JP2016166151A - ペプチド化合物及びペプチド化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
76Brは、半減期16.2時間のポジトロン放出核種であり、その核的性質からPETにおける利用が期待されている。76Brは、11Cや18Fと比較して標識合成時の放射能減衰が少なく、検査時においても時間的制約を受けずに動態解析を行えるという利点を有する。また、標識後に輸送すればサイクロトロンを持たない遠隔地の医療施設における核医学検査が可能になり、さらに治療と診断を両立するセラノスティクスプローブの開発も期待できる。
アミノ酸やペプチドに放射性ハロゲンを導入する方法としては、スズと放射性ハロゲンとの交換反応を利用する合成法が提案されている。例えば、非特許文献2には、トリアルキルスタンニル基(−SnR3)を導入したα−メチルフェニルアラニンを前駆体とし、トリアルキルスタンニル基と76Brや77Brを交換して標識体を合成したことが報告されている。
<1> 下記式(B)で表される構造を含むペプチド化合物を準備する準備工程、及び
酸化剤の存在下、前記ペプチド化合物と臭素76(76Br2)、臭素77(77Br2)、ヨウ素124(124I2)、又はヨウ素125(125I2)とを反応させて下記式(A)で表される構造を含むペプチド化合物を生成する標識化工程
を含むペプチド化合物の製造方法。
(式(A)及び(B)中、“Xは臭素76原子(76Br)、臭素77原子(77Br)、ヨウ素124原子(124I)、又はヨウ素125原子(125I)を、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を表す。)<2> 前記準備工程が、ロジウム錯体の存在下、下記式(E)で表されるアミノ酸誘導
体とヒドロシラン化合物とを反応させて式(D’)で表されるアミノ酸誘導体を生成することを含む、<1>に記載のペプチド化合物の製造方法。
(式(D’)及び(E)中、Xはハロゲン原子を、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を、R5は炭素数1〜10のアルコキシ基を表す。但し、R3の少なくとも1つはアミノ基の保護基である。)
<3> 下記式(D’)で表されるアミノ酸誘導体を準備する準備工程、及び
酸化剤の存在下、前記アミノ酸誘導体と臭素76(76Br2)、臭素77(77Br2)、ヨウ素124(124I2)、又はヨウ素125(125I2)とを反応させて下記式(C)で表されるアミノ酸誘導体を生成する標識化工程
を含むアミノ酸誘導体の製造方法。
(式(C)及び(D’)中、“Xは臭素76原子(76Br)、臭素77原子(77Br)、ヨウ素124原子(124I)、又はヨウ素125原子(125I)を、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を、R5は炭素数1〜10のアルコキシ基を表す。但し、R3の少なくとも1つはアミノ基の保護基である。)
<4> 下記式(B)で表される構造を含むペプチド化合物。
(式(B)中、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を表す。)
<5> 下記式(D)で表されるアミノ酸化合物又はアミノ酸誘導体。
(式(D)中、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数1〜10の炭化水素基
、又はアミノ基の保護基を、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を、R5はヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜10の炭化水素基を表す。)
<6> 下記式(A)で表される構造をペプチド鎖内部に含むペプチド化合物。
(式(A)中、“Xは臭素76原子(76Br)、臭素77原子(77Br)、ヨウ素124原子(124I)、又はヨウ素125原子(125I)を、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を表す。)
<7> 前記“Xが、臭素76原子(76Br)又はヨウ素124原子(124I)であ
る、<6>に記載のペプチド化合物。
<8> <7>に記載のペプチド化合物を含むポジトロン断層撮像用の標識組成物。
本発明の一態様であるペプチド化合物の製造方法は、下記式(B)で表される構造を含むペプチド化合物を準備する準備工程(以下、「準備工程」と略す場合がある。)、及び酸化剤の存在下、前記ペプチド化合物と臭素76(76Br2)、臭素77(77Br2)、ヨウ素124(124I2)、又はヨウ素125(125I2)とを反応させて下記式(A)で表される構造を含むペプチド化合物を生成する標識化工程(以下、「標識化工程」と略す場合がある。)を含むものである。
(式(A)及び(B)中、“Xは臭素76原子(76Br)、臭素77原子(77Br)、ヨウ素124原子(124I)、又はヨウ素125原子(125I)を、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を表す。)
前述のように、アミノ酸やペプチドに放射性ハロゲンを導入する方法として、スズと放射性ハロゲンとの交換反応を利用する合成法が報告されている。しかしながら、例えばトリアルキルスタンニル基(−SnR3)を導入したフェニルアラニンは、酸性条件下において非常に不安定であるため、脱保護等のその後の合成反応に利用しにくく、結果、このアミノ酸をペプチド鎖の内部に組み込んだペプチド化合物を効率良く合成することが困難であった。
