシ)メチル] oxan −2−オール1 ( 25グラム、 46.24ミリモル) ( − ( 3R、4S 、 5R 、 6R) −3,4,5−トリス(ベンジルオキシ) −6の攪拌溶液に310ミリリットル)を固体のLiAlH 4 ( 6.14グラム、 161.84ミリモル)を少しずつ0 ℃で、反応混合物を20時間室温で撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、慎重に飽和硫酸ナトリウム溶液( 35ミリリットル)を加え、反応混合物を30分間室温で攪拌したとクエンチした。固体をセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル( 250ミリリットル)で希釈した。有機部分を分離し、 NH 4 Clの飽和水溶液(3× 100ミリリットル)で洗浄した。有機相を、 Na 2 SO 4で乾燥させ、(2S 、 3R 、 4R 、 5R )−2,3−得るために100〜200メッシュのシリカゲルを使用して12%のEtOAc /ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製を得るために減圧下で濃縮した粘着性の油として、 4,6−テトラキス(ベンジルオキシ)ヘキサン−1,5−ジオール2 (24グラム、95% ) 。 [(Benzyloxy) methyl] oxan-2-ol 1 in THF (25 grams, 46.24 mmol) (-(3R, 4S, 5R, 6R) -3,4,5-tris (benzyloxy) -6 310 ml) of solid LiAlH 4 (6.14 grams, 161.84 mmol) in portions at 0 ° C. and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., carefully saturated sodium sulfate solution (35 mL) was added and the reaction mixture was quenched with stirring for 30 minutes at room temperature. The solid was filtered through a celite pad and the filtrate was diluted with ethyl acetate (250 mL). The organic portion was separated and washed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl (3 × 100 ml). The column was dried over Na 2 SO 4 and column chromatography eluting with 12% EtOAc / hexanes using 100-200 mesh silica gel to obtain (2S, 3R, 4R, 5R) -2,3-. 4,6-Tetrakis (benzyloxy) hexane-1,5-diol 2 (24 grams, 95%) as a sticky oil that was purified by chromatography and concentrated under reduced pressure to obtain the crude.

ステップ−2:化合物3の合成:
Step-2: Synthesis of Compound 3:

その後、 78摂氏、そして反応混合物 − 撹拌DCM( 150ミリリットル)で10分間かけて滴をDCM中のDMSO ( 13.1ミリリットル) ( 90ミリリットル)を滴下溶液を加えた塩化オキサリル( 12.8ミリリットル、 147.7ミリモル)の溶液に40分間同温度で攪拌したそして、 ( 2S 、 3R 、 4R 、 5R) −2,3,4,6 − テトラキス(ベンジルオキシ) DCMヘキサン−1,5−ジオール2 ( 75ミリリットル)溶液をかけて反応混合物に滴下した−70摂氏下に反応混合物を維持し、15分の期間。以下−70摂氏のEt 3 Nで2時間、反応混合物を撹拌した後( 62.15ミリリットル、 443ミリモル)を10分間かけて滴下した後、反応混合物を2にわたって摂氏−5まで温め時間。反応混合物を25 ℃未満の温度を維持する粘着性の粗( 2R 、 3R 、 4S) −2,3,4,6 − テトラキス(ベンジルオキシ)−5− oxohexanal 3 (18グラム、90% )を得減少下で濃縮し精製せずに次の工程に使用した黄色がかった油。 Then 78 degrees Celsius, and the reaction mixture--stirring DCM (150 ml) over 10 minutes with dropwise addition of DMSO (13.1 ml) in DCM (90 ml) with oxalyl chloride added dropwise (12.8 ml, 147.7 mmol) was stirred at the same temperature for 40 minutes and (2S, 3R, 4R, 5R) -2,3,4,6-tetrakis (benzyloxy) DCM hexane-1,5-diol 2 ( 75 ml) solution was added dropwise to the reaction mixture-keeping the reaction mixture under 70 degrees Celsius for a period of 15 minutes. Below-70 degrees Celsius Et3N for 2 hours after stirring the reaction mixture (62.15 milliliters, 443 millimoles) dropwise over 10 minutes, then warming the reaction mixture over 2 to Celsius-5. The reaction mixture was obtained as a sticky crude (2R, 3R, 4S) -2,3,4,6-tetrakis (benzyloxy) -5-oxohexanal 3 (18 grams, 90%) maintaining the temperature below 25 ° C. A yellowish oil that was concentrated in vacuo and used in the next step without purification.

ステップ−3 :化合物4の合成:
Step-3: Synthesis of Compound 4:

メタノール( 400ミリリットル)中の粗製の撹拌懸濁液に、(2R、3R 、 4S) −2,3,4,6 − テトラキス(ベンジルオキシ)−5− oxohexanal 3 ( 20グラム、 37.13ミリモル)と3−クロロプロピルアミンを添加した(47グラム、 743ミリモル)を0℃で活性化モレキュラーシーブ(100グラム) 、反応混合物を20分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を0 Celisius 、固体のNaBH 3 CNまで冷却した( 9.33グラム、 148.5ミリモル)を反応混合物に添加し、 1時間同温度で攪拌した。次いで、反応混合物を20時間室温で撹拌した。セライトパッドを介してモレキュラーシーブを除去した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の塊を酢酸エチル( 250ミリリットル)と有機部分で溶解し、 100〜200メッシュシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、炭酸水素ナトリウム( 100ミリリットル) 、 Na 2 SO 4で乾燥し、粗製を得るために減圧下で濃縮して飽和溶液で洗浄した[(ベンジルオキシ)メチル] −1−( 3−クロロプロピル)ピペリジン4 − 8 %のEtOAc /ヘキサンで溶出するゲルは、(2R、3R 、 4R 、 5S) −3,4,5−トリス(ベンジルオキシ) −2を得た白色の固体として得た(8.0グラム、36% ) 。 To the crude stirred suspension in methanol (400 ml), (2R, 3R, 4S) -2,3,4,6-tetrakis (benzyloxy) -5-oxohexanal 3 (20 grams, 37.13 mmol) And 3-chloropropylamine were added (47 grams, 743 mmol) at 0 ° C. activated molecular sieves (100 grams) and the reaction mixture was stirred for 20 minutes at room temperature. The reaction mixture was then cooled to 0 Celisius, solid NaBH 3 CN (9.33 grams, 148.5 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 20 hours. After removing the molecular sieves through a celite pad, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude mass is dissolved in ethyl acetate (250 ml) and organic portion, purified by column chromatography using 100-200 mesh silica, dried over sodium bicarbonate (100 ml), Na 2 SO 4 and crude. The gel eluting with [(benzyloxy) methyl] -1- (3-chloropropyl) piperidine 4-8% EtOAc / hexanes, concentrated under reduced pressure and washed with saturated solution to give (2R, 3R , 4R, 5S) -3,4,5-Tris (benzyloxy) -2 was obtained as a white solid (8.0 grams, 36%).

ステップ−4 :化合物5の合成:
Step-4: Synthesis of Compound 5:

[(ベンジルオキシ)メチル] −1−( 3−クロロプロピル)ピペリジン4 ( 30グラム、 49.98ミリモル − ( 2R 、 3R 、 4R 、 5S) −3,4,5−トリス(ベンジルオキシ) −2の攪拌溶液に)エタノール(1.2リットル)およびHCl ( 1メートル、 100ミリリットルの水溶液の混合物中)を、10 %のPd / C(3グラム)を加え、混合物を窒素で20分間脱気した。次いで、反応混合物を32時間50psiの水素圧力下で撹拌した。反応混合物をエタノール(3× 100ミリリットル)で洗浄し、セライトを通して濾液し、そして濾液を、(2R、3R 、 4R 、 5S )−1−( 3−クロロプロピル)粗塩酸塩を得るために減圧下で濃縮し、 −2 − 黒のオイルとして(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3,4,5−トリオール5 ( 10グラム、 83%) 。 [(Benzyloxy) methyl] -1- (3-chloropropyl) piperidine 4 (30 grams, 49.98 mmol- (2R, 3R, 4R, 5S) -3,4,5-tris (benzyloxy) -2 Ethanol (1.2 liters) and HCl (1 meter in a mixture of 100 milliliters of aqueous solution) was added 10% Pd / C (3 grams) and the mixture was degassed with nitrogen for 20 minutes. . The reaction mixture was then stirred under 50 psi hydrogen pressure for 32 hours. The reaction mixture was washed with ethanol (3 × 100 ml), filtered through celite, and the filtrate was subjected to reduced pressure to obtain (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (3-chloropropyl) crude hydrochloride. Concentrate with -2- (Hydroxymethyl) piperidine-3,4,5-triol 5 (10 grams, 83%) as a black oil.

ステップ− 5 :化合物7の合成:
Step-5: Synthesis of Compound 7:

5の攪拌溶液に − [( 3R )−1,2−ジチオラン−3−イル]ペンタン酸6 ( 500ミリグラム、 2.42ミリモル)のDMF ( 5ミリリットル)を室温でK 2 CO 3を( 1.4グラム、 9.69ミリモル)を添加した中で温度は、混合物を30分間撹拌した。そして、 ( 2R 、 3R 、 4R 、 5S)の塩酸塩の溶液−1−( 3−クロロプロピル) DMF中−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3,4,5−トリオール5 ( 581ミリグラム、 2.1ミリモル) ( 5ミリリットル)を反応混合物に添加し、混合物を16時間、 60摂氏温度で加熱した。次いで、反応混合物をDCM( 100ミリリットル)で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。トリヒドロキシ−2− −3,4,5− [(3R ) − ろ液3を得100−200メッシュのシリカゲルを使用し、 DCM中の6%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製を得るために減圧下での濃縮物であった(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロピル−5 − [(3R )−1,2−ジチオラン−3−イル]ペンタン酸、化合物7を褐色油状物として得た( 300ミリグラム、 30%) 。 To a stirred solution of 5-[(3R) -1,2-dithiolan-3-yl] pentanoic acid 6 (500 milligrams, 2.42 millimoles) DMF (5 milliliters) at room temperature with K 2 CO 3 (1. 4 grams, 9.69 mmol) was added and the temperature was stirred for 30 minutes. And a solution of the hydrochloride salt of (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (3-chloropropyl) -2- (hydroxymethyl) piperidine-3,4,5-triol 5 in DMF (581 mg, 2. 1 mmol) (5 ml) was added to the reaction mixture and the mixture was heated at 60 degrees Celsius for 16 hours. The reaction mixture was then washed with DCM (100 ml) and filtered through a celite pad. Trihydroxy-2--3,4,5-[(3R)-Filtrate 3 was obtained using 100-200 mesh silica gel and purified by column chromatography eluting with 6% methanol in DCM to give crude (Hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl-5-[(3R) -1,2-dithiolan-3-yl] pentanoic acid, compound 7, which was a concentrate under reduced pressure to give a brown oil Obtained as a product (300 milligrams, 30%).

スキーム3 :
Scheme 3:

ステップ− 1:化合物2の合成:
Step-1: Synthesis of Compound 2:

THF中の[(ベンジルオキシ)メチル] oxan −2−オール1 ( 25グラム、 46.24ミリモル) ( − ( 3R、4S 、 5R 、 6R) −3,4,5−トリス(ベンジルオキシ) −6の攪拌溶液に310ミリリットル)を0摂氏温度で固体のLiAlH 4 ( 6.14グラム、 161.84ミリモル)を少しずつ添加し、反応混合物を20時間室温で撹拌した。反応混合物を0摂氏温度まで冷却し、慎重に飽和硫酸ナトリウム溶液( 35ミリリットル)を加え、反応混合物を30分間室温で攪拌したとクエンチした。固体をセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル( 250ミリリットル)で希釈した。有機部分を分離し、 NH 4 Clの飽和水溶液(3× 100ミリリットル)で洗浄した。有機相を、 Na 2 SO 4で乾燥させ、(2S 、 3R 、 4R 、 5R )−2,3−得るために100〜200メッシュのシリカゲルを使用して12%のEtOAc /ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製を得るために減圧下で濃縮した粘着性の油として、 4,6−テトラキス(ベンジルオキシ)ヘキサン−1,5−ジオール2 (24グラム、95% ) 。 [(Benzyloxy) methyl] oxan-2-ol 1 in THF (25 grams, 46.24 mmol) (-(3R, 4S, 5R, 6R) -3,4,5-tris (benzyloxy) -6 To the stirred solution of solid LiAlH 4 (6.14 grams, 161.84 mmol) was added in portions at 0 degrees Celsius and the reaction mixture was stirred for 20 hours at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0 degrees Celsius, carefully saturated sodium sulfate solution (35 mL) was added and the reaction mixture was quenched with stirring for 30 minutes at room temperature. The solid was filtered through a celite pad and the filtrate was diluted with ethyl acetate (250 mL). The organic portion was separated and washed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl (3 × 100 ml). The column was dried over Na 2 SO 4 and column chromatography eluting with 12% EtOAc / hexanes using 100-200 mesh silica gel to obtain (2S, 3R, 4R, 5R) -2,3-. 4,6-Tetrakis (benzyloxy) hexane-1,5-diol 2 (24 grams, 95%) as a sticky oil that was purified by chromatography and concentrated under reduced pressure to obtain the crude.

ステップ−2:化合物3の合成:
Step-2: Synthesis of Compound 3:

その後、 78摂氏、そして反応混合物 − 撹拌DCM( 150ミリリットル)で10分間かけて滴をDCM中のDMSO ( 13.1ミリリットル) ( 90ミリリットル)を滴下溶液を加えた塩化オキサリル( 12.8ミリリットル、 147.7ミリモル)の溶液に40分間同温度で攪拌した。そして、 ( 2S 、 3R 、 4R 、 5R) −2,3,4,6 − テトラキス(ベンジルオキシ) DCMヘキサン−1,5−ジオール2 ( 75ミリリットル)溶液をかけて反応混合物に滴下した−70摂氏下に反応混合物を維持して15分の期間。以下−70摂氏のEt 3 Nで2時間、反応混合物を撹拌した後( 62.15ミリリットル、 443ミリモル)を10分間かけて滴下した後、反応混合物を2にわたって摂氏−5まで温め時間。反応混合物を25 ℃未満の温度を維持する粘着性の粗( 2R 、 3R 、 4S) −2,3,4,6 − テトラキス(ベンジルオキシ)−5− oxohexanal 3 (18グラム、90% )を得減少下で濃縮し精製せずに次の工程に使用した黄色がかった油。 Then 78 degrees Celsius, and the reaction mixture--stirring DCM (150 ml) over 10 minutes with dropwise addition of DMSO (13.1 ml) in DCM (90 ml) with oxalyl chloride added dropwise (12.8 ml, 147.7 mmol) was stirred at the same temperature for 40 minutes. And (2S, 3R, 4R, 5R) -2,3,4,6-tetrakis (benzyloxy) DCM hexane-1,5-diol 2 (75 ml) solution was added dropwise to the reaction mixture at -70 centigrade Maintain the reaction mixture underneath for a period of 15 minutes. Below-70 degrees Celsius Et3N for 2 hours after stirring the reaction mixture (62.15 milliliters, 443 millimoles) dropwise over 10 minutes, then warming the reaction mixture over 2 to Celsius-5. The reaction mixture was obtained as a sticky crude (2R, 3R, 4S) -2,3,4,6-tetrakis (benzyloxy) -5-oxohexanal 3 (18 grams, 90%) maintaining the temperature below 25 ° C. A yellowish oil that was concentrated in vacuo and used in the next step without purification.

ステップ−3 :化合物4の合成:
Step-3: Synthesis of Compound 4:

メタノール( 400ミリリットル)中の粗製の撹拌懸濁液に、(2R、3R 、 4S) −2,3,4,6 − テトラキス(ベンジルオキシ)−5− oxohexanal 3 ( 20グラム、 37.13ミリモル)と3−クロロプロピルアミンを添加した0摂氏(47グラム743ミリモル )及び活性化モレキュラーシーブ(100グラム) 、反応混合物を20分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を0℃と固体のNaBH 3 CN ( 9.33グラム、 148.5ミリモル)を反応混合物に添加し、1時間同温度で攪拌したに冷却した。次いで、反応混合物を20時間室温で撹拌した。セライトパッドを介してモレキュラーシーブを除去した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の塊を酢酸エチル( 250ミリリットル)と有機部分で溶解し、 100〜200メッシュシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、炭酸水素ナトリウム( 100ミリリットル) 、 Na 2 SO 4で乾燥し、粗製を得るために減圧下で濃縮して飽和溶液で洗浄した[(ベンジルオキシ)メチル] −1−( 3−クロロプロピル)ピペリジン4 − 8 %のEtOAc /ヘキサンで溶出するゲルは、(2R、3R 、 4R 、 5S) −3,4,5−トリス(ベンジルオキシ) −2を得た白色の固体として得た(8.0グラム、36% ) 。 To the crude stirred suspension in methanol (400 ml), (2R, 3R, 4S) -2,3,4,6-tetrakis (benzyloxy) -5-oxohexanal 3 (20 grams, 37.13 mmol) 0 Centigrade (47 grams 743 mmol) and activated molecular sieves (100 grams) with addition of 3-chloropropylamine and the reaction mixture was stirred for 20 minutes at room temperature. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and solid NaBH 3 CN (9.33 grams, 148.5 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 20 hours. After removing the molecular sieves through a celite pad, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude mass is dissolved in ethyl acetate (250 ml) and organic portion, purified by column chromatography using 100-200 mesh silica, dried over sodium bicarbonate (100 ml), Na 2 SO 4 and crude. The gel eluting with [(benzyloxy) methyl] -1- (3-chloropropyl) piperidine 4-8% EtOAc / hexanes, concentrated under reduced pressure and washed with saturated solution to give (2R, 3R , 4R, 5S) -3,4,5-Tris (benzyloxy) -2 was obtained as a white solid (8.0 grams, 36%).

ステップ4 :化合物5の合成:
Step 4: Synthesis of Compound 5:

[(ベンジルオキシ)メチル] −1−( 3−クロロプロピル)ピペリジン4 ( 30グラム、 49.98ミリモル − ( 2R 、 3R 、 4R 、 5S) −3,4,5−トリス(ベンジルオキシ) −2の攪拌溶液に) )を、エタノール(1.2点灯)およびHCl ( 1メートル、 100ミリリットルの水溶液の混合物中の10%Pd / C(3グラム)を加え、混合物を窒素で20分間脱気した。次いで、反応混合物を32時間50psiの水素圧力下で撹拌した。反応混合物をエタノール(3× 100ミリリットル)で洗浄し、セライトを通して濾液し、そして濾液を、(2R、3R 、 4R 、 5S )−1−( 3−クロロプロピル)粗塩酸塩を得るために減圧下で濃縮し、 −2 − 黒のオイルとして(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3,4,5−トリオール5 ( 10グラム、 83%) 。 [(Benzyloxy) methyl] -1- (3-chloropropyl) piperidine 4 (30 grams, 49.98 mmol- (2R, 3R, 4R, 5S) -3,4,5-tris (benzyloxy) -2 )) Was added to ethanol (1.2 lights) and HCl (1 meter, 10% Pd / C (3 grams) in a mixture of 100 milliliters of aqueous solution, and the mixture was degassed with nitrogen for 20 minutes. The reaction mixture was then stirred for 32 hours under 50 psi of hydrogen pressure, the reaction mixture was washed with ethanol (3 × 100 ml), filtered through celite, and the filtrate was (2R, 3R, 4R, 5S) − Concentrate under reduced pressure to obtain 1- (3-chloropropyl) crude hydrochloride, and -2- As a black oil (hydroxy Methyl) piperidine-3,4,5-triol 5 (10 grams, 83%).

ステップ− 5 :化合物7の合成:
Step-5: Synthesis of Compound 7:

DMF( 25ミリモル) 、K 2 CO 3を添加した中で( 5Z 、 8Z 、 11Z 、 14Z 、 17Z ) − イコサ−5,8,11,14,17− pentaenoic酸6 ( 6.94グラム、 22.95ミリモル)の撹拌溶液( 12.69までグラム、 91.78室温でミリモル)を加え、混合物を30分間撹拌した。そして、 ( 2R 、 3R 、 4R 、 5S)の塩酸塩の溶液−1−( 3−クロロプロピル) DMF中−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3,4,5−トリオール5 ( 5.5グラム、 22.95ミリモル) ( 25ミリリットル)を反応混合物に添加し、混合物を36時間、 60摂氏温度で加熱した。次いで、反応混合物をDCM( 100ミリリットル)で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。トリヒドロキシ−2− −3,4,5− [(3R ) − ろ液3を得100−200メッシュのシリカゲルを使用し、 DCM中の6%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製を得るために減圧下での濃縮物であった(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロピル( 5Z 、 8Z 、 11Z 、 14Z 、 17Z ) − イコサ−5,8,11,14,17− pentaenoate褐色の油状物として、化合物7 (4.5グラム、39% ) 。 In the addition of DMF (25 mmol), K2CO3 (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-Eicosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoic acid 6 (6.94 grams, 22. 95 mmol) of a stirred solution (grams up to 12.69, 91.78 mmol at room temperature) was added and the mixture was stirred for 30 min. And a solution of the hydrochloride salt of (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (3-chloropropyl) -2- (hydroxymethyl) piperidine-3,4,5-triol 5 in DMF (5.5 grams, 22.95 mmol) (25 milliliters) was added to the reaction mixture and the mixture was heated at 60 degrees Celsius for 36 hours. The reaction mixture was then washed with DCM (100 ml) and filtered through a celite pad. Trihydroxy-2--3,4,5-[(3R)-Filtrate 3 was obtained using 100-200 mesh silica gel and purified by column chromatography eluting with 6% methanol in DCM to give crude (Hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoate brown which was a concentrate under reduced pressure to obtain Compound 7 (4.5 grams, 39%) as an oil.

