JP2015535820A5 - - Google Patents
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Description
任意に、それぞれの場合、抗体は、ヒトＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドに対して、任意に二価である１０−８Ｍ未満の結合親和性（ＫＤ）で、細胞の表面上で発現される前記ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドに結合する。好ましくは、抗体はＫＩＲ３ＤＬ２上の立体構造的エピトープに結合する。
任意に、抗体は、ヒトＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドに対して、任意に二価である１０−８Ｍ未満、好ましくは、１０−９Ｍ未満、または好ましくは、１０−１０Ｍ未満の結合親和性（ＫＤ）（すなわち、それらよりも良好な親和性）を有する。
一実施形態において、抗体は、ヒトＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドに対して１０−８Ｍ未満、好ましくは、１０−９Ｍ未満、または好ましくは、１０−１０Ｍ未満の結合親和性（ＫＤ）を有する。任意に、親和性は二価結合を指す。
一態様において、本開示は、
（ａ）（ｉ）配列番号４、５または６（ＨＣＤＲ１）、配列番号７または８（ＨＣＤＲ２）および配列番号９（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１０、１１または１２の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｂ）（ｉ）配列番号１５、１６または１７（ＨＣＤＲ１）、配列番号１８または１９（ＨＣＤＲ２）および配列番号２０（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１０、２１または２２の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｃ）（ｉ）配列番号２５、２６または２７（ＨＣＤＲ１）、配列番号２８または２９（ＨＣＤＲ２）および配列番号３０（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号３１、３２または３３の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｄ）（ｉ）配列番号３６、３７または３８（ＨＣＤＲ１）、配列番号３９または４０（ＨＣＤＲ２）および配列番号４１（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号４２、４３または４４の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｅ）（ｉ）配列番号４７、４８または４９（ＨＣＤＲ１）、配列番号５０または５１（ＨＣＤＲ２）および配列番号５２（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号５３、５４または５５の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｆ）（ｉ）配列番号５８、５９または６０（ＨＣＤＲ１）、配列番号６１または６２（ＨＣＤＲ２）および配列番号６３（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号６４、６５または６６の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｇ）（ｉ）配列番号１７２、１７３または１７４（ＨＣＤＲ１）、配列番号１７５または１７６（ＨＣＤＲ２）および配列番号１７７（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１７８、１７９または１８０の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；ならびに
（ｈ）（ｉ）配列番号１８３、１８４または１８５（ＨＣＤＲ１）、配列番号１８６または１８７（ＨＣＤＲ２）および配列番号１８８（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１８９、１９０または１９１の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体
からなる群から選択されるＫＩＲ３ＤＬ２に特異的に結合するモノクローナル抗体を提供する。
（ａ）（ｉ）配列番号４、５または６（ＨＣＤＲ１）、配列番号７または８（ＨＣＤＲ２）および配列番号９（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１０、１１または１２の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｂ）（ｉ）配列番号１５、１６または１７（ＨＣＤＲ１）、配列番号１８または１９（ＨＣＤＲ２）および配列番号２０（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１０、２１または２２の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｃ）（ｉ）配列番号２５、２６または２７（ＨＣＤＲ１）、配列番号２８または２９（ＨＣＤＲ２）および配列番号３０（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号３１、３２または３３の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｄ）（ｉ）配列番号３６、３７または３８（ＨＣＤＲ１）、配列番号３９または４０（ＨＣＤＲ２）および配列番号４１（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号４２、４３または４４の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｅ）（ｉ）配列番号４７、４８または４９（ＨＣＤＲ１）、配列番号５０または５１（ＨＣＤＲ２）および配列番号５２（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号５３、５４または５５の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｆ）（ｉ）配列番号５８、５９または６０（ＨＣＤＲ１）、配列番号６１または６２（ＨＣＤＲ２）および配列番号６３（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号６４、６５または６６の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；
