JP2015522385A - 超音波イメージング - Google Patents

Abstract

画像クラッターを生成し得る領域の外側に部位を有する身体の関心領域を画像化する方法を提供する。この方法は、身体内での振動の第１パターンを生成してその領域での局在化第１変位及びクラッター生成部位での局在化第１変位を生じさせ；該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成させ；該身体内で振動の第２パターンを生成させて該領域での局在化第２変位及びクラッター生成部位での局在化第２変位を生成させ；該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成させ；そして該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成することを含む。これら第１及び第２振動パターンは、該第１変位と該第２変位とを該第３画像の生成の際に組み合わせて、該第１及び第２画像におけるクラッターに比して該第３画像におけるクラッターを低減又は除去するように選択される。

Description

発明の分野
本発明は、超音波イメージングのための方法及びシステム、特に、光音響及び他のタイプの超音波画像におけるクラッターを低減させる又は除去するための方法及びシステムに関する。

発明の背景
光音響（ＰＡ）イメージングにおいて、光（典型的にはパルスレーザ光）を使用した組織照射及びその後の吸収光の超音波への熱弾性変換により、超音波受信ビーム形成を使用して高分解能で生体組織の奥深くにある光学吸収性構造を検出することが可能になる¹²。この技術は、特に、血管系²並びにオキシ及びデオキシヘモグロビン³の様々な光吸収スペクトルに基づく多重光波長アプローチを使用した血液酸素レベルの機能的イメージングにとって有望である。したがって、光音響イメージングは、血管疾患及び癌の診断⁴並びに治療に対する応答を監視する⁵⁶ために有望である。また、ＮＩＲ範囲の光を強く吸収するように調整された金ナノ粒子は造影剤としての役割を果たすことができ⁷⁸、特定の化学的標的に対するそれらの官能化は、例えば癌及びアテローム性動脈硬化症の早期検出を可能にする。

潜在的に、ＰＡ法は、追加的な機能的画像診断法を与え、臨床診断の改善のために、従来の超音波（ＵＳ）を、例えばリアルタイムの安全で安価な汎用性の高いマルチモーダル装置において増強させることができる。人体の多様なイメージングのためには、光学部品と、音響信号検出と同じ体表面からの組織の光照射のための音響プローブと組み合わせたエピスタイルの設定が好ましい。このようにして、照射された組織領域から音響プローブへの超音波の伝播に及ぼす骨、音響的減衰組織及び気体の影響を低減させることができる。

ＰＡ及びＵＳイメージングの臨床的に適切な、すなわち成功する組み合わせにとって重要な要件は数センチメートルの画像化深度であり、これは、光減衰及びトランスデューサノイズを考慮すると理論的に実現可能である⁹。しかし、このような画像化深度は、実際には達成することは困難であった。その理由は、エピ光音響設定が深刻なクラッターを引き起こし、これがコントラストを低下させ、かつ、ノイズ制限理論深度よりもかなり少ない深度、典型的には１センチメートル以下にイメージングを制限する¹⁰¹¹。クラッターは、メラニン及び微小血管系などの光学吸収性構造が照射光の最大強度にさらされる場合には超音波プローブに近い組織照射部位で、又は十分に強いＰＡ信号が生成される場合にはおそらくは他の場所で生成される強力なＰＡ過渡信号から現れる場合がある。これらの過渡信号は、音響受信機に直接伝播し（直接クラッター）、かつ、組織に伝播するときにエコー源性構造からの音響散乱により音響受信機に直接伝播する（エコークラッター）場合に、組織内の深部からの微弱信号を不明瞭にする。

このように、深部臨床ＰＡイメージングは、数センチメートルの理論的深度を達成するためにクラッター低減方法を必要とする。この目的のために、これまでに変位補償平均（ＤＣＡ）、すなわち、超音波プローブにより組織を画像面に対して平行な動きで触診するときに自然に発生するクラッター非相関を活用する技術が開発された^11-13。局所的な相対組織変位のために生じるＰＡ画像シーケンスを補うときに、「真」のＰＡ信号は、十分に記録されかつ相関した状態を保持するのに対し、クラッターは相関を失わせかつ平均化によって低減され得る。ＤＣＡは、ＰＡ及びＵＳシステムを併せて活用する。というのは、ＵＳスペックルトラッキングがＤＣＡに必要な局所的組織変位の知識を与えるからである。

ヒトボランティアのＰＡ及びＵＳイメージングの組み合わせにおけるＤＣＡの評価から、クラッターが臨床画像において実際に問題があり、そのクラッターの低減が実現可能であることが示されている¹³。しかしながら、ＤＣＡは、臨床応用レベルでいくつかの欠点を示す。まず、これは、乳房及び四肢筋肉などの容易に触知できる組織のためにしか使用できず、フリーハンドアプローチでの制御された触診のためにはかなりの数の実践を必要とすることである。しかしながら、より重要なことは、一方の側では最大達成可能組織変形によって決定されかつ他方の側ではクラッター非相関化に必要な最小変形によって決定される、その制限されたクラッター減少、すなわち画像コントラストゲインである。これは、典型的には、３以下のコントラストゲインをもたらすのに対し¹²、ノイズ限界まで大幅に増加した画像化深度を達成するためにはそれよりも有意に大きいコントラストゲインが望ましい。