水の中の式1 (1−3)の化合物の溶解度は、エイコサペンタエン酸のそれ(EPA )と比較した。 The solubility of the compound of formula 1 (1-3) in water was compared to that of eicosapentaenoic acid (EPA).

試験化合物の水溶解度の測定は、当業者に周知の方法を使用することによって達成される。透明な溶液が得られるまで、具体的には、例えば化合物の式1の試験化合物の秤量した量の(1−3)の蒸留水を少ない割合で添加した。溶液の総量を測定する。水溶性はミリリットルで、溶液の体積、ミリグラム(ミリグラム)で、塩の重量を割ることによって計算される。上記の技術を用いて測定したとき、式1 (1−3 )の化合物の水溶解度は、 68.6ミリグラム/ミリリットルであると決定された。同様に、 EPAの水溶性は、 0.2ミリグラム/ミリリットル<ことが見出された。式ONR (1−3 )の化合物は、少なくとも260倍、したがって、 EPA自体よりも水中でより溶解性である。これは、本発明の組成物の生物学的利用能の予想外に高度の明確な指標である。経口投与された場合、高度に水溶性の医薬製剤は、全身循環に胃腸管からの効率的な吸収をもたらす。また、水溶性製剤は、非経口投与に特に適している。
同等物
Measurement of the water solubility of the test compound is accomplished by using methods well known to those skilled in the art. Specifically, for example, a weighed amount of (1-3) distilled water of a test compound of formula 1 of the compound was added in a small proportion until a clear solution was obtained. Measure the total volume of the solution. Water solubility is in milliliters and is calculated by dividing the weight of the salt by the volume of the solution, milligrams (milligrams). When measured using the above technique, the water solubility of the compound of formula 1 (1-3) was determined to be 68.6 milligrams / milliliter. Similarly, the water solubility of EPA was found to be <0.2 milligram / milliliter. Compounds of formula ONR (1-3) are at least 260 times more soluble in water than EPA itself. This is an unexpectedly high and clear indicator of the bioavailability of the composition of the present invention. When administered orally, highly water soluble pharmaceutical formulations provide efficient absorption from the gastrointestinal tract into the systemic circulation. Water-soluble preparations are also particularly suitable for parenteral administration.
Equivalent

本開示は、他のものの組成物および高血糖症およびその合併症を治療するための方法の中で提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。
引用による補充
The present disclosure provides among other compositions and methods for treating hyperglycemia and its complications. While specific embodiments of the present disclosure have been discussed, the above specification is illustrative and not restrictive.
Replenishment by quotation

本明細書で言及するすべての刊行物および特許、上に挙げた項目を含む、各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのようにその全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。 All publications and patents mentioned in this specification, including the items listed above, are hereby incorporated by reference in their entirety as if each individual publication or patent was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. Incorporated in the book as a reference. In case of conflict, the present application, including any definitions herein, will control.

本出願は、平成25年2月3日に出願された国際出願番号PCT/IB2013/050903(発明の名称「高血糖の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号WO/2013/167995)の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成24年5月8日に出願されたインド国特許出願番号1811/CHE/2012の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。 This application is based on International Application No. PCT / IB2013 / 050903 (Title of Invention “Composition and Method for the Treatment of Hyperglycemia”, International Publication No. WO / 2013/167995) filed on Feb. 3, 2013. Is a domestic transition application. This international application further claims the priority of Indian patent application number 1811 / CHE / 2012 filed on May 8, 2012. The entire disclosure of the priority application is relied upon for all purposes and is incorporated herein by reference.

本開示は、一般に高血糖、糖尿病及びインスリン抵抗性の治療用化合物及び組成物に関する。より詳しくは、この発明は化合物、水晶、エステル、立体異性体、対掌体、塩類、水酸化物、プロドラッグあるいはその混合物の薬学上許容される服役量で対象を扱うことに関する。 The present disclosure relates generally to therapeutic compounds and compositions for hyperglycemia, diabetes and insulin resistance. More particularly, this invention relates to treating subjects with pharmaceutically acceptable dosages of compounds, crystals, esters, stereoisomers, enantiomers, salts, hydroxides, prodrugs or mixtures thereof.

多面的メタボリックシンドロームは多くの主な代謝異常として定義される。それは、心血管疾患(CVD−西洋世界におけるまだ最も重要な死因−と2型糖尿病のリスクを高める。それはインスリン抵抗性症候群、シンドロームX、代謝異常症候群として、又は死の四重奏として知られており、さらに、高インスリン血症、グルコース代謝障害、トリグリセリドの血漿レベルの上昇、高密度リポタンパク質コレステロールのレベルの低下(HDL−C)、血圧の上昇、一元分散型肥満障害、内皮及び止血機能の障害、及び低グレード炎症状態のような多様な代謝性リスクマーカーの異常により特徴づけられる。 Multifaceted metabolic syndrome is defined as many major metabolic abnormalities. It increases the risk of cardiovascular disease (CVD-still the most important cause of death in the Western world) and type 2 diabetes. It is known as insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic disorders, or death quartet, In addition, hyperinsulinemia, impaired glucose metabolism, increased plasma levels of triglycerides, decreased levels of high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), increased blood pressure, monodispersed obesity disorders, impaired endothelial and hemostatic function, And characterized by abnormalities in various metabolic risk markers such as low grade inflammatory conditions.

タイプ2糖尿病(T2DM)は空腹時及び食後の高血糖と相対インスリン不足によって特徴づけられる。治療せずに放置した場合、高血糖は、長期微小血管及び腎症、神経障害、網膜症、及びアテローム性動脈硬化症などの大血管合併症を引き起こし得る。この病気はかなりの罹患率及び死亡率をもたらし、患者とその家族及び社会にかなりの金銭的負担となる。世界中のT2DMの発生率は、ヨーロッパ又は米国においてよりもアフリカ、アジア及び南アメリカで急速的に現在増加している。したがって、T2DMは今世界的な流行病と考えられる。 Type 2 diabetes (T2DM) is characterized by fasting and postprandial hyperglycemia and relative insulin deficiency. When left untreated, hyperglycemia can cause macrovascular complications such as long-term microvascular and nephropathy, neuropathy, retinopathy, and atherosclerosis. The disease results in significant morbidity and mortality, and a significant financial burden on patients, their families and society. The incidence of T2DM worldwide is currently increasing more rapidly in Africa, Asia and South America than in Europe or the United States. Therefore, T2DM is now considered a global epidemic.

酸化ストレスは、長い間糖尿病の後期合併症に関連付けられており、それらの病因に関与しているとされてきた。ミトコンドリア、ペルオキシソーム、細胞質ゾルにおいて生成された反応性酸素中間体は細胞防御システムによって捕捉される。それは以下の酵素(例:スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼGPx、グルタチオンの還元酵素、カタラーゼ)と酵素的抗酸化物質(例:グルタチオンG−SH、チオレドキシン、リポ酸、ユビキノール、アルブミン、尿酸、フラボノイド、ビタミンA、C、E、等)を含む。いくつかは細胞膜に、他は細胞質ゾル内又は血漿中にある。高血糖では、異常酸化的代謝は、高血糖の慢性的曝露、あるいは絶対的又は相対的なインスリン不足のいずれかの結果である。インスリンは、酸化還元的代謝に関与するいくつかの反応を制限する。酸化ストレスが後期糖尿病合併症の発症と進行を決定し得ることを示す強力な実験的証拠にもかかわらず、酸化ストレスの増加が高血糖の因果性のものではなくむしろ単なる関連性のものではないかどうかについて論争が存在する。 Oxidative stress has long been associated with late complications of diabetes and has been implicated in their pathogenesis. Reactive oxygen intermediates generated in mitochondria, peroxisomes, and cytosol are captured by the cytoprotective system. It includes the following enzymes (eg, superoxide dismutase, glutathione peroxidase GPx, glutathione reductase, catalase) and enzymatic antioxidants (eg, glutathione G-SH, thioredoxin, lipoic acid, ubiquinol, albumin, uric acid, flavonoids, vitamins) A, C, E, etc.). Some are in the cell membrane and others are in the cytosol or plasma. In hyperglycemia, abnormal oxidative metabolism is the result of either chronic exposure to hyperglycemia or an absolute or relative insulin deficiency. Insulin limits some reactions involved in redox metabolism. Despite strong experimental evidence that oxidative stress can determine the onset and progression of late-stage diabetic complications, the increase in oxidative stress is not causal but rather simply related to hyperglycemia There is a controversy about whether or not.

多くの場合、急性の病態を対処することは、根底的な病理及び疾患の症状を参照することに依存している。現在、高血糖に関連する糖尿病の発症やそれに関連する合併症の進行を治療又は遅らせる新規化合物が当該技術分野において必要とされている。 In many cases, dealing with acute pathologies depends on referencing the underlying pathology and disease symptoms. Currently, there is a need in the art for new compounds that treat or delay the development of diabetes associated with hyperglycemia and the progression of complications associated therewith.

本発明は、高血糖などの状態の影響を治療、防止及び/又は改善するために化合物、その化合物を含む組成物及びそれらを用いた方法を提供する。 The present invention provides compounds, compositions containing the compounds, and methods using them for treating, preventing and / or ameliorating the effects of conditions such as hyperglycemia.

本発明は、本明細書の式I又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、1つ以上の式I又はその中間体の化合物、及び1つ以上の薬学上受容可能な担体、媒体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、高血糖症の治療及びその関連合併症に使用することができる。
式I
The present invention provides a composition comprising Formula I herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of formula I or intermediates thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers, media or diluents. These compositions can be used for the treatment of hyperglycemia and related complications.
Formula I

特定の実施形態において、本発明は式Iの化合物と組成物、又は薬学上許容できるそれらの塩に関する。
式I
ここで、
はそれぞれD、H、メチル、エチル、CHCO−、又は
各nはそれぞれ0、1、2、又は3であり;
はそれぞれH、Dを表す。
又は
はそれぞれ以下を表す。
又は
aはそれぞれ2、3又は7であり;
各bはそれぞれ3、5又は6であり;
eはそれぞれ1、2、6であり;
c及びdはそれぞれH、D、−OH、−OD、C−C−アルキル−NH又は COCHであり;
、R、R、RはそれぞれH、D、−OH、−OD、メチル、エチル、−OCH、OCD又はアセチルから成る群から選ばれる。
In certain embodiments, the present invention relates to compounds of the formula I and compositions, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
Formula I
here,
R 1 is each D, H, methyl, ethyl, CH 3 CO—, or
Each n is 0, 1, 2, or 3, respectively;
R 2 represents H and D, respectively.
Or
R 3 represents the following.
Or
a is 2, 3 or 7 respectively;
Each b is 3, 5 or 6, respectively;
e is 1, 2, 6 respectively;
c and d are each H, D, —OH, —OD, C 1 -C 6 -alkyl-NH 2 or COCH 3 ;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are each selected from the group consisting of H, D, —OH, —OD, methyl, ethyl, —OCH 3 , OCD 3 or acetyl.

例示的実施形態において、式Iの化合物の例は次のとおりである。:
(1−1)
(1−2)
(1−3)
In an exemplary embodiment, examples of compounds of formula I are: :
(1-1)
(1-2)
(1-3)

本願はまた本明細書で開示される医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは高血糖やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。 The present application also provides kits comprised of any of the pharmaceutical compositions disclosed herein. The kit can include instructions for use in the treatment of hyperglycemia and related complications.

本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様において、薬学的組成物は、全身投与、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために製剤化される。 The present application also discloses pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and any of the compositions herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for systemic administration, oral administration, sustained release, parenteral administration, injection, subcutaneous administration, or transdermal administration.

ここで、本願は、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、高血糖症又はそれに関連する合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。 Here, the present application further provides a kit comprising the pharmaceutical composition described herein. The kit may further comprise instructions for use in the treatment of hyperglycemia or related complications.

本明細書に記載の組成物はいくつかの用途を有する。例えば、本願は、代謝の状態や障害、メタボリック症候群、慢性疾患又は障害から顕在化する高血糖やその関連合併症;高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓、がん、呼吸、血液学的、整形外科、循環器病、腎、皮膚、維管束や眼の合併症を患う患者を治療する方法を提供する。 The compositions described herein have several uses. For example, the present application describes hyperglycemia and related complications manifested from metabolic conditions and disorders, metabolic syndrome, chronic diseases or disorders; hyperinsulinemia, insulin resistance, impaired glucose tolerance, liver, cancer, breathing, Provide a method for treating patients suffering from hematology, orthopedics, cardiovascular disease, kidney, skin, vascular bundles and eye complications.

定義
本明細書で使用される次の用語とフレーズは、以下で述べる意味を持っている。特に明記しない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
Definitions As used herein, the following terms and phrases have the meanings set forth below. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art.

本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容されるエステルの形態で存在することができる(すなわち、式Iの酸のメチル及びエチルエステルがプロドラッグとして使用される)。本発明の化合物は、溶媒和、例えば水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で起こさせる、又は、例えば初期の式Iの無水化合物の吸湿特性の結果として(水和)、起こすことができる。 The compounds of the present invention can exist in the form of pharmaceutically acceptable salts. The compounds of the invention can also exist in the form of pharmaceutically acceptable esters (ie, the methyl and ethyl esters of the acids of formula I are used as prodrugs). The compounds of the invention can be solvated, eg hydrated. Solvation can occur during the manufacturing process or can occur, for example, as a result of the hygroscopic properties of the initial anhydrous compound of formula I (hydration).

同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは1つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。1つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が1つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が4つの異なる基と結合したとすると、1組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心(複数の場合もある)の絶対的な構成により特徴づけられ、またCahn、Ingold、及びPrelogのR−及びS−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法((+)又は(−)−異性体のそれぞれ)により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。 Compounds with the same molecular formula but different properties, atomic bonding processes, and spatial arrangements are called “isomers”. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed "stereoisomers". Diastereomers are stereoisomers with the opposite configuration at one or more chiral centers that are not enantiomers. One or more stereoisomers with asymmetric centers that are non-overlapping mirror images are called “optical isomers”. For example, when a compound has one asymmetric center, if a carbon atom is bonded to four different groups, a set of optical isomers is formed. An optical isomer is characterized by the absolute composition of its asymmetric center (s) and by the R- and S-arrangement rules of Cahn, Ingold, and Prelog, or the molecule rotates its plane of polarization. And the method of selecting dextrorotatory or levorotatory ((+) or (−)-isomer, respectively). A chiral compound can exist as a single optical isomer or as a mixture thereof. A mixture containing an equal proportion of optical isomers is called a “racemic mixture”.

ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」(又は遺伝的代謝状態)は1つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり;具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。 As used herein, the term “metabolic state” (or genetic metabolic state), which refers to an inherited abnormality of metabolism, is a genetic disorder caused by a defect in one or more metabolic pathways; specifically, the function of an enzyme Is affected and missing or completely lacking functionality.

いくつかの実施形態では、分子結合体は、R−リポ酸(CAS第1200年−22−2)、サルサラートCAS号552−94−3)、アセチルシステイン (CAS第616−91−1)、エイコサペンタエン酸 (CAS番号10417−94−4)、ドコサヘキサエン酸 (CAS番号6217−54−5)から成る群から選択される化合物を含む。 In some embodiments, the molecular conjugate is R-lipoic acid (CAS 1200-22-2), salsalate CAS No. 552-94-3), acetylcysteine (CAS 616-91-1), A compound selected from the group consisting of icosapentaenoic acid (CAS number 10417-94-4) and docosahexaenoic acid (CAS number 6217-54-5).

ここで用いられる用語「多形体」は当該技術分野で承認されているものであり、特定の化合物の1つの結晶構造を指す。 As used herein, the term “polymorph” is art-recognized and refers to one crystal structure of a particular compound.

ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。 As used herein, the phrases “parenteral administration” and “administered parenterally” refer to modes of administration other than topical administration such as enteral and injection, including but not limited to intravenous, intramuscular. Intrathoracic, intravascular, intrapericardial, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, epidermal, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, spinal cord Includes internal and intrasternal injections and infusions.

本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。 “Patient”, “subject” or “host” to be treated by the methods of the present invention means either a human or non-human animal, such as a primate, mammal, vertebrate, and the like.

語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益/リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び/又は投薬形態を含む。 The phrase “pharmaceutically acceptable” is recognized in the art. In certain embodiments, the term is in contact with mammals, humans, and animal tissues, without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, within the scope of appropriate medical judgment. Including compositions, polymers, and other materials and / or dosage forms suitable for use or that meet reasonable benefit / risk ratios.

語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、:(1)例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類;(2)トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;(4)トラガント粉末;(5)モルト;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオバター及び坐剤ワックス;(9)落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油;(10)プロピレングリコールなどのグリコール類;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤;(15)アルギン酸;(16) 発熱物質を含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;と(21)その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。 The phrase “pharmaceutically acceptable carrier” is art-recognized and includes, for example, the transfer of any object from one organ or part of the body to another organ or part of the body. A pharmaceutically acceptable substance, composition or vehicle is included as a liquid or solid filler, diluent, solvent or encapsulating material involved in transport. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being harmless to the patient and compatible with the ingredients of other subject compositions. In certain embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is non-pyrogenic. Some examples of substances that can be provided as pharmaceutically acceptable carriers are: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) carboxymethylcellulose sodium Cellulose and its derivatives such as ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) tragacanth powder; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) cocoa butter and suppository wax; (9) peanut oil, cottonseed oil Oils such as sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) ethyl oleate and laurin Ethyl acid (13) agar; (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline; (18 Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer; and (21) other non-toxic affinity substances are used in pharmaceutical formulations.

用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。 The term “prodrug” is intended to conjugate a compound that is converted under physiological conditions to a therapeutically active agent of the present invention. A common method for producing prodrugs is to include a selected moiety that is hydrolyzed under physiological conditions to reveal the desired molecule. In other embodiments, the prodrug is converted by the enzymatic activity of the host animal.

用語「予防的又は治療的」処置は、当該分野で認識されており、1つ又は複数の対象組成物のホストへの投与を含む。それは望ましくない状態の臨床症状(例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態)の発現前に投与されるならば、すなわちその処置は予防的であり、例えば、望ましくない状態の進行から宿主を守る。一方、それが望ましくない状態の発現後に投与される場合、その処置は治療的である(すなわち、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図している)。 The term “prophylactic or therapeutic” treatment is art-recognized and includes administration of one or more subject compositions to a host. If it is administered prior to the onset of an undesired clinical condition (eg, host animal disease or other undesired condition), ie, the treatment is prophylactic, eg, protect. On the other hand, if it is administered after the onset of an undesirable condition, the treatment is therapeutic (ie, intended to reduce, ameliorate, or stabilize an existing undesirable condition or side effect).

本明細書中で用いる「予測する」という用語は、将来の定義された時間窓(予測窓)内の異常もしくは合併症及び/又は末端血小板凝集又は障害及び/又は死(すなわち、死亡率)を患う疾患患者関連性確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は期間であり、その中で被験体は予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させていく。予測窓は本発明の方法による分析時の被験体の全余寿命とすることができる。 As used herein, the term “predict” refers to an abnormality or complication and / or terminal platelet aggregation or disorder and / or death (ie, mortality) within a future defined time window (prediction window). It means to evaluate the patient related probability of the disease. Mortality can be caused by the central nervous system or complications. The prediction window is a period in which the subject progresses one or more of the complications according to the predicted probability. The prediction window can be the total remaining life of the subject at the time of analysis by the method of the present invention.

用語「治療する」は当該技術分野において認識されており、疾患、障害及び/又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防を含む;疾患、障害又は状態を阻害する、つまり、その進行を妨げる;及び疾患、障害及び/又は状態の取り除くこと、例えば、疾患、障害、又は状態を退行させる。疾患又は症状を治療することは、そのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、1型糖尿病、2型糖尿病微小血管合併症、大血管合併症、脂質異常、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、及び薬剤の投与による被験者の食後高血糖を治療するように、根底となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも1つの症状を改善させることを含む。本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防(例えば、予防)、補助や緩和治療が含まれる。 The term “treating” is art-recognized and refers to the prevention of a disease, disorder, or condition that occurs in an animal that may have a predisposition to a disease, disorder, and / or symptom, but has not yet been diagnosed as having it. Including; inhibiting the disease, disorder or condition, ie preventing its progression; and removing the disease, disorder and / or condition, eg, regressing the disease, disorder or condition. Treating a disease or symptom is hyperglycemia, insulin resistance, diabetes, diabetes insipidus, type 1 diabetes, type 2 diabetes microvascular complications, even though such drugs do not treat the cause of the condition, Identified even when the underlying pathophysiology is unaffected, such as treating macrovascular complications, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, cardiovascular complications, and postprandial hyperglycemia in subjects with medication Ameliorating at least one symptom of the disease or condition. As used herein, the term “treatment”, “treat” or “treatment” includes cure, prevention (eg, prevention), adjunct and palliative treatment.

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。   The phrase “therapeutically effective amount” is a term recognized in the art. In certain embodiments, the term refers to the amount of a salt or composition disclosed herein that produces some desired effect at a reasonable benefit / risk ratio applicable to any medical treatment. In certain embodiments, the term refers to an amount necessary or sufficient to eliminate or reduce a medical condition for a period of time. An effective amount can vary depending on factors such as the disease or condition being treated, the particular targeting construct being administered, the size of the subject, or the severity of the disease or condition. One of ordinary skill in the art can empirically determine the effective amount of a particular composition without necessitating undue experimentation.

特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。 In certain embodiments, a pharmaceutical composition described herein is formulated such that the pharmaceutical composition is delivered to a patient in a therapeutically effective amount as part of a prophylactic or therapeutic treatment. The desired amount of the composition administered to the subject depends on the delivery rate of the salt and composition from the subject composition and the rate of absorption, inactivation and excretion of the drug. It should be noted that dosage values can also be varied to reduce the severity of the condition. Furthermore, for any particular subject, it should be understood that the particular dosage regimen should be adjusted over time according to the individual's needs and the professional judgment of the person administering or supervising administration of the composition. Typically, dosing is determined using techniques known to those skilled in the art.