本発明者らは、新たな合成経路として、下記式に示されるように、シリル基(−SiR4 3)を導入したフェニルアラニン誘導体を前駆体とし、ケイ素と放射性ハロゲンとの交換反応を利用することを見出したのである。
かかる方法は、非常に効率良く放射性ハロゲンを導入することができ、さらに前駆体が酸性条件下においても比較的安定なため、その後の合成反応に利用し易い特長がある。そのため、このフェニルアラニン誘導体をペプチド鎖の内部に組み込んだペプチド化合物を効率良く合成することが可能となったのである。
なお、「式(A)で表される構造を含む」と「式(B)で表される構造を含む」とは、
式(A)で表される構造や式(B)で表される構造が、ペプチド鎖のN末端、C末端、及び内部の何れに含まれていてもよいことを意味する。
また、式(A)と式(B)中の*印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、ペプチド化合物は、D体、L体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
以下、準備工程、標識化工程について詳細に説明する。なお、“X、R1、R2、R3、R4については、<ペプチド化合物1>及び<ペプチド化合物2>において詳細を説明する。
準備工程は、式(B)で表される構造を含むペプチド化合物を準備する工程であるが、準備する手段は特に限定されず、自ら合成しても、或いは入手してもよい。以下、合成する場合に使用する原料(出発物質)、合成経路等について詳細に説明する。
上記式で表される合成経路は、以下の(1)〜(4)の工程を含む経路である。
(1)フェニル基にヨード基(−I)等のハロゲン原子が導入され、アミノ基とカルボキシル基が保護されたフェニルアラニン誘導体を準備する。
(2)(1)で準備したフェニルアラニン誘導体を、ロジウム錯体の存在下でヒドロシラン化合物と反応させて、フェニル基をシリル化したフェニルアラニン誘導体を合成する。(3)(2)で合成したフェニルアラニン誘導体のアミノ基とカルボキシル基を脱保護し、さらにカルボキシル基に9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)を導入して、ペプチド合成用のフェニルアラニン誘導体を合成する。
(4)(3)で合成したフェニルアラニン誘導体を利用してペプチド合成し、式(B)で表される構造を含むペプチド化合物を合成する。
なお、(2)の工程は、ロジウム錯体の存在下、下記式(E)で表されるアミノ酸誘導体とヒドロシラン化合物とを反応させて式(D’)で表されるアミノ酸誘導体を生成すると表現することができる。
(式(D’)及び(E)中、Xはハロゲン原子を、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を、R5は炭素数1〜10のアルコキシ基を表す。但し、R3の少なくとも1つはアミノ基の保護基である。)
なお、式(D’)と式(E)中の*印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、アミノ酸誘導体は、D体、L体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
また、R1、R2、R3、R4、R5については、<ペプチド化合物1>及び<アミノ酸化合物又はアミノ酸誘導体>において詳細を説明する。
以下、ロジウム錯体、ヒドロシラン化合物、塩基、溶媒、反応温度、反応時間等について詳細に説明する。
(式(s)中、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を表す。)
塩基としては、トリエチルアミン(NEt3)、N−エチルジイソプロピルアミン(E
tN(i−Pr)2)等が挙げられる。
反応時間は、通常16時間以上、好ましくは20時間以上であり、通常36時間以下、好ましくは24時間以下である。
標識化工程は、酸化剤の存在下、下記式(B)で表される構造を含むペプチド化合物と臭素76(76Br2)、臭素77(77Br2)、ヨウ素124(124I2)、又はヨウ素125(125I2)とを反応させて下記式(A)で表される構造を含むペプチド化合物を生成する工程であるが、酸化剤、溶媒、反応温度、反応時間等について詳細に説明する。
反応時間は、通常1分以上、好ましくは5分以上であり、通常30分以下、好ましくは15分以下である。
本発明の別の一態様であるアミノ酸誘導体の製造方法は、下記式(D’)で表されるアミノ酸誘導体を準備する準備工程、及び酸化剤の存在下、前記アミノ酸誘導体と臭素76(76Br2)、臭素77(77Br2)、ヨウ素124(124I2)、又はヨウ素125(125I2)とを反応させて下記式(C)で表されるアミノ酸誘導体を生成する標識化工程を含むものである。
(式(C)及び(D’)中、“Xは臭素76原子(76Br)、臭素77原子(77Br)、ヨウ素124原子(124I)、又はヨウ素125原子(125I)を、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を、R5は炭素数1〜10のアルコキシ基を表す。但し、R3の少なくとも1つはアミノ基の保護基である。)
なお、式(C)と式(D’)中の*印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、アミノ酸誘導体は、D体、L体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
また、“X、R1、R2、R3、R4、R5については、<ペプチド化合物1>、<アミノ酸化合物又はアミノ酸誘導体>、及び<ペプチド化合物2>において詳細を説明する。
