JP2015528019A - セレラキシンを使用する炎症の処置 - Google Patents
セレラキシンを使用する炎症の処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015528019A JP2015528019A JP2015525488A JP2015525488A JP2015528019A JP 2015528019 A JP2015528019 A JP 2015528019A JP 2015525488 A JP2015525488 A JP 2015525488A JP 2015525488 A JP2015525488 A JP 2015525488A JP 2015528019 A JP2015528019 A JP 2015528019A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- serelaxin
- sst
- inflammation
- inflammatory
- tissue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2221—Relaxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
炎症は、一般的に、侵入物および感染症から身体を保護するための免疫系の応答であると理解されている。炎症が生じると、白血球が血液中から、身体の攻撃を受けているエリアへと移動し、そこで貪食細胞として機能し、すなわち、白血球が外からの病原体を破壊する。炎症は、侵入または感染の部位においての腫れを含み、これは、神経末端を圧迫し、結果として疼痛を生じる。炎症の症状は、疲労感、エネルギーの消失、頭痛、発熱、および悪寒を含む。場合によって、炎症応答は、外からの侵入物または病原体が存在しなくても、例えば関節リウマチなどの自己免疫障害において引き起こされ得る。自己免疫障害では、身体の免疫系は、それ自身の組織および器官を攻撃する。さらに、現在、炎症は、アテローム性動脈硬化、心臓病、アルツハイマー病(ALZ)、および癌などの多くの疾患の副産物であることが知られている。過度の炎症は、疾患進行の主な原因である。
インターロイキン−1(IL−1)ファミリーには、炎症応答の制御において重要な役割を果たすサイトカインの群が含まれる。インターロイキン−33(IL−33)は、新たに確認されたこのファミリーのメンバーであり、炎症促進刺激の後に多くの細胞タイプにおいて発現される。IL−33は、Tヘルパー2(TH2)細胞および肥満細胞において広く発現されるレセプターST−2に対するリガンドとして機能する。IL−33は、蠕虫感染に対する宿主の保護と、TH2免疫応答を促進することによるアテローム性動脈硬化の減少など、疾患進行において二元的役割を有するようである。しかしながら、IL−33は、喘息、関節炎、アトピー性皮膚炎、およびアナフィラキシーなどの、TH2細胞および肥満細胞媒介性の炎症性疾患の病因も悪化させ得る。したがって、IL−33は、治療介入のための有望な新たな標的である(Liewら(2012) Nature Reviews 10:103-110を参照のこと)。
本開示は、炎症に関連する障害を、かかる炎症および関連する障害を患っている対象にセレラキシンを投与することによって処置する方法に関する。特に、これらの方法は、IL−33媒介性炎症を患っている対象の組織において可溶性ST−2(sST−2)の上方調節を引き起こすために薬学的に活性なセレラキシンを投与する工程を含む。sST−2の上方調節は、組織において炎症促進性サイトカインを減少させ、その結果として、組織特異的な問題である炎症を減少させる。例えば、IL−33媒介性炎症は、多くの疾患および障害の主要原因であり、対象の健康の着実な低下に関連している。炎症促進性サイトカインとしては、これらに限定されるわけではないが、IL−33と同様に、インターロイキン−1−β(IL−1)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−5(IL−5)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−13(IL−13)、腫瘍壊死因子(TNF)、CXC−ケモカインリガンド2(CXCL2)、CC−ケモカインリガンド2(CCL2)、CC−ケモカインリガンド3(CCL3)、CC−ケモカインリガンド5(CCL5)、CC−ケモカインリガンド17(CCL17)、CC−ケモカインリガンド24(CCL24)、プロスタグランジンD2(PGD2)、およびロイコトリエンB4(LTB4)が挙げられる。多くの炎症性障害が、IL−33媒介性炎症に関連しており、そのような炎症性障害としては、これらに限定されるわけではないが、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、強直性脊椎炎(AS)、炎症性腸疾患、喘息、痛風、敗血症、アナフィラキシー、自己免疫性脳脊髄炎、CNS低酸素症、CNS血管損傷、痛覚過敏、湿疹、皮膚炎、強皮症、ツタウルシ、座瘡、じん麻疹、および乾癬が挙げられる。さらに、IL−33によって媒介される慢性的な炎症は、炎症性障害として従来は知られていない疾患、例えば癌など、による一般的な副作用である。炎症のための処置は利用可能であるが、既存の抗炎症薬療法の多くは、吐気、嘔吐、下痢、便秘、発疹、眩暈、頭痛、傾眠傾向、および浮腫などの副作用を有する。より深刻な副作用としては、腎不全、肝不全、潰瘍、傷害後に長引く出血、卒中、および心臓発作が挙げられ、これらは、対象を深刻なリスクにさらし得る。さらに、既存の処置は、常に有効というわけではない。したがって、炎症を患っている対象は、これらの副作用を生じることなく、症状を改善して当該対象を安定させる新しい治療方法を必要としている。セレラキシンは、炎症を有する対象に投与された場合、IL−33媒介性炎症に関連する組織において、隣接する組織に影響を及ぼすことなくかつ目立った副作用を引き起こすことなく、炎症促進性サイトカインを減少させることができる、天然に存在する物質である。セレラキシンは、生化学物質(すなわち、可溶性マーカー)を一時的に増加させることによって働き、それにより、炎症促進性サイトカインを下方調節するので、必要に応じて当該炎症は減少するが、深刻な副作用を生じるほどには炎症応答系に影響を及ぼさない。そのため、セレラキシンは、特定の組織を特異的に標的とし、かつ身体の元々の防衛システムを妨害しない程度に一時的である、IL−33媒介性炎症の処置の新たな形態を提供する。