クラッター制限画像コントラストの同様の問題が従来のＵＳイメージング及び潜在的には光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）などのイメージングの他の形態にも存在する。従来のＵＳ超音波検査では、音響クラッターは、例えばサイドローブ又は格子ローブと相互作用する音響散乱体から生じ、これは、音響受信機に直接又は他のエコー源構造若しくは問題の深度に近い音響散乱体間での超音波の反響によって散乱された後に戻されるクラッターエコーを生成する場合がある^13b。ＤＣＡに類似するアプローチが、独立してかつ明らかにＰＡイメージングのために開発されたものを意識することなくＵＳパルスエコーイメージングのために開発され、ＰＡイメージングにおけるＤＣＡと同様の制限で実行されている^13c。ＯＣＴでは、組織による強くかつ複数の光散乱は、実質的な光学クラッターを生成する場合がある。ＯＣＴの最も一般的な形態では、これは、高度に平行な光のビームを使用することによって実質的に低減される^13d。しかし、これは、ビームが散乱によって拡散された深部で光クラッターが発生する可能性を完全には排除しないだけでなく、ＯＣＴ画像を生成するためにこのビームをスキャンしなければならならず、画像のフレームレートが低減するという実質的な欠点を有する。大面積検出器を使用する別の平行取得方法は、高フレーム及びボリュームレートイメージングの可能性を与えるが、乏しい光学クラッター制限画像コントラストに悩まされる。ＤＣＡ方法は、ＯＣＴ及び他のイメージング法によく適用できるが、試されてきたようには思われず、ＰＡ及びＵＳイメージングにおけるそれらの性能と同様の制限で実行することが予期できる。

