JP2016504269A - バイグリカン変異体ポリペプチドおよび使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)の規定により、2012年10月10日に出願された米国特許仮出願第61/712,177号の優先権を主張し、その全文を参照することにより、本明細書に組み入れられるものとする。
付随した配列表中の物質は、参照することにより、本願に組み入れられるものとする。付随配列表テキストファイル名TIVOR1100_1WO_PCT_Sequence_Listing_ST25は、2013年10月8日に作成し、10KBである。本ファイルは、ウインドウズOSを使用するコンピューターで、マイクロソフトWordを用いて利用可能である。
本発明は、一般に、プロテオグリカンに関し、より具体的には、バイグリカン変異体およびかかる変異体の疾病治療での使用に関する。
バイグリカンは、37kd細胞外マトリックスタンパク質である。筋肉中、バイグリカンは、2つのグリコフォーム:2つのグルコサミノグリカン(GAG)側鎖を有するプロテオグリカン、およびGAG鎖を欠く非グリカン化(non-glycanated)型、で存在する。両型は、2つの部位でN結合型炭化水素を含有する。先行研究で、mdxマウスにおいて、組み換え非グリカン化変型は:1)ユートロフィンおよび他のDAPC成分の筋肉膜への補充;2)筋肉の健康改善;および3)筋肉機能改善に効果的であることが示された。
本発明は、T2−rhBGN(T2組み換えヒトバイグリカン)と名付けられたバイグリカン変異体の発見に基づき、この変異体は、GAG付加の部位が変異しており、それによって変異体へのGAG側鎖の付加が排除されている。かかる変異体は、様々な治療および診断用途に有用である。このように、ひとつの態様では、本発明は、プラズマ細胞膜の完全性維持に使用するためのバイグリカン治療薬、特に、これらの膜中のジストロフィン結合タンパク質複合体(DAPC)を安定化し、それにより、膜の崩壊を予防するバイグリカン治療薬を提供する。本発明は、シナプス後膜分化の刺激によるなど、神経筋接合部形成を刺激するバイグリカン治療薬、およびより一般的に、シナプス形成を刺激する化合物も提供する。
本発明は、筋疾患、神経筋疾患、および神経疾患を含む疾患の治療の治療および予防方法を提供する。治療方法は、疾病または障害の少なくとも1つの症状を排除または少なくとも減少すること、好ましくは、疾病または障害を治癒するよう意図される。予防方法としては、疾病または障害の出現を予防することを意図したもの、すなわち、疾病または障害の出現を抑制するよう意図される方法を含む。
上記疾病または障害を、本発明のバイグリカン治療薬の薬学的に効率的な量を対象に投与することにより、対象を治療または寛解し得る。疾病が、バイグリカンの高レベル活性に起因しているのか、または低レベル活性に起因しているのかどうかに依存して、アゴニストまたはアンタゴニストバイグリカン治療薬が、疾病を有する対象に投与される。当業者は、本発明のいずれもの疾病の治療用に投与するため、どの治療薬にすべきか予測できるだろうが、投与する適切な治療薬を決定するため、試験を実施し得る。かかる試験は、例えば、疾病の動物モデルを使用し得る。あるいは、疾病が、例えば、バイグリカンの変異が原因である場合では、変異の影響を決定するために、生体外試験を行うことができる。これは、この型の変異を有する対象にどの型の治療薬を投与すべきか決定することを可能にするだろう。
細胞膜の完全性の維持に重要なDAPCタンパク質複合体の少なくとも1つの成分にバイグリカンが結合するという観察に少なくとも基づいて、本発明は、対象が、細胞膜不安定性、特に、筋ジストロフィー症などのDAPC異常または不安定と特徴付けられるまたは関連する疾病または状態を有するまたはかかりそうであるかどうかを決定する診断方法を提供する。さらに、プロテオグリカンバイグリカン量が上昇し、それにより、代償機序であると考えられることが、ジストロフィンを欠損する筋ジストロフィーの動物モデルで観察された。
T2−rhBGNの産生
T2−rhBGNを発現する安定なCHOクローンは、本明細書中、MおよびDまたはM−rhBGNおよびD−rhBGNと呼ばれる、2つの型の混合物を産生する。
M−およびD−rhBGNは化学的に異なる
2回のサイズ排除カラムで、CHOクローン57HICプールから精製したM型およびD型を、キャピラリー電気泳動法により、さらに分析した(図3)。製造者のプロトコルに従って、非還元条件下、アジレント社Bioanalyzer2100およびアジレント社Protein80アッセイキットを用いて実行した。D−rhBGNの見掛けの分子量および移動度(それぞれ、65.5kd、31.00)は、M−rhBGNのもの(それぞれ、60kd、30.44)より大きく、2つの型の示差翻訳後修飾を示している。
M−rhBGNはバイオアッセイで極めて活性である
2回のSECにより、CHOクローン171から精製したM−rhBGNを、培養H2K筋管中のアグリン誘発AChRクラスター化を増強するバイグリカンの能力を、(Amenta et al., J. Neuroscience, 2012)に記載の方法に基づいて測定する、バイグリカン活性の生体外バイオアッセイにより分析した(図5)。M−rhBGNは、強く広範な用量反応を示した。活性を、0.016〜0.512μg/mlの間の最大活性の≧50%の30倍の範囲で観察した(図5)。
D−rhBGNは低い生理活性を示す
D−rhBGNを含むSECフラクションを、上記バイオアッセイにより分析した。図5に示されるように、試験した全濃度範囲(0.004〜0.512μg/ml)に渡って、低い活性のみ(最大の≦25%)であった。
M−rhBGNの生体内有効性の評価