「炎症」なる用語は、本明細書および特許請求の範囲の目的のために、哺乳動物である対象の組織および/または器官における炎症促進性作用物質の蓄積、上方調節、および/または誘発を含む。
セレラキシンは、サイズおよび形状がインスリンに似ているポリペプチドホルモンである。それは、インスリン遺伝子スーパーファミリーに属する内分泌および自己分泌/パラ分泌ホルモンである。コードタンパク質の活性形態は、2つの鎖間および1つの鎖内のジスルフィド結合によって一緒に結合しているA鎖およびB鎖からなる。したがって、当該構造は、ジスルフィド結合の配置において、インスリンに非常に類似している。ヒトには、3種の既知の非対立性のセレラキシン遺伝子であるセレラキシン−1(RLN−1またはH1)、セレラキシン−2(RLN−2またはH2)、およびセレラキシン−3(RLN−3またはH3)が存在する。H1およびH2は、高い配列相同性を共有する。この遺伝子に対して説明される異なるアイソフォームをコードする、2つの選択的にスプライシングされた転写変異体が存在する。H1およびH2は、生殖器官において特異的に発現する(米国特許第5,023,321号およびGaribay-Tupasら(2004) Molecular and Cellular Endocrinology 219:115-125)が、H3は、主に脳において見出される。そのレセプターにおけるセレラキシンペプチドファミリーの進化は、当技術分野において一般的に周知である(Wilkinsonら(2005) BMC Evolutionary Biology 5:1-17;およびWilkinson & Bathgate (2007), Chapter 1, Serelaxin and Related Peptides, Landes Bioscience and Springer Science+Business Media)。
ST−2は、インターロイキン−1(IL−1)ファミリーのメンバーであり、Toll様レセプター(TLR/IL−1R(TIR))スーパーファミリーに属する。ST−2のための遺伝子は、種を超えて保存される。それは、ヒト染色体2q12においておよそ40kbに及び、より大きなヒトインターロイキン−1(IL−1)遺伝子クラスタの一部である(Genbank受託番号AC007248を参照のこと)。その膜貫通形態において、ST−2遺伝子は、炎症促進性メディエータとして機能し、その可溶性形態において、Tヘルパータイプ2(TH2)機能の抗炎症阻害剤として機能する。したがって、2つのタイプのST−2レセプター、すなわち、ST−2の膜結合性アイソフォームおよびST−2の可溶性アイソフォーム(sST−2)が存在する。ST−2に対するリガンドはインターロイキン−33(IL−33)である。しかしながら、sST−2は、シグナル伝達しないが、IL−33に対するデコイレセプターとして機能し、その結果、IL−33の膜貫通レセプターST−2への結合を防止する。
膜結合性ST−2は、TH2細胞および肥満細胞において選択的に発現され、この場合、リガンド結合は、TH2細胞の活性を促進する。リガンド(例えば、IL−33)は、疾患において二元的役割を有することが知られており、アテローム性動脈硬化および蠕虫感染から保護するが、TH2および肥満細胞媒介性の炎症性疾患を悪化させもする。可溶性ST−2(sST−2)レセプターは、炎症性疾患の処置のための潜在的治療標的として認識されている。しかしながら、ST−2細胞内シグナル伝達経路を阻害することは、心臓保護効果を排除することにより心疾患罹患率を増加させるリスクから、本開示の前は、そのような治療法は受け入れられないと考えられていた(KakkarおよびLee (2008) Nature Reviews 7:827-840)。とりわけ、本発明者は、セレラキシンが、ST−2細胞内シグナル伝達経路を標的としており、以前に認識されていた抗炎症治療における関連する心臓リスクのない、炎症性疾患のための治療法を提供することを見出した。セレラキシンは、血管調節剤として機能し、好ましい血行力学的効果を有しており、心臓有害効果のリスクを大幅に減少させる(Teerlinkら(2009) Lancet 373:1429)。一実施形態において、セレラキシンは、ST−2/IL−33細胞内シグナル伝達経路を介して炎症促進性サイトカインを減少および/または調節する。別の実施形態において、セレラキシンは、ST−2/IL−33細胞内シグナル伝達経路を介して炎症促進性サイトカインを実質的に抑制または阻害する。
