JP2016108293A - Method for producing trimethyladamantyl ammonium hydroxide - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing trimethyladamantyl ammonium hydroxide.
アダマンタン誘導体は、その構造によって様々な特性を有することから、医薬品原料、光ディスク基板、光ファイバー、フォトレジスト用樹脂原料等として各種業界で幅広く利用されている。 Since adamantane derivatives have various characteristics depending on their structures, they are widely used in various industries as pharmaceutical raw materials, optical disk substrates, optical fibers, resin materials for photoresists, and the like.
中でも、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物は、ゼオライトのテンプレート剤（構造規定剤）として使用され、工業的に重要な化合物である。 Among them, trimethyladamantyl ammonium hydroxide is an industrially important compound used as a template agent (structure-directing agent) for zeolite.
下記特許文献１には、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法が開示されている。
まず、出発物質としてアマンタジン塩酸塩（１−アミノアダマンタン塩酸塩）を準備し、水酸化アルカリ金属等の塩基と反応させることにより脱塩酸を行い、１−アミノアダマンタンを得る（脱塩酸）。次に、１−アミノアダマンタンと、ギ酸と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを、アルコール溶媒中で反応させてＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得る（ジメチル化）。続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを、ハロゲン化メチルと反応させ、１−アダマンタントリメチルアンモニウムハロゲン塩を得る（４級化）。最後に、１−アダマンタントリメチルアンモニウムハロゲン塩をＯＨ型のイオン交換体を用いてアニオン交換を行い、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得る（イオン交換）。
Patent Document 1 below discloses a method for synthesizing trimethyladamantyl ammonium hydroxide.
First, amantadine hydrochloride (1-aminoadamantane hydrochloride) is prepared as a starting material, and dehydrochlorination is performed by reacting with a base such as an alkali metal hydroxide to obtain 1-aminoadamantane (dehydrochlorination). Next, 1-aminoadamantane, formic acid, and formaldehyde or paraformaldehyde are reacted in an alcohol solvent to obtain N, N-dimethyladamantylamine (dimethylation). Subsequently, N, N-dimethyladamantylamine is reacted with methyl halide to obtain 1-adamantanetrimethylammonium halogen salt (quaternization). Finally, 1-adamantane trimethylammonium halogen salt is anion-exchanged using an OH type ion exchanger to obtain trimethyladamantyl ammonium hydroxide (ion exchange).
また、下記特許文献２には上記とは別の４級化の方法によりトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を合成する方法が開示されている。
まず、特許文献１に記載の方法と同様に、出発物質としてアマンタジン塩酸塩を準備し、脱塩酸、ジメチル化の工程を順次行う。続いて、反応溶媒として水や水と混和可能なアルコール類等を使用し、硫酸ジメチルとＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンとを反応させ、１−アダマンチルトリメチルアンモニウムスルフェートを得る（４級化）。最後に、ＯＨ型のイオン交換体を用いてアニオン交換を行い、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得る（イオン交換）。
特許文献１に代表される従来の合成方法は、例えば図２に示すスキームによって表すことができる。
Patent Document 2 below discloses a method of synthesizing trimethyladamantyl ammonium hydroxide by a quaternization method different from the above.
First, similarly to the method described in Patent Document 1, amantadine hydrochloride is prepared as a starting material, and the steps of dehydrochlorination and dimethylation are sequentially performed. Subsequently, dimethyl sulfate and N, N-dimethyladamantylamine are reacted using water or an alcohol miscible with water as a reaction solvent to obtain 1-adamantyltrimethylammonium sulfate (quaternization). Finally, anion exchange is performed using an OH type ion exchanger to obtain trimethyladamantyl ammonium hydroxide (ion exchange).
A conventional synthesis method represented by Patent Document 1 can be represented by, for example, the scheme shown in FIG.
しかし、特許文献１に記載のトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法では、４級化に高価なハロゲン化メチルを用いる必要があり、製造コストが高くなるという問題点があった。 However, in the method for synthesizing trimethyladamantyl ammonium hydroxide described in Patent Document 1, it is necessary to use expensive methyl halide for quaternization, and there is a problem in that the production cost increases.
また、特許文献２に記載のトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法では、４級化の反応溶媒に水や水と混和可能な低級アルコールなどのプロトン性極性溶媒を使用するため、４級化を効率的に進めるには１２０〜２００℃の高温下、かつ５〜３００バールの加圧下で行う必要があり、設備コストや製造コストが高くなるという問題点があった。 In addition, in the method for synthesizing trimethyladamantyl ammonium hydroxide described in Patent Document 2, quaternization is performed because a protic polar solvent such as water or water-miscible lower alcohol is used as a quaternization reaction solvent. In order to advance efficiently, it was necessary to carry out under the high temperature of 120-200 degreeC and the pressurization of 5-300 bar, and there existed a problem that an installation cost and a manufacturing cost became high.
したがって本発明の目的は、低コストかつ高収率でトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を製造できる方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method capable of producing trimethyladamantyl ammonium hydroxide at low cost and high yield.
本発明者は鋭意検討を重ねた結果、１−アミノアダマンタンをジメチル化する工程と、得られたＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを４級化する工程とを、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を用いて行うことにより、上記のような従来の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の通りである。
As a result of extensive studies, the inventor conducted a process of dimethylating 1-aminoadamantane and a process of quaternizing the obtained N, N-dimethyladamantylamine, with a protic polar solvent and a solubility parameter of 10 It has been found that the conventional problems as described above can be solved by using the following nonpolar solvent, and the present invention has been completed.
That is, the present invention is as follows.
本発明のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化の製造方法は、下記工程（Ａ）〜（Ｃ）を順次有するとともに、下記工程（Ａ）および（Ｂ）が、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を用いて行われる製造方法である。
（Ａ）１−アミノアダマンタンをジメチル化することによりＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得る工程、
（Ｂ）前記Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤とを反応させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得る工程、及び
（Ｃ）前記Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩からＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得る工程。
The method for producing N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide of the present invention has the following steps (A) to (C) in sequence, and the following steps (A) and (B) include a protic polar solvent and a solubility. This is a production method using a nonpolar solvent having a parameter of 10 or less.