さらに酸化剤、溶媒、反応温度、反応時間等についても、<ペプチド化合物の製造方法>で説明したものと同様である。
本発明の別の一態様であるペプチド化合物(以下、「本発明のペプチド化合物1」と略す場合がある)は、下記式(B)で表される構造を含むものである。
(式(B)中、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を表す。)
なお、「式(B)で表される構造を含む」とは、式(B)で表される構造が、ペプチド鎖のN末端、C末端、及び内部の何れに含まれていてもよいことを意味する。
また、式(B)中の*印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、本発明のペプチド化合物1も、D体、L体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
以下、R1、R2、R3、R4について詳細に説明する。
R1が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは8以下、より好ましくは6以下、さらに好ましくは4以下である。
R1の炭化水素基としては、メチル基(−CH3)、エチル基(−C2H5)、n−プロピル基(−nC3H7)、i−プロピル基(−iC3H7)、n−ブチル基(−nC4H9)、t−ブチル基(−tC4H9)、フェニル基(−C6H5)等が挙げられる。
R1としては、水素原子(−H)、メチル基(−CH3)が好ましく、水素原子(−H)が特に好ましい。
R2の炭化水素基としては、メチレン基(−CH2−)、エチレン基(−C2H4−)、n−プロピレン基(−C3H6−)、i−プロピレン基(−CH(CH3)CH2−)等が挙げられる。
R2としては、メチレン基(−CH2−)、エチレン基(−C2H4−)が好ましく、メチレン基(−CH2−)が特に好ましい。
R3が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは8以下、より好ましくは6以下、さらに好ましくは4以下である。
R3の炭化水素基としては、メチル基(−CH3)、エチル基(−C2H5)、n−プロピル基(−nC3H7)、i−プロピル基(−iC3H7)、n−ブチル基(−nC4
H9)、t−ブチル基(−tC4H9)、フェニル基(−C6H5)等が挙げられる。
R3としては、水素原子(−H)、メチル基(−CH3)が好ましく、水素原子(−H)が特に好ましい。
R4のハロゲン原子としては、塩素原子(−Cl)、臭素原子(−Br)が特に好ましい。
R4が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは8以下、より好ましくは6以下、さらに好ましくは4以下である。
R4の炭化水素基としては、メチル基(−CH3)、エチル基(−C2H5)、n−プロピル基(−nC3H7)、i−プロピル基(−iC3H7)、n−ブチル基(−nC4H9)、t−ブチル基(−tC4H9)、フェニル基(−C6H5)等が挙げられる。
R4がアルコキシ基である場合の炭素数は、好ましくは8以下、より好ましくは6以下、さらに好ましくは4以下である。
R4のアルコキシ基としては、メトキシ基(−OCH3)、エトキシ基(−OC2H5)、フェノキシ基(−OC6H5)等が挙げられる。
R4としては、塩素原子(−Cl)、メチル基(−CH3)、エチル基(−C2H5)、メトキシ基(−OCH3)、エトキシ基(−OC2H5)、フェノキシ基(−OC6H5)が好ましく、エチル基(−C2H5)が特に好ましい。
本発明のペプチド化合物1のその他のアミノ酸構造としては、アラニン(Ala)、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アルパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、リシン(Lys)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、バリン(Val)等の構造が挙げられる。
(式(a)中、Raはハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数1〜20の炭化水素基を表
す。)
(式(b)中、Rbはハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数1〜20の炭化水素基を表す。)
(式(c)中、Rcはハロゲン原子を含んでいてもよい炭素数1〜20の炭化水素基を表す。)
また、式(a)で表されるアルコキシカルボニル基としては、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、アリルオキシカルボニル基(Alloc)等が挙げられる。
式(b)で表されるアシル基としては、トリフルオロアセチル基(Tfa)等が挙げられる。
式(c)で表されるアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基としては、p−トルエンスルホニル基(Ts)、2−ニトロベンゼンスルホニル基(Ns)等が挙げられる。
本発明の別の一態様であるアミノ酸化合物又はアミノ酸誘導体(以下、「本発明のアミノ酸化合物等」と略す場合がある)は、下記式(D)で表されるものである。
(式(D)中、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又はアミノ基の保護基を、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を、R5はヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜10の炭化水素基を表す。)