M. Xu and L. V. Wang, "Photoacoustic imaging in biomedicine", Rev. Sci. Instrum. 77(4), 41101--1−22 (2006) S. Hu and L. V. Wang, "Photoacoustic imaging and characterization of the microvasculature", J. Biomed. Opt. 15(1), 011101−1--15 (2010) H. F. Zhang, K. Maslov, G. Stoica and L. H. V. Wang, "Functional photoacoustic microscopy for high−resolution and noninvasive in vivo imaging", nature biotech. 24(7), 848−851 (2006) S. A. Ermilov, T. Khamapirad, A. Conjusteau, M. H. Leonard, R. Lacewell, K. Mehta, T. Miller and A. A. Oraevsky, "Laser optoacoustic imaging system for detection of breast cancer", 14(2), 024007--1 − 14 (2009) D. R. Bauer, R. Olafsson, L. G. Montilla and R. S. Witte, "3−D photoacoustic and pulse echo imaging of prostate tumor progression in the mouse window chamber", J. Biomed. Opt. 16(2), (2011) Y. Junjie, K. I. Maslov, Z. Yu, X. Younan and L. V. Wang, "Label−free oxygen−metabolic photoacoustic microscopy in vivo", J. Biomed. Opt. 16(7), 076003 (2011) B. Wang, E. Yantsen, T. Larson, A. B. Karpiouk, S. Sethuraman, J. L. Su, K. Sokolov and S. Y. Emelianov, "Plasmonic Intravascular Photoacoustic Imaging for Detection of Macrophages in Atherosclerotic Plaques", 9(6), 2212−2217 (2009) Y. Wang, X. Xie, X. Wang, G. Ku, K. L. Gill, D. P. O'Neal, G. Stoica and L. V. Wang, "Photoacoustic tomography of a nanoshell contrast agent in the in vivo rat brain", Nano Lett. 4(9), 1689−1692 (2004) T. D. Khokhlova, I. M. Pelivanov, V. V. Kozhushko, A. N. Zharinov, V. S. Solomatin and A. A. Karabutov, "Optoacoustic imaging of absorbing objects in a turbid medium: ultimate sensitivity and application to breast cancer diagnostics", Appl. Opt. 46(2), 262−272 (2007) M. Frenz and M. Jaeger, "Optimization of tissue irradiation in optoacoustic imaging using a linear transducer: theory and experiments", Photons Plus Ultrasound: Imaging and Sensing, Proc SPIE 6856, 68561Y−1--13 (2008) M. Jaeger, L. Siegenthaler, M. Kitz and M. Frenz, "Reduction of background in optoacoustic image sequences obtained under tissue deformation", 14(5), 054011−1--10 (2009) M. Jaeger, S. Preisser, M. Kitz, D. Ferrara, S. Senegas, D. Schweizer and M. Frenz, "Improved contrast deep optoacoustic imaging using displacement−compensated averaging: breast tumour phantom studies", 56(18), 5889−5901 (2011) M. Jaeger, D. Birtill, A. Gertsch, E. O'Flynn and J. Bamber, "Deformation compensated averaging for clutter reduction in epiphotoacoustic imaging in vivo", J. Biomed. Opt. 17(066007−1--8 (2012) Lediju MA, Pihl MJ, Dahl JJ, Trahey GE. Quantitative assessment of the magnitude, impact and spatial extent of ultrasonic clutter. Ultrason Imaging. 30(3):151−68 (2008) Lediju MA, Pihl MJ, Hsu SJ, Dahl JJ, Gallippi CM, Trahey GE. A motion−based approach to abdominal clutter reduction. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 56(11):2437−49 (2009) Podoleanu AG. Optical coherence tomography.J Microsc. Jun 18. doi: 10.1111/j.1365−2818.2012.03619.x.(2012) Sandrin L, Tanter M, Gennisson JL, Catheline S, Fink M. Shear elasticity probe for soft tissues with 1−D transient elastography. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 49:436−46 (2002) Gennisson JL, Muller M, Deffieux T, Tanter M, Fink M. Quantitative Viscoelasticity Mapping of Human Liver Using Supersonic Shear Imaging: Preliminary in Vivo Feasability Study. Ultrasound in Medicine and Biology. 35:219−29 (2009) K. Nightingale, M. S. Soo, R. Nightingale and G. Trahey, "Acoustic radiation force impulse imaging: In vivo demonstration of clinical feasibility", Ult Med Biol 28(2), 227−235 (2002) J. Bercoff, M. Tanter and M. Fink, "Supersonic shear imaging: A new technique for soft tissue elasticity mapping", IEEE Trans Ult Ferr Freq Cont 51(4), 396−409 (2004) D. Melodelima, J. C. Bamber, F. A. Duck, J. A. Shipley and L. Xu, "Elastography for breast cancer diagnosis using radiation force: System development and performance evaluation", Ult Med Biol 32(3), 387−396 (2006) D. Melodelima, J. C. Bamber, F. A. Duck and J. A. Shipley, "Transient elastography using impulsive ultrasound radiation force: A preliminary comparison with surface palpation elastography", Ult Med Biol 33(6), 959−969 (2007) T. Durduran, R. Choe, J. P. Culver, L. Zubkov, M. J. Holboke, J. Giammarco, B. Chance and A. G. Yodh, "Bulk optical properties of healthy female breast tissue ", Phys Med Biol 47(2847−2861 (2002) N. Shah, A. Cerussi, C. Eker, J. Espinoza, J. Butler, J. Fishkin, R. Hornung and B. Tromberg, "Noninvasive functional optical spectroscopy of human breast tissue ", PNAS 98(8), 4420−4425 (2001) P. Taroni, D. Comelli, A. Pifferi, A. Torricelli and R. Cubeddu, "Absorption of collagen: effects on the estimate of breast composition and related diagnostic implications", J Biomed Opt 12(1), 014021−1--4 (2007) B. J. Tromberg, O. Coquoz, J. B. Fishkin, T. Pham, E. R. Anderson, J. Butler, M. Cahn, J. D. Gross, V. Venugopalan and D. Pham, "Non−invasive measurement of breast tissue optical properties using frequency−domain photon migration ", Phil Trans R Soc Lond B 352(661−668 (1997 ) C.−T. Germer, A. Roggan, J. P. Ritz, C. Isbert, D. Albrecht, G. Muller and H. J. Buhr, "Optical properties of native and coagulated human liver tissue and liver metastases in the near infrared range", Las Surg Med 23(194−203 (1998) C. R. Simpson, M. Kohl, M. Essenpreis and M. Cope, "Near−infrared optical properties of ex vivo human skin and subcutaneous tissues measured using the Monte Carlo inversion technique", Phys Med Biol 43 (2465−2478 (1998) J. W. Li, M. K. Karmakar, X. Li, W. H. Kwok and W. D. N. Kee, "Gelatin−Agar Lumbosacral Spine Phantom", J Ultrasound Med 30(263−272 (2011) D. W. Rickey, P. A. Picot, D. A. Christopher and A. Fenster, "A wall−less vessel phantom for Doppler ultrasound studies", Ult Med Biol 21(9), 1163−1176 (1995) M. Jaeger, S. Schupbach, A. Gertsch, M. Kitz and M. Frenz, "Fourier reconstruction in optoacoustic imaging using truncated regularized inverse k−space interpolation", Inverse Probl. 23(6), S51−S63 (2007) M. Jaeger, M. Frenz and D. Schweizer, "Iterative reconstruction algorithm for reduction of echo background in optoacoustic images", Photons Plus Ultrasound: Imaging and Sensing 6856, 68561C−1--15 (2008) T. Shiina, N. Nitta, E. Ueno, SJSUM and J. C. Bamber, "Real time tissue elasticity imaging using the combined autocorrelation method", J Med Ultrasonics 26(2), 57−66 (2002) Jacques SL. Light distributions from point, line and plane sources for photochemical reactions and fluorescence in turbid biological tissues. Photochem Photobiol. 67(1):23−32 (1998) G. M. Spirou, A. A. Oraevsky, I. A. Vitkin and W. M. Whelan, "Optical and acoustic properties at 1064 nm of polyvinyl chloride−plastisol for use as a tissue phantom in biomedical optoacoustics", Phys. Med. Biol. 50(N141−N153 (2005) K. F. Palmer and D. Williams, "Optical properties of water in the near infrared ", J Opt Soc Am 64(8), 1107−1110 (1974) M. Jaeger, D. Harris−Birtill, N. L. Bush, A. Gertsch, E. O'Flynn and J. Bamber, "Clinical feasibility of duplex photoacoustic and ultrasound imaging using photoacoustic transmit waves", Ult Med Biol submitted((2012) Safety of laser products. Equipment classification and requirements. BS EN 60825−1:2007. British Standards Institution (2007)