また、最適な濃度及び/又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。 Also, the optimal concentration and / or amount, or the amount of any particular salt or composition can be adjusted to accommodate variations in treatment parameters. Such therapeutic parameters include, for example, the clinical site in which the formulation is placed, such as treatment site, patient type, human or non-human, adult or child, and the nature of the disease or condition.

特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度(Cmax)及び時間0から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。 In certain embodiments, the dosage of the compositions of the invention provided herein can be determined by reference to the plasma concentration of the therapeutic composition or other encapsulating material. For example, the maximum plasma concentration (Cmax) and the area under the plasma concentration-time curve from time 0 to infinity may be used.

医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって(ボーラスからの放出と比較して)、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び/又は生物学的に活性な塩及び/又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解(加水分解など)を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。 The term “sustained release” when used with respect to pharmaceutical compositions or other substances is recognized in the art. For example, a subject composition that releases a substance over time may exhibit sustained release characteristics as opposed to a bolus-type administration in which the entire amount of the substance is made bioavailable at once. For example, in certain embodiments, when in contact with bodily fluids including bodily blood, cerebrospinal fluid, mucus secretions, lymph fluid, etc., over a sustained or extended period (compared to bolus release), Multiple acceptable excipients can be combined with any material, for example, slow or delayed degradation with simultaneous release of therapeutically and / or biologically active salts and / or compositions ( Subject to hydrolysis). This release can result in sustained delivery of a therapeutically effective amount of any of the therapeutic agents disclosed herein.

語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所(local)」又は「局所(topical)」又は「局所(region)」投与と呼ばれることがある。 The phrases “systemic administration”, “systemic administration”, “peripheral administration”, “peripheral administration” are art-recognized and are intended compositions, therapeutic agents in locations away from where the disease is treated Or administration of other substances. Administration of a drug for a disease is a systemic distribution of the drug unless it is administered directly to the central nervous system where it enters the patient's tissues and follows a process such as metabolism, such as by subcutaneous administration. Even in such cases, it may be referred to as “local” or “topical” or “regional” administration.

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。 The phrase “therapeutically effective amount” is a term recognized in the art. In certain embodiments, the term refers to the amount of a salt or composition disclosed herein that produces some desired effect at a reasonable benefit / risk ratio applicable to any medical treatment. In certain embodiments, the term refers to the amount necessary or sufficient to eliminate or alleviate medical symptoms for a period of time. The effective amount can vary depending on factors such as the disease or condition being treated, the particular targeting construct being treated, the size of the subject, or the severity of the disease or condition being administered. One skilled in the art can empirically determine the effective amount of a particular composition without necessitating undue experimentation.

本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。 The present disclosure also contemplates prodrugs of the compositions disclosed herein, as well as pharmaceutically acceptable salts of the prodrugs.

本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Iの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも1つをさらに含むことができる。 The application also discloses a pharmaceutical composition comprising a composition of a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of formula I that can be formulated for systemic, topical or oral administration. The pharmaceutical composition can be formulated for oral administration, oral solution, injection, subcutaneous administration, or transdermal administration. The pharmaceutical composition can further comprise at least one of a pharmaceutically acceptable stabilizer, diluent, surfactant, filler, binder, and lubricant.

多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として患者に、化合物又は式Iの組成物の治療有効量を送達するのに十分な量でありうる。式I又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、薬物の吸収、不活化及び排泄率、ならびに被験体の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。 In many embodiments, the pharmaceutical compositions described herein are in an amount sufficient to deliver a therapeutically effective amount of a compound or composition of Formula I to a patient as part of a prophylactic or therapeutic treatment. It is possible. The desired concentration of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof will depend on the absorption, inactivation and excretion rates of the drug and the delivery rate of the salt and composition from the subject's composition. It should be noted that dosage values can also be varied to reduce the severity of the condition. Furthermore, for any particular subject, it should be understood that the particular dosing regimen should be adjusted over time according to the individual needs and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the composition. Typically, dosing is determined using techniques known to those skilled in the art.

また、最適な濃度及び/又は量、又は式Iの任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。 Also, the optimal concentration and / or amount, or the amount of any particular salt or composition of formula I can be adjusted to accommodate variations in treatment parameters. Such therapeutic parameters include, for example, the clinical site in which the formulation is placed, such as treatment site, patient type, human or non-human, adult or child, and the nature of the disease or condition.

式Iのあらゆる化合物の濃度及び/又は量を、例えば、ラットなどの動物において、適切な検定を利用して問題の物質の濃度及び/量の範囲をスクリーニングすることによる、ルーチンスクリーニングすることによって容易に識別することができる。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。T.E.ロビンソンら、1991、神経科学の微小透析、技術、7号、第1章で参照されるように、そのような方法の1つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内にインシツで置かれる。透析液はループによって汲まれる。ループに隣接して、ここで開示されるような式Iの化合物が注入される場合、放出した薬剤は、当該箇所の局部組織密度に比例した透析物内に集められる。塩類又は組成物あの拡散の進行は、塩類又は組成物の既知濃度を使用して、適切な較正手順により決定され得る。 Ease of concentration and / or amount of any compound of Formula I by routine screening, for example in animals such as rats, by screening a range of concentrations and / or amounts of the substance in question using an appropriate assay Can be identified. Known methods are also available for assaying local tissue concentrations, salt or composition diffusion rates, and local blood flow before and after administration of the therapeutic formulations disclosed herein. T.A. E. One such method is microdialysis, as referenced in Robinson et al., 1991, Neuroscience Microdialysis, Technology, Chapter 7, Chapter 1. The method reviewed by Robinson can be easily applied as follows. The microdialysis loop is placed in situ within the test animal. Dialysate is pumped by the loop. When a compound of formula I as disclosed herein is injected adjacent to the loop, the released drug is collected in the dialysate proportional to the local tissue density at that location. The progression of diffusion through the salt or composition can be determined by a suitable calibration procedure using known concentrations of the salt or composition.

特定の実施形態において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度(Cmax)及び時間0から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。 In certain embodiments, the dosage of the compositions of the invention provided herein can be determined by reference to the plasma concentration of the therapeutic composition or other encapsulating material. For example, the maximum plasma concentration (Cmax) and the area under the plasma concentration-time curve from time 0 to infinity may be used.

一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Iの化合物の有効投与量は、約0.01mg/kg/日から100mg/kg/日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約0.01mg/kg/日から50mg/kg/日の範囲である。式Iの化合物は、単回投与において、例えば、0.2/kg/日、0.5mg/kg/日、1.0mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、20 mg/kg/日、30mg/kg/日、又は40mg/kg/日未満で投与され得る。式Iの化合物はまた、0.1から1000mgの間、5mgから80mgの間、又は、一日あたり1.0、9.0、12.0、20.0、50.0、75.0、100、300、400、500、800、1000、2000、5000mg未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Iの化合物の95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、又は10%未満である量で投与される。 In general, in performing the methods detailed in this application, an effective dosage of a compound of formula I is in the range of about 0.01 mg / kg / day to 100 mg / kg / day, such as a single dose or The range is about 0.01 mg / kg / day to 50 mg / kg / day in divided doses. Compounds of formula I can be administered in a single dose, for example, 0.2 / kg / day, 0.5 mg / kg / day, 1.0 mg / kg / day, 5 mg / kg / day, 10 mg / kg / day, 20 It can be administered at mg / kg / day, 30 mg / kg / day, or less than 40 mg / kg / day. Compounds of formula I may also be between 0.1 and 1000 mg, between 5 mg and 80 mg, or 1.0, 9.0, 12.0, 20.0, 50.0, 75.0, Less than 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 mg may be administered to human patients. In certain embodiments, the compositions herein are 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40% of the compounds of formula I required for the same therapeutic benefit, Administered in an amount that is less than 30%, 20%, or 10%.

本明細書に記載の式Iの化合物の有効量は、疾患を阻害するか、又は予防することが可能であることを特徴とするいずれかの当該塩又は組成物のひとつの量を意味する。 An effective amount of a compound of formula I as described herein means one amount of any such salt or composition characterized in that the disease can be inhibited or prevented.

有効な量は、神経損傷、又は脱髄及び/又は反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、及び/又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療(急性)、及び/又は予防(防止)投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。 An effective amount can determine the severity of complications resulting from nerve damage or demyelination and / or increased reactive oxido-nitrosated species, and / or abnormal physiological homeostasis, and the risk of such complications. In some patients, the amount may be sufficient to be banned, treated, alleviated, ameliorated, stopped, inhibited, delayed, or reversed or reduced. Thus, these methods include both medical treatment (acute) and / or prophylactic (preventive) administration, as appropriate. The amount and timing of the composition administered will, of course, depend on the subject being treated, the severity of the affliction, the manner of administration, and the judgment of the prescribing physician. Thus, due to patient-to-patient variability, the above dosage is a guide and the dosage of the drug can be titrated to achieve a treatment that the physician deems appropriate for the patient. Considering the desired degree of treatment, the physician must balance various factors such as the age of the patient, the presence of an existing disease, as well as the presence of other diseases.

本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ(アクティブ/パッシブ)媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。 The compositions provided by this application can be administered to a subject in need of treatment by a variety of conventional routes of administration, including oral, topical, parenteral, eg, intravenous, subcutaneous or intramedullary administration. Further, the composition may be administered intranasally such that the drug can be dissolved in the mouth without the need for water, ie, using a rectal suppository, or “flash” formulation. Further, the composition may be administered by controlled release dosage forms, site-specific drug delivery, transdermal drug delivery patch (active / passive) mediated drug delivery, stereotactic injection, or to a subject in need of treatment with nanoparticles. it can.

組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、L−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Iの化合物はまた、種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含むことができる。   The composition can be administered either in a single dose or in multiple doses, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, vehicle or diluent. Suitable pharmaceutical carriers, vehicles and diluents include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solution and various organic solvents. If desired, these pharmaceutical compositions can include additional ingredients such as, for example, perfumes, binders, excipients and the like. Thus, for oral administration, tablets containing various excipients such as, for example, L-arginine, sodium citrate, calcium carbonate, and calcium phosphate are available in various forms such as starch, alginic acid, and certain complex silicates. Can be used with other disintegrants and binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often useful for tableting purposes. Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules. Suitable materials for this include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions or elixirs are desired for oral administration, the essential active ingredients therein are various sweetening or flavoring agents, coloring substances or pigments, optionally emulsifying or suspending agents, water, You may combine with diluents, such as ethanol, propylene glycol, glycerol, and those combinations. As is well known in the pharmaceutical art, the compounds of Formula I can also include enteric coatings of various excipients.

非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、(例えば)ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。 For parenteral administration, a solution of the composition can be prepared (for example) in sesame oil or peanut oil, in aqueous propylene glycol, or in a sterile aqueous solution. Such aqueous solutions should be appropriately buffered when necessary, and the liquid diluent is first made isotonic with sufficient saline or glucose. These particular aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. In this connection, all sterile aqueous media used are readily available by standard techniques known to those skilled in the art.

例えば錠剤の製剤は、例えば、ここで開示されている式Iの化合物、又は薬学上許容される式Iの化合物の塩を10から100まで、50から250、150から500mg、又は350から800mg、例えば、10、50、100、300、500、700、800mgを含む。 For example, tablet formulations may include, for example, 10 to 100, 50 to 250, 150 to 500 mg, or 350 to 800 mg of a compound of formula I disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt of compound of formula I, For example, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg are included.

一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的(例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内)に投与してもよい。局所(topical)投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所(local)投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。 In general, the compositions described herein may be administered orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous or intramedullary). Topical administration may refer to cases where the patient has a gastrointestinal disorder that prevents oral administration, or where the attending physician determines that the drug is best applied to the surface of cells or organs. . For example, local administration may indicate when a high dose is desired for the target tissue or organ. Active compositions for buccal administration can take the form of tablets or troches formulated in a conventional manner.

投与量は、代謝性疾患の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。 The dosage will depend on the characteristics of the metabolic disease, the type of patient, including age, health and weight, the type of concomitant therapy, if any, and the frequency of the treatment to therapy ratio.

例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである(宿主体重に対して)。 筋肉内、0.1 から約200mg/kg;静脈内、1から約500mg/kg;経口的、5から約1000mg/kg;鼻腔内点滴注入、5から約1000mg/kg;エアロゾル、5から約1000mg/kg。 Illustratively, the dose levels of active ingredient administered are as follows (relative to host weight): Intramuscular, 0.1 to about 200 mg / kg; intravenous, 1 to about 500 mg / kg; oral, 5 to about 1000 mg / kg; intranasal instillation, 5 to about 1000 mg / kg; aerosol, 5 to about 1000 mg / Kg.

濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約0.01から約50重量%の濃度で、;好ましくは、組成物の約1から約20重量%、;非経口用途には組成物の約0.05から約50重量%の濃度で、;好ましくは、約5から約20重量%の濃度で存在できる。 Expressed in terms of concentration, preferably at a concentration of about 0.01 to about 50% by weight of the composition for topical use on the dermis, intranasal, intrapharyngeal, bronchial, vagina, rectum, or eye; preferably Is present at a concentration of about 1 to about 20% by weight of the composition; for parenteral use at a concentration of about 0.05 to about 50% by weight of the composition; preferably at a concentration of about 5 to about 20% by weight. it can.

本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。 The compositions of the present invention preferably contain a suitable amount of the active ingredient, eg tablets, capsules, pills, powders, granules, suppositories, sterile parenteral solutions or suspensions, suspensions It exists for administration to humans and animals in sterile parenteral solutions and in unit dose forms such as oral. Solid or liquid unit volume forms can be prepared for oral administration.

上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ(エチレンオキシド)が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているCARBOPOLTM、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト;三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム;及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。 As mentioned above, the tablet core includes one or more hydrophilic polymers. Suitable hydrophilic polymers include, but are not limited to, water-swellable cellulose derivatives, polyalkylene glycols, thermoplastic polyalkylene oxides, acrylic polymers, hydrocolloids, clays, gelled starches, swollen crosslinked polymers, and mixtures thereof. Is included. Examples of suitable water-swellable cellulose derivatives include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, crosslinked hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxyisopropylcellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxyphenyl Examples include cellulose, hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypentylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, hydroxypropylbutylcellulose, and hydroxypropylethylcellulose, and mixtures thereof. Examples of suitable polyalkylene glycols include, but are not limited to, polyethylene glycol. Examples of suitable thermoplastic polyalkylene oxides include, but are not limited to, poly (ethylene oxide). Examples of suitable acrylic polymers include CARBOPOL ™, methacrylate divinylbenzene potassium copolymer, polymethyl methacrylate, high molecular weight cross-linked acrylic acid homopolymers and copolymers commercially available from Noveon Chemicals. It is not limited to. Examples of suitable hydrocolloids include alginate, agar, guar gum, locust bean gum, kappa carrageenan, iota carrageenan, cod, gum arabic, tragacanth, pectin, xanthan gum, gellan gum, maltodextrin, galactomannan, pushtulan, laminarin, scre Examples include, but are not limited to, loglucan, gum arabic, inulin, pectin, gelatin, wean, ramsan, zoolan, methylan, chitin, cyclodextrin, chitosan, and mixtures thereof. Examples of suitable clays include, but are not limited to, smectites such as bentonite, kaolin, and laponite; magnesium trisilicate, magnesium aluminum silicate; and mixtures thereof. Examples of suitable gelled starches include, but are not limited to, swellable starches such as acid hydrolyzed starch, sodium starch glycolate and derivatives thereof, and mixtures thereof. Examples of suitable swellable cross-linked polymers include, but are not limited to, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, cross-linked agar and cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, and mixtures thereof.

担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。 The carrier can include one or more suitable excipients for tablet formulation. Examples of suitable excipients include fillers, adsorbents, binders, disintegrants, lubricants, glidants, release modifiers, super disintegrants, antioxidants, and mixtures thereof, It is not limited to these.

適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤;アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、 プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤;及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。 Suitable binders include dry binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose; acacia, alginate, agar, guar gum, locust bean, carrageenan, carboxymethylcellulose, cod, gum arabic, tragacanth, pectin, xanthan, gellan, gelatin Water-soluble, including hydrocolloids such as maltodextrin, galactomannan, pushtulan, minarin, scleroglucan, inulin, whelan, ramsan, zoolan, methylan, chitin, cyclodextrin, chitosan, polyvinylpyrrolidone, cellulose, sucrose, and starch Wet binders such as polymers; and mixtures thereof, including but not limited to. Suitable disintegrants include, but are not limited to, sodium glue glycolate, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, cross-linked carboxymethyl cellulose, starch, microcrystalline cellulose, and mixtures thereof.

適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、pH依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。 Suitable lubricants include, but are not limited to, long chain fatty acids and their salts such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride waxes and mixtures thereof. Suitable glidants include, but are not limited to colloidal silicon dioxide. Suitable modified release excipients include, but are not limited to, insoluble edible substances, pH dependent polymers, and mixtures thereof.

放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリtrilaurylate、グリセリルミリステート、グリコ−932、ラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ステアロイルマクロゴール−32グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルenositol、phosphotidic酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。;チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン(クロスポビドン)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約5重量%まで含んでいる。   Insoluble edible substances suitable for use as modified release excipients include, but are not limited to, water insoluble polymers and low melting point hydrophobic materials, copolymers thereof, and mixtures thereof. Examples of suitable water-insoluble polymers include ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polycaprolactone, cellulose acetate and derivatives thereof, acrylates, methacrylates, acrylic acid copolymers, copolymers thereof, and mixtures thereof, It is not limited to these. Suitable low melting point hydrophobic materials include, but are not limited to, fats, fatty acid esters, phospholipids, waxes, and mixtures thereof. Examples of suitable fats include, but are not limited to, cocoa butter, hydrogenated palm kernel oil, hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated sunflower oil, hydrogenated soybean oil, free fatty acids and their salts, and mixtures thereof. Like hydrogenated vegetable oil. Examples of suitable fatty acid esters include, but are not limited to, sucrose fatty acid esters, mono-, di-, and triglycerides, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, glyceryl monostearate, glyceryl tristearate, glyceryl trilaurate, Examples include glyceryl myristate, glyco-932, lauroyl macrogol-32 glyceride, stearoyl macrogol-32 glyceride, and mixtures thereof. Examples of suitable phospholipids include phosphatidylcholine, phosphatidyl selenium, phosphatidyl enositol, phosphoticic acid, and mixtures thereof. Examples of suitable waxes include, but are not limited to, carnauba wax, whale wax, beeswax, candelilla wax, shellac wax, microcrystalline wax, and paraffin wax. A fat-containing mixture such as chocolate and mixtures thereof; Examples of superdisintegrants include, but are not limited to, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate and crospovidone (crospovidone). In one embodiment, the tablet core comprises up to about 5% by weight of the super disintegrant.

酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of antioxidants include, but are not limited to, tocopherol, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, butylhydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, edetic acid, and edetate, and mixtures thereof. Examples of preservatives include, but are not limited to, citric acid, tartaric acid, lactic acid, malic acid, acetic acid, benzoic acid, sorbic acid, and mixtures thereof.

一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも50ミクロンの平均厚さ、例えば、約50ミクロンから約2500ミクロン;約250ミクロンから約1000ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約0.9g/cc以上の密度に圧縮される。 In one embodiment, the immediate release coating has an average thickness of at least 50 microns, such as from about 50 microns to about 2500 microns; from about 250 microns to about 1000 microns. In embodiments, the immediate release coating is typically compressed to a density of about 0.9 g / cc or greater, as measured by the weight and volume of the particular layer.

一実施形態では、即時放出コーティングは、第1の部分及び第2部分を含み、それらの少なくとも一方は、第2の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第1の部分は第1の薬学上活性な薬剤を含み、第2の部分は第2の薬学上活性な薬剤を含む。 In one embodiment, the immediate release coating includes a first portion and a second portion, at least one of which contains a second pharmaceutically active agent. In one embodiment, the portions contact each other at the central axis of the tablet. In one embodiment, the first portion includes a first pharmaceutically active agent and the second portion includes a second pharmaceutically active agent.

一実施形態では、第1の部分は第1の薬学上活性な薬剤を含み、第2の部分は第2の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第3の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。 In one embodiment, the first portion includes a first pharmaceutically active agent and the second portion includes a second pharmaceutically active agent. In one embodiment, one of the moieties contains a third pharmaceutically active agent. In one embodiment, one of the portions comprises a second immediate release portion of the same pharmaceutically active agent as that contained in the tablet core.

一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。 In one embodiment, the outer coating portion is prepared as a dry blend of materials prior to addition to the coated tablet core. In another embodiment, the outer coating portion is contained in a dry granule that includes a pharmaceutically active agent.

上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。 Formulations with different drug release mechanisms described above can be combined into a final dosage form containing single or multiple units. Examples of multiple units include multi-layer tablets, capsules, etc. that include tablets, beads, or granules in solid or liquid form. Typically, immediate release formulations include compressed tablets, gels, films, coatings, liquids and particles that can be encapsulated, such as in gelatin capsules. Many methods for preparing coatings, covers or combined drugs are known in the art.

即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位(複数の場合もあり)とともに混合されていてもいなくてもよい(即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中)。 The immediate release agent has a therapeutically effective amount of the active agent in a unit volume form, i.e. a tablet, a plurality of drug-containing beads, granules or particles, or a coated core volume form, along with conventional pharmaceutical excipients. include. Immediate release dose units may or may not be coated, or may be mixed with delayed release volume unit (s) or capsules (immediate release drug-containing granules, particles or beads) In the modified mixture and in granules or beads containing the delayed release drug).