なお、式(D)中の*印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、本発明のアミノ酸化合物等は、D体、L体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
また、R1、R2、R4は、<ペプチド化合物1>で説明したものと同義である。
以下、R3、R5について詳細に説明する。
R3が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは8以下、より好ましくは6以下、さらに好ましくは4以下である。
R3の炭化水素基としては、メチル基(−CH3)、エチル基(−C2H5)、n−プロピル基(−nC3H7)、i−プロピル基(−iC3H7)、n−ブチル基(−nC4H9)、t−ブチル基(−tC4H9)、フェニル基(−C6H5)等が挙げられる。
R3のアミノ基の保護基としては、前述の式(a)で表されるアルコキシカルボニル基、式(b)で表されるアシル基、式(c)で表されるアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基等が挙げられる。
R3としては、水素原子(−H)、式(a)で表されるアルコキシカルボニル基、式(b)で表されるアシル基が好ましく、水素原子(−H)、t−ブトキシカルボニル基(Boc)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)、トリフルオロアセチル基(Tfa)が特に好ましい。
R5がアルコキシ基である場合の炭素数は、好ましくは8以下、より好ましくは6以下、さらに好ましくは4以下である。
R5のアルコキシ基としては、メトキシ基(−OCH3)、エトキシ基(−OC2H5)、フェノキシ基(−OC6H5)等が挙げられる。
R5のハロゲン原子としては、塩素原子(−Cl)が特に好ましい。
R5が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは8以下、より好ましくは6以下、さらに好ましくは4以下である。
R5の炭化水素基としては、メチル基(−CH3)、エチル基(−C2H5)、n−プロピル基(−nC3H7)、i−プロピル基(−iC3H7)、n−ブチル基(−nC4H9)、t−ブチル基(−tC4H9)、フェニル基(−C6H5)等が挙げられる。
R5としては、ヒドロキシル基(−OH)、塩素原子(−Cl)、メトキシ基(−OCH3)、エトキシ基(−OC2H5)、フェノキシ基(−OC6H5)が好ましく、ヒドロキシル基(−OH)、メトキシ基(−OCH3)、エトキシ基(−OC2H5)が特に好ましい。
本発明の別の一態様であるペプチド化合物(以下、「本発明のペプチド化合物2」と略す場合がある)は、下記式(A)で表される構造をペプチド鎖内部に含むものである。
(式(A)中、“Xは臭素76原子(76Br)、臭素77原子(77Br)、ヨウ素124原子(124I)、又はヨウ素125原子(125I)を、R1は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を、R2は炭素数1〜3の2価の炭化水素基を、R3は水素原子又は炭素数1〜10の炭化水素基を表す。)
なお、「式(A)で表される構造をペプチド鎖内部に含む」とは、式(A)で表される構造が、ペプチド鎖のN末端やC末端ではない内部に含まれていることを意味する。
また、式(A)中の*印は、印された炭素原子が不斉炭素原子であることを表しており、本発明のペプチド化合物2は、D体、L体、ラセミ体の何れであってもよいものとする。
さらに、R1、R2、R3は、<ペプチド化合物1>で説明したものと同義である。
以下、“Xについて詳細に説明する。
なお、実施例中に示されている略号を正式名称とともに以下に示す。
Arg:arginine
Asp:aspartic acid
Boc:tert-butoxycarbonyl
tBu:tert-butyl
cod:cyclooctadiene
COMU:1-[(1-(cyano-2-ethoxy-2-oxo-ethylideneaminoxy)dimethylaminomorpholino)]uranium hexafluorophosphate
CDCl3:chloroform-d
DBU:1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
DCM:dichloromethane
DIEA:N,N-diisopropylethylamine
DMF:N,N-dimethylformamide
DMSO-d6:dimethylsulfoxide-d6
Et:ethyl
EtOAc:ethyl acetate
ESI-MS:electrospray-ionization mass spectroscopy
Fmoc:9-fluorenylmethoxycarbonyl
Fmoc-OSu:9-fluorenylmethyl-succinimidyl carbonate
Gly:glycine
HBTU:2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HPLC:high performance liquid chromatography
Lys:lysine
Me:methyl
NMR:nuclear magnetic resonance
NBS:N-bromosuccinimide
NCS:N-chlorosuccinimide