したがって、ＰＡ、ＵＳ、ＯＣＴ及びイメージングの他の形態について、クラッターを低減又は排除するための別のアプローチが必要とされている。

発明の概要
一般的に言えば、本発明は、振動誘発局在化変位が、ＤＣＡにおける準静的変形とは対照的に、元の場所で超音波信号に「タグ」を付け、この信号の明確な同定及び、理論的には完全なクラッター削除を可能にする方法を提供する。

第一の態様では、本発明は、画像クラッターを生成し得る領域の外側に部位を有する身体の関心領域を画像化する方法であって、
該身体内で振動の第１パターンを生成してその領域での局在化第１変位及びクラッター生成部位での局在化第１変位を生じさせ；
該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成させ；
該身体内で振動の第２パターンを生成させて該領域での局在化第２変位及びクラッター生成部位での局在化第２変位を生成させ；
該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成させ；そして
該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成すること；
を含み、ここで、該第１振動パターン及び該第２振動パターンは、該第１変位と該第２変位とが該第３画像の生成中に組み合わさって該第１画像及び該第２画像中におけるクラッターに対して第３画像中におけるクラッターを低減又は除去するように選択される方法を提供する。

第３画像は、好都合には、第１画像と第２画像との差分画像とすることができる。例えば、一つの選択肢は、第１又は第２振動パターンの一方を、その領域及びクラッター生成部位で実質的に同一の所定の変位を生成するように選択することである。この場合、第１又は第２振動パターンの他方を、クラッター生成部位でも同一の所定の変位を生成するが、ただし該領域では異なる変位を生成するように選択することができる。このような振動パターンの選択は、差分画像の生成を容易にすることができる。

上記の選択肢によれば、所定の変位はゼロ変位とすることができる。しかし、より一般的には、対応する振動パターンなしに画像の一つを生成することが可能である。したがって、第２の態様では、本発明は、画像クラッターを生成し得る領域の外側に部位を有する身体の関心領域を画像化する方法であって、
該身体内で振動パターンを生成して、（Ａ）その領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の一方である第１位置で非ゼロ局在化変位を生じさせ、かつ、（Ａ）その領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の他方である第２位置で実質的に変位を生じさせず；
該第１位置が変位を受ける間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；
該領域及びクラッター生成部位での変位の非存在下において、該領域から超音波信号を生成し、該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成し；
該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成し、該第３画像におけるクラッターを該第１及び第２画像におけるクラッターに対して低減又は排除すること
を含む方法を提供する。

再度、好都合には、第２の態様の方法では、第１画像と第２画像とを組み合わせて生成された第３画像は差分画像であることができる。特に、この差分画像アプローチは、（Ａ）領域として第１位置を有することによって促進できる。

第１又は第２の態様において、それぞれの非ゼロ局在化変位は、それぞれの振動パターンによって生成された過渡又は動的局在化変位である。これに対し、ＤＣＡは、このような過渡又は局所的変位を生じないが、その代わりに準静的組織変位及び組織触診によって生じる組織全体の変形に依存する。有利には、第１及び第２の態様の方法は、このような触診を必要とすることなくクラッターの低減又は除去を可能にする。第１及び第２の態様の方法は、ＤＣＡに対して根本的に異なる方法で機能する。ＤＣＡは、必要とされる信号からクラッターを区別し、画像構造のグローバル変形誘起非相関の相違を使用することによってクラッター低減を生じさせるのに対し、上記態様の方法では、誘導された変位の局在化及び動的な性質は、問題の領域における生成超音波信号又はクラッターのいずれかを「タグ付け」又は符号化して、これら２つを区別できるようにする。第２の態様では、例えば、第１位置が（Ｂ）クラッター生成部位である場合には、この方法は、クラッター低減を容易にすることができるだけでなく、クラッター源を、クラッター低減を最大化する振動タグ付け位置にあるものと識別することを可能にすることができる。このような結果は、ＤＣＡでは不可能である。