セレラキシン、セレラキシンアゴニスト、および/またはセレラキシン類似体は、本開示の方法において使用される医薬品として処方される。sST−2を一時的に上方調節するために生物学的もしくは薬学的に活性なセレラキシン(例えば、合成セレラキシン、遺伝子組換えセレラキシン)またはセレラキシンアゴニスト(例えば、セレラキシン類似体またはセレラキシン様調節物質)の結合に関連する生物応答を刺激することができる任意の組成物または化合物は、本開示において医薬品として使用することができる。処方および投与のための技術についての一般的詳細は、科学文献(Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa.を参照のこと)に詳細に記載されている。薬学的に活性なセレラキシンを含有する薬学的処方物は、医薬品製造の技術分野において既知の任意の方法によって調製することができる。本開示の方法において使用される薬学的に活性なセレラキシンまたはセレラキシンアゴニストを含有する処方物は、任意の慣習上許容される方法、これらに限定されるわけではないが、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、鼻腔内、脳内、脳室内、局所的、経口的、硝子体内、および吸入などによる投与用に処方することができる。具体的例は、以下において詳述される。一実施形態において、セレラキシンは、静脈内投与または皮下投与される。
本開示の方法において使用される薬学的に活性なセレラキシンまたは薬学的に有効なセレラキシンアゴニストを含有する処方物は、任意の慣習上許容される方法、これらに限定されるわけではないが、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、鼻腔内、脳内、脳室内、局所的、経口的、硝子体内、および吸入などにおいて投与することができる。投与は、薬物動態および薬物の他の特性ならびに対象の健康状態によって変わるであろう。一般的ガイドラインを以下に提示する。
以下の具体的実施例は、本開示を例示することを意図するものであり、特許請求の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
試料は、多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照臨床試験に登録されている対象から採取し、これは、Teerlinkら(上記)に記載されている通りに、心不全を有する対象においてセレラキシン(遺伝子組換えヒトセレラキシン)の安全性および有効性を決定するために実施した。
218人の対象(上記)から血清を採取し、それらについてsST−2のベースラインレベルならびにsST−2のセレラキシン処置後レベルを決定した。sST−2は、3.1ng/mlの定量下限および200ng/mlの定量上限において見出された。sST−2は、EIAキット(より詳細は実施例7を参照のこと)により測定し、正確な臨床的測定を表1にまとめる(添付の表1を参照のこと)。
図1は、セレラキシンおよびプラセボで処置された対象における、中央値sST−2濃度の、時間経過におけるベースラインからの変化を表すグラフを示している。プラセボ群では48時間においてsST−2が減少したが、その一方で、セレラキシン群は、48時間において、sST−2のレベルの一時的増加を示した。プラセボ群と各セレラキシン投与群との間の差は、48時間において統計的に有意であった。しかしながら、ベースラインからの変化は5日目および14日目において全ての群で減少したので、上記の差は持続しなかった。
IL−33の高いレベルおよび/またはsST−2の低いレベルを伴った炎症を患っている対象は、セレラキシンによって処置することにより、その組織の炎症を減少させることができる。一実施形態において、セレラキシンは、炎症の結果を防止または改善する。セレラキシン処置に適任の対象は、48時間において10、30、100、または250mg/kg/日でのIVプラセボまたはセレラキシンのいずれかによる二重盲検方式において受ける無作為試験に登録され得る。あるいは、医師の裁量において、炎症の標準的治療に加えて、同じ方法でセレラキシンによって対象を処置することができる。他の投与経路または投与量も、試験の間、評価され得る。試験のため使用されるプラセボは、セレラキシン100mg/kg/日の用量を調製するために使用される希釈剤と同じ溶液であるべきである。対象は、その炎症状態をモニターするために、セレラキシン処置の間、例えば、セレラキシン治療の開始から6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、ならびに3日目、4日目、5日目、および14日目において、あるいは管理医師が必要と認める間、兆候および症状について定期的に評価される。当該試験が終了したとき、対象の炎症状態を再評価するために、対象は、EIAアッセイ(実施例7を参照のこと)によって、ST−2リガンド(例えば、IL−33)およびsST−2のレベルについて試験される。さらに、炎症性作用物質の存在ならびにST−2リガンド(例えば、IL−33)および/またはsST−2の循環レベル(これは、定量化、正規化、および元の測定値と比較することができる)について試験するために、対象は血液試料を採取され得る。セレラキシン処置から恩恵を受ける対象は、最終的に、これらに限定されるわけではないが、IL−1β、IL−3、IL−5、IL−6、IL−13、IL−33、TNF、CXCL2、CCL2、CCL3、CCL5、CCL17、CCL24、PGD2、およびLTB4を含む1種または複数の炎症性作用物質の減少を示す。したがって、セレラキシン処置から恩恵を受ける対象は、ST−2リガンド媒介性炎症の減少を経験するであろう。多くの非臨床毒性試験は、広範な用量での投与および6ヶ月までの連続的処置において、セレラキシンが安全であることを示していた。したがって、セレラキシンは、免疫細胞でのST2発現に関係する正常な恒常性維持機構を妨害しない(Kakkarら、上記)(これは、sST−2が直接投与される場合の懸念であり得る)と推論することができる。