Pbf:2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzenofuran-5-sulfonyl
Phe:phenylalanine
TEA:triethylamine
TFAA:trifluoroscetic anhydride
Tfa:trifluoroacetyl
THF:tetrahydrofuran
TLC:thin layer chromatography
100 mLナスフラスコにHCl・H-Phe(4-I)-OMe (4.00 g, 11.7 mmol)を入れ、DCM (50 mL)
とMeOH (10 mL)を加えて溶解させた。この溶液にTFAA (3.3 mL, 23.4 mmol, 2 eq.)を氷
冷下で10 分かけてゆっくりと滴下した。室温で16 時間撹拌後、TLCにて反応終了を確認
し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かして分液ロートに移し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、イオン交換水、飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水Na2SO4を加えて乾燥後、Na2SO4をろ去し、得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (hexane:EtOAc=1:1 (v/v))によって精製し、Tfa-D-Phe(4-I)-OMe (2.90 g, 62% yield)を白色固体として得た。
Rf 0.75 (hexane:EtOAc=1:1(v/v))
mp. 101-103 oC
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.64(d, 2H, J=8.2Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.77 (d, 1H, J=6.2Hz), 4.86 (dd, 1H, J=7.6Hz, 5.5Hz), 3.79 (s, 3H), 3.16 (dq, 2H, J=14.0Hz, 5.7Hz)
100 mLナスフラスコにHCl・H-L-Phe(4-I)-OMe (1.28 g, 3.75 mmol)を入れ、DCM (15 mL)とMeOH (5 mL) を加えて溶解させた。この溶液にTFAA (1.06 mL, 7.50 mmol, 2 eq.)
を氷冷下で10 分かけてゆっくりと滴下した。室温で20 時間撹拌後、TLCにて反応終了を
確認し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かして分液ロートに移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、イオン交換水、飽和食塩水で洗浄を行った。有機層に無水Na2SO4を加えて乾燥後、Na2SO4をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(hexane:EtOAc=1:1 (v/v))によって精製し、Tfa-L-Phe(4-I)-OMe (1.13 g, 75% yield)を白色固体として得た。
Rf 0.75 (hexane:EtOAc=1:1(v/v))
mp. 101-103 oC
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.64 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.79 (br,
1H), 4.86 (dd, 1H, J=7.3Hz, 5.5Hz), 3.79 (s, 3H), 3.16 (dq, 2H, J=14.0Hz, 5.7Hz)
50 mL二口ナスフラスコにTfa-D-Phe(4-I)-OMe (2.88 g, 7.18 mmol), [Rh(cod)Cl]2 (5.31 mg, 0.0108 mmol, 0.0015 eq.)を加えてセプタムを付け、真空乾燥後に窒素で置換した。DMF (30 mL), TEA (3.0 mL, 21.5 mmol, 3 eq.), Et3SiH (2.3 mL, 14.4 mmol, 2 eq.)を順にシリンジで加え、80 oCで14 時間撹拌した。TLCで反応の進行を確認後、反応混
合物をろ過した。得られたろ液を酢酸エチルに溶かし、分液ロートに移した。有機層をイオン交換水で三回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥後、Na2SO4をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(hexane:EtOAc=7:3(v/v))によって精製
し、Tfa-D-Phe(4-SiEt3)-OMe (2.12 g, 76% yield)を黄色油状物質として得た。
Rf 0.63 (hexane:EtOAc=7:3(v/v))
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.43 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.78 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.89 (dt, 1H, J=7.6Hz, 5.7Hz), 3.19 (dq, 2H, J=14.0Hz, 5.5Hz), 0.95 (t, 9H, J=8.0Hz), 0.78 (q, 6H, J=7.8Hz)