(A) a step of obtaining N, N-dimethyladamantylamine by dimethylating 1-aminoadamantane;
(B) reacting the N, N-dimethyladamantylamine with a quaternizing agent to obtain an N, N, N-trimethyladamantylammonium salt; and (C) the N, N, N-trimethyladamantylammonium salt. Obtaining N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide from
本発明では、ジメチル化および４級化の反応が、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒（以下、無極性溶媒とも称する。）を用いて行われる。ジメチル化において、プロトン性極性溶媒中にジメチル化の反応剤が含まれ、無極性溶媒中に１−アミノアダマンタンが含まれ、各溶媒の界面が反応場となるとともに、無極性溶媒はジメチル化の生成物であるＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミン（以下、ＤＭＡＡとも称する。）の抽出相として、プロトン性極性溶媒は反応副生成物が移行する相として働く。ジメチル化後のＤＭＡＡを含むプロトン性極性溶媒および無極性溶媒は、続く４級化工程にそのまま用いることができ、工程の簡略化が達成される。
４級化において、無極性溶媒はＤＭＡＡと４級化剤との反応相として働き、プロトン性極性溶媒は４級化生成物であるＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩の抽出相として働く。例えば、４級化剤として硫酸ジメチルを用いた場合は、４級化生成物はＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート（以下、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４とも称する。）となる。生成したＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩は親水性であるため、プロトン性極性溶媒に移動し、４級化の平衡反応は反応生成物側へ大きく偏ることとなり、その結果、常圧においても定量的な４級化反応が可能となる。
In the present invention, the dimethylation and quaternization reactions are carried out using a protic polar solvent and a nonpolar solvent having a solubility parameter of 10 or less (hereinafter also referred to as a nonpolar solvent). In dimethylation, a protic polar solvent contains a dimethylation reagent, a nonpolar solvent contains 1-aminoadamantane, and the interface of each solvent becomes a reaction field. As an extraction phase of the product N, N-dimethyladamantylamine (hereinafter also referred to as DMAA), the protic polar solvent serves as a phase to which reaction by-products are transferred. The protic polar solvent and nonpolar solvent containing DMAA after dimethylation can be used as they are in the subsequent quaternization step, and the simplification of the step is achieved.
In the quaternization, the nonpolar solvent serves as a reaction phase between DMAA and the quaternizing agent, and the protic polar solvent serves as an extraction phase for the quaternized product N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt. For example, when dimethyl sulfate is used as the quaternizing agent, the quaternized product is N, N, N-trimethyladamantyl ammonium methyl sulfate (hereinafter also referred to as TMAA-MeSO 4 ). Since the produced N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt is hydrophilic, it moves to a protic polar solvent, and the quaternization equilibrium reaction is greatly biased toward the reaction product. As a result, at normal pressure In addition, a quantitative quaternization reaction is possible.
なお、溶解度パラメータ（ＳＰ値）とは、ヒルデブラント（Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ）によって導入された正則溶液論により定義された値であり、２成分系溶液の溶解度の目安となるものである。 The solubility parameter (SP value) is a value defined by the regular solution theory introduced by Hildebrand, and is a measure of the solubility of the binary solution.
また、工程（Ａ）で得られたＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンのみが無極性溶媒中に、工程（Ｂ）で得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩のみがプロトン性極性溶媒中に溶解しているため、これらの中間体を単離することなく、連続的に続く工程に移行させることができる。そのため、工程が削減でき、製造コストを抑制することができる。なお、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩には、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物も含んでいるが、その場合は、工程（Ｃ）が不要となる。 Further, only the N, N-dimethyladamantylamine obtained in the step (A) is in a nonpolar solvent, and only the N, N, N-trimethyladamantylammonium salt obtained in the step (B) is in a protic polar solvent. Therefore, these intermediates can be transferred to a continuous process without isolation. Therefore, processes can be reduced and manufacturing costs can be suppressed. The N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt also includes N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide, but in this case, step (C) is not necessary.
本発明の製造方法では、工程（Ａ）〜（Ｂ）を常圧下で行うことができる。これにより、特許文献２に記載の技術における高温および高圧下での反応条件を必要としないので、設備コストや製造コストを顕著に抑制することが可能となる。 In the manufacturing method of this invention, process (A)-(B) can be performed under a normal pressure. Thereby, since the reaction conditions under the high temperature and the high pressure in the technique described in Patent Document 2 are not required, it is possible to significantly suppress the equipment cost and the manufacturing cost.
本発明の製造方法では、上記無極性溶媒がトルエン及びキシレンのうち少なくとも一方であることが望ましい。
トルエン及びキシレンは比較的安価であり、沸点が１００℃以上であるため、加熱した際に蒸発する量を抑えることができる。そのため、反応が進みやすいよう加熱することで、高い収率でＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得ることができる。
In the production method of the present invention, the nonpolar solvent is preferably at least one of toluene and xylene.
Since toluene and xylene are relatively inexpensive and have a boiling point of 100 ° C. or higher, the amount of evaporation when heated can be suppressed. Therefore, N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt can be obtained with high yield by heating so that the reaction can proceed easily.
本発明の製造方法では、上記プロトン性極性溶媒が水及びメタノールのうち少なくとも一方であることが望ましい。
水及びメタノールは比較的安価であり、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩の溶解性が高いため、プロトン性極性溶媒にほぼ全量のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を溶解させることができる。特に、水の場合は、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物として、ゼオライトのテンプレート剤（構造規定剤）として使用する際に、溶媒置換をする必要がないため、好ましい。
In the production method of the present invention, the protic polar solvent is preferably at least one of water and methanol.
Since water and methanol are relatively inexpensive and the solubility of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt is high, it is possible to dissolve almost the entire amount of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt in a protic polar solvent. it can. In particular, in the case of water, N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide is preferable because it does not require solvent substitution when used as a zeolitic template agent (structure-directing agent).
本発明の製造方法では、工程（Ａ）において、１−アミノアダマンタンと、ギ酸と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを反応させてＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得ることが望ましい。定量的にＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得ることができるためである。 In the production method of the present invention, it is desirable to obtain N, N-dimethyladamantylamine by reacting 1-aminoadamantane, formic acid and formaldehyde or paraformaldehyde in step (A). This is because N, N-dimethyladamantylamine can be obtained quantitatively.
本発明の製造方法では、工程（Ｂ）において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤とを無極性溶媒中で反応させた後、プロトン性極性溶媒を加え、生成物であるＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩をプロトン性極性溶媒側へ抽出する操作を行うことが望ましい。
これにより、プロトン性極性溶媒と４級化剤との副反応を回避することができる。
In the production method of the present invention, in step (B), after reacting N, N-dimethyladamantylamine with a quaternizing agent in a nonpolar solvent, a protic polar solvent is added, and the product N, N, It is desirable to perform an operation of extracting N, N-trimethyladamantyl ammonium salt to the protic polar solvent side.
Thereby, a side reaction between the protic polar solvent and the quaternizing agent can be avoided.
本発明の製造方法では、４級化剤が硫酸ジメチル及び炭酸ジメチルのうち少なくとも一方であること望ましい。
特許文献１に記載の技術おけるハロゲン化メチルのような高価な４級化試薬を使用する必要がなく、また、特許文献２に記載の技術における高温および高圧下での反応条件を必要としないので、設備コストや製造コストを顕著に抑制することが可能となる。
In the production method of the present invention, it is desirable that the quaternizing agent is at least one of dimethyl sulfate and dimethyl carbonate.
It is not necessary to use an expensive quaternization reagent such as methyl halide in the technique described in Patent Document 1, and it does not require reaction conditions under high temperature and high pressure in the technique described in Patent Document 2. It becomes possible to remarkably suppress the facility cost and the manufacturing cost.
本発明の製造方法では、工程（Ｂ）で得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩が、生成物の全質量に対し、少なくとも９５％含まれることが望ましい。
工程（Ｂ）でのＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩の収率を高くすることで、収率よくＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得ることができる。
In the production method of the present invention, it is desirable that the N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt obtained in step (B) is contained at least 95% with respect to the total mass of the product.
By increasing the yield of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt in the step (B), N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide can be obtained with good yield.