本発明者は、セレラキシンがsST−2を上方調節することによって作用することを提言しており、当該sST−2は、デコイレセプターとして機能して炎症性環境において利用可能なST−2リガンド(例えばIL−33)の量を減少させる。例えば、IL−33は炎症促進性作用物質の強力な活性剤であるため、そのような作用物質は下方調節され、炎症を減少させる。ある実施形態において、炎症を有する対象(例えば、喘息、関節炎、関節病などを患っている対象)は、IL−33などのST−2リガンドの循環レベルを測定される。ST−2リガンド媒介性炎症が存在する場合、リガンドのレベルは、ベースラインのレベルより高いことが予想される。したがって、ST−2リガンドの循環レベルが高い対象は、セレラキシンによる処置の候補として認識されるであろう。そのような対象は、セレラキシンによってST−2リガンドを減少させて炎症を改善することにより、恩恵を受けるであろう。一実施形態において、当該ST−2リガンドはIL−33である。とりわけ、深刻な状態にある対象においては、本来の免疫系機能により、sST−2レベルも著しく上方調節され得る。例えば、心不全を有する対象において、sST−2レベルは、50ng/ml〜130ng/mlと高いかまたはさらに高くあり得る。そのような対象では、IL−33などのST−2リガンドとsST−2の両方を測定すべきである。心不全の対象は、IL−33などのST−2リガンドを、それらが保護的であるがもはや炎症性ではないレベルまで減少させることにより恩恵を受けるであろう。
正常な健康個体においてsST−2レベルのベースラインレファレンスを確立するために、前もって自己申告性の健康なコホートを決定しておくが、これは、EIA Test Kit(Critical Diagnostics(NY)によるEIA Test Kit/PRESAGE sST−2 Assayを参照のこと)によるレファレンス比較のために利用可能である。当該コホートは、性別間に均等に分配された490人の健康なドナーを含む。年齢は、18〜84歳の範囲である。当該コホートは、sST−2値について年齢に基づくバイアスを全く示さないが(Kruskal−Wallis検定;男性=0.501、女性=0.056)、sST−2値は、性別の関数として、有意に異なる(Kruskal−Wallis検定 p<0.0001)。490人のドナーのうち、半分は男性で、半分は女性である。中央値sST−2濃度は、群全体では約18.8ng/mlであることが決定され、この場合、男性の中央値は23.6ng/mlであり、女性の中央値は16.2ng/mlであった。ただし、全分析に基づいて、正常で健康な男性のsST−2の範囲は、8.5〜49.3ng/mlであることが決定され、その一方で、正常で健康な女性のsST−2の範囲は、7.1〜33.5ng/mlであることが決定された。したがって、表1において為されたように、対象におけるsST−2レベルをこれらの健康な標準と比較することが可能である。表1には、処置群および訪問によるsST−2の要約統計量が含まれており、これは、本発明者による対象集団の完全分析に及ぶ(添付の表1を参照のこと)。
EIA Test Kit & PRESAGE sST−2 Assay(Critical Diagnostics(NY)による)により、メーカーの取扱説明書に従ってsST−2レベルを測定した。あるいは、QUANTIKINE ST2/IL−1 R4 Immunoassay(R&D Systems,Inc.(MN)による)などの他のアッセイを使用することもできる。
Claims (22)
- 炎症を処置する方法であって、炎症によって影響される対象の組織において可溶性ST−2の一時的な上方調節を生じさせるのに有効な用量において前記対象に薬学的に活性なセレラキシンを投与する工程を含み、可溶性ST−2の前記一時的な上方調節が前記組織において炎症促進性サイトカインを減少させる、方法。
- 前記炎症促進性サイトカインがIL−33によって誘発される、請求項1に記載の方法。
- 前記組織が、肺組織、皮膚組織、関節組織、神経組織、および血管組織からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 薬学的に活性なセレラキシンの前記用量が、約10μg/kg/日〜約500μg/kg/日の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症が、好酸球性気道過敏性、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、強直性脊椎炎(AS)、炎症性腸疾患、痛風、筋炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、脈管炎、胸膜悪性腫瘍、敗血症、外傷、創傷治癒、アトピー性アレルギー、アナフィラキシー、自己免疫性脳脊髄炎、CNS低酸素症、CNS血管損傷、痛覚過敏、湿疹、皮膚炎、強皮症、ツタウルシ、座瘡、じん麻疹、および乾癬からなる群から選択される炎症性障害を含む、請求項1に記載の方法。
- 可溶性ST−2の前記一時的な上方調節が約1日〜約5日間続く、請求項1に記載の方法。
- 前記可溶性ST−2がIl−33に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記可溶性ST−2が、膜貫通および/または細胞質ドメインを欠くデコイレセプターとして機能する、請求項7に記載の方法。
- 前記デコイレセプターが、前記IL−33とその膜貫通レセプターST−2の結合を阻害する、請求項12に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、IL−33媒介性免疫応答またはIL−33媒介性自己免疫障害である、請求項5に記載の方法。
- 炎症を処置する方法であって、
(i)炎症によって影響される対象の組織において可溶性ST−2の一時的な上方調節を生じさせるのに有効な用量において前記対象に薬学的に活性なセレラキシンを投与する工程と、