50 mL二口ナスフラスコに撹拌子、Tfa-L-Phe(4-I)-OMe(519 mg, 1.27 mmol)、[Rh(cod)Cl]2(1.3 mg, 0.0026 mmol, 0.0020 eq.)を加えてセプタムをし、真空乾燥後に窒素で置
換した。DMF (10 mL), TEA(530 μL, 3.81 mmol, 3 eq.), Et3SiH (410 μL, 2.54 mmol,
2 eq.)を順にシリンジで加え、80 oCで20時間撹拌した。TLCで反応の進行を確認後、反
応混合物をろ過した。得られたろ液を酢酸エチルに溶かし、有機層をイオン交換水で三回洗浄した。有機層に無水Na2SO4を加えて乾燥後、Na2SO4をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(hexane:EtOAc= 7:3, (v/v))によって精製し、Tfa-L-Phe(4-SiEt3)-OMe (381 mg, 77% yield)を黄色油状物質として得た。
Rf 0.63 (hexane:EtOAc=7:3(v/v))
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.42 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.76 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.89 (dt, 1H, J=7.6Hz, 5.7Hz), 3.19 (dq, 2H, J=14.0Hz, 5.5Hz), 0.95 (t, 9H, J=8.2Hz), 0.78 (q, 6H, J=8.0Hz)
50 mLナスフラスコにTfa-D-Phe(4-SiEt3)-OMe (1.37 g, 3.52 mmol)を加え、THF (30 mL)で溶解した。氷冷撹拌しながら、2M NaOH水溶液 (4 mL, 2.3 eq.)を少量ずつゆっくり
加えた。室温で14時間撹拌後、TLCにて反応進行を確認し、10%クエン酸水溶液を加えてpH
7に調整した。減圧濃縮後、析出した固体をろ取し、これをイオン交換水、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体をデシケーターで真空乾燥後、H-D-Phe(4-SiEt3)-OH (960 mg, 98% yield)を白色固体として得た。
Rf 0.58 (DCM:MeOH:AcOH=93:5:2(v/v/v))
mp. 198-199 oC
50 mLナスフラスコにTfa-L-Phe(4-SiEt3)-OMe (173 mg, 0.43 mmol)を加え、THF (7 mL)で溶解した。氷冷撹拌しながら、1M NaOH水溶液 (1.2 mL, 1.2 mmol, 2.8 eq.)を少量ずつゆっくり加えた。室温で24時間撹拌後、TLCにて反応進行を確認し、10%クエン酸水溶液を加えてpH 7に調整した。減圧濃縮後、析出した固体を桐山ロートでろ取し、イオン交換水、酢酸エチルで洗浄した。デシケーターで真空乾燥後、H-L-Phe(4-SiEt3)-OH (100.1 mg, 83% yield)を白色固体として得た。
Rf 0.58 (DCM:MeOH:AcOH=93:5:2(v/v/v))
mp. 198-200 oC
50 mLナスフラスコにH-D-Phe(4-SiEt3)-OH(980 mg, 3.50 mmol)を加え、イオン交換水 (20 mL)、DIEA(1.43 mL, 8.4 mmol, 2.4 eq.)で溶解した。Fmoc-OSu (1.18 g, 3.50 mmol, 1.0 eq.)をCH3CN (20 mL)に溶かしたものを加え、室温で27 時間撹拌した。TLCにて反
応の進行を確認後、有機溶媒のみ減圧溜去し、10%クエン酸水溶液を加えてpH 7に調整し
た。その後、DCMで抽出し、有機層に無水Na2SO4を加えて乾燥させた。Na2SO4をろ去した
後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM)によって精製してFmoc-D-Phe(4-SiEt3)-OH (1.43 g, 81% yield)を白色固体として得た。
Rf 0.38 (DCM:MeOH=9:1 (v/v)), 0.63 (DCM:MeOH:AcOH=93:5:2(v/v/v))
mp. 53-54 oC
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.87 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.64 (dd, 2H, J=8.8Hz, 8.0Hz), 7.43-7.25 (m, 8H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.08 (dd, 1H, J=13.9Hz, 4.0Hz), 2.85 (dd, 1H, J=13.6Hz, 10.8Hz), 0.84 (t, 9H, J=7.3Hz), 0.67 (q, 6H, J=7.3Hz)
50 mLナスフラスコにH-L-Phe(4-SiEt3)-OH (83 mg, 0.205 mmol)を加え、イオン交換水(10 mL)、DIEA (84 μL, 0.492 mmol, 2.4 eq.)で溶解した。Fmoc-OSu (69 mg, 0.205 mmol, 1 eq.)をCH3CN (10 mL)に溶かしたものを加え、室温で27時間撹拌した。TLCにて反応の進行を確認後、有機溶媒のみ減圧溜去し、10%クエン酸水溶液を加えてpH 7に調整した