（ｇ）（ｉ）配列番号１７２、１７３または１７４（ＨＣＤＲ１）、配列番号１７５または１７６（ＨＣＤＲ２）および配列番号１７７（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１７８、１７９または１８０の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体；ならびに
（ｈ）（ｉ）配列番号１８３、１８４または１８５（ＨＣＤＲ１）、配列番号１８６または１８７（ＨＣＤＲ２）および配列番号１８８（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１８９、１９０または１９１の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体
からなる群から選択されるＫＩＲ３ＤＬ２に特異的に結合するモノクローナル抗体を提供する。
本明細書において使用される「Ｔ細胞」は、胸腺中で成熟し、数ある分子のうち、Ｔ細胞受容体を表面上でディスプレイするリンパ球の下位集団を指す。Ｔ細胞は、ある特徴および生物学的特性、例えば、特異的表面抗原、例として、ＴＣＲ、ＣＤ４またはＣＤ８、任意にＣＤ４およびＩＬ−２３Ｒの発現、腫瘍または感染細胞の殺傷するあるＴ細胞の能力、免疫系の他の細胞を活性化させるあるＴ細胞の能力、および免疫応答を刺激または阻害するサイトカインと呼ばれるタンパク質分子を放出する能力により同定することができる。これらの特徴および活性のいずれかを使用し、当技術分野において周知の方法を使用してＴ細胞を同定することができる。本明細書で使用されるように、「活性」または「活性化」Ｔ細胞は、生物学的に活性なＴ細胞、より特定すると、細胞溶解または例えば、サイトカインの分泌による免疫応答を刺激する能力を有するＴ細胞を指定する。活性細胞は、多数の周知の方法のいずれか、例として、機能アッセイおよび発現ベースアッセイ、例えば、ＴＮＦ−アルファまたはＩＬ−１７Ａサイトカインの発現において検出することができる。
抗体およびエピトープ
開示される抗体は、ヒトＫＩＲ３ＤＬ２に結合する抗体である。一実施形態において、抗体は、ＫＩＲ３ＤＬ２（例えば、１、２、３、４つ以上の最優占ＫＩＲ３ＤＬ２アレル）に選択的に結合するが、ＫＩＲ３ＤＬ１（例えば、１、２、３、４つ以上の最優占ＫＩＲ３ＤＬ１アレル）に結合しない。一実施形態において、抗体は、配列番号１のＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドのアミノ酸残基１〜９８に対応するＫＩＲ３ＤＬ２のＤ０ドメインに結合する。一実施形態において、抗体は、ＫＩＲ３ＤＬ２のＤ２ドメインに、または配列番号１のＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドのＤ１およびＤ２ドメインの両方に跨る（Ｄ１およびＤ２ドメインの境界における）領域に結合する。一実施形態において、抗体は、１０−９Ｍ未満、好ましくは、１０−１０Ｍ未満のＫＤにより特徴づけられるヒトＫＩＲ３ＤＬ２に対する親和性を有する。
開示される抗体は、ヒトＫＩＲ３ＤＬ２に結合する抗体である。一実施形態において、抗体は、ＫＩＲ３ＤＬ２（例えば、１、２、３、４つ以上の最優占ＫＩＲ３ＤＬ２アレル）に選択的に結合するが、ＫＩＲ３ＤＬ１（例えば、１、２、３、４つ以上の最優占ＫＩＲ３ＤＬ１アレル）に結合しない。一実施形態において、抗体は、配列番号１のＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドのアミノ酸残基１〜９８に対応するＫＩＲ３ＤＬ２のＤ０ドメインに結合する。一実施形態において、抗体は、ＫＩＲ３ＤＬ２のＤ２ドメインに、または配列番号１のＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドのＤ１およびＤ２ドメインの両方に跨る（Ｄ１およびＤ２ドメインの境界における）領域に結合する。一実施形態において、抗体は、１０−９Ｍ未満、好ましくは、１０−１０Ｍ未満のＫＤにより特徴づけられるヒトＫＩＲ３ＤＬ２に対する親和性を有する。
試験抗体を、ＫＩＲ３ＤＬ２抗原が固定化された表面に飽和濃度において予備吸着およびアプライする単純な競合アッセイを用いることもできる。単純な競合アッセイにおける表面は、好ましくはＢＩＡＣＯＲＥチップ（または表面プラズモン共鳴分析に好適な他の媒体）である。次いで、対照抗体（例えば、１０Ｆ６）を、ＫＩＲ３ＤＬ２飽和濃度において表面と接触させ、対照抗体のＫＩＲ３ＤＬ２および表面結合を計測する。対照抗体のこの結合を、試験抗体の不存在下での対照抗体のＫＩＲ３ＤＬ２含有表面への結合と比較する。試験アッセイにおいて、試験抗体の存在下での対照抗体によるＫＩＲ３ＤＬ２含有表面の結合の有意な低減は、試験抗体が対照抗体と実質的に同一のエピトープを認識し、その結果、試験抗体が対照抗体と「交差反応する」ことを示す。対照（例えば、１０Ｆ６）抗体のＫＩＲ３ＤＬ２抗原への結合を少なくとも約３０％以上、好ましくは約４０％だけ低減させる任意の試験抗体を、対照（例えば、１０Ｆ６）と実質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体であるとみなすことができる。好ましくは、そのような試験抗体は、対照抗体（例えば、１０Ｆ６）のＫＩＲ３ＤＬ２抗原への結合を少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％以上）だけ低減させる。対照および試験抗体の順序は入れ替えることができ、すなわち、競合アッセイにおいて、最初に対照抗体を表面に結合させることができ、その後に試験抗体を表面と接触させることが認識される。好ましくは、ＫＩＲ３ＤＬ２抗原に対してより高い親和性を有する抗体を最初に表面に結合させる。それというのも、二次抗体について見られる結合の減少（抗体が交差反応していると想定）がより顕著な大きさであると予期されるためである。そのようなアッセイのさらなる例が、例えば、Ｓａｕｎａｌ（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １８３：３３−４１に提供され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