(ii)可溶性ST−2の前記一時的な上方調節が前記対象の前記組織において炎症促進性サイトカインを減少させたかどうかを決定する工程と
を含む、方法。 - 前記炎症促進性サイトカインがIL−33によって誘発される、請求項11に記載の方法。
- 前記炎症促進性サイトカインが、可溶性ST−2でIL−33を阻害することにより減少する、請求項12に記載の方法。
- 前記減少した炎症促進性サイトカインが、前記対象の末梢血において前記炎症促進性サイトカインの血清レベルを測定するアッセイを使用することによって評価される、請求項13に記載の方法。
- 前記組織が、肺組織、皮膚組織、関節組織、神経組織、および血管組織からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 薬学的に活性なセレラキシンの前記用量が、約10μg/kg/日〜約500μg/kg/日の範囲である、請求項11に記載の方法。
- 前記炎症が、好酸球性気道過敏性、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、強直性脊椎炎(AS)、炎症性腸疾患、痛風、筋炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、脈管炎、胸膜悪性腫瘍、敗血症、外傷、創傷治癒、アトピー性アレルギー、アナフィラキシー、自己免疫性脳脊髄炎、CNS低酸素症、CNS血管損傷、痛覚過敏、湿疹、皮膚炎、強皮症、ツタウルシ、座瘡、じん麻疹、および乾癬からなる群から選択される炎症性障害を含む、請求項11に記載の方法。
- 可溶性ST−2の前記一時的な上方調節が約1日〜約5日続く、請求項11に記載の方法。
- 前記可溶性ST−2がIl−33に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記可溶性ST−2が、膜貫通および/または細胞質ドメインを欠くデコイレセプターとして機能する、請求項19に記載の方法。
- 前記デコイレセプターが、前記IL−33とその膜貫通レセプターST−2の結合を阻害する、請求項20に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、IL−33媒介性免疫応答またはIL−33媒介性自己免疫障害である、請求項17に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261677688P | 2012-07-31 | 2012-07-31 | |
US61/677,688 | 2012-07-31 | ||
PCT/US2013/052536 WO2014022294A1 (en) | 2012-07-31 | 2013-07-29 | Treating inflammation using serelaxin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015528019A true JP2015528019A (ja) | 2015-09-24 |
JP2015528019A5 JP2015528019A5 (ja) | 2016-09-15 |
Family
ID=48917741
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015525488A Pending JP2015528019A (ja) | 2012-07-31 | 2013-07-29 | セレラキシンを使用する炎症の処置 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150150947A1 (ja) |
EP (1) | EP2879687A1 (ja) |
JP (1) | JP2015528019A (ja) |
KR (1) | KR20150036244A (ja) |
CN (1) | CN104507487A (ja) |
AU (1) | AU2013296720B2 (ja) |
BR (1) | BR112015001859A2 (ja) |
CA (1) | CA2878516A1 (ja) |
IN (1) | IN2015DN00150A (ja) |
MX (1) | MX2015001488A (ja) |
RU (1) | RU2015105178A (ja) |
WO (1) | WO2014022294A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2019118984A (ru) | 2014-01-10 | 2019-08-06 | Анаптисбайо, Инк. | Антитела, направленные против интерлейкина-33 (il-33) |
PE20161133A1 (es) * | 2014-02-03 | 2016-11-08 | Novartis Ag | Filtros para equipos de infusion |
WO2016144968A1 (en) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | University Of Washington | Relaxin therapy for disorders of the diaphragm |
GB201516068D0 (en) * | 2015-09-10 | 2015-10-28 | Biomed Ltd B V | Novel therapy |
US11739156B2 (en) * | 2019-01-06 | 2023-08-29 | The Broad Institute, Inc. Massachusetts Institute of Technology | Methods and compositions for overcoming immunosuppression |