本発明の製造方法では、工程（Ｃ）において、強塩基性のアニオン交換体を用いることが望ましい。強塩基性のアニオン交換体を用いることで、容易にイオン交換が可能となる。 In the production method of the present invention, it is desirable to use a strongly basic anion exchanger in the step (C). By using a strongly basic anion exchanger, ion exchange can be easily performed.
本発明の製造方法では、工程（Ｃ）により得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物溶液中に含まれる、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート量が０．５質量％以下であり、アルカリ金属量が１０００ｐｐｍ以下であることが望ましい。
これにより、反応と生成が狙い通り進んでいることが示される。
In the production method of the present invention, the amount of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium methyl sulfate contained in the N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide solution obtained in step (C) is 0.5. It is desirable that the content is not more than mass% and the amount of alkali metal is not more than 1000 ppm.
This indicates that the reaction and production are progressing as intended.
本発明の製造方法では、工程（Ｃ）において、得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物溶液から溶媒を除去して１５質量％以上に濃縮する工程をさらに含むことが望ましい。濃縮することで、ゼオライトのテンプレート剤（構造規定剤）として使用しやすくなる。 In the production method of the present invention, it is preferable that the step (C) further includes a step of removing the solvent from the obtained N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide solution and concentrating to 15% by mass or more. Concentration makes it easy to use as a zeolitic template agent (structure-directing agent).
本発明の製造方法では、上記１−アミノアダマンタンを１−アミノアダマンタン塩酸塩と塩基との反応によって得ることが望ましい。
１−アミノアダマンタン塩酸塩は、構造的に安定しており、貯蔵安定性が高いため、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンよりも入手しやすく、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を容易に製造することができる。
In the production method of the present invention, it is desirable to obtain the 1-aminoadamantane by reacting 1-aminoadamantane hydrochloride with a base.
Since 1-aminoadamantane hydrochloride is structurally stable and has high storage stability, it is easier to obtain than N, N-dimethyladamantylamine and facilitates N, N, N-trimethyladamantylammonium hydroxide. Can be manufactured.
本発明の製造方法では、工程（Ａ）の前に、プロトン性極性溶媒および無極性溶媒を含む２相溶媒を用いて前記１−アミノアダマンタン塩酸塩を脱塩酸し、１−アミノアダマンタンを得た後、前記１−アミノアダマンタンを単離することなく、続く工程（Ａ）に移行することができる。
この工程により、構造的に安定な１−アミノアダマンタン塩酸塩を出発物質として、中間体を単離することなく続く工程（Ａ）に移行できるので、連続的な工程が可能となり、製造コストを抑制することができる。
In the production method of the present invention, before the step (A), the 1-aminoadamantane hydrochloride was dehydrochlorinated using a two-phase solvent containing a protic polar solvent and a nonpolar solvent to obtain 1-aminoadamantane. Then, it can transfer to the following process (A), without isolating the said 1-aminoadamantane.
With this process, since structurally stable 1-aminoadamantane hydrochloride can be used as a starting material and the process can proceed to the subsequent process (A) without isolating the intermediate, a continuous process becomes possible and production costs are reduced. can do.
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の製造工程における中間体であるＤＭＡＡは親油性であり、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩は親水性である。本発明の製造方法はこれらの中間体の親油性／親水性の特性を活かしたものであり、プロトン性極性溶媒および無極性溶媒を併用することにより、各中間体の分配係数に基づき生成物が親和性の高い溶媒側へ選択的に移動する。そのため、平衡が生成物側へ偏り、常圧合成にて高収率な反応を可能とする。また、このような２相溶媒を用いることにより、反応と共に必要な精製操作も兼ねられることから、連続的に次反応へ進むことが可能となる。したがって本発明によれば、低コストかつ高収率でトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を製造できる。
さらに、４級化工程は無極性溶媒を精製しているとも言え、無極性溶媒を再利用することができ、コストがさらに低下する。
DMAA, which is an intermediate in the production process of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide, is lipophilic, and N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt is hydrophilic. The production method of the present invention makes use of the lipophilic / hydrophilic properties of these intermediates, and by using a protic polar solvent and a nonpolar solvent in combination, the product can be obtained based on the partition coefficient of each intermediate. It moves selectively to the solvent side with high affinity. Therefore, the equilibrium is biased toward the product side, and a high-yield reaction is possible by atmospheric pressure synthesis. In addition, by using such a two-phase solvent, the necessary purification operation can be performed together with the reaction, so that it is possible to proceed to the next reaction continuously. Therefore, according to the present invention, trimethyladamantyl ammonium hydroxide can be produced at low cost and high yield.
Furthermore, it can be said that the quaternization step purifies the nonpolar solvent, and the nonpolar solvent can be reused, which further reduces the cost.
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の製造方法は、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法において、（Ａ）１−アミノアダマンタン（アマンタジン）をジメチル化することによりＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得る工程と、（Ｂ）前記Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤とを反応させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得る工程とが、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を用いて行われることを特徴としている。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The production method of the present invention includes (A) a step of obtaining N, N-dimethyladamantylamine by dimethylating 1-aminoadamantane (amantadine) in the method for synthesizing trimethyladamantylammonium hydroxide; The step of reacting N, N-dimethyladamantylamine with a quaternizing agent to obtain N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt uses a protic polar solvent and a nonpolar solvent having a solubility parameter of 10 or less. It is characterized by being performed.
以下、本発明の製造方法を実施する上で好適な各工程について説明する。
本発明の製造方法において出発物質として入手の容易なアマンタジン塩酸塩を使用することが好ましい。この場合、本発明の製造方法は、図１に示すように、アマンタジン塩酸塩の脱塩酸、ジメチル化、４級化、イオン交換の各工程を経て実施することができる。なお図１ではプロトン性極性溶媒が水であり、無極性溶媒がトルエンである場合を例にしている。
Hereinafter, each process suitable for implementing the production method of the present invention will be described.
It is preferable to use amantadine hydrochloride which is easily available as a starting material in the production method of the present invention. In this case, as shown in FIG. 1, the production method of the present invention can be carried out through the steps of dehydrochlorination, dimethylation, quaternization and ion exchange of amantadine hydrochloride. FIG. 1 shows an example in which the protic polar solvent is water and the nonpolar solvent is toluene.
（脱塩酸工程）
脱塩酸工程は、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を含む２相溶媒を用い、出発物質としての１−アミノアダマンタン塩酸塩をプロトン性極性溶媒に溶解し、塩基と反応させ、１−アミノアダマンタンを得る工程が好ましい。プロトン性極性溶媒および無極性溶媒の種類については下記で詳述する。
また、該塩基としては、水酸化アルカリ金属等が好ましく、例えば、水酸化ナトリウムが好ましい。水酸化ナトリウムは、通常水溶液として反応系内に加えられ、水酸化ナトリウム水溶液の濃度は通常２５〜５０質量％程度である。反応は、例えば５０℃程度の加温下、数時間行われる。脱塩酸工程において、プロトン性極性溶媒の使用割合は、１−アミノアダマンタン塩酸塩の容量に対し、例えば１．０〜１．５倍であり、好ましくは１．０〜１．１倍である。また例えば水酸化ナトリウムの溶媒である水は、上記プロトン性極性溶媒に含まれる。プロトン性極性溶媒と無極性溶媒の使用割合は、前者：後者として（容量比）、例えば５〜９：５〜１であり、好ましくは６〜８：４〜２である。
(Dehydrochlorination process)
The dehydrochlorination step uses a two-phase solvent containing a protic polar solvent and a non-polar solvent having a solubility parameter of 10 or less, 1-aminoadamantane hydrochloride as a starting material is dissolved in the protic polar solvent, and reacted with a base. The step of obtaining 1-aminoadamantane is preferred. The types of protic polar solvent and nonpolar solvent will be described in detail below.