典型的には、本明細書の抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体は、ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドに対して約１０４〜約１０１１Ｍ−１（例えば、約１０８〜約１０１０Ｍ−１）の範囲の親和性を有する。例えば、抗体は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）スクリーニング（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）ＳＰＲ分析装置による分析による）により測定される場合、ＫＩＲ３ＤＬ２に関して１×１０−９Ｍ未満の平均解離定数（Ｋｄ）を有し得る。より特定の例示的態様において、抗体は、ＫＩＲ３ＤＬ２に対して約１×１０−８Ｍ〜約１×１０−１０Ｍ、または約１×１０−９Ｍ〜約１×１０−１１ＭのＫｄを有し得る。
抗体２Ｂ１２
抗体２Ｂ１２の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号１３として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号１４として列記する。一実施形態において、モノクローナル抗体２Ｂ１２と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し；任意に、抗体は、抗体２Ｂ１２の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体２Ｂ１２は、そのアミノ酸配列および／またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。一実施形態において、モノクローナル抗体は、２Ｂ１２のＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２部分を含む。２Ｂ１２の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、２Ｂ１２の重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む。２Ｂ１２の可変軽鎖可変領域または２Ｂ１２の軽鎖可変領域のＣＤＲの１、２もしくは３つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意に、前記軽鎖または重鎖ＣＤＲのいずれか１つ以上は、１、２、３、４または５つのアミノ酸改変（例えば、置換、挿入または欠失）を含有し得る。任意に、抗体２Ｂ１２の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および／または重鎖可変領域のいずれかがＩｇＧタイプの免疫グロブリン定常領域、任意に、ヒト定常領域、任意選択で、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプに融合している抗体が提供される。
抗体２Ｂ１２の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号１３として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号１４として列記する。一実施形態において、モノクローナル抗体２Ｂ１２と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し；任意に、抗体は、抗体２Ｂ１２の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体２Ｂ１２は、そのアミノ酸配列および／またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。一実施形態において、モノクローナル抗体は、２Ｂ１２のＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２部分を含む。２Ｂ１２の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、２Ｂ１２の重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む。２Ｂ１２の可変軽鎖可変領域または２Ｂ１２の軽鎖可変領域のＣＤＲの１、２もしくは３つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意に、前記軽鎖または重鎖ＣＤＲのいずれか１つ以上は、１、２、３、４または５つのアミノ酸改変（例えば、置換、挿入または欠失）を含有し得る。任意に、抗体２Ｂ１２の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および／または重鎖可変領域のいずれかがＩｇＧタイプの免疫グロブリン定常領域、任意に、ヒト定常領域、任意選択で、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプに融合している抗体が提供される。