例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第20回、Lippincott WilliamsとWilkins、ボルチモア、メリーランド州、2000年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。 For example, extended release formulations are generally prepared as diffusion or osmotic systems, as described in "Remington-Pharmacy Science and Practice", 20th, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore, Maryland, 2000. A diffusion system typically consists of one of two types of devices, a reservoir and a matrix, well known in the dyeing art. Matrix devices are generally prepared by compressing a drug with a polymeric carrier that slowly dissolves in the form of a tablet.

即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。 The immediate release portion can be sustained by either introducing an immediate release layer on the sustained release core or by using a coating or compression process or multiple unit systems such as capsules containing expansion and immediate release beads. Can be added to the discharge system.

遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。 Delayed release dosage formulations are made by coating a solid dosage form with a film of a polymer that is insoluble in the acidic environment of the stomach but soluble in the neutral environment of the small intestine. Delayed release dosage units can be prepared by coating a drug or drug-containing composition with a selected coating material. The drug-containing composition comprises a plurality of drug-containing beads, particles or granules for incorporation into a tablet for incorporation into a capsule, a tablet for use as an inner core in a “coated core” dosage form, or a tablet or capsule. It may be.

パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物(溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として)に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間)、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。 Pulsed release dosage forms mimic multiple dosage profiles without repeated administration, and typically include, for example, drugs presented as conventional dosage forms (solution or immediate drug release, or conventional solid dosage forms). As a result, the frequency of administration is at least half as low. The pulse release profile is characterized by a reduced release following a rapid drug release, or a period delay time without release.

各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約30重量%から70重量%、好ましくは40重量%から60重量%初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約70重量%から3.0重量%、好ましくは60重量%から40重量%が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約3時間から14時間未満、より好ましくは約5時間から12時間放出している。 Each dosage form contains a therapeutically effective amount of the active agent. In one embodiment of a dosage form that mimics the twice daily dosing characteristics, it is released in an initial pulse of about 30% to 70%, preferably 40% to 60% by weight of the total amount of active agent in the dosage form. The Then, about 70% to 3.0%, preferably 60% to 40% by weight of the total amount of active agent in the dosage form is released in the second pulse. For dosage forms that mimic twice daily dosage characteristics, the second pulse is preferably released from about 3 hours to less than 14 hours, more preferably from about 5 hours to 12 hours after administration.

他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第2の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約3時間から14時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。 Other dosage forms include compressed tablets or capsules having a drug-containing immediate release dosage unit, a delayed release dosage unit and an optional second delayed release dosage unit. In this dosage form, the immediate release dosage unit comprises a plurality of beads, granules, particles that substantially release the drug immediately after oral administration to provide a nascent dose. The delayed release dosage unit comprises a plurality of coated beads or granules that release the drug from about 3 hours to 14 hours after oral administration to provide a second dose.

経皮(例えば、局所)投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液(通常、約0.1%から5%濃度で)を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。 For transdermal (eg, topical) administration purposes, sterile aqueous or partially aqueous dilution solutions (usually at a concentration of about 0.1% to 5%) can be prepared, but otherwise Similar to parenteral solutions can be prepared.

式I又は他の活性剤の1種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第19版(1995)を参照。 Methods for preparing various pharmaceutical compositions comprising an amount of one or more compounds of Formula I or other active agents are known or will be apparent to those skilled in the art in light of this disclosure. For an example of how to prepare a pharmaceutical composition, see Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 19th Edition (1995).

さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。 Further, in certain embodiments, the subject compositions of the present application are perhaps used with another suitable drying technique, such as lyophilization or spray drying. The subject compositions may be administered once, or the volume administered by varying the time interval can be reduced to multiple small doses, depending in part on the rate of release of the composition and the desired dosage. You may divide into.

本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、直腸、膣、エアロゾル及び/又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。 Formulations useful in the methods provided herein include methods suitable for oral, nasal, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal, aerosol and / or parenteral administration. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any method well known in the pharmaceutical arts. The amount of the composition of the present invention that can be combined with a carrier material to produce a single dose that can vary depending on the subject depends on the subject to be treated and the particular mode of administration.

これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、1種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。 The methods for preparing these formulations or compositions comprise the step of binding to the composition of the present invention together with a carrier and optionally one or more auxiliary ingredients. In general, formulations are prepared by synthesizing the composition of interest uniformly and intimately with a liquid carrier, a finely divided solid carrier, or both, and if necessary shaping the product.

本明細書に記載の式Iの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として1つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば0.005から90%w/w、例えば0.005から50%w/w、0.005から5%w/w、又は0.01から1.0%w/wを含有し得る。 The compounds of formula I described herein can be administered by inhalation or aerosol formulation. Inhalants or aerosol formulations may include one or more agents as such adjuvants, diagnostic agents, contrast agents, or therapeutic agents useful for inhalation therapy. The final aerosol formulation is, for example, 0.005 to 90% w / w, eg 0.005 to 50% w / w, 0.005 to 5% w / w of the drug compared to the total weight of the formulation, or 0.01 to 1.0% w / w may be included.

経口投与のための固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等)において、対象の組成物は、1つ以上の薬学上許容される担体及び/又は以下のいずれかと混合される。:(1)例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び/又はケイ酸などの充填剤又は増量剤;(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/又はアカシアなどの結合剤;(3)グリセロールなどの保湿剤;(4)例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5)パラフィンなどの難溶化剤;(6)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(7)アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤;(8)カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤;(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤;(10)着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。 In solid dosage forms for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.), the subject composition comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or any of the following: Mixed. (1) Fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and / or silicic acid; (2) eg carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and / or acacia (3) humectants such as glycerol; (4) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; (5) paraffins, etc. (6) Absorption promoters such as quaternary ammonium compounds; (7) Wetting agents such as acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) Absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) Talc. Calcium stearate, magnesium stearate, (10) coloring agents; body polyethylene glycol, absorbents such as sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical composition may also comprise a buffer. Similar types of solid compositions can also use lactose or lactose as a filler in soft and hard filled gelatin capsules, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1、3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。 Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the compositions of the present invention, the liquid dosage forms are inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol. , Benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oil (especially cottonseed oil, corn oil, peanut oil, sunflower oil, soybean oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycol And solubilizers and emulsifiers, such as fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof.

懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。 Suspensions, in addition to the compositions of the present invention, include, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol, and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth, and their Suspending agents such as mixtures may be included.

直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む1つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物(複数の場合もある)及び組成物(複数の場合もある)を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。 Formulations for rectal or vaginal administration are prepared by mixing the composition of the invention with one or more suitable nonirritating carriers including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository waxes, or salicylates. Can be provided as a suppository to obtain. And they are solid at room temperature but become liquid at body temperature, thus melting in the appropriate body cavity to release the encapsulated compound (s) and composition (s). . Formulations suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams, or spray formulations containing carriers as are known in the art to be suitable.

経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。 Dosage forms for transdermal administration include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants. The compositions of the invention may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, or with any preservatives, buffers, or propellants that may be required. For transdermal administration, the complex may contain lipophilic and hydrophilic groups to achieve the desired water solubility and transport properties.

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。 Ointments, pastes, creams and gels, in addition to the subject composition, include, for example, animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonite, silicic acid, talc and Other carriers such as zinc oxide or mixtures thereof may be included. Powders and sprays may contain excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or mixtures thereof, in addition to the subject composition. The spray may further contain conventional propellants such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.

経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号6、974、588、6、564、093、6、312、716、6、440、454、6、267、983、6、239、180及び6、103、275に述べられている。 Methods for delivering a single composition or multiple compositions via a transdermal patch are known in the art. Typical patches and patch delivery methods are described in US Pat. Nos. 6,974,588, 6,564, 093, 6,312,716,6,440,454,6,267,983,6,239,180 and 6, 103, 275.

別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る:ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を100重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を2から10重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上に飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する。 In another embodiment, the transdermal patch may comprise: a resin composition comprising 100 parts by weight of a polyvinyl chloride-polyurethane composite and 2 to 10 parts by weight of a styrene-ethylene-butylene-styrene copolymer. A composite film comprising a composite film formed by: a first adhesive layer on one side of the composite film; and a polyalkylene terephthalate film attached to one surface of the composite film via the first adhesive layer; A second adhesive layer comprising a saturated polyester resin, a primer layer formed on the surface of the polyalkylene terephthalate film, and a styrene-diene-styrene block copolymer containing a pharmaceutical laminated on the primer layer. The base sheet manufacturing method is such that a resin composition is formed on a composite film by calendering to prepare the resin composition, and then a polyalkylene terephthalate film is bonded to one side of the composite film using an adhesive. Including doing. Thereby, a base material sheet is formed and a primer layer containing a saturated polyester resin is formed on the outer surface of the polyalkylene terephthalate film.

パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。 Another type of patch includes, for example, incorporating a drug directly into a pharmaceutically acceptable adhesive and laminating the drug-containing adhesive on a suitable backing member such as a polyester backing. The drug is present at a concentration that does not affect adhesion, while at the same time delivering the required clinical dose.

経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト(イオントフォレーシス)などの技術を用いて送達することができる。 The transdermal patch may be passive or active. Currently available passive transdermal drug delivery systems such as nicotine, estrogen and nitroglycerin patches deliver small molecule drugs. Many of the newly developed protein and peptide drugs are too large to be delivered via passive transdermal patches, and for large molecule drugs, using techniques such as electro-assist (iontophoresis) Can be delivered.

イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Theeuwesへの米国特許第5080646に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、(a)同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、(b)電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、(c)電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。 Iontophoresis is a technique used to improve the flux of substances ionized through a membrane by the application of an electric current. An example of an iontophoretic membrane is described in US Pat. No. 5,080,646 to Theeuwes. The main mechanism of iontophoresis by enhancing molecular transport across the skin is: (a) repel charged ions from the same charge electrode, and (b) charge cells in response when an electric field is applied. The convective motion of the electroosmotic solvent that causes the preferential passage of counterions through the pores, and (c) increase the skin permeability due to the application of current.

いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形(例えば、経口及び非経口)及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。 In some forms, it may be desirable to administer in the form of a kit and may include a container for containing separate compositions such as divided bottles or divided foil packets. Typically, the kit includes instructions for administration of the separate components. When it is preferred that separate compositions be administered in different dosage forms (eg, oral and parenteral) and for different periods of time, or when it is desired by the prescribing physician to titrate the individual compositions in the combination The kit form is particularly advantageous.

このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形(錠剤、カプセル等)の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。 An example of such a kit is a so-called blister pack. Blister packs are well known in the packaging industry and are widely used for packaging pharmaceutical unit dosage forms (tablets, capsules, etc.). Blister packs are typically composed of a relatively stiff sheet covered with a foil of a permeable plastic material.

高血糖症の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、高血糖症を治療する方法が提供される。
式I
はそれぞれD、H、メチル、エチル、CHCO−、又は
各nはそれぞれ0、1、2、又は3である。
それぞれ、H、Dを表す。
又は
はそれぞれ以下を表す。
又は
aはそれぞれ2、3又は7である;
各bはそれぞれ3、5、又は6である;
eはそれぞれ1、2又は6である;
c及びdはそれぞれH、D、−OH、−OD、C−Cアルキル、−NH又は−COCHである;
、R、R、RはそれぞれH、D、−OH、−OD、メチル、エチル、−OCH、−OCD又はアセチルからなる群から選択される。
式Iの化合物を使用する方法。
Methods and compositions for the treatment of hyperglycemia. In particular, there is provided a method of treating hyperglycemia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula I herein.
Formula I
R 1 is each D, H, methyl, ethyl, CH 3 CO—, or
Each n is 0, 1, 2, or 3, respectively.
R 2 represents H and D, respectively.
Or
R 3 represents the following.
Or
a is 2, 3 or 7 respectively;
Each b is 3, 5 or 6 respectively;
e is 1, 2 or 6 respectively;
c and d are each H, D, —OH, —OD, C 1 -C 6 alkyl, —NH 2 or —COCH 3 ;
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of H, D, —OH, —OD, methyl, ethyl, —OCH 3 , —OCD 3 or acetyl.
A method of using a compound of formula I.

本発明はまた、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、1型糖尿病、2型糖尿病、微小血管合併症、大血管合併症、脂質疾患、前糖尿病、肥満症、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、神経障害、腎合併症、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、及び食後高血糖のための治療法を含む。
製作方法
The present invention also includes hyperglycemia, insulin resistance, diabetes, diabetes insipidus, type 1 diabetes, type 2 diabetes, microvascular complications, macrovascular complications, lipid diseases, prediabetes, obesity, arrhythmia, myocardial infarction, Includes treatments for stroke, neuropathy, renal complications, hypertriglyceridemia, cardiovascular complications, and postprandial hyperglycemia.
Production method

式Iの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は以下の例に記載し、スキーム1に一般化される。 Examples of synthetic routes useful for preparing compounds of formula I are described in the examples below and generalized in Scheme 1.

スキーム1
Scheme 1

ステップ−1:化合物2の合成:
Step-1: Synthesis of Compound 2:

LiAlH(3.5eq)は、部分的に、THF(0.15M)中で、化合物Iの冷却し(0℃)、乾燥された溶液に加えられた。反応混合物が室温まで暖まるようにして、20時間撹拌された。超過LiAlHは0℃で、水でクエンチした。混合物はEtOAcで薄められ、飽和NHCl水溶液(3×)で洗浄された。有機相は乾燥し(MgSO)濃縮した。結果として生じる製品(2)は次の反応においてそのままで使用された。小標本は無色の油として2を提供する特性記述目的のために、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ(PE中の20%→50% EtOAc)によって純化された。 LiAlH 4 (3.5 eq) was added in part to the cooled solution of Compound I (0 ° C.) in THF (0.15 M) and dried. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 20 hours. Excess LiAlH 4 was quenched with water at 0 ° C. The mixture was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NH 4 Cl (3 ×). The organic phase was dried (MgSO 4 ) and concentrated. The resulting product (2) was used as such in the next reaction. A small sample was purified by silica gel column chromatography (20% → 50% EtOAc in PE) for characterization purposes to provide 2 as a colorless oil.

ステップ2:化合物4の合成:
Step 2: Synthesis of Compound 4:

DCM(1M)中の塩化オキサリルの溶液(4eq)を−78℃に冷却した。10分かけてDCM(2M)中でDMSOの溶液(5eq)を滴下した後、−70℃未満に維持しながら、反応混合物を40分間撹拌した。次に、DCM中の上記反応(0.5M)からの中間グルシトール2の乾燥溶液を、−70℃以下の反応混合物を維持しながら15分かけて反応混合物に滴下した。−65℃未満を維持しながら2時間反応混合物を撹拌した後、 EtNを(12eq)を、−65℃未満を維持しながら10分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を2時間かけて−5℃まで加温した。 A solution of oxalyl chloride (4 eq) in DCM (1M) was cooled to -78 ° C. After dropwise addition of a solution of DMSO (5 eq) in DCM (2M) over 10 minutes, the reaction mixture was stirred for 40 minutes while maintaining below -70 ° C. Next, a dry solution of intermediate glucitol 2 from the above reaction (0.5 M) in DCM was added dropwise to the reaction mixture over 15 minutes while maintaining the reaction mixture at −70 ° C. or lower. After stirring the reaction mixture for 2 hours while maintaining below −65 ° C., Et 3 N (12 eq) was added dropwise over 10 minutes while maintaining below −65 ° C. After the addition, the reaction mixture was warmed to −5 ° C. over 2 hours.

スワン反応混合物をトルエンとの同時共蒸発付き(3×)で中程度の温度(〜30℃)で濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ(出発化合物と比較して0.05M)、さらにNHHCO(20eq)を加えた。混合物を0℃に冷却し、全てのNHHCOが溶解するまで撹拌した。活性化した3Åモルシーブ(10g/mmol)を添加し、NaBHCN(4eq)を添加した後、反応混合物を20分間攪拌した。冷却源を除去した後、反応混合物を1時間にわたり0℃に維持し、反応物をさらに20時間撹拌した。ガラスマイクロファイバーフィルター上でモルシーブを除去した後、濾液を濃縮し、EtOAc中に溶解し、飽和NaHCO水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO)、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中20%→75%のEtOAc)によって精製し、明黄色の結晶質固体として4(9.932g、18.98mmol)を得た。 The Swan reaction mixture was concentrated at moderate temperature (˜30 ° C.) with co-evaporation with toluene (3 ×). The residue was dissolved in MeOH (0.05M compared to the starting compound) and more NH 4 HCO 2 (20 eq) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and stirred until all NH 4 HCO 2 was dissolved. Activated 3 mol mole sieve (10 g / mmol) was added and after adding NaBH 3 CN (4 eq), the reaction mixture was stirred for 20 minutes. After removing the cooling source, the reaction mixture was maintained at 0 ° C. for 1 hour and the reaction was stirred for an additional 20 hours. After removing the molecular sieves on a glass microfiber filter, the filtrate was concentrated, dissolved in EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 . The aqueous phase was back extracted with EtOAc (3 ×) and the combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (20% → 75% EtOAc in PE) to give 4 (9.932 g, 18.98 mmol) as a light yellow crystalline solid.

ステップ−3:化合物5の合成:
Step-3: Synthesis of Compound 5:

EtOH(50ml)中の4(1.06g、1.91mmol)の溶液を1MのHCl水溶液でpH約2に酸性化し、15分間溶液にアルゴンをバブリングすることにより酸素をパージした。Pd/C(10重量%、100mg)を添加し、混合物を20時間4バールの水素に曝露した。反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾過ケークをMeOH(4×20ml)及びHO(2×20ml)で順次洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、MeOH(3×50ml)と共に同時蒸発させた。残渣を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーにより精製し(アイソクラチック163.7:0.3、n−プロパノール:HO:NHOH)を白色泡状物として収率93%で5(290mg、1.78mmol)を用意した。 A solution of 4 (1.06 g, 1.91 mmol) in EtOH (50 ml) was acidified with 1M aqueous HCl to pH˜2, and purged with oxygen by bubbling argon through the solution for 15 min. Pd / C (10 wt%, 100 mg) was added and the mixture was exposed to 4 bar of hydrogen for 20 hours. The reaction mixture was filtered through a glass microfiber filter and the filter cake was washed sequentially with MeOH (4 × 20 ml) and H 2 O (2 × 20 ml). The combined filtrate was concentrated and co-evaporated with MeOH (3 × 50 ml). The residue was purified by aluminum oxide column chromatography (isocratic 163.7: 0.3, n-propanol: H 2 O: NH 4 OH) as a white foam in 5% 93% yield (290 mg, 1 .78 mmol) was prepared.

ステップ4:化合物7の合成:
Step 4: Synthesis of Compound 7:

炭酸カリウムの乾燥懸濁液(7.2mmol)、5(4.8mmol)、1、3−ジクロロプロパン(5.3mmol)、DMFを5時間90℃に加熱した。反応混合物をグラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中MeOH+1%NHOH)により精製し、中間体7を得た。 A dry suspension of potassium carbonate (7.2 mmol), 5 (4.8 mmol), 1,3-dichloropropane (5.3 mmol), DMF were heated to 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was filtered through a glass microfiber filter, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH in methanol + 1% NH 4 OH) to give Intermediate 7.

ステップ−5:化合物9の合成
Step-5: Synthesis of Compound 9

RBフラスコ内において、酸8(1.2mmol)と無水KCO(1.1mmol)を、乾燥DMF(10vol)で、30分間室温で撹拌し、次いで−10℃に冷却し、化合物7をゆっくりと滴下した後、12時間室温で撹拌した。反応をTLCによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水(10ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5ml)、次いでブライン溶液(10ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、減圧下で蒸発させた。最終生成物9を得るために100〜200メッシュのシリカゲル上で、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
実施例
In an RB flask, acid 8 (1.2 mmol) and anhydrous K 2 CO 3 (1.1 mmol) were stirred with dry DMF (10 vol) for 30 minutes at room temperature and then cooled to −10 ° C. to give compound 7 After the dropwise addition, the mixture was stirred for 12 hours at room temperature. The reaction was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (2 × 5 ml). The combined organic layers were washed with water (2 × 5 ml) then brine solution (10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on 100-200 mesh silica gel to obtain the final product 9.
Example

水中の式I(1−3)の化合物の溶解度は、エイコサペンタエン酸の(EPA)の溶解度と比較した。 The solubility of the compound of formula I (1-3) in water was compared to the solubility of (EPA) of eicosapentaenoic acid.

試験化合物の水溶解度の測定は、当業者に周知の方法を使用することによって達成される。具体的には、秤量した例の式I(1−3)の試験化合物に蒸留水を透明な溶液が得られるまで少ない割合で添加した。溶液の総量を測定した。水溶解度はmg表記の塩の重量をml表記の溶液の体積で割ることにより計算される。上記の技術を用いて測定したとき、式I(1−3)の化合物の水溶解度は、68.6mg/mlであると決定された。同様に、EPAの水溶性は、0.2mg/ml未満であることが見出された。したがって、式I(1−3)の化合物は、少なくとも260倍、EPA自体よりも水中でより溶解する。これは、本発明の組成物の生物学的利用能の予想外に高度の明確な指標である。経口投与された場合、高度に水溶性の医薬製剤は、胃腸管から全身循環への効率的な吸収をもたらす。また、水溶性製剤は、非経口投与に特に適している。 Measurement of the water solubility of the test compound is accomplished by using methods well known to those skilled in the art. Specifically, distilled water was added in a small proportion to a test compound of formula I (1-3) in a weighed example until a clear solution was obtained. The total amount of solution was measured. Water solubility is calculated by dividing the weight of the salt in mg by the volume of the solution in ml. When measured using the above technique, the water solubility of the compound of formula I (1-3) was determined to be 68.6 mg / ml. Similarly, the water solubility of EPA was found to be less than 0.2 mg / ml. Thus, the compound of formula I (1-3) is at least 260 times more soluble in water than EPA itself. This is an unexpectedly high and clear indicator of the bioavailability of the composition of the present invention. When administered orally, highly water-soluble pharmaceutical formulations provide efficient absorption from the gastrointestinal tract into the systemic circulation. Water-soluble preparations are also particularly suitable for parenteral administration.