第３の態様では、本発明は、身体を画像化する方法であって、
第１又は第２の態様のいずれかの方法を身体の異なる関心領域について繰り返して実行し；そして
該繰り返しの実行からの第３画像を組み合わせて身体の合成画像を構築すること
を含む方法を提供する。

第４の態様では、本発明は、画像クラッターを生成し得る領域の外側に部位を有する身体の関心領域をイメージングするためのシステムであって、
（ｉ）（ａ）該身体内で振動パターンを生成して、その領域での局在化変位及びクラッター生成部位での局在化変位を生成させ、（ｂ）該身体が変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして（ｃ）該超音波信号を検出して該領域の画像を生成するための装置；及び
（ｉｉ）該装置を次のいずれかのように制御するコンピュータシステム：（ａ）該身体内で振動の第１パターンを生成して該領域での局在化第１変位及びクラッター生成部位での局在化第１変位を生成し；該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；該身体内で振動の第２パターンを生成して、該領域での局在化第２変位及びクラッター生成部位での局在化第２変位を生成し；該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成する；又は（ｂ）該身体内で振動パターンを生成して、（Ａ）該領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の一方である第１位置で非ゼロ局在化変位を生成し、（Ａ）該領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の他方である第２位置で実質的に変位を生じさせず；該第１位置が変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；該領域及びクラッター生成部位での変位の非存在下において、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成する；
ここで、該コンピュータシステムは、さらに、該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成することを含み、該第３画像におけるクラッターは、該第１及び第２画像におけるクラッターに対して低減又は除去されているシステムを提供する。このシステムは、画像を表示するための１個以上のディスプレイをさらに備えることができる。

第５の態様において、本発明は、第４の態様のコンピュータシステムを提供する。

第６の態様では、本発明は、コンピュータ上で実行されるときに、該コンピュータが（ａ）身体内で振動パターンを生成して、その領域での局在化変位及びクラッター生成部位での局在化変位を生成させ、（ｂ）該身体が変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして（ｃ）該超音波信号を検出して該領域の画像を生成するための装置を制御するコードを含むコンピュータプログラムであって、
該コンピュータプログラムは、該装置を次のいずれかのように制御し：（ａ）該身体内で振動の第１パターンを生成して該領域での局在化第１変位及びクラッター生成部位での局在化第１変位を生成し；該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；該身体内で振動の第２パターンを生成して、該領域での局在化第２変位及びクラッター生成部位での局在化第２変位を生成し；該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成する；又は（ｂ）該身体内で振動パターンを生成して、（Ａ）該領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の一方である第１位置で非ゼロ局在化変位を生成し、（Ａ）該領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の他方である第２位置で実質的に変位を生じさせず；該第１位置が変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；該領域及びクラッター生成部位での変位の非存在下において、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成する；
ここで、該コンピュータプログラムは、該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成するコードを含み、該第３画像におけるクラッターは、該第１及び第２画像におけるクラッターに対して低減又は除去されている、コンピュータプログラムを提供する。

第７の態様では、本発明は、第６の態様のコンピュータプログラムを記録したコンピュータ可読媒体を提供する。

第４の態様のシステム、第５の態様のコンピュータシステム、第６の態様のコンピュータプログラム及び第７の態様のコンピュータ可読媒体は、第１〜第３の態様のいずれかの方法を実行するために使用できる。したがって、例えば、第３の態様に関連して、第４若しくは第５の態様のコンピュータシステム及び／又は第６若しくは第７の態様のコンピュータプログラムは、さらに、身体の異なる関心領域について第１及び第２画像を生成するように装置を制御し、異なる領域について第１及び第２画像を組み合わせて該領域のそれぞれの第３画像を生成し、そして該第３画像を組み合わせて該身体の合成画像を構築することができる。

ここで、第１〜第７の態様の発明のさらなる任意の特徴を述べる。特に断らない限り、これらは単独で又は第１〜７の態様の発明のいずれかの態様との任意の組み合わせで適用可能である。

一般に、振動パターン又はそれに対応して振動の最も低い有用空間周波数によって生成される過渡変位の最長持続時間は、いかなる時でも振動の局所性を識別できるための要件によって決定でき、これは、同様に、特に振動によって誘発される動的な組織変形が意図された位置から遠くに伝播する速度によって決定できる。このような速度は、剪断波、レイリー波、ラム波、又は他の音波のものとすることができ、音波のタイプは、画像化領域又はクラッター領域以外の組織内の位置に振動エネルギーを散逸させる伝播モードによって決定される。例えば、５０Ｈｚ〜１２００Ｈｚの領域内にある過渡エラストグラフィー^13e、せん断波エラストグラフィー^13f及び音響放射力インパルスイメージング¹⁴の現在の医療用イメージング方法において使用されている周波数は、十分な空間的局在化を提供することができ、周波数が高ければ高いほど良好であるが、これは、この範囲外の周波数を使用することを排除するものではない。したがって、局在化変位は、少なくとも５０Ｈｚの周波数を有する振動に起因する場合がある。