別の実施形態において、抗体１Ｃ３（抗Ｄ２ドメイン）、その可変領域およびＣＤＲが提供される。一実施形態において、配列番号１７０および１７１のＶＨおよびＶＬ領域をそれぞれ有する抗体（１Ｃ３）が提供される。一実施形態において、配列番号１７２、１７３または１７４（ＨＣＤＲ１）、配列番号１７５または１７６（ＨＣＤＲ２）および配列番号１７７（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に、１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体が提供される。一実施形態において、（ｉ）配列番号１７２、１７３または１７４（ＨＣＤＲ１）、配列番号１７５または１７６（ＨＣＤＲ２）および配列番号１７７（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１７８、１７９または１８０の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に、１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体が提供される。
別の実施形態において、抗体２０Ｅ９（抗Ｄ２ドメイン）、その可変領域およびＣＤＲが提供される。一実施形態において、配列番号１８１および１８２のＶＨおよびＶＬ領域をそれぞれ有する抗体（２０Ｅ９）が提供される。一実施形態において、配列番号１８３、１８４または１８５（ＨＣＤＲ１）、配列番号１８６または１８７（ＨＣＤＲ２）および配列番号１８８（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に、１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体が提供される。一実施形態において、（ｉ）配列番号１８３、１８４または１８５（ＨＣＤＲ１）、配列番号１８６または１８７（ＨＣＤＲ２）および配列番号１８８（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１８９、１９０または１９１の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３を含む軽鎖（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を有し、それぞれのＣＤＲは、任意に、１、２、３または４つのアミノ酸置換、欠失または挿入を含み得る抗体が提供される。
抗体がＫＩＲ３ＤＬ２受容体に対する高親和性および他の好ましい生物学的特性を保持してヒト化されていることはさらに重要である。この目的を達成するため、例示的な方法によれば、親およびヒト化配列の三次元モデルを使用する親配列および種々の概念的ヒト化産物の分析プロセスによりヒト化抗体を調製する。三次元免疫グロブリンモデルは、一般に利用可能であり、当業者には周知である。選択される候補免疫グロブリン配列の考えられる三次元構造を図示し、表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示の精査により、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の推定される役割の分析、すなわち候補免疫グロブリンのその抗原への結合能に影響を与える残基の分析が可能になる。このようにして、所望の抗体特性、例えば標的抗原に対する親和性の増加が達成されるように、ＦＲ残基をコンセンサスおよびインポート配列から選択し、組み合わせることができる。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合への影響に直接的に、最も実質的に関与する。
抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体は、好ましくは、任意に改変されているヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ３アイソタイプのＦｃドメイン（またはその一部）を含む。残基２３０〜３４１（Ｋａｂａｔ ＥＵ）は、ＦｃＣＨ２領域である。残基２３０〜３４１（Ｋａｂａｔ ＥＵ）は、ＦｃＣＨ２領域である。残基３４２〜４４７（Ｋａｂａｔ ＥＵ）は、ＦｃＣＨ３領域である。抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体は、１つ以上の位置中の１つ以上のアミノ酸改変（例えば、置換、欠失、挿入）を有するバリアントＦｃ領域を含み得、その改変は、ＦｃγＲ（例として、活性化および阻害ＦｃγＲ）に対するバリアントＦｃ領域の親和性およびアビディティーを増加させる。一部の実施形態において、前記１つ以上のアミノ酸改変は、ＦｃγＲＩＩＩＡおよび／またはＦｃγＲＩＩＡに対するバリアントＦｃ領域の親和性を増加させる。別の実施形態において、バリアントＦｃ領域は、同等の親抗体（例えば、Ｆｃ領域中の１つ以上のアミノ酸改変を除き抗体と同一のアミノ酸配列を有する抗体）のＦｃ領域よりも低い親和性でＦｃγＲＩＩＢにさらに特異的に結合する。例えば、アミノ酸３１０および４３５位におけるヒスチジン残基の一方または両方は、例えば、リジン、アラニン、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、セリンまたはトレオニンにより置換されていてよく（例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２００７／０８０２７７号パンフレット参照）；そのような置換定常領域は、活性ＦｃγＲＩＩＩＡへの結合を減少させずに阻害ＦｃγＲＩＩＢへの結合の減少を提供する。一部の実施形態において、そのような改変は、親抗体に比べてＦｃγＲＩＩＩＡおよび／またはＦｃγＲＩＩＡに対するバリアントＦｃ領域の親和性を増加させ、ＦｃγｙＲＩＩＢに対するバリアントＦｃ領域の親和性も向上させる。他の実施形態において、前記１つ以上のアミノ酸改変は、親抗体のＦｃ領域に比べてＦｃγＲＩＩＩＡおよび／またはＦｃγＲＩＩＡに対するバリアントＦｃ領域の親和性を増加させるが、ＦｃγＲＩＩＢに対するバリアントＦｃ領域の親和性を変化させない。別の実施形態において、前記１つ以上のアミノ酸改変は、親抗体に比べてＦｃγＲＩＩＩＡおよびＦｃγＲＩＩＡに対するバリアントＦｃ領域の親和性を向上させるが、ＦｃγＲＩＩＢに対する親和性を低減させる。親和性および／またはアビディティーの増加は、（改変Ｆｃ領域を有さない）親分子の結合活性を細胞中で検出することができない低レベルのＦｃγＲを発現する細胞中での検出可能なＦｃγＲへの結合またはＦｃγＲ関連活性をもたらす。