用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、又は組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の方法により採取することができ、好ましくは血液、血漿、リンパ液、又は尿の試料、より好ましくは血液、血漿、又はリンパ液の試料を含む。

同等物
The term “sample” refers to a sample of bodily fluid, a sample of separated cells, or a sample from a tissue or organ. The sample of body fluid can be collected by known methods, and preferably comprises a sample of blood, plasma, lymph or urine, more preferably a sample of blood, plasma or lymph.

Equivalent

本開示は、高血糖症及びその合併症を治療するための組成物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。
引用による補充
The present disclosure provides compositions and methods for treating hyperglycemia and its complications. While specific embodiments of the present disclosure have been discussed, the above specification is illustrative and not restrictive.
Replenishment by quotation

上に挙げた項目を含む、本明細書で言及するすべての刊行物及び特許、各個々の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられたように、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。 All publications and patents mentioned in this specification, including the items listed above, each and every individual publication or patent, are hereby incorporated by reference in their entirety as if each were specifically and individually incorporated by reference. Incorporated as a reference. In case of conflict, the present application, including any definitions herein, will control.

本出願は、平成25年2月3日に出願された国際出願番号PCT/IB2013/050903(発明の名称「高血糖の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号WO/2013/167995)の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成24年5月8日に出願されたインド国特許出願番号1811/CHE/2012の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。 This application is based on International Application No. PCT / IB2013 / 050903 (Title of Invention “Composition and Method for the Treatment of Hyperglycemia”, International Publication No. WO / 2013/167995) filed on Feb. 3, 2013. Is a domestic transition application. This international application further claims the priority of Indian patent application number 1811 / CHE / 2012 filed on May 8, 2012. The entire disclosure of the priority application is relied upon for all purposes and is incorporated herein by reference.

本開示は、一般に高血糖、糖尿病及びインスリン抵抗性の治療用化合物及び組成物に関する。より詳しくは、この発明は化合物、水晶、エステル、立体異性体、対掌体、塩類、水酸化物、プロドラッグあるいはその混合物の薬学上許容される服役量で対象を扱うことに関する。 The present disclosure relates generally to therapeutic compounds and compositions for hyperglycemia, diabetes and insulin resistance. More particularly, this invention relates to treating subjects with pharmaceutically acceptable dosages of compounds, crystals, esters, stereoisomers, enantiomers, salts, hydroxides, prodrugs or mixtures thereof.

多面的メタボリックシンドロームは多くの主な代謝異常として定義される。それは、心血管疾患(CVD−西洋世界におけるまだ最も重要な死因−と2型糖尿病のリスクを高める。それはインスリン抵抗性症候群、シンドロームX、代謝異常症候群として、又は死の四重奏として知られており、さらに、高インスリン血症、グルコース代謝障害、トリグリセリドの血漿レベルの上昇、高密度リポタンパク質コレステロールのレベルの低下(HDL−C)、血圧の上昇、一元分散型肥満障害、内皮及び止血機能の障害、及び低グレード炎症状態のような多様な代謝性リスクマーカーの異常により特徴づけられる。 Multifaceted metabolic syndrome is defined as many major metabolic abnormalities. It increases the risk of cardiovascular disease (CVD-still the most important cause of death in the Western world) and type 2 diabetes. It is known as insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic disorders, or death quartet, In addition, hyperinsulinemia, impaired glucose metabolism, increased plasma levels of triglycerides, decreased levels of high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), increased blood pressure, monodispersed obesity disorders, impaired endothelial and hemostatic function, And characterized by abnormalities in various metabolic risk markers such as low grade inflammatory conditions.

タイプ2糖尿病(T2DM)は空腹時及び食後の高血糖と相対インスリン不足によって特徴づけられる。治療せずに放置した場合、高血糖は、長期微小血管及び腎症、神経障害、網膜症、及びアテローム性動脈硬化症などの大血管合併症を引き起こし得る。この病気はかなりの罹患率及び死亡率をもたらし、患者とその家族及び社会にかなりの金銭的負担となる。世界中のT2DMの発生率は、ヨーロッパ又は米国においてよりもアフリカ、アジア及び南アメリカで急速的に現在増加している。したがって、T2DMは今世界的な流行病と考えられる。 Type 2 diabetes (T2DM) is characterized by fasting and postprandial hyperglycemia and relative insulin deficiency. When left untreated, hyperglycemia can cause macrovascular complications such as long-term microvascular and nephropathy, neuropathy, retinopathy, and atherosclerosis. The disease results in significant morbidity and mortality, and a significant financial burden on patients, their families and society. The incidence of T2DM worldwide is currently increasing more rapidly in Africa, Asia and South America than in Europe or the United States. Therefore, T2DM is now considered a global epidemic.

酸化ストレスは、長い間糖尿病の後期合併症に関連付けられており、それらの病因に関与しているとされてきた。ミトコンドリア、ペルオキシソーム、細胞質ゾルにおいて生成された反応性酸素中間体は細胞防御システムによって捕捉される。それは以下の酵素(例:スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼGPx、グルタチオンの還元酵素、カタラーゼ)と酵素的抗酸化物質(例:グルタチオンG−SH、チオレドキシン、リポ酸、ユビキノール、アルブミン、尿酸、フラボノイド、ビタミンA、C、E、等)を含む。いくつかは細胞膜に、他は細胞質ゾル内又は血漿中にある。高血糖では、異常酸化的代謝は、高血糖の慢性的曝露、あるいは絶対的又は相対的なインスリン不足のいずれかの結果である。インスリンは、酸化還元的代謝に関与するいくつかの反応を制限する。酸化ストレスが後期糖尿病合併症の発症と進行を決定し得ることを示す強力な実験的証拠にもかかわらず、酸化ストレスの増加が高血糖の因果性のものではなくむしろ単なる関連性のものではないかどうかについて論争が存在する。 Oxidative stress has long been associated with late complications of diabetes and has been implicated in their pathogenesis. Reactive oxygen intermediates generated in mitochondria, peroxisomes, and cytosol are captured by the cytoprotective system. It includes the following enzymes (eg, superoxide dismutase, glutathione peroxidase GPx, glutathione reductase, catalase) and enzymatic antioxidants (eg, glutathione G-SH, thioredoxin, lipoic acid, ubiquinol, albumin, uric acid, flavonoids, vitamins) A, C, E, etc.). Some are in the cell membrane and others are in the cytosol or plasma. In hyperglycemia, abnormal oxidative metabolism is the result of either chronic exposure to hyperglycemia or an absolute or relative insulin deficiency. Insulin limits some reactions involved in redox metabolism. Despite strong experimental evidence that oxidative stress can determine the onset and progression of late-stage diabetic complications, the increase in oxidative stress is not causal but rather simply related to hyperglycemia There is a controversy about whether or not.

多くの場合、急性の病態を対処することは、根底的な病理及び疾患の症状を参照することに依存している。現在、高血糖に関連する糖尿病の発症やそれに関連する合併症の進行を治療又は遅らせる新規化合物が当該技術分野において必要とされている。 In many cases, dealing with acute pathologies depends on referencing the underlying pathology and disease symptoms. Currently, there is a need in the art for new compounds that treat or delay the development of diabetes associated with hyperglycemia and the progression of complications associated therewith.

本発明は、高血糖などの状態の影響を治療、防止及び/又は改善するために化合物、その化合物を含む組成物及びそれらを用いた方法を提供する。 The present invention provides compounds, compositions containing the compounds, and methods using them for treating, preventing and / or ameliorating the effects of conditions such as hyperglycemia.

本発明は、本明細書の式I又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、1つ以上の式I又はその中間体の化合物、及び1つ以上の薬学上受容可能な担体、媒体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、高血糖症の治療及びその関連合併症に使用することができる。
式I
The present invention provides a composition comprising Formula I herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of formula I or intermediates thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers, media or diluents. These compositions can be used for the treatment of hyperglycemia and related complications.
Formula I

特定の実施形態において、本発明は式Iの化合物と組成物、又は薬学上許容できるそれらの塩に関する。
式I
ここで、
はそれぞれD、H、メチル、エチル、CHCO−、又は
各nはそれぞれ0、1、2、又は3であり;
はそれぞれH、Dを表す。
又は
はそれぞれ以下を表す。
又は
aはそれぞれ2、3又は7であり;
各bはそれぞれ3、5又は6であり;
eはそれぞれ1、2、6であり;
c及びdはそれぞれH、D、−OH、−OD、C−C−アルキル−NH又は COCHであり;
、R、R、RはそれぞれH、D、−OH、−OD、メチル、エチル、−OCH、OCD又はアセチルから成る群から選ばれる。
In certain embodiments, the present invention relates to compounds of the formula I and compositions, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
Formula I
here,
R 1 is each D, H, methyl, ethyl, CH 3 CO—, or
Each n is 0, 1, 2, or 3, respectively;
R 2 represents H and D, respectively.
Or
R 3 represents the following.
Or
a is 2, 3 or 7 respectively;
Each b is 3, 5 or 6, respectively;
e is 1, 2, 6 respectively;
c and d are each H, D, —OH, —OD, C 1 -C 6 -alkyl-NH 2 or COCH 3 ;
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are each selected from the group consisting of H, D, —OH, —OD, methyl, ethyl, —OCH 3 , OCD 3 or acetyl.

例示的実施形態において、式Iの化合物の例は次のとおりである。:
(1−1)
(1−2)
(1−3)
In an exemplary embodiment, examples of compounds of formula I are: :
(1-1)
(1-2)
(1-3)

本願はまた本明細書で開示される医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは高血糖やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。 The present application also provides kits comprised of any of the pharmaceutical compositions disclosed herein. The kit can include instructions for use in the treatment of hyperglycemia and related complications.

本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様において、薬学的組成物は、全身投与、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために製剤化される。 The present application also discloses pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and any of the compositions herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for systemic administration, oral administration, sustained release, parenteral administration, injection, subcutaneous administration, or transdermal administration.

ここで、本願は、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、高血糖症又はそれに関連する合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。 Here, the present application further provides a kit comprising the pharmaceutical composition described herein. The kit may further comprise instructions for use in the treatment of hyperglycemia or related complications.

本明細書に記載の組成物はいくつかの用途を有する。例えば、本願は、代謝の状態や障害、メタボリック症候群、慢性疾患又は障害から顕在化する高血糖やその関連合併症;高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓、がん、呼吸、血液学的、整形外科、循環器病、腎、皮膚、維管束や眼の合併症を患う患者を治療する方法を提供する。 The compositions described herein have several uses. For example, the present application describes hyperglycemia and related complications manifested from metabolic conditions and disorders, metabolic syndrome, chronic diseases or disorders; hyperinsulinemia, insulin resistance, impaired glucose tolerance, liver, cancer, breathing, Provide a method for treating patients suffering from hematology, orthopedics, cardiovascular disease, kidney, skin, vascular bundles and eye complications.

定義
本明細書で使用される次の用語とフレーズは、以下で述べる意味を持っている。特に明記しない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
Definitions As used herein, the following terms and phrases have the meanings set forth below. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art.

本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容されるエステルの形態で存在することができる(すなわち、式Iの酸のメチル及びエチルエステルがプロドラッグとして使用される)。本発明の化合物は、溶媒和、例えば水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で起こさせる、又は、例えば初期の式Iの無水化合物の吸湿特性の結果として(水和)、起こすことができる。 The compounds of the present invention can exist in the form of pharmaceutically acceptable salts. The compounds of the invention can also exist in the form of pharmaceutically acceptable esters (ie, the methyl and ethyl esters of the acids of formula I are used as prodrugs). The compounds of the invention can be solvated, eg hydrated. Solvation can occur during the manufacturing process or can occur, for example, as a result of the hygroscopic properties of the initial anhydrous compound of formula I (hydration).

同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは1つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。1つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が1つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が4つの異なる基と結合したとすると、1組の光学異性体ができる。
光学異性体は、その不斉中心(複数の場合もある)の絶対的な構成により特徴づけられ、またCahn、Ingold、及びPrelogのR−及びS−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法((+)又は(−)−異性体のそれぞれ)により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
Compounds with the same molecular formula but different properties, atomic bonding processes, and spatial arrangements are called “isomers”. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed "stereoisomers". Diastereomers are stereoisomers with the opposite configuration at one or more chiral centers that are not enantiomers. One or more stereoisomers with asymmetric centers that are non-overlapping mirror images are called “optical isomers”. For example, when a compound has one asymmetric center, if a carbon atom is bonded to four different groups, a set of optical isomers is formed.
An optical isomer is characterized by the absolute composition of its asymmetric center (s) and by the R- and S-arrangement rules of Cahn, Ingold, and Prelog, or the molecule rotates its plane of polarization. And the method of selecting dextrorotatory or levorotatory ((+) or (−)-isomer, respectively). A chiral compound can exist as a single optical isomer or as a mixture thereof. A mixture containing an equal proportion of optical isomers is called a “racemic mixture”.

ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」(又は遺伝的代謝状態)は1つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり;具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。 As used herein, the term “metabolic state” (or genetic metabolic state), which refers to an inherited abnormality of metabolism, is a genetic disorder caused by a defect in one or more metabolic pathways; specifically, the function of an enzyme Is affected and missing or completely lacking functionality.

いくつかの実施形態では、分子結合体は、R−リポ酸(CAS第1200年−22−2)、サルサラートCAS号552−94−3)、アセチルシステイン (CAS第616−91−1)、エイコサペンタエン酸 (CAS番号10417−94−4)、ドコサヘキサエン酸 (CAS番号6217−54−5)から成る群から選択される化合物を含む。 In some embodiments, the molecular conjugate is R-lipoic acid (CAS 1200-22-2), salsalate CAS No. 552-94-3), acetylcysteine (CAS 616-91-1), A compound selected from the group consisting of icosapentaenoic acid (CAS number 10417-94-4) and docosahexaenoic acid (CAS number 6217-54-5).

ここで用いられる用語「多形体」は当該技術分野で承認されているものであり、特定の化合物の1つの結晶構造を指す。 As used herein, the term “polymorph” is art-recognized and refers to one crystal structure of a particular compound.

ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。 As used herein, the phrases “parenteral administration” and “administered parenterally” refer to modes of administration other than topical administration such as enteral and injection, including but not limited to intravenous, intramuscular. Intrathoracic, intravascular, intrapericardial, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, epidermal, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, spinal cord Includes internal and intrasternal injections and infusions.

本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。 “Patient”, “subject” or “host” to be treated by the methods of the present invention means either a human or non-human animal, such as a primate, mammal, vertebrate, and the like.

語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益/リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び/又は投薬形態を含む。 The phrase “pharmaceutically acceptable” is recognized in the art. In certain embodiments, the term is in contact with mammals, humans, and animal tissues, without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, within the scope of appropriate medical judgment. Including compositions, polymers, and other materials and / or dosage forms suitable for use or that meet reasonable benefit / risk ratios.

語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、:(1)例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類;(2)トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;(4)トラガント粉末;(5)モルト;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオバター及び坐剤ワックス;(9)落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油;(10)プロピレングリコールなどのグリコール類;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤;(15)アルギン酸;(16) 発熱物質を含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;と(21)その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。 The phrase “pharmaceutically acceptable carrier” is art-recognized and includes, for example, the transfer of any object from one organ or part of the body to another organ or part of the body. A pharmaceutically acceptable substance, composition or vehicle is included as a liquid or solid filler, diluent, solvent or encapsulating material involved in transport. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being harmless to the patient and compatible with the ingredients of other subject compositions. In certain embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is non-pyrogenic. Some examples of substances that can be provided as pharmaceutically acceptable carriers are: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) carboxymethylcellulose sodium Cellulose and its derivatives such as ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) tragacanth powder; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) cocoa butter and suppository wax; (9) peanut oil, cottonseed oil Oils such as sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) ethyl oleate and laurin Ethyl acid (13) agar; (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline; (18 Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer; and (21) other non-toxic affinity substances are used in pharmaceutical formulations.

用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。 The term “prodrug” is intended to conjugate a compound that is converted under physiological conditions to a therapeutically active agent of the present invention. A common method for producing prodrugs is to include a selected moiety that is hydrolyzed under physiological conditions to reveal the desired molecule. In other embodiments, the prodrug is converted by the enzymatic activity of the host animal.

用語「予防的又は治療的」処置は、当該分野で認識されており、1つ又は複数の対象組成物のホストへの投与を含む。それは望ましくない状態の臨床症状(例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態)の発現前に投与されるならば、すなわちその処置は予防的であり、例えば、望ましくない状態の進行から宿主を守る。一方、それが望ましくない状態の発現後に投与される場合、その処置は治療的である(すなわち、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図している)。 The term “prophylactic or therapeutic” treatment is art-recognized and includes administration of one or more subject compositions to a host. If it is administered prior to the onset of an undesired clinical condition (eg, host animal disease or other undesired condition), ie, the treatment is prophylactic, eg, protect. On the other hand, if it is administered after the onset of an undesirable condition, the treatment is therapeutic (ie, intended to reduce, ameliorate, or stabilize an existing undesirable condition or side effect).

本明細書中で用いる「予測する」という用語は、将来の定義された時間窓(予測窓)内の異常もしくは合併症及び/又は末端血小板凝集又は障害及び/又は死(すなわち、死亡率)を患う疾患患者関連性確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は期間であり、その中で被験体は予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させていく。予測窓は本発明の方法による分析時の被験体の全余寿命とすることができる。 As used herein, the term “predict” refers to an abnormality or complication and / or terminal platelet aggregation or disorder and / or death (ie, mortality) within a future defined time window (prediction window). It means to evaluate the patient related probability of the disease. Mortality can be caused by the central nervous system or complications. The prediction window is a period in which the subject progresses one or more of the complications according to the predicted probability. The prediction window can be the total remaining life of the subject at the time of analysis by the method of the present invention.

用語「治療する」は当該技術分野において認識されており、疾患、障害及び/又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防を含む;疾患、障害又は状態を阻害する、つまり、その進行を妨げる;及び疾患、障害及び/又は状態の取り除くこと、例えば、疾患、障害、又は状態を退行させる。疾患又は症状を治療することは、そのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、1型糖尿病、2型糖尿病微小血管合併症、大血管合併症、脂質異常、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、及び薬剤の投与による被験者の食後高血糖を治療するように、根底となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも1つの症状を改善させることを含む。本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防(例えば、予防)、補助や緩和治療が含まれる。 The term “treating” is art-recognized and refers to the prevention of a disease, disorder, or condition that occurs in an animal that may have a predisposition to a disease, disorder, and / or symptom, but has not yet been diagnosed as having it. Including; inhibiting the disease, disorder or condition, ie preventing its progression; and removing the disease, disorder and / or condition, eg, regressing the disease, disorder or condition. Treating a disease or symptom is hyperglycemia, insulin resistance, diabetes, diabetes insipidus, type 1 diabetes, type 2 diabetes microvascular complications, even though such drugs do not treat the cause of the condition, Identified even when the underlying pathophysiology is unaffected, such as treating macrovascular complications, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, cardiovascular complications, and postprandial hyperglycemia in subjects with medication Ameliorating at least one symptom of the disease or condition. As used herein, the term “treatment”, “treat” or “treatment” includes cure, prevention (eg, prevention), adjunct and palliative treatment.

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。   The phrase “therapeutically effective amount” is a term recognized in the art. In certain embodiments, the term refers to the amount of a salt or composition disclosed herein that produces some desired effect at a reasonable benefit / risk ratio applicable to any medical treatment. In certain embodiments, the term refers to an amount necessary or sufficient to eliminate or reduce a medical condition for a period of time. An effective amount can vary depending on factors such as the disease or condition being treated, the particular targeting construct being administered, the size of the subject, or the severity of the disease or condition. One of ordinary skill in the art can empirically determine the effective amount of a particular composition without necessitating undue experimentation.

特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。 In certain embodiments, a pharmaceutical composition described herein is formulated such that the pharmaceutical composition is delivered to a patient in a therapeutically effective amount as part of a prophylactic or therapeutic treatment. The desired amount of the composition administered to the subject depends on the delivery rate of the salt and composition from the subject composition and the rate of absorption, inactivation and excretion of the drug. It should be noted that dosage values can also be varied to reduce the severity of the condition. Furthermore, for any particular subject, it should be understood that the particular dosage regimen should be adjusted over time according to the individual's needs and the professional judgment of the person administering or supervising administration of the composition. Typically, dosing is determined using techniques known to those skilled in the art.

また、最適な濃度及び/又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。 Also, the optimal concentration and / or amount, or the amount of any particular salt or composition can be adjusted to accommodate variations in treatment parameters. Such therapeutic parameters include, for example, the clinical site in which the formulation is placed, such as treatment site, patient type, human or non-human, adult or child, and the nature of the disease or condition.

特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度(Cmax)及び時間0から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。 In certain embodiments, the dosage of the compositions of the invention provided herein can be determined by reference to the plasma concentration of the therapeutic composition or other encapsulating material. For example, the maximum plasma concentration (Cmax) and the area under the plasma concentration-time curve from time 0 to infinity may be used.