Moreover, as this base, an alkali metal hydroxide etc. are preferable, for example, sodium hydroxide is preferable. Sodium hydroxide is usually added to the reaction system as an aqueous solution, and the concentration of the aqueous sodium hydroxide solution is usually about 25 to 50% by mass. The reaction is performed for several hours, for example, at a temperature of about 50 ° C. In the dehydrochlorination step, the proportion of the protic polar solvent used is, for example, 1.0 to 1.5 times, preferably 1.0 to 1.1 times the capacity of 1-aminoadamantane hydrochloride. For example, water, which is a solvent for sodium hydroxide, is included in the protic polar solvent. The use ratio of the protic polar solvent and the nonpolar solvent is the former: the latter (volume ratio), for example, 5-9: 5-1, preferably 6-8: 4-2.
１−アミノアダマンタン塩酸塩と塩基との反応はプロトン性極性溶媒中で行われ、脱塩酸された１−アミノアダマンタンは、無極性溶媒中に移行する。この２相溶媒は、そのまま続くジメチル化工程に用いることができる。
なお、１−アミノアダマンタンが直接入手可能であれば、上記脱塩酸工程を行う必要はなく、１−アミノアダマンタンを上記無極性溶媒に溶解させ、続くジメチル化工程を行うことができる。
The reaction between 1-aminoadamantane hydrochloride and a base is carried out in a protic polar solvent, and dehydrochlorinated 1-aminoadamantane is transferred into a nonpolar solvent. This two-phase solvent can be used in the subsequent dimethylation step.
If 1-aminoadamantane is directly available, it is not necessary to perform the dehydrochlorination step, and 1-aminoadamantane can be dissolved in the nonpolar solvent and the subsequent dimethylation step can be performed.
（ジメチル化工程）
次に、脱塩酸工程で得られた１−アミノアダマンタンと、ギ酸と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを、プロトン性極性溶媒および無極性溶媒を含む２相溶媒を用い、反応させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミン（ＤＭＡＡ）を得る。このジメチル化工程は、発明における工程（Ａ）に相当する。
ジメチル化工程は、１級アミンにメチル基を導入する還元的アミノ化反応であるエシュバイラー・クラーク反応（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）を行うものであり、エシュバイラー・クラーク反応は、１級アミンに過剰のギ酸、および過剰のホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを加えて加温し、２級アミンへと還元する反応である。これにより、１級アミンに対してメチル基を導入し、同様の反応機構で２級アミンに対してメチル基を導入して、３級アミンを効率的にかつ高純度および高収率で得ることができる。使用するギ酸は、通常７５〜９７質量％程度のギ酸水溶液として反応系内に加えることが好ましい。ギ酸の使用量は、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドに対して、通常０．３〜０．７モル倍が好ましく、０．４〜０．５モル倍がより好ましい。ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドは、通常３０〜５０質量％程度の水溶液として反応系内に加えることが好ましい。ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドの使用量は、１−アミノアダマンタンに対して、通常２〜２０モル倍が好ましく、３〜８モル倍がより好ましい。ギ酸と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを加えた後の反応系内の温度は、５０〜９０℃程度であることが好ましい。
無極性溶媒の種類については、下記で詳述する。
(Dimethylation process)
Next, 1-aminoadamantane obtained in the dehydrochlorination step, formic acid and formaldehyde or paraformaldehyde are reacted using a two-phase solvent including a protic polar solvent and a nonpolar solvent, and N, N-dimethyl is reacted. Adamantylamine (DMAA) is obtained. This dimethylation process corresponds to the process (A) in the invention.
The dimethylation step is an Eschweiler-Clark methylation reaction that is a reductive amination reaction that introduces a methyl group into a primary amine. , And excess formaldehyde or paraformaldehyde is added and heated to reduce to a secondary amine. Thereby, a methyl group is introduced into the primary amine, and a methyl group is introduced into the secondary amine by the same reaction mechanism, so that the tertiary amine can be obtained efficiently and with high purity and high yield. Can do. The formic acid to be used is preferably added to the reaction system as a formic acid aqueous solution of about 75 to 97% by mass. The amount of formic acid used is usually preferably 0.3 to 0.7 molar times, more preferably 0.4 to 0.5 molar times with respect to formaldehyde or paraformaldehyde. Formaldehyde or paraformaldehyde is preferably added to the reaction system as an aqueous solution of about 30 to 50% by mass. The amount of formaldehyde or paraformaldehyde used is usually preferably 2 to 20 moles, more preferably 3 to 8 moles, with respect to 1-aminoadamantane. The temperature in the reaction system after adding formic acid and formaldehyde or paraformaldehyde is preferably about 50 to 90 ° C.
The kind of nonpolar solvent will be described in detail below.
ジメチル化において、プロトン性極性溶媒中にホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドが含まれ、無極性溶媒中に１−アミノアダマンタンが含まれ、各溶媒の界面が反応場となるとともに、無極性溶媒はジメチル化の生成物であるＤＭＡＡの抽出相として、プロトン性極性溶媒は反応副生成物が移行する相として働く。前記２相溶媒は、続く４級化工程の溶媒となり得るため、ＤＭＡＡの単離操作を省略することができる。すなわち、工程（Ａ）で得られるＤＭＡＡを単離することなく、工程（Ｂ）に移ることができるため、工程が削減でき、製造コストを抑制することができる。なお、ジメチル化工程後のプロトン性極性溶媒は、反応副生成物を含んでいることから、必要に応じて廃棄してもよい。 In dimethylation, formaldehyde or paraformaldehyde is contained in the protic polar solvent, 1-aminoadamantane is contained in the nonpolar solvent, and the interface of each solvent becomes a reaction field, and the nonpolar solvent generates dimethylation. As an extraction phase of the product DMAA, the protic polar solvent acts as a phase to which reaction by-products are transferred. Since the two-phase solvent can serve as a solvent for the subsequent quaternization step, the DMAA isolation operation can be omitted. That is, since it is possible to move to the step (B) without isolating the DMAA obtained in the step (A), the number of steps can be reduced and the manufacturing cost can be suppressed. In addition, since the protic polar solvent after a dimethylation process contains the reaction by-product, you may discard it as needed.