関心領域のイメージングは光音響イメージングを使用して実行できる。したがって、超音波信号は、典型的にはパルスレーザー光などのパルス光である光を用いて領域に照射することにより領域から光学的に生成できる。あるいは、関心領域のイメージングは、例えばエコー超音波、光干渉断層法又は他のイメージング技術を用いて実施できる。

関心領域のイメージングは、超音波信号を生成するための手順（すなわちエピ光音響イメージングの場合には光照射）及び超音波信号の検出を身体の同じ表面から実行するエピ音響イメージングにより実行できる。

この方法は、光照射及び超音波信号検出を身体の外部又は内部の様々な場所から実行する光音響的イメージング方法であることができる。

身体は、ヒト若しくは動物の身体又はその一部であることができる。

第１及び第２画像は、それぞれ、連続的に取得された複数の画像フレームを組み合わせることによって生成できる。このようにして、画像の信号対雑音比（ＳＮＲ）を改善させることができる。好都合なことに、これらの連続取得中に、第１画像の画像フレームを、第２画像の画像フレームで交互配置することができる。

この方法は、身体内で振動の１以上の追加パターンを生成して、それぞれの追加パターンについて、該領域での局在化追加変位及びクラッター生成部位での局在化追加変位を生じさせ；該身体がそれぞれの追加振動パターンの追加変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して各追加振動パターンについて該領域のそれぞれの追加画像を生成し；該１以上の追加画像と該第１及び第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成することをさらに含むことができる。一般に、利用可能な領域の画像が多ければ多いほど、画像を組み合わせてクラッターを低減又は除去するより多くの可能性が存在する。特に、エコークラッターをこのようにしてさらに減少させることができる。

第１及び第２画像から単純な差分画像を生成することが便利な場合があるが、追加画像を使用して第３画像を生成するときには特に、より洗練された画像生成手順を採用することができる。例えば、第３画像を、第１、第２及び追加画像に相当する線型方程式系を解くことによって生成できる。このような系は、主成分、重判別分析、ニューラルネットワーク、ブラインド音源分離及び一方の振動のタグ付け／符号化（すなわち局在化変位）と他方又は振動と振動なしとを区別するための他の方法などの技術から誘導される第１、第２及び追加画像のフィルタ及び加重組合せの使用を含むことができる。

一般に、各振動パターンによって生成された局在化変位のベクトルを第１、第２及び（任意の）追加画像と共に使用して第３画像を生成することができる。いくつかの状況では、これらのベクトルは、知られている場合や、身体の物性及び振動パターンを生成するために使用されるパラメータから計算可能な場合がある。しかし、身体がヒト又は動物の組織から形成されている場合には特に、ベクトルは知られておらず又は容易には計算できない。したがって、この方法は、各振動パターンによって生成された局在化変位のベクトルを測定することをさらに含むことができる。これらのベクトルは、無線周波数（ＲＦ）パルスエコー信号及び／又は超音波エラストグラフィーの位相又はエンベロープの相関ベースの追跡などの既知の手法を使用して測定できる（例えば、エコー超音波イメージングシステムを使用して又は複合エコー超音波及び光音響イメージングシステムでエコー超音波モードを使用して領域を撮像する場合）。

好都合なことに、各振動パターンは、集束超音波ビームの音響放射力によって生成できる。しかし、振動パターンを生成するための他の技術を採用してもよい。例えば、剪断波を身体の表面で生成させ（例えば、振動圧子を用いて）、身体に伝播する過渡インパルス又は高調波剪断音波を形成させることができる。有利には、このような単一の伝播剪断波を、伝播波の進行経路に沿ったそれぞれの領域で光音響イメージング又は他の種類の超音波イメージングを実行するための振動パターンとして使用することができる（すなわち、伝播剪断波がその経路に沿って各領域に到達したときに、その領域を、パルス光又は超音波を用いて光学的又は音響的に照射して該領域から超音波信号を生成させることができ、そして超音波信号を検出して該領域の画像を生成することができる）。別の選択肢は、振動性磁場を身体に印可して身体中の磁性粒子を振動させることにより振動パターンを生成することである。

複数の組合せアプローチを想定することができる。一方の例は、クラッターからの信号の多変量判別を改善するために、異なる方向、振幅及び／又は周波数の異なる複数の局在化過渡変位ベクトルの組み合わせであり、他方の例は、各振動タグ付き画像を生成するために、適切な「逆解法」又は「合成開口」データ処理方法と共に使用される異なる方向、異なる源位置又は異なる周波数の複数の異なる伝播剪断波の組み合わせである。

好都合なことに、それぞれの振動パターンを生成するために使用できるように、同じ超音波イメージングプローブを使用して超音波信号を検出することができる。このような構成は、振動パターン形成ビームを画像形成ビームで位置合わせするのを助けることができる。しかしながら、別の選択肢は、画像の平面にある集束超音波ビームを使用する場合には特に、このビームが超音波信号の検出方向に対して所定の角度で身体を貫通することである。