EP4392440A2 (en) * | 2021-08-23 | 2024-07-03 | River 2 Renal Corp. | Combination of relaxin and vasopressin analogues for treatment of renal disorders or conditions |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011520902A (ja) * | 2008-05-16 | 2011-07-21 | コーセラ,インコーポレーテッド | 創傷の治癒を促進する方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001236886A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-08-20 | Connetics Corporation | Use of relaxin to treat diseases related to vasoconstriction |
GB201110833D0 (en) * | 2011-06-24 | 2011-08-10 | Bold Venture Llc | Compositions |
-
2013
- 2013-07-29 RU RU2015105178A patent/RU2015105178A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-07-29 KR KR1020157002333A patent/KR20150036244A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-07-29 US US14/418,107 patent/US20150150947A1/en not_active Abandoned
- 2013-07-29 EP EP13745552.3A patent/EP2879687A1/en not_active Withdrawn
- 2013-07-29 WO PCT/US2013/052536 patent/WO2014022294A1/en active Application Filing
- 2013-07-29 JP JP2015525488A patent/JP2015528019A/ja active Pending
- 2013-07-29 AU AU2013296720A patent/AU2013296720B2/en not_active Ceased
- 2013-07-29 MX MX2015001488A patent/MX2015001488A/es unknown
- 2013-07-29 CN CN201380041033.4A patent/CN104507487A/zh active Pending
- 2013-07-29 BR BR112015001859A patent/BR112015001859A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-07-29 CA CA2878516A patent/CA2878516A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-01-07 IN IN150DEN2015 patent/IN2015DN00150A/en unknown
-
2016
- 2016-09-28 US US15/278,346 patent/US20170014409A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011520902A (ja) * | 2008-05-16 | 2011-07-21 | コーセラ,インコーポレーテッド | 創傷の治癒を促進する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2015105178A (ru) | 2016-09-20 |
CA2878516A1 (en) | 2014-02-06 |
US20170014409A1 (en) | 2017-01-19 |
CN104507487A (zh) | 2015-04-08 |
EP2879687A1 (en) | 2015-06-10 |
IN2015DN00150A (ja) | 2015-06-12 |
KR20150036244A (ko) | 2015-04-07 |
MX2015001488A (es) | 2015-04-08 |
AU2013296720B2 (en) | 2016-06-16 |
BR112015001859A2 (pt) | 2017-07-04 |
WO2014022294A1 (en) | 2014-02-06 |
US20150150947A1 (en) | 2015-06-04 |
AU2013296720A1 (en) | 2015-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20170014409A1 (en) | Treating inflammation using serelaxin | |
Gerkowicz et al. | Biochemical markers of psoriasis as a metabolic disease | |
Zhang et al. | Mitigation effect of an FGF-2 peptide on acute gastrointestinal syndrome after high-dose ionizing radiation | |