（４級化工程）
本発明における４級化工程は、上記ジメチル化工程で得られたＤＭＡＡと４級化剤とを、プロトン性極性溶媒および無極性溶媒を用い、反応させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得る。この４級化工程は、発明における工程（Ｂ）に相当する。
なお、これ以降は、４級化剤として硫酸ジメチルを用いた場合を例に説明する。この場合、４級化生成物はＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート（以下、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４とも称する。）となる。
(Quaternization process)
In the quaternization step of the present invention, N, N, N-trimethyladamantyl ammonium salt is prepared by reacting DMAA obtained in the dimethylation step with a quaternizing agent using a protic polar solvent and a nonpolar solvent. Get. This quaternization step corresponds to step (B) in the invention.
Hereinafter, the case where dimethyl sulfate is used as the quaternizing agent will be described as an example. In this case, the quaternized product is N, N, N-trimethyladamantyl ammonium methyl sulfate (hereinafter also referred to as TMAA-MeSO 4 ).
ＤＭＡＡおよび４級化剤（硫酸ジメチル）は親油性の物質であり、無極性溶媒と混和するが、プロトン性極性溶媒にはほとんど溶解しない。一方、４級化の反応生成物であるＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４は有機塩であるため親水性の物質であり、プロトン性極性溶媒に高い溶解性を示すが、無極性溶媒にはほとんど溶解しない。このため、原料（ＤＭＡＡ）は無極性溶媒に存在することとなり、４級化の反応自体は無極性溶媒中で進行する。その後、生成したＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４はプロトン性極性溶媒側へ移動する。よって、反応である無極性溶媒中に、反応生成物であるＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４は、常にほとんど存在しない状態となり、４級化の平衡反応を反応生成物側へ大きく偏らせることが可能となる。その結果、常圧においても定量的な４級化反応が可能となる。したがって、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の製造コストを大幅に抑制することができる。 DMAA and quaternizing agent (dimethyl sulfate) are lipophilic substances and are miscible with nonpolar solvents, but hardly dissolve in protic polar solvents. On the other hand, TMAA-MeSO 4, which is a quaternization reaction product, is an organic salt and is therefore a hydrophilic substance and exhibits high solubility in a protic polar solvent, but hardly dissolves in a nonpolar solvent. For this reason, the raw material (DMAA) exists in a nonpolar solvent, and the quaternization reaction itself proceeds in the nonpolar solvent. Thereafter, the generated TMAA-MeSO 4 moves to the protic polar solvent side. Therefore, the reaction product TMAA-MeSO 4 is hardly present in the nonpolar solvent that is the reaction, and the quaternization equilibrium reaction can be largely biased toward the reaction product. As a result, quantitative quaternization reaction is possible even at normal pressure. Therefore, the production cost of trimethyladamantyl ammonium hydroxide can be greatly reduced.
４級化工程において、無極性溶媒の使用割合は、ＤＭＡＡと４級化剤との合計容量に対し、例えば１．０〜１２．０倍であり、好ましくは２．０〜８．０倍である。
また、プロトン性極性溶媒の使用割合は、ＤＭＡＡと４級化剤との合計容量に対し、例えば１．０〜１２．０倍であり、好ましくは２．０〜８．０倍である。
好ましくは、無極性溶媒中で反応させた後、プロトン性極性溶媒を加える。
なお、前記ジメチル化工程後の２相溶媒が前記範囲内である場合は、プロトン性極性溶媒および無極性溶媒の使用量の調整を行わなくてもよい。
In the quaternization step, the ratio of the nonpolar solvent used is, for example, 1.0 to 12.0 times, preferably 2.0 to 8.0 times the total capacity of DMAA and the quaternizing agent. is there.
Moreover, the usage-amount of a protic polar solvent is 1.0-12.0 times, for example with respect to the total capacity | capacitance of DMAA and a quaternizing agent, Preferably it is 2.0-8.0 times.
Preferably, after reacting in a nonpolar solvent, a protic polar solvent is added.
In addition, when the two-phase solvent after the said dimethylation process is in the said range, it is not necessary to adjust the usage-amount of a protic polar solvent and a nonpolar solvent.
４級化剤としては、例えば硫酸ジメチル、炭酸ジメチル等から選ばれる少なくとも１種が挙げられ、中でも反応性の観点から硫酸ジメチルが好ましい。 Examples of the quaternizing agent include at least one selected from dimethyl sulfate, dimethyl carbonate, and the like. Among them, dimethyl sulfate is preferable from the viewpoint of reactivity.
Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤との反応は、常圧下で行うことができる。なお、必要に応じて４級化工程は、本発明の効果に悪影響を及ぼさない範囲で、加圧下で行うこともできる。また、４級化反応における反応温度は、例えば２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜８０℃である。 The reaction of N, N-dimethyladamantylamine and the quaternizing agent can be carried out under normal pressure. In addition, the quaternization process can also be performed under pressure in a range that does not adversely affect the effects of the present invention as necessary. The reaction temperature in the quaternization reaction is, for example, 20 ° C to 120 ° C, preferably 50 ° C to 80 ° C.
なお４級化工程において、プロトン性極性溶媒は、４級化工程の反応開始前、反応進行中、及び反応終了（９５モル％以上、反応が進行）後のいずれかの時点で添加することができ、中でも反応終了後の添加が好ましい。これにより、プロトン性極性溶媒として水を用い、４級化剤として硫酸ジメチルを用いる場合は、水と硫酸ジメチルとの副反応を回避することができる。 In the quaternization step, the protic polar solvent may be added at any time before the start of the reaction of the quaternization step, during the reaction, or after the end of the reaction (95 mol% or more, the reaction has progressed). Among these, addition after completion of the reaction is preferable. Thereby, when using water as a protic polar solvent and using dimethyl sulfate as a quaternizing agent, a side reaction between water and dimethyl sulfate can be avoided.
また、ＤＭＡＡに対する硫酸ジメチルの割合は、モル比で例えば０．９０〜１．３０であり、好ましくは０．９０〜１．１０である。 Moreover, the ratio of dimethyl sulfate to DMAA is, for example, 0.90 to 1.30, preferably 0.90 to 1.10.
上記のような４級化工程により、生成物であるＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４が得られる。４級化工程の終了後は、プロトン性極性溶媒により、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４側に選択的に移動するため、精製することが可能である。 By the quaternization process as described above, TMAA-MeSO 4 as a product is obtained. After completion of the quaternization step, it can be purified because it moves selectively to the TMAA-MeSO 4 side by a protic polar solvent.
上記のような４級化工程によれば、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４は、生成物の全質量（第４級アンモニウム塩の質量の合計）に対し、例えば少なくとも９５％含まれ、好ましくは９９．５％含まれる。工程（Ｂ）でのＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４の収率を高くすることで、収率よくＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得ることができる。 According to the quaternization step as described above, TMAA-MeSO 4 is contained, for example, at least 95%, preferably 99.5%, based on the total mass of the product (the total mass of the quaternary ammonium salts). included. By increasing the yield of TMAA-MeSO 4 in the step (B), N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide can be obtained with high yield.
本発明で使用される無極性溶媒について説明する。
無極性溶媒の溶解度パラメータ（ＳＰ値）は、上記のように１０以下（無極性溶媒）であることが必要である。ＳＰ値が９以下であることが特に好ましい。
The nonpolar solvent used in the present invention will be described.
The solubility parameter (SP value) of the nonpolar solvent needs to be 10 or less (nonpolar solvent) as described above. It is particularly preferable that the SP value is 9 or less.