効率的な画像取得手順を採用することができ、それによって、ある領域の画像を生成するために使用される検出超音波信号を再利用して１以上の追加の（例えば、隣接する）領域の画像を生成することができる。このように超音波信号を再利用することにより、身体の合成画像をより迅速に構築することが可能である。例えば、第１振動パターンと第２振動パターンとは、第１振動パターンが第２振動パターンに重畳されている場合には、これらの画像の平面において、得られた局在化第１及び第２変位の組合せが身体にわたって均一又はゼロであるように相補的でかつ逆であることができる。したがって、第１及び第２振動パターンは、それぞれ、高振幅変位領域及び低又はゼロ振幅変位領域の市松模様のパターンを生じさせることでき、一方の市松模様パターンは、他方の反転である。このような構成は、非常に効率的な画像取得につながる可能性がある。特に、各パターンを使用してその領域からそれぞれの画像を生成することができ、その後、他のパターンからの対応画像と組み合わせてこれらの領域の全てについて低いクラッターの第３画像を生成することができる。

第７の態様のコンピュータ可読媒体としては、ポータブル又は固定記憶デバイス、無線チャネル並びに命令及び／又はデータを格納し、内蔵し又は運ぶことができる他の記憶媒体が挙げられるが、これらに限定されない。記憶媒体は、データを格納するための１以上のデバイスを表すことができ、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、磁気ＲＡＭ、コアメモリ、磁気ディスク記憶媒体、光記憶媒体、フラッシュメモリデバイス及び／又は情報を格納するための他の機械可読媒体が挙げられる。

さらに、実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、マイクロコード、ハードウェア記述言語又はそれらの任意の組み合わせによって実施できる。ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア又はマイクロコードで実施される場合には、必要なタスクを実行するためのプログラムコード又はコードセグメントは、コンピュータ可読媒体に記憶することができる。第４又は５の態様のコンピュータシステムでは、１以上のプロセッサが必要なタスクを実行することができる。より一般的には、別の選択肢は、自然に生じる組織運動を利用することである。小さな脈動動脈の場合のように、このような組織の動きが十分に局在的かつ動的な場合には、これは、クラッター減少が例えば同定された脈動血管の特定の（制御されていない）の位置でしか達成できないという考えられる欠点にもかかわらず、方法の受動形式を実施する、すなわち局在化振動を能動的に生じることなく実施するために局在化変位を誘導する代替手段を表すことができる。あるいは、心臓及び／又は血管の脈動は剪断波源として作用することができ、次いでこれを、クラッター減少光音響イメージング又は他のタイプの超音波イメージングを伝播波の移動経路に沿ってそれぞれの領域で実行するために使用することができる。

したがって、第８の態様では、本発明は、画像クラッターを生成し得る領域の外側に部位を有する身体の関心領域を画像化する方法であって、該身体は、その領域で局在化第１変位を生じかつクラッター生成部位で局在化第１変位を生じ、さらにその領域で局在化第２変位を生じかつクラッター生成部位で局在化第２変位を生じさせる自律組織運動を受け、該方法は、
該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成させ；
該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成させ；そして
該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成し；
ここで、該第１振動パターン及び該第２振動パターンは、該第１変位と該第２変位とが該第３画像の生成中に組み合わさって該第１画像及び該第２画像中におけるクラッターに対して第３画像中におけるクラッターを低減又は除去するように選択されることを含む方法を提供する。

したがって、第８の態様の方法は、第１の態様の方法と同様であるが、ただし、第１及び第２変位は、体内での振動のパターンの能動的な生成ではなくむしろ自律組織運動によって生じる。例えば、自律的組織運動は、心臓及び／又は血管の脈動によって生じる動脈拍動又は剪断波によって生成できる。その後、第１及び第２変位を、心臓サイクルの異なる段階に相関させることができ、ここで、動脈は局在化変位の異なる状態にあり、又はせん断波は異なる段階で局在化変位の異なる状態を生じさせる。

第８の態様では、各局所化変位は、自律組織運動によって生じた過渡又は動的な局在化変位であり、誘発された変位の局在化及び動的な性質は、問題の領域で発生した超音波信号又はクラッターのいずれかを、これら２つを区別できるように「タグ付け」する又は符号化するのを可能にする。前述のように、ＤＣＡは、このような過渡又は局在化変位を生じさせないが、その代わりに、組織触診によって生成された全体組織の準静的な組織変位及び変形に依存する。したがって、第８の態様の方法は、第１及び第２の態様の方法と同様に、このような触診を必要とせずにクラッターの低減又は除去を可能にする。