サイズ排除クロマトグラフィーにより、HEK−293クローン2から精製されたM−rhBGNの生体内有効性を、mdxマウスの生体内有効性モデルで評価した(図6)。P18雄mdxマウスに、指示用量のM−rhBGNまたは媒体のみを、P18およびP25において、腹腔内注射した。横隔膜を、P32において回収して、液体窒素冷却イソペンタン中で急速冷凍した。冷凍切片を、前述のように調製し(Mercado et. al., 2006)、H&E染色した。切片を、ニコン社EclipseE800顕微鏡を用いて観察し、切片のモンタージュ写真を、NIS Elementsを用いて得た。中央部の核を有する筋線維のパーセンテージを、実験条件が分からない作業者により、点数化した。筋肉の中央腹部からの切片中の全筋線維をカウントした。M−rhBGNでは、中心核を有する筋線維のパーセンテージが減少した(*p<0.05、事後ダネット多重比較法を用いた一元配置分散分析、n=7〜10動物/群)。20倍の範囲(0.5〜10mg/kg)に渡って、統計的有意な応答があった。
M−およびD−rhBGNの構造評価
サイズ排除クロマトグラフィーにより、CHOクローン57から精製したM−およびD−rhBGNの構造を、円二色性(CD)を用いて評価した(図7)。これら2つの試料を、近紫外および遠紫外CDにより分析した。CD測定を、近紫外CD用2cmセルおよび遠紫外CD用0.02cmセルを用いて、室温で実行した。溶媒スペクトル(20mMトリス、0.5MのNaCl、pH8.0)を差し引いた後、試料スペクトルを、タンパク質濃度、セル光路長および平均残基重量(112.2)を用いて、平均残基楕円率(アミノ酸当たりのCD強度)に変換した:なお、この計算は、異なるタンパク質濃度用に正規化する。近紫外および遠紫外CDスペクトルは、M−およびD−rhBGNに差があり、それらが異なる構造を有することを示している。
Claims (32)
- グリコサミノグリカン側鎖を含まない、単離されたバイグリカン変異体ポリペプチドであって、アグリン誘発性AChRクラスター形成を増強する、前記変異体ポリペプチド。
- M型のポリペプチドである、請求項1記載の変異体ポリペプチド。
- 配列番号1またはその一部と少なくとも約90%同一であるアミノ酸配列を含み、かつアミノ酸残基42もしくは47番の変異またはその組み合わせを含む、請求項1記載の変異体ポリペプチド。
- 配列番号1のアミノ酸残基38〜48番に示されるアミノ酸配列を含む、請求項3記載の変異体ポリペプチド。
- 配列番号1のアミノ酸残基38〜80番に示されるアミノ酸配列を含む、請求項3記載の変異体ポリペプチド。
- アミノ酸残基42もしくは47番の変異がアラニンである、請求項3記載の変異体ポリペプチド。
- アミノ酸残基42および47番のアラニンを含む、請求項6記載の変異体ポリペプチド。
- 前記アミノ酸配列が、配列番号1に示される1つまたは複数のロイシンリッチリピート(LPR)を含む、請求項3記載の変異体ポリペプチド。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の変異体ポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。
- 請求項9記載の核酸分子を含む発現カセット。
- 請求項10記載の発現カセットを含むベクター。
- a)請求項1〜8のいずれか一項に記載の変異体ポリペプチドと、
b)薬学的に許容可能な担体と
を含む、薬学的組成物。 - a)請求項1〜8のいずれか一項に記載の変異体ポリペプチドをコードする核酸分子と、
b)薬学的に許容可能な担体と
を含む、薬学的組成物。 - 請求項12または13記載の薬学的組成物を含む組成物を対象に投与することを含む、対象の障害を予防または治療する方法。
- 障害が、筋疾患、神経筋疾患または神経疾患である、請求項14記載の方法。
- 障害が、ジストロフィン結合タンパク質複合体(DAPC)異常に関連する、請求項15記載の方法。
- 障害が、前記対象の神経筋接合部異常またはシナプス異常により特徴付けられる、請求項15記載の方法。
- 障害が筋ジストロフィー症である、請求項15記載の方法。
- 障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、および筋緊張性ジストロフィーから成る群から選択される、請求項18記載の方法。
- 障害が、低骨量症、変形性関節症、または異所性骨形成である、請求項15記載の方法。
- 障害が筋萎縮性側索硬化症である、請求項15記載の方法。
- 障害がうっ血性心不全である、請求項15記載の方法。
- a)対象からの試料中、請求項1〜8のいずれか一項に記載の変異体ポリペプチドのレベルまたは活性を決定する工程;
b)前記変異体ポリペプチドのレベルまたは活性を、対応するまたは既知の試料のものと比較する工程であって、前記対応するまたは既知試料のものと比較したときの変異体ポリペプチドのレベルまたは活性の増加または減少が、障害を有するまたは発症していることを示し、それにより、前記対象が障害を有するか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する、工程
を含む、前記対象が障害を有するか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の変異体ポリペプチドまたは請求項12もしくは13記載の薬学的組成物を含む組成物を、前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項23記載の方法。
- 障害が、筋疾患、神経筋疾患または神経疾患である、請求項23記載の方法。
- 障害が、ジストロフィン結合タンパク質複合体(DAPC)異常に関連する、請求項25記載の方法。
- 障害が、前記対象の神経筋接合部異常またはシナプス異常により特徴付けられる、請求項25記載の方法。
- 障害が筋ジストロフィー症である、請求項25記載の方法。
- 障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、および筋緊張性ジストロフィーから成る群から選択される、請求項28記載の方法。
- 障害が、低骨量症、変形性関節症、または異所性骨形成である、請求項25記載の方法。
- 障害が筋萎縮性側索硬化症である、請求項23記載の方法。
- 障害がうっ血性心不全である、請求項23記載の方法。
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