本発明で使用できる無極性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン、エチルベンゼン、メチルベンゼン、メチルエチルベンゼン、ジエチルベンゼン、トリエチルベンゼン、ジメチルエチルベンゼン、メチルジエチルベンゼン、テトラリン等の芳香族炭化水素系溶媒、デカリン等の炭化水素系溶媒等、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチルなどの無極性溶媒が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
中でも、トルエン、キシレンから選ばれる少なくとも１種は、上記ジメチル化反応後のＤＭＡＡの抽出溶媒および４級化の反応溶媒としても好適に利用可能であるため、特に好ましい。
Examples of the nonpolar solvents that can be used in the present invention include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, mesitylene, naphthalene, ethylbenzene, methylbenzene, methylethylbenzene, diethylbenzene, triethylbenzene, dimethylethylbenzene, methyldiethylbenzene, and tetralin. Examples include hydrocarbon solvents such as decalin, ethers such as diethyl ether, and nonpolar solvents such as ethyl acetate, and one or more of these can be used in combination.
Among these, at least one selected from toluene and xylene is particularly preferable because it can be suitably used as a DMAA extraction solvent and a quaternization reaction solvent after the dimethylation reaction.
次に本発明で使用されるプロトン性極性溶媒について説明する。
プロトン性極性溶媒としては、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４の２５℃溶解度が５ｇ／ｄＬ以上のプロトン性極性溶媒が挙げられ、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール、エチレングリコール、グリセリン等の多価アルコールのようなアルコール系溶媒が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これらのプロトン性極性溶媒を用いることにより、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４の単離および精製操作を省略して４級化工程とイオン交換工程を連続的に実施することが可能となる。したがって、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の製造コストを大幅に抑制することができる。
中でも、水、メタノールから選ばれる少なくとも１種を使用することにより、後工程であるイオン交換工程を効率的に進めることができる。
Next, the protic polar solvent used in the present invention will be described.
Examples of the protic polar solvent include protic polar solvents having a solubility of TMAA-MeSO 4 at 25 ° C. of 5 g / dL or more, such as alcohols such as water, methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, diethylene glycol monomethyl ether, Examples include alcohol solvents such as polyhydric alcohols such as ethylene glycol and glycerin, and one or more of these can be used in combination. By using these protic polar solvents, it is possible to continuously carry out the quaternization step and the ion exchange step while omitting the isolation and purification operations of TMAA-MeSO 4 . Therefore, the production cost of trimethyladamantyl ammonium hydroxide can be greatly reduced.
Especially, the ion exchange process which is a post process can be advanced efficiently by using at least 1 sort (s) chosen from water and methanol.
（イオン交換工程）
イオン交換工程は、上記の４級化工程で得られたＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４からトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物（ＴＭＡＡ−ＯＨ）を得る工程であり、本発明の工程（Ｃ）に相当する。
具体的には、イオン交換工程は、上記の４級化工程で得られたＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４に対し、強塩基性のアニオン交換体、例えばＯＨ型のイオン交換体を用いてアニオン交換を行うことによりＴＭＡＡ−ＯＨを得る工程である。すなわち、４級化工程で得られたＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４を含む溶液中にＯＨ型のイオン交換体、例えばＯＨ型のイオン交換樹脂を添加した後、該樹脂をろ過等で除去する方法や、ＯＨ型のイオン交換樹脂を充填したカラム中に４級化工程で得られたＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４を含む溶液を仕込み、展開溶媒として水やアルコールを使用して、カラム出口より流出させる方法等が挙げられる。強塩基性のアニオン交換体を用いることで、容易にイオン交換が可能となる。
ＯＨ型のイオン交換樹脂としては、強塩基性のものであれば使用可能で、例えばアンバーライトＩＲＡ４００Ｊ（オルガノ社製）、ダイヤイオンＳＡ１０Ａ（三菱化学社製）、ＳＡＮＵＰＢ（三菱樹脂社製）、ＤＯＷＥＸ ＭＯＮＯＳＰＨＥＲＥ ５５０Ａ（ＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ＭｕｒｏｍａｃＡ２００４（ムロマチテクノス製）等が代表的なものとして挙げられる。
(Ion exchange process)
The ion exchange step is a step of obtaining trimethyladamantyl ammonium hydroxide (TMAA-OH) from TMAA-MeSO 4 obtained in the quaternization step, and corresponds to step (C) of the present invention.
Specifically, in the ion exchange step, an anion exchange is performed on the TMAA-MeSO 4 obtained in the quaternization step using a strongly basic anion exchanger, for example, an OH type ion exchanger. To obtain TMAA-OH. That is, after adding an OH type ion exchanger, for example, an OH type ion exchange resin, to the solution containing TMAA-MeSO 4 obtained in the quaternization step, the resin is removed by filtration or the like. A method in which a solution containing TMAA-MeSO 4 obtained in the quaternization step is charged into a column packed with a type of ion exchange resin, and water or alcohol is used as a developing solvent and the solution is allowed to flow out from the column outlet. . By using a strongly basic anion exchanger, ion exchange can be easily performed.
As the OH type ion exchange resin, any strongly basic one can be used. For example, Amberlite IRA400J (organo), Diaion SA10A (Mitsubishi Chemical), SANUPB (Mitsubishi Plastics), DOWEX MONOSSPHERE 550A (manufactured by DOW Chemical), Muromac A2004 (manufactured by Muromachi Technos), and the like are typical examples.
上記のイオン交換工程後のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物溶液中に含まれる、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４量は、０．５質量％以下、好ましくは０．１質量％以下、アルカリ金属が１０００ｐｐｍ以下、好ましくは１００ｐｐｍ以下であるのがよい。 The amount of TMAA-MeSO 4 contained in the N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide solution after the ion exchange step is 0.5% by mass or less, preferably 0.1% by mass or less, alkali metal Is 1000 ppm or less, preferably 100 ppm or less.
なお、上記のイオン交換工程後において、得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物溶液から溶媒である水を除去し、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の濃度を１５質量％以上に濃縮する工程をさらに設けることもできる。このような濃縮工程を経ることにより、ゼオライトのテンプレート剤（構造規定剤）として使用することができる。また、運搬／貯蔵時の体積を低減できる点で有利となる。
水を除去する手段としては、単蒸留、エバポレーター、フラッシュ蒸留、および薄膜式蒸発器等の方法が挙げられる。
After the ion exchange step, water as a solvent is removed from the obtained N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide solution, and the concentration of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide is adjusted. A step of concentrating to 15% by mass or more can be further provided. By passing through such a concentration step, it can be used as a template agent (structure-directing agent) for zeolite. Further, it is advantageous in that the volume during transportation / storage can be reduced.
Examples of means for removing water include simple distillation, evaporator, flash distillation, and thin film evaporator.
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明は下記例に制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further, this invention is not restrict | limited to the following example.