Larráyoz et al. | Adrenomedullin and tumour microenvironment | |
AU2008286706B2 (en) | Agents and methods for modulating macrophage inhibitory cytokine (MIC-1) activity | |
Ingram et al. | IL‐13 and IL‐1β promote lung fibroblast growth through coordinated up‐regulation of PDGF‐AA and PDGF‐Rα | |
Tavares et al. | Immunoneutralization of the aminoprocalcitonin peptide of procalcitonin protects rats from lethal endotoxaemia: neuroendocrine and systemic studies | |
Bassols et al. | Study of the proinflammatory role of human differentiated omental adipocytes | |
Eissa et al. | Chromogranin-A and its derived peptides and their pharmacological effects during intestinal inflammation | |
Shibata et al. | Protective role of adiponectin in cardiovascular disease | |
ES2468516T3 (es) | Folistatina para usar en la regulaci�n negativa de una respuesta inflamatoria | |
Lauenstein et al. | Pituitary adenylate cyclase‐activating peptide receptor 1 mediates anti‐inflammatory effects in allergic airway inflammation in mice | |
Fosgerau et al. | Interleukin-6 autoantibodies are involved in the pathogenesis of a subset of type 2 diabetes | |
Correale et al. | Multiple sclerosis and obesity: The role of adipokines | |
Yang et al. | IL‑33 and kidney disease | |
Mogie et al. | Neuroimmune semaphorin 4A as a drug and drug target for asthma | |
Yang et al. | Interleukin-9 aggravates isoproterenol-induced heart failure by activating signal transducer and activator of transcription 3 signalling | |
WO2008042826A2 (en) | Use of omentin 1 and omentin 2 in the diagnosis and treatment of disease | |
Zhao et al. | Osteopontin levels are elevated in patients with asthma | |
Elnagar et al. | Asprosin: a novel biomarker of type 2 diabetes mellitus. | |
US6248723B1 (en) | Method for treatment of inflammatory disease | |
Kjellev et al. | Cellular localization, binding sites, and pharmacologic effects of TFF3 in experimental colitis in mice | |
WO2015003254A1 (en) | Therapeutic method of inducing mitochondrial biogenesis | |
US20020141995A1 (en) | Method for treatment of inflammatory disease | |
WO2017195901A1 (ja) | 肝分泌型代謝制御因子阻害作用による肥満関連疾患治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160728 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160728 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170404 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170704 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170803 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170905 |