。その後、DCMで抽出し、有機層に無水Na2SO4を加えて乾燥させた。Na2SO4をろ去した後
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM)によって精製してFmoc-L-Phe(4-SiEt3)-OH (93 mg, 90% yield)を白色固体として得た。
Rf 0.38 (DCM:MeOH=9:1 (v/v)), 0.63 (DCM:MeOH:AcOH=93:5:2(v/v/v))
mp. 56-57 oC
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.87 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.64 (dd, 2H, J=8.8Hz, 8.0Hz), 7.43-7.25 (m, 8H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.08 (dd, 1H, J=13.7Hz, 4.1Hz), 2.85 (dd, 1H, J=13.6Hz, 11.0Hz), 0.84 (t, 9H, J=7.3Hz), 0.67 (q, 6H, J=7.3Hz)
50 mL二口ナスフラスコに撹拌子、Boc-L-Phe(I)-OMe (360 mg, 0.89 mmol)、[Rh(cod)Cl]2(1.0 mg, 0.002 mmol, 0.002 eq.)を加えてセプタムをし、真空乾燥後に窒素で置換した。DMF(10 mL), TEA(390 μL, 2.67 mmol, 3 eq.), Et3SiH (290 μL, 1.78 mmol, 2 eq.)を順にシリンジで加え、80oCで20時間撹拌した。TLCで反応の進行を確認後、ひだ折り
ろ過をした。反応溶液を分液ロートに移して酢酸エチルに溶かし、有機層をイオン交換水で三回洗浄した。有機層に無水Na2SO4を加えて乾燥後、Na2SO4をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(hexane:EtOAc= 7:3 (v/v))によって精製し
、Boc-L-Phe(4-SiEt3)-OMe (196.1 mg, 56% yield)を黄色油状物質として得た。
Rf 0.68 (hexane:EtOAc=7:3(v/v))
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.40 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.10 (d, 2H, J=7.6Hz), 4.96 (d, 1H, J=8.5Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.6Hz), 3.69 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=13.7Hz, 5.7Hz), 3.00 (dd, 1H, J=13.6Hz, 6.5Hz), 1.39 (s, 9H), 0.94 (t, 9H, J=7.6Hz), 0.76 (q,
6H, J=7.6Hz)
30 mLナスフラスコに加えたBoc-L-Phe(4-SiEt3)-OMe (50 mg, 0.12 mmol)をDMF (3 mL)に溶解し、NBS (45 mg, 0.25 mmol, 2 eq.)を加えた。室温で20時間撹拌後TLCにて反応の進行を確認し、減圧濃縮した。残渣にイオン交換水を加えて固体を析出させ、桐山ロートでろ取した。得られた固体をCH2Cl2に溶かし、イオン交換水で分液を行った。有機層に無水Na2SO4を加えて乾燥後、Na2SO4をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を真空乾燥に付し、Boc-L-Phe(4-Br)-OMeを白色固体として得た(37.5 mg, 82% yield)。
Rf 0.50 (DCM:MeOH=9:1 (v/v))
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.93 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.2Hz), 4.98 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.55 (q, 1H, J=7.6Hz), 3.69 (s, 3H), 3.02 (dq, 2H, J=13.7Hz, 5.7Hz), 1.40 (s, 9H)
ディスポーサブル反応容器にH-Gly-(Cl-Trt)樹脂(Novabiochem社製、導入率 0.63 mmol/g)120 mg (合成スケール:0.076 mmol)を入れ、DMFを加えて一晩膨潤させた。膨潤
後、反応容器中のDMFを吸引により除き、Fmoc-Arg(Pbf)-OH (147 mg, 0.228 mmol, 3 eq.)、COMU (97 mg, 0.228 mmol, 3 eq.)、DIEA (77 μL, 0.456 mmol, 6 eq.)を加え、30分間振とうした。なお、Fmoc-Arg(Pbf)-OHを縮合させる場合のみ、ダブルカップリングを行った。反応液を吸引後DMFで4回洗浄し、クロラニル試験で陰性を示したことから反応の終了を確認した。2%DBU/DMFを加えて2分間振とうする操作を3回行い、DMF加えて4回洗浄後