＜実施例１＞
（脱塩酸工程）
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコに、トルエン９６．９ｇ、イオン交換水３６．７ｇを加えた後、撹拌下で４８質量％水酸化ナトリウム水溶液１４．０ｇ［０．１７ｍｏｌ］をゆっくり滴下して、１０分攪拌を実施した。その後、アマンタジン塩酸塩３０．０ｇ［ＦＷ：１８７．１、０．１６ｍｏｌ］をゆっくり添加した。反応系を５０℃に昇温した後、１時間攪拌しすることで脱塩酸反応を行った。
<Example 1>
(Dehydrochlorination process)
To a 500 ml three-necked flask equipped with a reflux condenser, a thermometer, and a stirrer, 96.9 g of toluene and 36.7 g of ion-exchanged water were added, and then 14.0 g of a 48 mass% sodium hydroxide aqueous solution [0.17 mol] with stirring. Was slowly added dropwise and stirred for 10 minutes. Thereafter, 30.0 g of amantadine hydrochloride [FW: 187.1, 0.16 mol] was slowly added. After raising the temperature of the reaction system to 50 ° C., dehydrochlorination reaction was carried out by stirring for 1 hour.
（ジメチル化工程）
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコに、前記脱塩酸工程で得られたアマンタジンを含む２相溶媒を入れ、撹拌下で７６質量％ギ酸水溶液２９．１ｇ［ＦＷ：４６．０、０．４８ｍｏｌ］を１５分かけて添加し、さらに３７質量％ホルムアルデヒド水溶液６５．１ｇ［ＦＷ：３０．０、０．８１ｍｏｌ］を１５分かけて添加した。滴下終了後、８０℃まで昇温し、６時間反応を行った。反応液を５０℃以下に冷却した後、４８質量％水酸化ナトリウム水溶液を用いて、過剰分のギ酸およびホルムアルデヒドを失活させ、反応液水層のｐＨが１０以上になるように調整した。抽出溶媒としてトルエン１５７ｍｌ、イオン交換水７０ｇを加え、有機相を抽出し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミン２７．８ｇ［ＦＷ：１７９．３、収率９８．５％］（透明液体）相当の溶液を得た。ガスクロマトグラフィー（装置：島津社製ＧＣ−２０１０ カラム：ＤＢ−１（０．２５ｍｍ×３０ｍ、０．２５ｕｍ）、キャリアガス：Ｈｅ、気化温度：２７０℃、検出器：ＦＩＤ（３００℃））によるピーク面積から純度を求めたところ、９９．５％以上であった。
(Dimethylation process)
A two-phase solvent containing amantadine obtained in the dehydrochlorination step was placed in a 500 ml three-necked flask equipped with a reflux condenser, a thermometer, and a stirrer, and 29.1 g of 76 mass% formic acid aqueous solution [FW: 46.0] under stirring. 0.48 mol] was added over 15 minutes, and 65.1 g of 37% by weight aqueous formaldehyde solution [FW: 30.0, 0.81 mol] was added over 15 minutes. After completion of the dropwise addition, the temperature was raised to 80 ° C. and the reaction was performed for 6 hours. After the reaction solution was cooled to 50 ° C. or lower, excess formic acid and formaldehyde were deactivated using a 48 mass% aqueous sodium hydroxide solution, and the pH of the reaction solution aqueous layer was adjusted to 10 or more. 157 ml of toluene and 70 g of ion-exchanged water are added as extraction solvents, the organic phase is extracted, and a solution corresponding to 27.8 g of N, N-dimethyladamantylamine [FW: 179.3, yield 98.5%] (transparent liquid) Got. According to gas chromatography (apparatus: GC-2010 manufactured by Shimadzu Corporation, column: DB-1 (0.25 mm × 30 m, 0.25 um), carrier gas: He, vaporization temperature: 270 ° C., detector: FID (300 ° C.)) The purity obtained from the peak area was 99.5% or more.
（４級化工程）
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコに、前記ジメチル化工程で得られた、トルエンにより抽出した有機相（Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミン２７．８ｇ［ＦＷ：１７９．３、０．１６ｍｏｌ］相当）を加えて、５０℃に昇温した。次いで、撹拌下で硫酸ジメチル１９．８ｇ［ＦＷ：１２６．１、０．１６ｍｏｌ］をゆっくり滴下した後、反応系を８０℃に昇温して、常圧下にて４時間反応を行った。その後、反応系にイオン交換水４１２ｇを加え、生成したＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェートをイオン交換水相への抽出により単離した。イオン交換水相に含まれているＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェートは、４５．８ｇ［ＦＷ：３０５．４、収率９６．７％］であった。液体クロマトグラフィー（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ社製２７９５ カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ 膜厚：３．５μｍ サイズ：４．６×１５０ｍｍ 温度：４０℃ 溶出液：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ＝９／１ 検出器：ＭＳ）によるピークの面積から純度を求めたところ、純度は９９．５％以上であった。
(Quaternization process)
In a 500 ml three-necked flask equipped with a reflux condenser, a thermometer and a stirrer, 27.8 g [FW: 179.3, 0] of the organic phase (N, N-dimethyladamantylamine) obtained by toluene obtained in the dimethylation step was obtained. .16 mol]), and the temperature was raised to 50 ° C. Next, 19.8 g of dimethyl sulfate [FW: 126.1, 0.16 mol] was slowly added dropwise with stirring, and then the reaction system was heated to 80 ° C. and reacted at normal pressure for 4 hours. Thereafter, 412 g of ion exchange water was added to the reaction system, and the produced N, N, N-trimethyladamantyl ammonium methyl sulfate was isolated by extraction into an ion exchange water phase. The amount of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium methyl sulfate contained in the ion-exchanged water phase was 45.8 g [FW: 305.4, yield 96.7%]. Liquid chromatography (Apparatus: Waters Alliance 2795 Column: Xbridge C18 Film thickness: 3.5 μm Size: 4.6 × 150 mm Temperature: 40 ° C. Eluent: 0.1% formic acid / CH 3 CN = 9/1 detector : Purity was determined from the peak area by MS), and the purity was 99.5% or more.