ＦｃγＲに対する抗体の親和性および結合特性は、抗体−抗原またはＦｃ−ＦｃγＲ相互作用、すなわち、それぞれ抗体への抗原の特異的結合またはＦｃγＲへのＦｃ領域の特異的結合を測定する当技術分野において公知のインビトロアッセイ（生化学または免疫ベースアッセイ）、例として、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡアッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ、免疫沈降アッセイを使用して測定することができる。
抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体はバリアントＦｃ領域を含んでもよく、バリアントＦｃ領域は、分子が野生型Ｆｃ領域を含む分子に比べて向上されたエフェクター機能を有するように、野生型Ｆｃ領域に比べて少なくとも１つのアミノ酸改変（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９つ以上のアミノ酸改変を有する）を含み、任意に、バリアントＦｃ領域は、２２１、２４３、２４７、２５５、２５６、２５８、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３００、３０１、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１６、３２０、３２２、３２６、３２９、３３０、３３２、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４０、３５９、３６０、３７０、３７３、３７６、３７８、３９２、３９６、３９９、４０２、４０４、４１６、４１９、４２１、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８および／または４３９位のいずれか１つ以上における置換を含む抗体を包含する。一実施形態において、抗ＫＩＲ３ＤＬ２抗体はバリアントＦｃ領域を含んでもよく、バリアントＦｃ領域は、分子が野生型Ｆｃ領域を含む分子に比べて向上されたエフェクター機能を有するように、野生型Ｆｃ領域に対する少なくとも１つのアミノ酸改変（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９つ以上のアミノ酸改変を有する）を含み、任意に、バリアントＦｃ領域は、３２９、２９８、３３０、３３２、３３３および／または３３４位のいずれか１つ以上における置換（例えば、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２９８Ａ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａおよび／またはＫ３３４Ａ置換）を含む抗体を包含する。
Claims (15)
- 配列番号１のアミノ酸配列を含むＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドに結合するモノクローナル抗体であって、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＫＩＲ３ＤＬ１ポリペプチドに結合せず、ＫＩＲ３ＤＬ２発現細胞中に内在化されないモノクローナル抗体。
- 請求項１に記載の抗体であって、前記抗体は、前記抗体と配列番号１の野生型ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドとの間の結合と比較して、アミノ酸突然変異Ｉ６０ＮおよびＧ６２Ｓを有する突然変異体ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドへの低減した結合を有する、抗体。
- 請求項１または２に記載の抗体であって、前記抗体は、前記抗体と配列番号１の野生型ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドとの間の結合と比較して、アミノ酸突然変異Ｒ１３Ｗ、Ａ２５ＴおよびＱ２７Ｒを有する突然変異体ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドへの低減した結合を有する、抗体。
- 請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体は、前記抗体と配列番号１の野生型ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドとの間の結合と比較して、アミノ酸突然変異Ｑ５６ＡおよびＥ５７Ａを有する突然変異体ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドへの低減した結合を有する、抗体。
- 請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体は、前記抗体と配列番号１の野生型ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドとの間の結合と比較して、アミノ酸突然変異Ｐ１４Ｓ、Ｓ１５ＡおよびＨ２３Ｓを有する突然変異体ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドへの低減した結合を有する、抗体。
- 前記ＫＩＲ３ＤＬ２と、ＫＩＲ３ＤＬ２のＨＬＡクラスＩ−リガンドとの間の結合を検出可能に低減させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ＫＩＲ３ＤＬ２とＨＬＡ−Ｂ２７との間の結合を検出可能に低減させる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ＫＩＲ３ＤＬ２とＨＬＡ−Ｂ２７との間の結合を検出可能に低減させるが、ＫＩＲ３ＤＬ２とＨＬＡ−Ａ３との間の結合を検出可能に低減させない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ＫＩＲ３ＤＬ２とＨＬＡ−Ａ３との間の結合を検出可能に低減させるが、ＫＩＲ３ＤＬ２とＨＬＡ−Ｂ２７との間の結合を検出可能に低減させない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体。