医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって(ボーラスからの放出と比較して)、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び/又は生物学的に活性な塩及び/又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解(加水分解など)を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。 The term “sustained release” when used with respect to pharmaceutical compositions or other substances is recognized in the art. For example, a subject composition that releases a substance over time may exhibit sustained release characteristics as opposed to a bolus-type administration in which the entire amount of the substance is made bioavailable at once. For example, in certain embodiments, when in contact with bodily fluids including bodily blood, cerebrospinal fluid, mucus secretions, lymph fluid, etc., over a sustained or extended period (compared to bolus release), one or Multiple acceptable excipients can be combined with any material, for example, slow or delayed degradation with simultaneous release of therapeutically and / or biologically active salts and / or compositions ( Subject to hydrolysis). This release can result in sustained delivery of a therapeutically effective amount of any of the therapeutic agents disclosed herein.

語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所(local)」又は「局所(topical)」又は「局所(region)」投与と呼ばれることがある。 The phrases “systemic administration”, “systemic administration”, “peripheral administration”, “peripheral administration” are art-recognized and are intended compositions, therapeutic agents in locations away from where the disease is treated Or administration of other substances. Administration of a drug for a disease is a systemic distribution of the drug unless it is administered directly to the central nervous system where it enters the patient's tissues and follows a process such as metabolism, such as by subcutaneous administration. Even in such cases, it may be referred to as “local” or “topical” or “regional” administration.

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。 The phrase “therapeutically effective amount” is a term recognized in the art. In certain embodiments, the term refers to the amount of a salt or composition disclosed herein that produces some desired effect at a reasonable benefit / risk ratio applicable to any medical treatment. In certain embodiments, the term refers to the amount necessary or sufficient to eliminate or alleviate medical symptoms for a period of time. The effective amount can vary depending on factors such as the disease or condition being treated, the particular targeting construct being treated, the size of the subject, or the severity of the disease or condition being administered. One skilled in the art can empirically determine the effective amount of a particular composition without necessitating undue experimentation.

本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。 The present disclosure also contemplates prodrugs of the compositions disclosed herein, as well as pharmaceutically acceptable salts of the prodrugs.

本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Iの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも1つをさらに含むことができる。 The application also discloses a pharmaceutical composition comprising a composition of a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of formula I that can be formulated for systemic, topical or oral administration. The pharmaceutical composition can be formulated for oral administration, oral solution, injection, subcutaneous administration, or transdermal administration. The pharmaceutical composition can further comprise at least one of a pharmaceutically acceptable stabilizer, diluent, surfactant, filler, binder, and lubricant.

多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として患者に、化合物又は式Iの組成物の治療有効量を送達するのに十分な量でありうる。式I又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、薬物の吸収、不活化及び排泄率、ならびに被験体の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。 In many embodiments, the pharmaceutical compositions described herein are in an amount sufficient to deliver a therapeutically effective amount of a compound or composition of Formula I to a patient as part of a prophylactic or therapeutic treatment. It is possible. The desired concentration of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof will depend on the absorption, inactivation and excretion rates of the drug and the delivery rate of the salt and composition from the subject's composition. It should be noted that dosage values can also be varied to reduce the severity of the condition. Furthermore, for any particular subject, it should be understood that the particular dosing regimen should be adjusted over time according to the individual needs and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the composition. Typically, dosing is determined using techniques known to those skilled in the art.

また、最適な濃度及び/又は量、又は式Iの任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。 Also, the optimal concentration and / or amount, or the amount of any particular salt or composition of formula I can be adjusted to accommodate variations in treatment parameters. Such therapeutic parameters include, for example, the clinical site in which the formulation is placed, such as treatment site, patient type, human or non-human, adult or child, and the nature of the disease or condition.

式Iのあらゆる化合物の濃度及び/又は量を、例えば、ラットなどの動物において、適切な検定を利用して問題の物質の濃度及び/量の範囲をスクリーニングすることによる、ルーチンスクリーニングすることによって容易に識別することができる。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。T.E.ロビンソンら、1991、神経科学の微小透析、技術、7号、第1章で参照されるように、そのような方法の1つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内にインシツで置かれる。透析液はループによって汲まれる。ループに隣接して、ここで開示されるような式Iの化合物が注入される場合、放出した薬剤は、当該箇所の局部組織密度に比例した透析物内に集められる。塩類又は組成物あの拡散の進行は、塩類又は組成物の既知濃度を使用して、適切な較正手順により決定され得る。 Ease of concentration and / or amount of any compound of Formula I by routine screening, for example in animals such as rats, by screening a range of concentrations and / or amounts of the substance in question using an appropriate assay Can be identified. Known methods are also available for assaying local tissue concentrations, salt or composition diffusion rates, and local blood flow before and after administration of the therapeutic formulations disclosed herein. T.A. E. One such method is microdialysis, as referenced in Robinson et al., 1991, Neuroscience Microdialysis, Technology, Chapter 7, Chapter 1. The method reviewed by Robinson can be easily applied as follows. The microdialysis loop is placed in situ within the test animal. Dialysate is pumped by the loop. When a compound of formula I as disclosed herein is injected adjacent to the loop, the released drug is collected in the dialysate proportional to the local tissue density at that location. The progression of diffusion through the salt or composition can be determined by a suitable calibration procedure using known concentrations of the salt or composition.

特定の実施形態において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度(Cmax)及び時間0から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。 In certain embodiments, the dosage of the compositions of the invention provided herein can be determined by reference to the plasma concentration of the therapeutic composition or other encapsulating material. For example, the maximum plasma concentration (Cmax) and the area under the plasma concentration-time curve from time 0 to infinity may be used.

一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Iの化合物の有効投与量は、約0.01mg/kg/日から100mg/kg/日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約0.01mg/kg/日から50mg/kg/日の範囲である。式Iの化合物は、単回投与において、例えば、0.2/kg/日、0.5mg/kg/日、1.0mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、20 mg/kg/日、30mg/kg/日、又は40mg/kg/日未満で投与され得る。式Iの化合物はまた、0.1から1000mgの間、5mgから80mgの間、又は、一日あたり1.0、9.0、12.0、20.0、50.0、75.0、100、300、400、500、800、1000、2000、5000mg未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Iの化合物の95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、又は10%未満である量で投与される。 In general, in performing the methods detailed in this application, an effective dosage of a compound of formula I is in the range of about 0.01 mg / kg / day to 100 mg / kg / day, such as a single dose or The range is about 0.01 mg / kg / day to 50 mg / kg / day in divided doses. Compounds of formula I can be administered in a single dose, for example, 0.2 / kg / day, 0.5 mg / kg / day, 1.0 mg / kg / day, 5 mg / kg / day, 10 mg / kg / day, 20 It can be administered at mg / kg / day, 30 mg / kg / day, or less than 40 mg / kg / day. Compounds of formula I may also be between 0.1 and 1000 mg, between 5 mg and 80 mg, or 1.0, 9.0, 12.0, 20.0, 50.0, 75.0, Less than 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 mg may be administered to human patients. In certain embodiments, the compositions herein are 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40% of the compounds of formula I required for the same therapeutic benefit, Administered in an amount that is less than 30%, 20%, or 10%.

本明細書に記載の式Iの化合物の有効量は、疾患を阻害するか、又は予防することが可能であることを特徴とするいずれかの当該塩又は組成物のひとつの量を意味する。 An effective amount of a compound of formula I as described herein means one amount of any such salt or composition characterized in that the disease can be inhibited or prevented.

有効な量は、神経損傷、又は脱髄及び/又は反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、及び/又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療(急性)、及び/又は予防(防止)投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。 An effective amount can determine the severity of complications resulting from nerve damage or demyelination and / or increased reactive oxido-nitrosated species, and / or abnormal physiological homeostasis, and the risk of such complications. In some patients, the amount may be sufficient to be banned, treated, alleviated, ameliorated, stopped, inhibited, delayed, or reversed or reduced. Thus, these methods include both medical treatment (acute) and / or prophylactic (preventive) administration, as appropriate. The amount and timing of the composition administered will, of course, depend on the subject being treated, the severity of the affliction, the manner of administration, and the judgment of the prescribing physician. Thus, due to patient-to-patient variability, the above dosage is a guide and the dosage of the drug can be titrated to achieve a treatment that the physician deems appropriate for the patient. Considering the desired degree of treatment, the physician must balance various factors such as the age of the patient, the presence of an existing disease, as well as the presence of other diseases.

本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ(アクティブ/パッシブ)媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。 The compositions provided by this application can be administered to a subject in need of treatment by a variety of conventional routes of administration, including oral, topical, parenteral, eg, intravenous, subcutaneous or intramedullary administration. Further, the composition may be administered intranasally such that the drug can be dissolved in the mouth without the need for water, ie, using a rectal suppository, or “flash” formulation. Further, the composition may be administered by controlled release dosage forms, site-specific drug delivery, transdermal drug delivery patch (active / passive) mediated drug delivery, stereotactic injection, or to a subject in need of treatment with nanoparticles. it can.

組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、L−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Iの化合物はまた、種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含むことができる。 The composition can be administered either in a single dose or in multiple doses, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, vehicle or diluent. Suitable pharmaceutical carriers, vehicles and diluents include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solution and various organic solvents. If desired, these pharmaceutical compositions can include additional ingredients such as, for example, perfumes, binders, excipients and the like. Thus, for oral administration, tablets containing various excipients such as, for example, L-arginine, sodium citrate, calcium carbonate, and calcium phosphate are available in various forms such as starch, alginic acid, and certain complex silicates. Can be used with other disintegrants and binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often useful for tableting purposes. Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules. Suitable materials for this include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions or elixirs are desired for oral administration, the essential active ingredients therein are various sweetening or flavoring agents, coloring substances or pigments, optionally emulsifying or suspending agents, water, You may combine with diluents, such as ethanol, propylene glycol, glycerol, and those combinations. As is well known in the pharmaceutical art, the compounds of Formula I can also include enteric coatings of various excipients.

非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、(例えば)ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。 For parenteral administration, a solution of the composition can be prepared (for example) in sesame oil or peanut oil, in aqueous propylene glycol, or in a sterile aqueous solution. Such aqueous solutions should be appropriately buffered when necessary, and the liquid diluent is first made isotonic with sufficient saline or glucose. These particular aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. In this connection, all sterile aqueous media used are readily available by standard techniques known to those skilled in the art.

例えば錠剤の製剤は、例えば、ここで開示されている式Iの化合物、又は薬学上許容される式Iの化合物の塩を10から100まで、50から250、150から500mg、又は350から800mg、例えば、10、50、100、300、500、700、800mgを含む。 For example, tablet formulations may include, for example, 10 to 100, 50 to 250, 150 to 500 mg, or 350 to 800 mg of a compound of formula I disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt of compound of formula I, For example, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg are included.

一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的(例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内)に投与してもよい。局所(topical)投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所(local)投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。 In general, the compositions described herein may be administered orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous or intramedullary). Topical administration may refer to cases where the patient has a gastrointestinal disorder that prevents oral administration, or where the attending physician determines that the drug is best applied to the surface of cells or organs. . For example, local administration may indicate when a high dose is desired for the target tissue or organ. Active compositions for buccal administration can take the form of tablets or troches formulated in a conventional manner.

投与量は、代謝性疾患の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。 The dosage will depend on the characteristics of the metabolic disease, the type of patient, including age, health and weight, the type of concomitant therapy, if any, and the frequency of the treatment to therapy ratio.

例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである(宿主体重に対して)。 筋肉内、0.1 から約200mg/kg;静脈内、1から約500mg/kg;経口的、5から約1000mg/kg;鼻腔内点滴注入、5から約1000mg/kg;エアロゾル、5から約1000mg/kg。 Illustratively, the dose levels of active ingredient administered are as follows (relative to host weight): Intramuscular, 0.1 to about 200 mg / kg; intravenous, 1 to about 500 mg / kg; oral, 5 to about 1000 mg / kg; intranasal instillation, 5 to about 1000 mg / kg; aerosol, 5 to about 1000 mg / Kg.

濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約0.01から約50重量%の濃度で、;好ましくは、組成物の約1から約20重量%、;非経口用途には組成物の約0.05から約50重量%の濃度で、;好ましくは、約5から約20重量%の濃度で存在できる。 Expressed in terms of concentration, preferably at a concentration of about 0.01 to about 50% by weight of the composition for topical use on the dermis, intranasal, intrapharyngeal, bronchial, vagina, rectum, or eye; preferably Is present at a concentration of about 1 to about 20% by weight of the composition; for parenteral use at a concentration of about 0.05 to about 50% by weight of the composition; preferably at a concentration of about 5 to about 20% by weight. it can.

本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。 The compositions of the present invention preferably contain a suitable amount of the active ingredient, eg tablets, capsules, pills, powders, granules, suppositories, sterile parenteral solutions or suspensions, suspensions It exists for administration to humans and animals in sterile parenteral solutions and in unit dose forms such as oral. Solid or liquid unit volume forms can be prepared for oral administration.

上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ(エチレンオキシド)が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているCARBOPOLTM、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト;三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム;及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。 As mentioned above, the tablet core includes one or more hydrophilic polymers. Suitable hydrophilic polymers include, but are not limited to, water-swellable cellulose derivatives, polyalkylene glycols, thermoplastic polyalkylene oxides, acrylic polymers, hydrocolloids, clays, gelled starches, swollen crosslinked polymers, and mixtures thereof. Is included. Examples of suitable water-swellable cellulose derivatives include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, crosslinked hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxyisopropylcellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxyphenyl Examples include cellulose, hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypentylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, hydroxypropylbutylcellulose, and hydroxypropylethylcellulose, and mixtures thereof. Examples of suitable polyalkylene glycols include, but are not limited to, polyethylene glycol. Examples of suitable thermoplastic polyalkylene oxides include, but are not limited to, poly (ethylene oxide). Examples of suitable acrylic polymers include CARBOPOL ™, methacrylate divinylbenzene potassium copolymer, polymethyl methacrylate, high molecular weight cross-linked acrylic acid homopolymers and copolymers commercially available from Noveon Chemicals. It is not limited to. Examples of suitable hydrocolloids include alginate, agar, guar gum, locust bean gum, kappa carrageenan, iota carrageenan, cod, gum arabic, tragacanth, pectin, xanthan gum, gellan gum, maltodextrin, galactomannan, pushtulan, laminarin, scre Examples include, but are not limited to, loglucan, gum arabic, inulin, pectin, gelatin, wean, ramsan, zoolan, methylan, chitin, cyclodextrin, chitosan, and mixtures thereof. Examples of suitable clays include, but are not limited to, smectites such as bentonite, kaolin, and laponite; magnesium trisilicate, magnesium aluminum silicate; and mixtures thereof. Examples of suitable gelled starches include, but are not limited to, swellable starches such as acid hydrolyzed starch, sodium starch glycolate and derivatives thereof, and mixtures thereof. Examples of suitable swellable cross-linked polymers include, but are not limited to, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, cross-linked agar and cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, and mixtures thereof.

担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。 The carrier can include one or more suitable excipients for tablet formulation. Examples of suitable excipients include fillers, adsorbents, binders, disintegrants, lubricants, glidants, release modifiers, super disintegrants, antioxidants, and mixtures thereof, It is not limited to these.

適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤;アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、 プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤;及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。 Suitable binders include dry binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose; acacia, alginate, agar, guar gum, locust bean, carrageenan, carboxymethylcellulose, cod, gum arabic, tragacanth, pectin, xanthan, gellan, gelatin Water-soluble, including hydrocolloids such as maltodextrin, galactomannan, pushtulan, minarin, scleroglucan, inulin, whelan, rumsan, zoolan, methylan, chitin, cyclodextrin, chitosan, polyvinylpyrrolidone, cellulose, sucrose, and starch Wet binders such as polymers; and mixtures thereof, including but not limited to. Suitable disintegrants include, but are not limited to, sodium glue glycolate, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, cross-linked carboxymethyl cellulose, starch, microcrystalline cellulose, and mixtures thereof.

適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、pH依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。 Suitable lubricants include, but are not limited to, long chain fatty acids and their salts such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride waxes and mixtures thereof. Suitable glidants include, but are not limited to colloidal silicon dioxide. Suitable modified release excipients include, but are not limited to, insoluble edible substances, pH dependent polymers, and mixtures thereof.

放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリtrilaurylate、グリセリルミリステート、グリコ−932、ラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ステアロイルマクロゴール−32グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルenositol、phosphotidic酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。;チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン(クロスポビドン)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約5重量%まで含んでいる。   Insoluble edible substances suitable for use as modified release excipients include, but are not limited to, water insoluble polymers and low melting point hydrophobic materials, copolymers thereof, and mixtures thereof. Examples of suitable water-insoluble polymers include ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polycaprolactone, cellulose acetate and derivatives thereof, acrylates, methacrylates, acrylic acid copolymers, copolymers thereof, and mixtures thereof, It is not limited to these. Suitable low melting point hydrophobic materials include, but are not limited to, fats, fatty acid esters, phospholipids, waxes, and mixtures thereof. Examples of suitable fats include, but are not limited to, cocoa butter, hydrogenated palm kernel oil, hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated sunflower oil, hydrogenated soybean oil, free fatty acids and their salts, and mixtures thereof. Like hydrogenated vegetable oil. Examples of suitable fatty acid esters include, but are not limited to, sucrose fatty acid esters, mono-, di-, and triglycerides, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, glyceryl monostearate, glyceryl tristearate, glyceryl trilaurate, Examples include glyceryl myristate, glyco-932, lauroyl macrogol-32 glyceride, stearoyl macrogol-32 glyceride, and mixtures thereof. Examples of suitable phospholipids include phosphatidylcholine, phosphatidyl selenium, phosphatidyl enositol, phosphoticic acid, and mixtures thereof. Examples of suitable waxes include, but are not limited to, carnauba wax, whale wax, beeswax, candelilla wax, shellac wax, microcrystalline wax, and paraffin wax. A fat-containing mixture such as chocolate and mixtures thereof; Examples of superdisintegrants include, but are not limited to, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate and crospovidone (crospovidone). In one embodiment, the tablet core comprises up to about 5% by weight of the super disintegrant.

酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of antioxidants include, but are not limited to, tocopherol, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, butylhydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, edetic acid, and edetate, and mixtures thereof. Examples of preservatives include, but are not limited to, citric acid, tartaric acid, lactic acid, malic acid, acetic acid, benzoic acid, sorbic acid, and mixtures thereof.

一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも50ミクロンの平均厚さ、例えば、約50ミクロンから約2500ミクロン;約250ミクロンから約1000ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約0.9g/cc以上の密度に圧縮される。 In one embodiment, the immediate release coating has an average thickness of at least 50 microns, such as from about 50 microns to about 2500 microns; from about 250 microns to about 1000 microns. In embodiments, the immediate release coating is typically compressed to a density of about 0.9 g / cc or greater, as measured by the weight and volume of the particular layer.

一実施形態では、即時放出コーティングは、第1の部分及び第2部分を含み、それらの少なくとも一方は、第2の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第1の部分は第1の薬学上活性な薬剤を含み、第2の部分は第2の薬学上活性な薬剤を含む。 In one embodiment, the immediate release coating includes a first portion and a second portion, at least one of which contains a second pharmaceutically active agent. In one embodiment, the portions contact each other at the central axis of the tablet. In one embodiment, the first portion includes a first pharmaceutically active agent and the second portion includes a second pharmaceutically active agent.

一実施形態では、第1の部分は第1の薬学上活性な薬剤を含み、第2の部分は第2の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第3の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。 In one embodiment, the first portion includes a first pharmaceutically active agent and the second portion includes a second pharmaceutically active agent. In one embodiment, one of the moieties contains a third pharmaceutically active agent. In one embodiment, one of the portions comprises a second immediate release portion of the same pharmaceutically active agent as that contained in the tablet core.

一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。 In one embodiment, the outer coating portion is prepared as a dry blend of materials prior to addition to the coated tablet core. In another embodiment, the outer coating portion is contained in a dry granule that includes a pharmaceutically active agent.

上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。 Formulations with different drug release mechanisms described above can be combined into a final dosage form containing single or multiple units. Examples of multiple units include multi-layer tablets, capsules, etc. that include tablets, beads, or granules in solid or liquid form. Typically, immediate release formulations include compressed tablets, gels, films, coatings, liquids and particles that can be encapsulated, such as in gelatin capsules. Many methods for preparing coatings, covers or combined drugs are known in the art.

即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位(複数の場合もあり)とともに混合されていてもいなくてもよい(即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中)。 The immediate release agent has a therapeutically effective amount of the active agent in a unit volume form, i.e. a tablet, a plurality of drug-containing beads, granules or particles, or a coated core volume form, along with conventional pharmaceutical excipients. include. Immediate release dose units may or may not be coated, or may be mixed with delayed release volume unit (s) or capsules (immediate release drug-containing granules, particles or beads) In the modified mixture and in granules or beads containing the delayed release drug).

例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第20回、Lippincott WilliamsとWilkins、ボルチモア、メリーランド州、2000年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。 For example, extended release formulations are generally prepared as diffusion or osmotic systems, as described in "Remington-Pharmacy Science and Practice", 20th, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore, Maryland, 2000. A diffusion system typically consists of one of two types of devices, a reservoir and a matrix, well known in the dyeing art. Matrix devices are generally prepared by compressing a drug with a polymeric carrier that slowly dissolves in the form of a tablet.

即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。 The immediate release portion can be sustained by either introducing an immediate release layer on the sustained release core or by using a coating or compression process or multiple unit systems such as capsules containing expansion and immediate release beads. Can be added to the discharge system.

遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。 Delayed release dosage formulations are made by coating a solid dosage form with a film of a polymer that is insoluble in the acidic environment of the stomach but soluble in the neutral environment of the small intestine. Delayed release dosage units can be prepared by coating a drug or drug-containing composition with a selected coating material. The drug-containing composition comprises a plurality of drug-containing beads, particles or granules for incorporation into a tablet for incorporation into a capsule, a tablet for use as an inner core in a “coated core” dosage form, or a tablet or capsule. It may be.

パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物(溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として)に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間)、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。 Pulsed release dosage forms mimic multiple dosage profiles without repeated administration, and typically include, for example, drugs presented as conventional dosage forms (solution or immediate drug release, or conventional solid dosage forms). As a result, the frequency of administration is at least half as low. The pulse release profile is characterized by a reduced release following a rapid drug release, or a period delay time without release.

各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約30重量%から70重量%、好ましくは40重量%から60重量%初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約70重量%から3.0重量%、好ましくは60重量%から40重量%が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約3時間から14時間未満、より好ましくは約5時間から12時間放出している。 Each dosage form contains a therapeutically effective amount of the active agent. In one embodiment of a dosage form that mimics the twice daily dosing characteristics, it is released in an initial pulse of about 30% to 70%, preferably 40% to 60% by weight of the total amount of active agent in the dosage form. The Then, about 70% to 3.0%, preferably 60% to 40% by weight of the total amount of active agent in the dosage form is released in the second pulse. For dosage forms that mimic twice daily dosage characteristics, the second pulse is preferably released from about 3 hours to less than 14 hours, more preferably from about 5 hours to 12 hours after administration.

他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第2の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約3時間から14時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。 Other dosage forms include compressed tablets or capsules having a drug-containing immediate release dosage unit, a delayed release dosage unit and an optional second delayed release dosage unit. In this dosage form, the immediate release dosage unit comprises a plurality of beads, granules, particles that substantially release the drug immediately after oral administration to provide a nascent dose. The delayed release dosage unit comprises a plurality of coated beads or granules that release the drug from about 3 hours to 14 hours after oral administration to provide a second dose.

経皮(例えば、局所)投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液(通常、約0.1%から5%濃度で)を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。 For transdermal (eg, topical) administration purposes, sterile aqueous or partially aqueous dilution solutions (usually at a concentration of about 0.1% to 5%) can be prepared, but otherwise Similar to parenteral solutions can be prepared.

式I又は他の活性剤の1種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第19版(1995)を参照。 Methods for preparing various pharmaceutical compositions comprising an amount of one or more compounds of Formula I or other active agents are known or will be apparent to those skilled in the art in light of this disclosure. For an example of how to prepare a pharmaceutical composition, see Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 19th Edition (1995).

さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。 Further, in certain embodiments, the subject compositions of the present application are perhaps used with another suitable drying technique, such as lyophilization or spray drying. The subject compositions may be administered once, or the volume administered by varying the time interval can be reduced to multiple small doses, depending in part on the rate of release of the composition and the desired dosage. You may divide into.

本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、直腸、膣、エアロゾル及び/又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。 Formulations useful in the methods provided herein include methods suitable for oral, nasal, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal, aerosol and / or parenteral administration. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any method well known in the pharmaceutical arts. The amount of the composition of the present invention that can be combined with a carrier material to produce a single dose that can vary depending on the subject depends on the subject to be treated and the particular mode of administration.

これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、1種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。 The methods for preparing these formulations or compositions comprise the step of binding to the composition of the present invention together with a carrier and optionally one or more auxiliary ingredients. In general, formulations are prepared by synthesizing the composition of interest uniformly and intimately with a liquid carrier, a finely divided solid carrier, or both, and if necessary shaping the product.

本明細書に記載の式Iの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として1つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば0.005から90%w/w、例えば0.005から50%w/w、0.005から5%w/w、又は0.01から1.0%w/wを含有し得る。 The compounds of formula I described herein can be administered by inhalation or aerosol formulation. Inhalants or aerosol formulations may include one or more agents as such adjuvants, diagnostic agents, contrast agents, or therapeutic agents useful for inhalation therapy. The final aerosol formulation is, for example, 0.005 to 90% w / w, eg 0.005 to 50% w / w, 0.005 to 5% w / w of the drug compared to the total weight of the formulation, or 0.01 to 1.0% w / w may be included.

経口投与のための固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等)において、対象の組成物は、1つ以上の薬学上許容される担体及び/又は以下のいずれかと混合される。:(1)例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び/又はケイ酸などの充填剤又は増量剤;(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/又はアカシアなどの結合剤;(3)グリセロールなどの保湿剤;(4)例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5)パラフィンなどの難溶化剤;(6)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(7)アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤;(8)カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤;(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤;(10)着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。 In solid dosage forms for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.), the subject composition comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or any of the following: Mixed. (1) Fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and / or silicic acid; (2) eg carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and / or acacia (3) humectants such as glycerol; (4) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; (5) paraffins, etc. (6) Absorption promoters such as quaternary ammonium compounds; (7) Wetting agents such as acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) Absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) Talc. Calcium stearate, magnesium stearate, (10) coloring agents; body polyethylene glycol, absorbents such as sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical composition may also comprise a buffer. Similar types of solid compositions can also use lactose or lactose as a filler in soft and hard filled gelatin capsules, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1、3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。 Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the compositions of the present invention, the liquid dosage forms are inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol. , Benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oil (especially cottonseed oil, corn oil, peanut oil, sunflower oil, soybean oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycol And solubilizers and emulsifiers, such as fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof.

懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。 Suspensions, in addition to the compositions of the present invention, include, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol, and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth, and their Suspending agents such as mixtures may be included.

直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む1つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物(複数の場合もある)及び組成物(複数の場合もある)を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。 Formulations for rectal or vaginal administration are prepared by mixing the composition of the invention with one or more suitable nonirritating carriers including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository waxes, or salicylates. Can be provided as a suppository to obtain. And they are solid at room temperature but become liquid at body temperature, thus melting in the appropriate body cavity to release the encapsulated compound (s) and composition (s). . Formulations suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams, or spray formulations containing carriers as are known in the art to be suitable.

経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。 Dosage forms for transdermal administration include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants. The compositions of the invention may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, or with any preservatives, buffers, or propellants that may be required. For transdermal administration, the complex may contain lipophilic and hydrophilic groups to achieve the desired water solubility and transport properties.

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。 Ointments, pastes, creams and gels, in addition to the subject composition, include, for example, animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonite, silicic acid, talc and Other carriers such as zinc oxide or mixtures thereof may be included. Powders and sprays may contain excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or mixtures thereof, in addition to the subject composition. The spray may further contain conventional propellants such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.

経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号6、974、588、6、564、093、6、312、716、6、440、454、6、267、983、6、239、180及び6、103、275に述べられている。 Methods for delivering a single composition or multiple compositions via a transdermal patch are known in the art. Typical patches and patch delivery methods are described in US Pat. Nos. 6,974,588, 6,564, 093, 6,312,716,6,440,454,6,267,983,6,239,180 and 6, 103, 275.

別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る:ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を100重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を2から10重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上に飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する。 In another embodiment, the transdermal patch may comprise: a resin composition comprising 100 parts by weight of a polyvinyl chloride-polyurethane composite and 2 to 10 parts by weight of a styrene-ethylene-butylene-styrene copolymer. A composite film comprising a composite film formed by: a first adhesive layer on one side of the composite film; and a polyalkylene terephthalate film attached to one surface of the composite film via the first adhesive layer; A second adhesive layer comprising a saturated polyester resin, a primer layer formed on the surface of the polyalkylene terephthalate film, and a styrene-diene-styrene block copolymer containing a pharmaceutical laminated on the primer layer. The base sheet manufacturing method is such that a resin composition is formed on a composite film by calendering to prepare the resin composition, and then a polyalkylene terephthalate film is bonded to one side of the composite film using an adhesive. Including doing. Thereby, a base material sheet is formed and a primer layer containing a saturated polyester resin is formed on the outer surface of the polyalkylene terephthalate film.

パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。 Another type of patch includes, for example, incorporating a drug directly into a pharmaceutically acceptable adhesive and laminating the drug-containing adhesive on a suitable backing member such as a polyester backing. The drug is present at a concentration that does not affect adhesion, while at the same time delivering the required clinical dose.

経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト(イオントフォレーシス)などの技術を用いて送達することができる。 The transdermal patch may be passive or active. Currently available passive transdermal drug delivery systems such as nicotine, estrogen and nitroglycerin patches deliver small molecule drugs. Many of the newly developed protein and peptide drugs are too large to be delivered via passive transdermal patches, and for large molecule drugs, using techniques such as electro-assist (iontophoresis) Can be delivered.

イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Theeuwesへの米国特許第5080646に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、(a)同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、(b)電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、(c)電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。 Iontophoresis is a technique used to improve the flux of substances ionized through a membrane by the application of an electric current. An example of an iontophoretic membrane is described in US Pat. No. 5,080,646 to Theeuwes. The main mechanism of iontophoresis by enhancing molecular transport across the skin is: (a) repel charged ions from the same charge electrode, and (b) charge cells in response when an electric field is applied. The convective motion of the electroosmotic solvent that causes the preferential passage of counterions through the pores, and (c) increase the skin permeability due to the application of current.

いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形(例えば、経口及び非経口)及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。 In some forms, it may be desirable to administer in the form of a kit and may include a container for containing separate compositions such as divided bottles or divided foil packets. Typically, the kit includes instructions for administration of the separate components. When it is preferred that separate compositions be administered in different dosage forms (eg, oral and parenteral) and for different periods of time, or when it is desired by the prescribing physician to titrate the individual compositions in the combination The kit form is particularly advantageous.

このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形(錠剤、カプセル等)の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。 An example of such a kit is a so-called blister pack. Blister packs are well known in the packaging industry and are widely used for packaging pharmaceutical unit dosage forms (tablets, capsules, etc.). Blister packs are typically composed of a relatively stiff sheet covered with a foil of a permeable plastic material.

高血糖症の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、高血糖症を治療する方法が提供される。
式I
はそれぞれD、Hメチル、エチル、CHCO−、又は
各nはそれぞれ0、1、2、又は3である。
それぞれ、H、Dを表す。
又は
はそれぞれ以下を表す。
又は
aはそれぞれ2、3又は7である;
各bはそれぞれ3、5、又は6である;
eはそれぞれ1、2又は6である;
c及びdはそれぞれH、D、−OH、−OD、C−Cアルキル、−NH又は−COCHである;
、R、R、RはそれぞれH、D、−OH、−OD、メチル、エチル、−OCH、−OCD又はアセチルからなる群から選択される。
式Iの化合物を使用する方法。
Methods and compositions for the treatment of hyperglycemia. In particular, there is provided a method of treating hyperglycemia comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula I herein.
Formula I
R 1 is each D, H methyl, ethyl, CH 3 CO—, or
Each n is 0, 1, 2, or 3, respectively.
R 2 represents H and D, respectively.
Or
R 3 represents the following.
Or
a is 2, 3 or 7 respectively;
Each b is 3, 5 or 6 respectively;
e is 1, 2 or 6 respectively;
c and d are each H, D, —OH, —OD, C 1 -C 6 alkyl, —NH 2 or —COCH 3 ;
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of H, D, —OH, —OD, methyl, ethyl, —OCH 3 , —OCD 3 or acetyl.
A method of using a compound of formula I.

本発明はまた、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、1型糖尿病、2型糖尿病、微小血管合併症、大血管合併症、脂質疾患、前糖尿病、肥満症、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、神経障害、腎合併症、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、及び食後高血糖のための治療法を含む。
製作方法
The present invention also includes hyperglycemia, insulin resistance, diabetes, diabetes insipidus, type 1 diabetes, type 2 diabetes, microvascular complications, macrovascular complications, lipid diseases, prediabetes, obesity, arrhythmia, myocardial infarction, Includes treatments for stroke, neuropathy, renal complications, hypertriglyceridemia, cardiovascular complications, and postprandial hyperglycemia.
Production method

式Iの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は以下の例に記載し、スキーム1、スキーム2及びスキーム3に一般化される。 Examples of synthetic routes useful for preparing compounds of formula I are described in the examples below and generalized in Scheme 1, Scheme 2, and Scheme 3.

スキーム1
Scheme 1

ステップ−1:化合物2の合成:
Step-1: Synthesis of Compound 2:

LiAlH(3.5eq)は、部分的に、THF(0.15M)中で、化合物Iの冷却し(0℃)、乾燥された溶液に加えられた。反応混合物が室温まで暖まるようにして、20時間撹拌された。超過LiAlHは0℃で、水でクエンチした。混合物はEtOAcで薄められ、飽和NHCl水溶液(3×)で洗浄された。有機相は乾燥し(MgSO)濃縮した。結果として生じる製品(2)は次の反応においてそのままで使用された。小標本は無色の油として2を提供する特性記述目的のために、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ(PE中の20%→50% EtOAc)によって純化された。 LiAlH 4 (3.5 eq) was added in part to the cooled solution of Compound I (0 ° C.) in THF (0.15 M) and dried. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 20 hours. Excess LiAlH 4 was quenched with water at 0 ° C. The mixture was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NH 4 Cl (3 ×). The organic phase was dried (MgSO 4 ) and concentrated. The resulting product (2) was used as such in the next reaction. A small sample was purified by silica gel column chromatography (20% → 50% EtOAc in PE) for characterization purposes to provide 2 as a colorless oil.

ステップ2:化合物4の合成:
Step 2: Synthesis of Compound 4:

DCM(1M)中の塩化オキサリルの溶液(4eq)を−78℃に冷却した。10分かけてDCM(2M)中でDMSOの溶液(5eq)を滴下した後、−70℃未満に維持しながら、反応混合物を40分間撹拌した。次に、DCM中の上記反応(0.5M)からの中間グルシトール2の乾燥溶液を、−70℃以下の反応混合物を維持しながら15分かけて反応混合物に滴下した。−65℃未満を維持しながら2時間反応混合物を撹拌した後、 EtNを(12eq)を、−65℃未満を維持しながら10分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を2時間かけて−5℃まで加温した。 A solution of oxalyl chloride (4 eq) in DCM (1M) was cooled to -78 ° C. After dropwise addition of a solution of DMSO (5 eq) in DCM (2M) over 10 minutes, the reaction mixture was stirred for 40 minutes while maintaining below -70 ° C. Next, a dry solution of intermediate glucitol 2 from the above reaction (0.5 M) in DCM was added dropwise to the reaction mixture over 15 minutes while maintaining the reaction mixture at −70 ° C. or lower. After stirring the reaction mixture for 2 hours while maintaining below −65 ° C., Et 3 N (12 eq) was added dropwise over 10 minutes while maintaining below −65 ° C. After the addition, the reaction mixture was warmed to −5 ° C. over 2 hours.

スワン反応混合物をトルエンとの同時共蒸発付き(3×)で中程度の温度(〜30℃)で濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ(出発化合物と比較して0.05M)、さらにNHHCO(20eq)を加えた。混合物を0℃に冷却し、全てのNHHCOが溶解するまで撹拌した。活性化した3Åモルシーブ(10g/mmol)を添加し、NaBHCN(4eq)を添加した後、反応混合物を20分間攪拌した。冷却源を除去した後、反応混合物を1時間にわたり0℃に維持し、反応物をさらに20時間撹拌した。ガラスマイクロファイバーフィルター上でモルシーブを除去した後、濾液を濃縮し、EtOAc中に溶解し、飽和NaHCO水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO)、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中20%→75%のEtOAc)によって精製し、明黄色の結晶質固体として4(9.932g、18.98mmol)を得た。 The Swan reaction mixture was concentrated at moderate temperature (˜30 ° C.) with co-evaporation with toluene (3 ×). The residue was dissolved in MeOH (0.05M compared to the starting compound) and more NH 4 HCO 2 (20 eq) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and stirred until all NH 4 HCO 2 was dissolved. Activated 3 mol mole sieve (10 g / mmol) was added and after adding NaBH 3 CN (4 eq), the reaction mixture was stirred for 20 minutes. After removing the cooling source, the reaction mixture was maintained at 0 ° C. for 1 hour and the reaction was stirred for an additional 20 hours. After removing the molecular sieves on a glass microfiber filter, the filtrate was concentrated, dissolved in EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 . The aqueous phase was back extracted with EtOAc (3 ×) and the combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (20% → 75% EtOAc in PE) to give 4 (9.932 g, 18.98 mmol) as a light yellow crystalline solid.

ステップ−3:化合物5の合成:
Step-3: Synthesis of Compound 5:

EtOH(50ml)中の4(1.06g、1.91mmol)の溶液を1MのHCl水溶液でpH約2に酸性化し、15分間溶液にアルゴンをバブリングすることにより酸素をパージした。Pd/C(10重量%、100mg)を添加し、混合物を20時間4バールの水素に曝露した。反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾過ケークをMeOH(4×20ml)及びHO(2×20ml)で順次洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、MeOH(3×50ml)と共に同時蒸発させた。残渣を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーにより精製し(アイソクラチック163.7:0.3、n−プロパノール:HO:NHOH)を白色泡状物として収率93%で5(290mg、1.78mmol)を用意した。 A solution of 4 (1.06 g, 1.91 mmol) in EtOH (50 ml) was acidified with 1M aqueous HCl to pH˜2, and purged with oxygen by bubbling argon through the solution for 15 min. Pd / C (10 wt%, 100 mg) was added and the mixture was exposed to 4 bar of hydrogen for 20 hours. The reaction mixture was filtered through a glass microfiber filter and the filter cake was washed sequentially with MeOH (4 × 20 ml) and H 2 O (2 × 20 ml). The combined filtrate was concentrated and co-evaporated with MeOH (3 × 50 ml). The residue was purified by aluminum oxide column chromatography (isocratic 163.7: 0.3, n-propanol: H 2 O: NH 4 OH) as a white foam in 5% 93% yield (290 mg, 1 .78 mmol) was prepared.

ステップ4:化合物7の合成:
Step 4: Synthesis of Compound 7:

炭酸カリウムの乾燥懸濁液(7.2mmol)、5(4.8mmol)、1、3−ジクロロプロパン(5.3mmol)、DMFを5時間90℃に加熱した。反応混合物をグラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中MeOH+1%NHOH)により精製し、中間体7を得た。 A dry suspension of potassium carbonate (7.2 mmol), 5 (4.8 mmol), 1,3-dichloropropane (5.3 mmol), DMF were heated to 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was filtered through a glass microfiber filter, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH in methanol + 1% NH 4 OH) to give Intermediate 7.

ステップ−5:化合物9の合成
Step-5: Synthesis of Compound 9

RBフラスコ内において、酸8(1.2mmol)と無水KCO(1.1mmol)を、乾燥DMF(10vol)で、30分間室温で撹拌し、次いで−10℃に冷却し、化合物7をゆっくりと滴下した後、12時間室温で撹拌した。反応をTLCによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水(10ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5ml)、次いでブライン溶液(10ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、減圧下で蒸発させた。最終生成物9を得るために100〜200メッシュのシリカゲル上で、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。 In an RB flask, acid 8 (1.2 mmol) and anhydrous K 2 CO 3 (1.1 mmol) were stirred with dry DMF (10 vol) for 30 minutes at room temperature and then cooled to −10 ° C. to give compound 7 After the dropwise addition, the mixture was stirred for 12 hours at room temperature. The reaction was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (2 × 5 ml). The combined organic layers were washed with water (2 × 5 ml) then brine solution (10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on 100-200 mesh silica gel to obtain the final product 9.

スキーム2:
Scheme 2:

ステップ−1:化合物2の合成:
Step-1: Synthesis of Compound 2:

THF(310ml)中の(3R、4S、5R、6R)−3、4、5−トリ(ベンジルオキシ)−6[(ベンジルオキシ)メチル]ヘキサン−2−オール 1(25g、46.24mmol)の攪拌溶液に固体のLiAlH(6.14g、161.84mmol)を少しずつ0℃で加え、反応混合物を20時間室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液(35ml)とともに慎重にクエンチし、反応混合物を30分間室温で攪拌した。固体を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル(250ml)で希釈した。有機部分を分離し、NHClの飽和水溶液(3×100ml)で洗浄した。有機相を、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、得た組成物を、粘着性油として(2S、3R、4R、5R)−2、3−4、6−テトラキス(ベンジルオキシ)ヘキサン−1、5−ジオール 2(24g、95%)を得るために、100〜200メッシュのシリカゲルを使用し、12%のEtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。 Of (3R, 4S, 5R, 6R) -3,4,5-tri (benzyloxy) -6 [(benzyloxy) methyl] hexan-2-ol 1 (25 g, 46.24 mmol) in THF (310 ml). Solid LiAlH 4 (6.14 g, 161.84 mmol) was added in portions to the stirred solution at 0 ° C. and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and carefully quenched with saturated sodium sulfate solution (35 ml) and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The solid was filtered through a celite pad and the filtrate was diluted with ethyl acetate (250 ml). The organic portion was separated and washed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl (3 × 100 ml). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure, and the resulting composition was used as (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3-4, 6-tetrakis (benzyloxy) as a sticky oil. ) Purified by column chromatography using 100-200 mesh silica gel eluting with 12% EtOAc / hexanes to obtain hexane-1,5-diol 2 (24 g, 95%).

ステップ−2:化合物3の合成:
Step-2: Synthesis of Compound 3:

DCM(150ml)中の塩化オキサリル(12.8ml、147.7mmol)の撹拌溶液にDCM(90ml)中のDMSO(13.1ml)を−78℃で10分間滴下後、反応混合物を同温度で40分間攪拌した。そして、DCM(75ml)中の(2S、3R、4R、5R)−2、3、4、6−テトラキス(ベンジルオキシ)ヘキサン−1、5−ジオール 2溶液を反応混合物に、−70℃以下に反応混合物を維持しながら、15分間滴下した。−70℃未満で2時間反応混合物を撹拌した後、EtN(62.15ml、443mmol)を10分間かけて滴下し、反応混合物を2時間にわたって−5℃まで加熱した。反応混合物を25℃未満の温度を維持しながら減圧下で濃縮し、次の工程で精製せずに使用できる黄味がかった油として、粗製(2R、3R、4S)−2、3、4、6−テトラキス(ベンジルオキシ)−5−オキソヘキサナール3(18g、90%)を産出した。 To a stirred solution of oxalyl chloride (12.8 ml, 147.7 mmol) in DCM (150 ml) was added dropwise DMSO (13.1 ml) in DCM (90 ml) at −78 ° C. for 10 minutes, and then the reaction mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. Stir for minutes. Then, (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 6-tetrakis (benzyloxy) hexane-1,5-diol 2 solution in DCM (75 ml) was added to the reaction mixture at −70 ° C. or lower. While maintaining the reaction mixture, it was added dropwise for 15 minutes. After stirring the reaction mixture at <−70 ° C. for 2 hours, Et 3 N (62.15 ml, 443 mmol) was added dropwise over 10 minutes and the reaction mixture was heated to −5 ° C. over 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure while maintaining a temperature below 25 ° C. and was used as crude (2R, 3R, 4S) -2, 3, 4, as yellowish oil that could be used without purification in the next step. 6-tetrakis (benzyloxy) -5-oxohexanal 3 (18 g, 90%) was produced.