（イオン交換工程）
カラムに強塩基性イオン交換樹脂（ＳＡＮＵＰＢ（三菱化学製））４００ｍｌを充填し、ＳＶ４でイオン交換水を通水して十分に洗浄した。次に前記４級化工程で得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート４５．０ｇ［ＦＷ：３０５．４、０．１５ｍｏｌ］相当の水溶液を、カラム内に流し込んだ。次いで展開溶媒としてイオン交換水をＳＶ４で投入し、イオン交換樹脂の６体積分の流出液を回収し、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物［ＦＷ：２１１．４、収率９８％］の水溶液を得た。回収した水溶液中のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の濃度が２５質量％となるように４０℃で加熱濃縮した。液体クロマトグラフィー（装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ社製２７９５ カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ 膜厚：３．５μｍ サイズ：４．６×１５０ｍｍ 温度：４０℃ 溶出液：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ＝９／１ 検出器：ＭＳ）によるピークの面積から純度を求めたところ、９９．５％以上であった。
ＩＣＰ（装置：アジレントテクノロジー社製７１０ＩＣＰ−ＯＥＳ 試料（ＴＭＡＡ−ＯＨ）３．０ｍＬに対して、Ｈ２Ｏを２．７ｍＬと６９％ＨＮＯを３０．３ｍＬ加える 測定温度：２０℃）によりアルカリ金属含有量を測定したところ、５００ｐｐｍ未満であった。
核磁気共鳴スペクトル（装置：ＪＯＥＬ ３００ＭＨｚ 溶媒：ｄ６−ＤＭＳＯ 積算回数：１６回）でスペクトルデータを測定したところ、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１．６ｐｐｍ（ｂ’，６Ｈ）、２．０ｐｐｍ（ｄ’，６Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｃ’，３Ｈ）、２．９ｐｐｍ（ａ’，９Ｈ）であり、下記式（１）で示す構造であることが確認された。中和剤に０．１規定のＨＣｌ水溶液、指示薬にフェノールフタレイン液を用いた滴定により、メチルスルフェートイオンはヒドロキシイオンへ９９．５％以上イオン交換されていることが確認された。
(Ion exchange process)
The column was filled with 400 ml of strongly basic ion exchange resin (SANUPB (manufactured by Mitsubishi Chemical)), and ion-exchanged water was passed through SV4 and washed thoroughly. Next, an aqueous solution corresponding to 45.0 g [FW: 305.4, 0.15 mol] of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium methyl sulfate obtained in the quaternization step was poured into the column. Next, ion exchange water as a developing solvent was added at SV4, and an effluent of 6 volumes of ion exchange resin was recovered, and N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide [FW: 211.4, yield 98% An aqueous solution was obtained. The recovered aqueous solution was concentrated by heating at 40 ° C. so that the concentration of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide was 25% by mass. Liquid chromatography (Apparatus: Waters Alliance 2795 Column: Xbridge C18 Film thickness: 3.5 μm Size: 4.6 × 150 mm Temperature: 40 ° C. Eluent: 0.1% formic acid / CH 3 CN = 9/1 detector : Purity was determined from the peak area by MS) and found to be 99.5% or more.
Containing alkali metal by ICP (apparatus: 710 ICP-OES sample (TMAA-OH) manufactured by Agilent Technologies, Inc., 2.7 mL of H 2 O and 30.3 mL of 69% HNO are added, measuring temperature: 20 ° C.) When the amount was measured, it was less than 500 ppm.
When spectrum data was measured by nuclear magnetic resonance spectrum (apparatus: JOEL 300 MHz solvent: d6-DMSO integration number: 16 times), 1H-NMR (300 MHz): 1.6 ppm (b ′, 6H), 2.0 ppm (d ', 6H), 2.2 ppm (c', 3H), 2.9 ppm (a ', 9H), and it was confirmed that the structure was represented by the following formula (1). By titration using a 0.1N aqueous HCl solution as the neutralizing agent and a phenolphthalein solution as the indicator, it was confirmed that the methyl sulfate ion was ion-exchanged 99.5% or more to the hydroxy ion.
＜実施例２＞
実施例１と同様の脱塩酸工程を経て、さらに抽出溶媒としてトルエンの替わりにキシレンを用いた以外は実施例１と同様のジメチル化工程を経て、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンの溶液（２）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミン２７．８ｇ（０．１６ｍｏｌ）相当）を得た。
<Example 2>
Through the same dehydrochlorination step as in Example 1 and further through the dimethylation step as in Example 1 except that xylene was used instead of toluene as the extraction solvent, a solution of N, N-dimethyladamantylamine (2) (N, N-dimethyladamantylamine corresponding to 27.8 g (0.16 mol)) was obtained.
（４級化工程）
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコに、溶液（２）およびイオン交換水１５０ｇを加えて、５０℃に昇温した。次いで、撹拌下で硫酸ジメチル２１．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、反応系を８０℃に昇温して、常圧下にて４時間反応を行った。その後、水相を単離し、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート４５．０ｇ相当の水溶液を得た（収率９５％）。実施例１同様に液体クロマトグラフィーにより純度を測定したところ、９９．５％以上であった。
(Quaternization process)
Solution (2) and 150 g of ion-exchanged water were added to a 500 ml three-necked flask equipped with a reflux condenser, a thermometer, and a stirrer, and the temperature was raised to 50 ° C. Next, 21.7 g (0.17 mol) of dimethyl sulfate was slowly added dropwise with stirring, and then the reaction system was heated to 80 ° C. and reacted at normal pressure for 4 hours. Thereafter, the aqueous phase was isolated to obtain an aqueous solution corresponding to 45.0 g of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium methyl sulfate (yield 95%). When the purity was measured by liquid chromatography in the same manner as in Example 1, it was 99.5% or more.
（イオン交換工程）
実施例１と同様にイオン交換工程を経て、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の水溶液を得た（収率９８％）。回収した水溶液中のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の濃度が２５質量％となるように４０℃で加熱濃縮した。
実施例１同様に、液体クロマトグラフィーにより純度を測定したところ９９．５％以上であり、ＩＣＰによりアルカリ金属含有量を測定したところ、５００ｐｐｍ未満であり、核磁気共鳴スペクトルによりスペクトルデータを測定したところ、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１．６ｐｐｍ（ｂ’，６Ｈ）、２．０ｐｐｍ（ｄ’，６Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｃ’，３Ｈ）、２．９ｐｐｍ（ａ’，９Ｈ）であり、上記式（１）で示す構造であることが確認できた。中和剤に０．１規定のＨＣｌ水溶液、指示薬にフェノールフタレイン液を用いた滴定により、メチルスルフェートイオンはヒドロキシイオンへ９９．５％以上イオン交換されていることが確認された。
(Ion exchange process)
An aqueous solution of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide was obtained through an ion exchange step in the same manner as in Example 1 (yield 98%). The recovered aqueous solution was concentrated by heating at 40 ° C. so that the concentration of N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide was 25% by mass.
As in Example 1, when the purity was measured by liquid chromatography, it was 99.5% or more. When the alkali metal content was measured by ICP, it was less than 500 ppm, and the spectrum data was measured by nuclear magnetic resonance spectrum. 1H-NMR (300 MHz): 1.6 ppm (b ′, 6H), 2.0 ppm (d ′, 6H), 2.2 ppm (c ′, 3H), 2.9 ppm (a ′, 9H), It was confirmed that the structure was represented by the above formula (1). By titration using a 0.1N aqueous HCl solution as the neutralizing agent and a phenolphthalein solution as the indicator, it was confirmed that the methyl sulfate ion was ion-exchanged 99.5% or more to the hydroxy ion.
Claims (14)
（Ａ）１−アミノアダマンタンをジメチル化することによりＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得る工程、
（Ｂ）前記Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤とを反応させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得る工程、及び
（Ｃ）前記Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩からＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得る工程。 A method for producing N, N, N-trimethyladamantylammonium hydroxide having the following steps (A) to (C) in order, wherein the following steps (A) and (B) include a protic polar solvent and a solubility parameter: A method for producing N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide, which is carried out using 10 or less nonpolar solvent.
(A) a step of obtaining N, N-dimethyladamantylamine by dimethylating 1-aminoadamantane;
(B) reacting the N, N-dimethyladamantylamine with a quaternizing agent to obtain an N, N, N-trimethyladamantylammonium salt; and (C) the N, N, N-trimethyladamantylammonium salt. Obtaining N, N, N-trimethyladamantyl ammonium hydroxide from
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