、クロラニル試験にて陽性を示したことから脱保護を確認した。同様の手順によりFmoc-Lys(Boc)-OH (106 mg, 0.228 mmol, 3 eq.), Fmoc-D-Phe(4-SiEt3)-OH (181 mg, 0.228 mmol, 3 eq.), Fmoc-Asp(OtBu)-OH (148 mg, 0.228 mmol, 3 eq.)を縮合剤HBTU (86 mg, 0.228 mmol, 3 eq.)とDIEA (77 μL, 0.456 mmol, 6 eq.)と共に加え、室温で30分間反応させた。反応液を吸引後、樹脂をDMFで4回洗浄し、クロラニル試験で陰性を示したことから反応の終了を確認した。ペプチド鎖伸長反応の終了後、2%DBU/DMFで脱保護を行い、樹脂
をDMFで4回、DCMで3回洗浄した。反応容器ごと樹脂をデシケーター中で乾燥させ、1% TFA/DCM (v/v, 3 mL)を加えて60分間反応させた。反応液をナスフラスコに回収し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、凍結乾燥を経て鎖状RGDペプチドH-Asp(OtBu)-D-Phe(4-SiEt3)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Gly-OHを得た (27 mg, 37% yield)。
HPLC tR=24.9 min(カラム: YMC-pack Triart C18 (150 x 4.6 mmi.d.), 溶離液: 40-80%MeCN水溶液 (0.1% (v/v) TFAを含む), 流速: 1 mL/min, 検出: UV220 nm)
ESI-MS: found m/z 1143.9 ([M+H]+), calcd. for C55H89N9O13SSi 1143.6
減圧濃縮後、残渣に水を加えて凍結乾燥し、粗精製物24.8 mg を得た。これを逆相HPLC
で分取精製した(カラム: YMC-pack ODS-A (150 x 10 mm i.d.), 溶離液: 70-100% CH3CN水溶液 (0.1% (v/v) TFAを含む), 流速: 3.0 mL/min, 検出:UV 220 nm)。目的物を含む画分を回収し、凍結乾燥を経てcyclo[Asp(OtBu)-D-Phe(4-SiEt3)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Gly] を得た (6.1 mg, 22% yield)。
HPLC tR=15.6 min(カラム: YMC-pack Triart C18 (150 x 4.6 mmi.d.), 溶離液: 70-100%MeCN水溶液(0.1%(v/v) TFAを含む), 流速: 1 mL/min, 検出: UV220 nm)
ESI-MS: found m/z 1126.9 ([M+H]+), calcd. for C55H88N9O12SSi 1126.6
1.5 mLマイクロチューブにBoc-L-Phe(4-SiEt3)-OMe (50 μg, 0.13 μmol)を入れ、EtOH (100 μL)に溶解させた。これに77Br 水溶液(10 μL, 112 kBq)、酸化剤として次亜塩
素酸tert-ブチル(1 μL, 8.8 μmol)を添加し、室温にて振とう撹拌した。15分後、Na2S2O5 (100 μg, 0.53 μmol)を添加して反応を停止させた。生成物の逆相HPLC分析を行った結果、標識率は95.2%であった。生成物の逆相HPLCを図9に示す。
(分析条件)
カラム:TSK-Gel ODS-100V (250 mm x 4.6 mmi.d., 東ソー)
移動相:アセトニトリル/0.1% 酢酸水溶液 = 60/40 (v/v)(アイソクラテック溶出)
流速:1 mL/min
検出:UV(254nm), NaI (300-800 keV)
Claims (8)
- 下記式(B)で表される構造を含むペプチド化合物を準備する準備工程、及び
酸化剤の存在下、前記ペプチド化合物と臭素76(76Br2)、臭素77(77Br2)、ヨウ素124(124I2)、又はヨウ素125(125I2)とを反応させて下記式(A)で表される構造を含むペプチド化合物を生成する標識化工程
を含むペプチド化合物の製造方法。
- 前記準備工程が、ロジウム錯体の存在下、下記式(E)で表されるアミノ酸誘導体とヒドロシラン化合物とを反応させて式(D’)で表されるアミノ酸誘導体を生成することを含む、請求項1に記載のペプチド化合物の製造方法。
- 下記式(D’)で表されるアミノ酸誘導体を準備する準備工程、及び
酸化剤の存在下、前記アミノ酸誘導体と臭素76(76Br2)、臭素77(77Br2)、ヨウ素124(124I2)、又はヨウ素125(125I2)とを反応させて下記式(C)で表されるアミノ酸誘導体を生成する標識化工程
を含むアミノ酸誘導体の製造方法。
- 下記式(B)で表される構造を含むペプチド化合物。
- 下記式(D)で表されるアミノ酸化合物又はアミノ酸誘導体。
〜10の炭化水素基、又は炭素数1〜10のアルコキシ基を、R5はヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数1〜10の炭化水素基を表す。) - 下記式(A)で表される構造をペプチド鎖内部に含むペプチド化合物。
- 前記“Xが、臭素76原子(76Br)又はヨウ素124原子(124I)である、請求項6に記載のペプチド化合物。
- 請求項7に記載のペプチド化合物を含むポジトロン断層撮像用の標識組成物。
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