ステップ−3:化合物4の合成:
Step-3: Synthesis of Compound 4:

MeOH(400ml)中の粗製(2R、3R、4S)−2、3、4、6− テトラキス(ベンジルオキシ)−5−オキソヘキサナール3(20g、37.13mmol)の撹拌懸濁液に、3−クロロプロピルアミン(47g、743mmol)を0℃で添加し、活性化モレキュラーシーブ(100g)と反応混合物を20分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、固体のNaBHCN(9.33g、148.5mmol)を反応混合物に添加し、同温度で1時間撹拌した。そして、反応混合物を室温で20時間撹拌した。セライトパッドを介してモレキュラーシーブを除去した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル(250ml)で溶解し、有機部分を飽和NaHCO溶液(100ml)で洗浄し、NaSOで乾燥し、減圧下で濃縮し、100〜200メッシュシリカを用い、8%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として(2R、3R、4R、5S)−3、4、5−トリス(ベンジルオキシ)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(3−クロロプロピル)ピペリジン4(8.0g、36%)を産出するために粗製生成物を得た。 To a stirred suspension of crude (2R, 3R, 4S) -2, 3, 4, 6-tetrakis (benzyloxy) -5-oxohexanal 3 (20 g, 37.13 mmol) in MeOH (400 ml) was added 3- Chloropropylamine (47 g, 743 mmol) was added at 0 ° C. and the activated molecular sieves (100 g) and the reaction mixture were stirred for 20 minutes at room temperature. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and solid NaBH 3 CN (9.33 g, 148.5 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 20 hours. After removing the molecular sieves through a celite pad, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product is dissolved in ethyl acetate (250 ml) and the organic portion is washed with saturated NaHCO 3 solution (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure, using 100-200 mesh silica, 8 Purify by column chromatography eluting with% EtOAc / hexane to give (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 4,5-tris (benzyloxy) -2-[(benzyloxy) methyl] as a white solid The crude product was obtained to yield -1- (3-chloropropyl) piperidine 4 (8.0 g, 36%).

ステップ−4:化合物5の合成:
Step-4: Synthesis of Compound 5:

エタノール(1.2リットル)及びHCl水溶液(1M、100ml)の混合物中の(2R、3R、4R、5S)−3、4、5−トリス(ベンジルオキシ)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(3−クロロプロピル)ピペリジン4(30g、49.98mmol)の攪拌溶液に、10%のPd/C(3g)を加え、混合物を窒素で20分間脱気した。次いで、反応混合物を32時間50psiの水素圧力下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾液し、エタノール(3×100ml)で洗浄し、そして濾液を黒色油として(2R、3R、4R、5S)−1−(3−クロロプロピル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3、4、5−トリオール5(10g、83%)粗製塩酸塩を得るために減圧下で濃縮した。 (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 4,5-Tris (benzyloxy) -2-[(benzyloxy) methyl] in a mixture of ethanol (1.2 L) and aqueous HCl (1 M, 100 ml) To a stirred solution of -1- (3-chloropropyl) piperidine 4 (30 g, 49.98 mmol) was added 10% Pd / C (3 g) and the mixture was degassed with nitrogen for 20 min. The reaction mixture was then stirred under 50 psi hydrogen pressure for 32 hours. The reaction mixture was filtered through celite, washed with ethanol (3 × 100 ml) and the filtrate as a black oil (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (3-chloropropyl) -2- (hydroxymethyl) Piperidine-3,4,5-triol 5 (10 g, 83%) was concentrated under reduced pressure to obtain the crude hydrochloride salt.

ステップ−5:化合物7の合成:
Step-5: Synthesis of Compound 7:

DMF(5ml)中の5−[(3R)−1、2−ジチオラン−3−イル]ペンタン酸 6(500mg、2.42mmol)の撹拌溶液にKCOを(1.4g、 9.69mmol)を室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。そして、 DMF(5ml)中の(2R、3R、4R、5S)−1−(3−クロロプロピル) −2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3、4、5−トリオール 5(581mg、2.1mmol)の塩酸塩溶液を反応混合物に添加し、混合物を16時間、60℃で加熱した。次いで、セライトパッドを通して濾過し、反応混合物をDCM(100ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色油として、化合物7、3−[(3R)−3、4、5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロピル5−[(3R)−1、2−ジチオラン−3−イル]ペンタン酸(300mg、30%)を産出するために、100−200メッシュのシリカゲルを使用し、DCM中の6%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製した。 To a stirred solution of 5-[(3R) -1,2-dithiolan-3-yl] pentanoic acid 6 (500 mg, 2.42 mmol) in DMF (5 ml) was added K 2 CO 3 (1.4 g, 9.69 mmol). ) Was added at room temperature and the mixture was stirred for 30 minutes. And (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (3-chloropropyl) -2- (hydroxymethyl) piperidine-3,4,5-triol 5 (581 mg, 2.1 mmol) in DMF (5 ml) Of hydrochloride solution was added to the reaction mixture and the mixture was heated at 60 ° C. for 16 h. It was then filtered through a celite pad and the reaction mixture was washed with DCM (100 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure and as a brown oil, compound 7, 3-[(3R) -3,4,5-trihydroxy-2- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] propyl 5-[(3R) -1,2-dithiolan-3-yl] pentanoic acid (300 mg, 30%) was used to produce crude by column chromatography using 100-200 mesh silica gel and eluting with 6% methanol in DCM The product was purified.

スキーム3:
Scheme 3:

ステップ−1:化合物2の合成:
Step-1: Synthesis of Compound 2:

THF(310ml)中の(3R、4S、5R、6R)−3、4、5−トリス(ベンジルオキシ)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]ヘキサン−2−オール1(25g、46.24mmol)の攪拌溶液に固体のLiAlH(6.14g、 161.84mmol)を0℃で少しずつ添加し、反応混合物を20時間室温で撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液(35ml)とともに慎重にクエンチし、反応混合物を30分間室温で攪拌した。固形物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル(250ml)で希釈した。有機部分を分離し、 NHClの飽和水溶液(3×100ml)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粘着性の油として(2S、3R、4R、5R)−2、3−4、6−テトラキス(ベンジルオキシ)ヘキサン−1、5−ジオール 2(24g、95%)得るために、100〜200メッシュのシリカゲルを使用し、12%EtOAc /ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。 (3R, 4S, 5R, 6R) -3,4,5-tris (benzyloxy) -6-[(benzyloxy) methyl] hexan-2-ol 1 (25 g, 46.24 mmol) in THF (310 ml) Solid LiAlH 4 (6.14 g, 161.84 mmol) was added in portions at 0 ° C. to the stirred solution of and the reaction mixture was stirred for 20 hours at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., carefully quenched with saturated sodium sulfate solution (35 ml) and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The solid was filtered through a celite pad and the filtrate was diluted with ethyl acetate (250 ml). The organic portion was separated and washed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl (3 × 100 ml). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3-4, 6-tetrakis (benzyloxy) hexane-1, 5 as a sticky oil. Purified by column chromatography using 100-200 mesh silica gel eluting with 12% EtOAc / hexanes to obtain diol 2 (24 g, 95%).

ステップ−2:化合物3の合成:
Step-2: Synthesis of Compound 3:

DCM(150ml)中の塩化オキサリル(12.8ml、147.7mmol)の撹拌溶液にDCM(90ml)中のDMSO(13.1ml)を−78℃で10分間かけて滴下し、次いで混合反応液を同温度で40分間攪拌した。そして、DCM(75ml)中の(2S、3R、4R、5R)−2、3、4、6−テトラキス(ベンジルオキシ)ヘキサン−1、5−ジオール 2溶液を反応混合物に、−70℃未満に反応混合物を維持しながら15分間滴下した。−70℃未満で2時間にわたって混合反応液を撹拌し、EtN(62.15ml、443mmol)を10分間かけて滴下し、反応混合物を2時間にわたって−5℃まで加熱した。反応混合物を、25℃未満を維持しながら減圧下で濃縮し、次の工程で精製を必要とせず使用できる、黄色がかった油として粗製(2R、3R、4S)−2、3、4、6−テトラキス(ベンジルオキシ)−5−オキソヘキサナール3(18g、90%)を得た。 To a stirred solution of oxalyl chloride (12.8 ml, 147.7 mmol) in DCM (150 ml) was added dropwise DMSO (13.1 ml) in DCM (90 ml) at −78 ° C. over 10 minutes, then the mixed reaction was The mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. The (2S, 3R, 4R, 5R) -2, 3, 4, 6-tetrakis (benzyloxy) hexane-1,5-diol 2 solution in DCM (75 ml) is then added to the reaction mixture to below -70 ° C. While maintaining the reaction mixture, it was added dropwise for 15 minutes. The mixed reaction was stirred at <−70 ° C. for 2 hours, Et 3 N (62.15 ml, 443 mmol) was added dropwise over 10 minutes and the reaction mixture was heated to −5 ° C. over 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure while maintaining below 25 ° C. and crude (2R, 3R, 4S) -2, 3, 4, 6 as a yellowish oil that can be used in the next step without purification. -Tetrakis (benzyloxy) -5-oxohexanal 3 (18 g, 90%) was obtained.

ステップ−3:化合物4の合成:
Step-3: Synthesis of Compound 4:

MeOH(400ml)中の粗製(2R、3R、4S)−2、3、4、6− テトラキス(ベンジルオキシ)−5−オキソヘキサナール 3(20g、37.13mmol)の撹拌懸濁液に、3−クロロプロピルアミン(47g、743mmol)を0℃で添加し、活性化モレキュラーシーブ(100g)と反応混合物を20分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、固体のNaBHCN(9.33g、148.5mmol)を反応混合物に添加し、同温度で1時間撹拌した。そして、反応混合物を室温で20時間撹拌した。セライトパッドを介してモレキュラーシーブを除去した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル(250ml)で溶解し、有機部分を飽和NaHCO溶液(100ml)で洗浄し、NaSOで乾燥し、減圧下で濃縮し、100〜200メッシュシリカを用い、8%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として(2R、3R、4R、5S)−3、4、5−トリス(ベンジルオキシ)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(3−クロロプロピル)ピペリジン4(8.0g、36%)を産出するために粗製生成物を得た。 To a stirred suspension of crude (2R, 3R, 4S) -2, 3, 4, 6-tetrakis (benzyloxy) -5-oxohexanal 3 (20 g, 37.13 mmol) in MeOH (400 ml) was added 3- Chloropropylamine (47 g, 743 mmol) was added at 0 ° C. and the activated molecular sieves (100 g) and the reaction mixture were stirred for 20 minutes at room temperature. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and solid NaBH 3 CN (9.33 g, 148.5 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 20 hours. After removing the molecular sieves through a celite pad, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product is dissolved in ethyl acetate (250 ml) and the organic portion is washed with saturated NaHCO 3 solution (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure, using 100-200 mesh silica, 8 Purify by column chromatography eluting with% EtOAc / hexane to give (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 4,5-tris (benzyloxy) -2-[(benzyloxy) methyl] as a white solid The crude product was obtained to yield -1- (3-chloropropyl) piperidine 4 (8.0 g, 36%).

ステップ4:化合物5の合成:
Step 4: Synthesis of Compound 5:

エタノール(1.2リットル)及びHCl水溶液(1M、100ml)の混合物中の(2R、3R、4R、5S)−3、4、5−トリス(ベンジルオキシ)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(3−クロロプロピル)ピペリジン 4(30g、49.98mmol)の攪拌溶液に、10%のPd/C(3g)を加え、混合物を窒素で20分間脱気した。次いで、反応混合物を32時間50psiの水素圧力下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾液し、エタノール(3×100ml)で洗浄し、そして濾液を黒色油として(2R、3R、4R、5S)−1−(3−クロロプロピル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3、4、5−トリオール5(10g、83%)の粗製塩酸塩を得るために減圧下で濃縮した。 (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 4,5-Tris (benzyloxy) -2-[(benzyloxy) methyl] in a mixture of ethanol (1.2 L) and aqueous HCl (1 M, 100 ml) To a stirred solution of -1- (3-chloropropyl) piperidine 4 (30 g, 49.98 mmol) was added 10% Pd / C (3 g) and the mixture was degassed with nitrogen for 20 min. The reaction mixture was then stirred under 50 psi hydrogen pressure for 32 hours. The reaction mixture was filtered through celite, washed with ethanol (3 × 100 ml) and the filtrate as a black oil (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (3-chloropropyl) -2- (hydroxymethyl) Concentrated under reduced pressure to obtain the crude hydrochloride salt of piperidine-3,4,5-triol 5 (10 g, 83%).

ステップ−5:化合物7の合成:
Step-5: Synthesis of Compound 7:

DMF(25mmol)中の(5Z、8Z、11Z、14Z、17Z)−イコサ−5、8、11、14、17−ペンタエン酸6(6.94g、22.95mmol)撹拌溶液にKCO(12.69g、91.78mmol)を室温で加え、混合物を30分間撹拌した。そして、DMF(25ml)中の(2R、3R、4R、5S)−1−(3−クロロプロピル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3、4、5−トリオール 5(5.5g、22.95mmol)の塩酸塩溶液を反応混合物に添加し、混合物を36時間60℃で加熱した。次いで、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、DCM(100ml)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、褐色油として化合物7(4.5g、39%)、3−[(3R)−3、4、5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]プロピル(5Z、8Z、11Z、14Z、17Z)−イコサ−5、8、11、14、17−吉草酸を得るために、100−200メッシュのシリカゲルを使用し、DCM中の6%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製生成物を得た。 To a stirred solution of (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoic acid 6 (6.94 g, 22.95 mmol) in DMF (25 mmol) K 2 CO 3 ( 12.69 g, 91.78 mmol) was added at room temperature and the mixture was stirred for 30 minutes. And (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (3-chloropropyl) -2- (hydroxymethyl) piperidine-3,4,5-triol 5 (5.5 g, 22. 95 mmol) hydrochloride solution was added to the reaction mixture and the mixture was heated at 60 ° C. for 36 h. The reaction mixture was then filtered through a celite pad and washed with DCM (100 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure and compound 7 (4.5 g, 39%), 3-[(3R) -3,4,5-trihydroxy-2- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl as a brown oil ] Propyl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -eicosa-5,8,11,14,17-To obtain valeric acid, use 100-200 mesh silica gel with 6% methanol in DCM. Purification by column chromatography eluting gave the crude product.

水中の式I(1−3)の化合物の溶解度は、エイコサペンタエン酸の(EPA)の溶解度と比較した。 The solubility of the compound of formula I (1-3) in water was compared to the solubility of (EPA) of eicosapentaenoic acid.

試験化合物の水溶解度の測定は、当業者に周知の方法を使用することによって達成される。具体的には、秤量した例の式I(1−3)の試験化合物に蒸留水を透明な溶液が得られるまで少ない割合で添加した。溶液の総量を測定した。水溶解度はmg表記の塩の重量をml表記の溶液の体積で割ることにより計算される。上記の技術を用いて測定したとき、式I(1−3)の化合物の水溶解度は、68.6mg/mlであると決定された。同様に、EPAの水溶性は、0.2mg/ml未満であることが見出された。したがって、式I(1−3)の化合物は、少なくとも260倍、EPA自体よりも水中でより溶解する。これは、本発明の組成物の生物学的利用能の予想外に高度の明確な指標である。経口投与された場合、高度に水溶性の医薬製剤は、胃腸管から全身循環への効率的な吸収をもたらす。また、水溶性製剤は、非経口投与に特に適している。
同等物
Measurement of the water solubility of the test compound is accomplished by using methods well known to those skilled in the art. Specifically, distilled water was added in a small proportion to a test compound of formula I (1-3) in a weighed example until a clear solution was obtained. The total amount of solution was measured. Water solubility is calculated by dividing the weight of the salt in mg by the volume of the solution in ml. When measured using the above technique, the water solubility of the compound of formula I (1-3) was determined to be 68.6 mg / ml. Similarly, the water solubility of EPA was found to be less than 0.2 mg / ml. Thus, the compound of formula I (1-3) is at least 260 times more soluble in water than EPA itself. This is an unexpectedly high and clear indicator of the bioavailability of the composition of the present invention. When administered orally, highly water-soluble pharmaceutical formulations provide efficient absorption from the gastrointestinal tract into the systemic circulation. Water-soluble preparations are also particularly suitable for parenteral administration.
Equivalent

本開示は、高血糖症及びその合併症を治療するための組成物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。
引用による補充
The present disclosure provides compositions and methods for treating hyperglycemia and its complications. While specific embodiments of the present disclosure have been discussed, the above specification is illustrative and not restrictive.
Replenishment by quotation

上に挙げた項目を含む、本明細書で言及するすべての刊行物及び特許、各個々の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられたように、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。 All publications and patents mentioned in this specification, including the items listed above, each and every individual publication or patent, are hereby incorporated by reference in their entirety as if each were specifically and individually incorporated by reference. Incorporated as a reference. In case of conflict, the present application, including any definitions herein, will control.

Claims (10)

式Iの化合物:
式I
または薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー
または立体異性体、特徴
R1は、 D、 H 、メチル、エチル、 CH 3 CO−を表すまたは
各nは独立して0,1,2 、または3である。
表しH, D,
または
表し
または
aは2,3または7である。
各bは独立して3,5、または6である。
e は 1、2 または 6;
c および d はそれぞれ独立してH、D、−ああ、−OD、C1−C6−アルキル−NH2 または − COCH3;と
R4、R5、R6、R7 それぞれ個別が選択されていない H、D、−ああ、成るグループから−OD、メチル、エチル、−OCH3、OCD3 またはアセチル
Compounds of formula I:
Formula I
Or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, polymorph, solvate, prodrug, enantiomer or stereoisomer, characteristic R1 represents D, H, methyl, ethyl, CH 3 CO— or
Each n is independently 0, 1, 2 or 3.
R 2 represents H, D,
Or
R 3 representation
Or
a is 2, 3 or 7.
Each b is independently 3, 5, or 6.
e is 1, 2 or 6;
c and d are each independently H, D, -oh, -OD, C1-C6-alkyl-NH2 or -COCH3; and R4, R5, R6, R7 are not individually selected H, D, -oh -OD, methyl, ethyl, -OCH3, OCD3 or acetyl from the group consisting of
請求項1に記載の製薬上許容可能なキャリアの化合物を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier compound according to claim 1. 請求項2に記載の前記当該医薬組成物として定式化、患者を管理する効果的な 量を基礎にある病因を治療するために必要とする経口投与の医薬組成物遅延放出または徐放性、粘膜、シロップ、外用、非経口的管理、注入、皮下、経口ソリューション、直腸投与、頬管理または経皮的投与。 3. Formulated as said pharmaceutical composition of claim 2, orally administered pharmaceutical composition delayed or sustained release, mucosa required to treat the etiology based on an effective amount to manage the patient Syrup, topical, parenteral administration, injection, subcutaneous, oral solution, rectal administration, buccal management or transdermal administration. 前記化合物組成は治療のため、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、糖尿病尿崩症、タイプ 1 の糖尿病、2 型糖尿病、微小血管合併症、大血管合併症、脂質異常、前糖尿病、肥満、不整脈、心筋梗塞、脳卒中の神経障害、腎症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、心血管合併症ポスト食事の高血糖策定されたと述べた。 The compound composition is for treatment, hyperglycemia, insulin resistance, diabetes, diabetes diabetes insipidus, type 1 diabetes, type 2 diabetes, microvascular complications, macrovascular complications, lipid abnormalities, prediabetes, obesity, arrhythmia Said, myocardial infarction, stroke neuropathy, nephropathy, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, cardiovascular complications post-meal hyperglycemia was formulated. Rリポ酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アセチルシステインおよび サルサレートからなる群から選択さミグリトールおよびカルボン酸化合物の分子 複合体。   A molecular complex of miglitol and a carboxylic acid compound selected from the group consisting of R lipoic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, acetylcysteine and salsalate. 請求項 5 に記載の分子の共役前記カルボン酸化合物 R−リポ酸。 The conjugated carboxylic acid compound R-lipoic acid of the molecule according to claim 6. カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項5に記載の分子複合体。 The molecular complex according to claim 5, wherein the carboxylic acid compound is eicosapentaenoic acid. 請求項 5 に記載の分子の共役前記カルボン酸化合物はドコサヘキサエン酸。 The conjugated carboxylic acid compound of the molecule according to claim 6 is docosahexaenoic acid. 請求項 5 に記載の分子の共役前記カルボン酸化合物のアセチルのシステイン。 The conjugated carboxylic acid compound acetyl cysteine of claim 6. 請求項 5 に記載の分子の共役前記カルボン酸化合物はサルサラート。 The conjugated carboxylic acid compound of a molecule according to claim 6 is salsalate.
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J. AM. CHEM. SOC., vol. 68, JPN6016031690, 1946, pages 2592 - 2600, ISSN: 0003381452 *

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