- ＡＤＣＣを介してＫＩＲ３ＤＬ２発現細胞の溶解を誘導し得る、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体。
- ＫＩＲ３ＤＬ２ポリペプチドへの結合について、
（ａ）配列番号１３および１４のＶＨおよびＶＬ領域をそれぞれ有する抗体（２Ｂ１２）、
（ｂ）配列番号２３および２４のＶＨおよびＶＬ領域をそれぞれ有する抗体（１０Ｇ５）、
（ｃ）配列番号２および３のＶＨおよびＶＬ領域をそれぞれ有する抗体（１０Ｆ６）、
（ｄ）配列番号３４および３５のＶＨおよびＶＬ領域をそれぞれ有する抗体（１３Ｈ１）、
（ｅ）配列番号４５および４６のＶＨおよびＶＬ領域をそれぞれ有する抗体（１Ｅ２）、
（ｆ）配列番号５６および５７のＶＨおよびＶＬ領域をそれぞれ有する抗体（９Ｅ１０）、
（ｇ）配列番号１７０および１７１のＶＨおよびＶＬ領域をそれぞれ有する抗体（１Ｃ３）、ならびに
（ｈ）配列番号１８１および１８２のＶＨおよびＶＬ領域をそれぞれ有する抗体（２０Ｅ９）
からなる群から選択される抗体と競合する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体。 - （ａ）（ｉ）配列番号１５（ＨＣＤＲ１）、配列番号１８（ＨＣＤＲ２）および配列番号２０（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１０、２１または２２の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有する抗体；
（ｂ）（ｉ）配列番号２５（ＨＣＤＲ１）、配列番号２８（ＨＣＤＲ２）および配列番号３０（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号３１、３２または３３の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有する抗体；
（ｃ）（ｉ）配列番号４（ＨＣＤＲ１）、配列番号７（ＨＣＤＲ２）および配列番号９（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１０、１１または１２の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有する抗体；
（ｄ）（ｉ）配列番号３６（ＨＣＤＲ１）、配列番号３９（ＨＣＤＲ２）および配列番号４１（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号４２、４３または４４の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有する抗体；
（ｅ）（ｉ）配列番号４７（ＨＣＤＲ１）、配列番号５０（ＨＣＤＲ２）および配列番号５２（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号５３、５４または５５の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有する抗体；ならびに
（ｆ）（ｉ）配列番号５８（ＨＣＤＲ１）、配列番号６１（ＨＣＤＲ２）および配列番号６３（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号６４、６５または６６の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有する抗体；
（ｇ）（ｉ）配列番号１７２、１７３または１７４（ＨＣＤＲ１）、配列番号１７５または１７６（ＨＣＤＲ２）および配列番号１７７（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１７８、１７９または１８０の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有する抗体；ならびに
（ｈ）（ｉ）配列番号１８３、１８４または１８５（ＨＣＤＲ１）、配列番号１８６または１８７（ＨＣＤＲ２）および配列番号１８８（ＨＣＤＲ３）の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号１８９、１９０または１９１の配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、２および３（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖を有する抗体、
からなる群から選択されるモノクローナル抗体。 - 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体は、
少なくとも１つのアミノ酸置換を有する改変ヒト重鎖定常領域を含み、ＦｃγＩＩＩＡ受容体に対する前記改変定常領域の結合親和性が、前記アミノ酸置換を有さない定常領域と比較して増加されるものであるか、または
低フコシル化Ｎ結合グリカンを有するヒト重鎖定常領域を含み、ＦｃγＩＩＩＡ受容体に対する前記改変定常領域の結合親和性が、前記低フコシル化Ｎ結合グリカンを有さない定常領域と比較して増加されるものである、
抗体。 - 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体を含む、ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫の治療または予防のための、医薬組成物。
- 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体を含む、脊椎関節炎の治療または予防のための、医薬組成物。
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