第９の態様では、本発明は、画像クラッターを生成し得る領域の外側に部位を有する身体の関心領域をイメージングするためのシステムであって、該身体は、その領域で局在化第１変位を生じかつクラッター生成部位で局在化第１変位を生じ、さらにその領域で局在化第２変位を生じかつクラッター生成部位で局在化第２変位を生じさせる自律組織運動を受け、該システムは、
（ｉ）（ａ）該身体が変位を受けている間に、その領域から超音波信号を生成し、そして（ｂ）該超音波信号を検出して該領域の画像を生成するための装置；及び
（ｉｉ） 該装置を次のいずれかのように制御するコンピュータシステム：該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成する；
を備え、
ここで、該コンピュータシステムは、さらに、該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成することを含み、該第３画像におけるクラッターは、該第１及び第２画像におけるクラッターに対して低減又は除去されているシステムを提供する。このシステムは、画像を表示するための１個以上のディスプレイをさらに備えることができる。

第１０の態様では、本発明は、第９の態様のコンピュータシステムを提供する。

第１１の態様では、本発明は、コンピュータ上で実行されるときに、該コンピュータが、（ａ）身体が変位を受けている間に、その領域から超音波信号を生成し、そして（ｂ）該超音波信号を検出して該領域の画像を生成するための装置を制御するコードを含むコンピュータプログラムであって、
該コンピュータプログラムは、該装置を次のように制御し：該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成する；
ここで、該コンピュータプログラムは、該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成するコードをさらに含み、該第３画像におけるクラッターは、該第１及び第２画像におけるクラッターに対して低減又は除去されている、コンピュータプログラムを提供する。

第１２の態様において、本発明は、第１１の態様のコンピュータプログラムを記録したコンピュータ可読媒体を提供する。

第９の態様のシステム、第１０の態様のコンピュータシステム、第１１の態様のコンピュータプログラム及び第１２の態様のコンピュータ可読媒体のそれぞれを使用して第８の態様の方法を実行することができる。

ここで、第８〜第１２の態様の本発明のさらなる任意の特徴を述べる。特に断らない限り、これらは、単独で又は第８〜第１２の態様の本発明の任意の態様との任意の組み合わせに適用可能である。

関心領域のイメージングは、光音響イメージングを用いて実行できる。したがって、超音波信号を、典型的にはパルスレーザー光などのパルス光である光を用いて領域に照射することにより、領域から光学的に生成することができる。あるいは、関心領域のイメージングは、例えばエコー超音波、光干渉断層法又は別のイメージング技術を用いて実施できる。

この方法は、光照射及び超音波信号検出を身体の外部又は内部の異なる場所から実行する光音響的イメージング方法であることができる。

身体は、ヒト又は動物の身体又はその一部であることができる。

第１及び第２画像は、それぞれ、連続的に取得された複数の画像フレームを組み合わせることによって生成できる。このようにして、画像の信号対雑音比（ＳＮＲ）を改善させることができる。好都合なことに、それらの連続取得中に、第１画像の画像フレームを、第２画像の画像フレームと交互配置することができる。

身体は、その領域での１以上の追加局在化変位及びクラッター生成部位での１以上の追加局在化変位を生じさせる自律組織運動を受ける場合がある。そのときに、この方法は、１以上の追加変位が生成されている間に、その領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の１以上のそれぞれの追加画像を生成し；該１以上の追加画像と該第１及び第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成することをさらに含むことができる。例えば、追加の局在化変位は、心臓サイクルの追加の異なる段階に相関させることができる。

第１及び第２画像から単純な差分画像を生成することが便利な場合があるが、追加画像を使用して第３画像を生成する場合には特に、より洗練された画像生成の手順を採用することができる。例えば、第３画像は、第１、第２及び追加画像に相当する線型方程式系を解くことによって生成できる。このようなシステムは、主成分、重判別分析、ニューラルネットワーク、ブラインド音源分離及び一方のタグ付け／符号化（すなわち、局在化変位）と別のもの又は振動ありと振動なしとを区別するための他の方法などの技術から導出される第１、第２及び追加画像のフィルター及び加重の組合せの使用を含むことができる。

第１２の態様のコンピュータ可読媒体としては、ポータブル又は固定記憶デバイス、無線チャネル並びに命令及び／又はデータを格納し、内蔵し又は運ぶことができる他の記憶媒体が挙げられるが、これらに限定されない。記憶媒体は、データを格納するための１以上のデバイスを表すことができ、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、磁気ＲＡＭ、コアメモリ、磁気ディスク記憶媒体、光記憶媒体、フラッシュメモリデバイス及び／又は情報を格納するための他の機械可読媒体が挙げられる。

さらに、実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、マイクロコード、ハードウェア記述言語又はそれらの任意の組み合わせで実施できる。ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア又はマイクロコードで実施される場合、必要なタスクを実行するためのプログラムコード又はコードセグメントは、コンピュータ可読媒体に記憶できる。第９の態様のコンピュータシステムでは、１以上のプロセッサが必要なタスクを実行することができる。

本発明のさらなる任意の特徴を以下に記載する。

本発明の実施形態を、添付の図面を参照して例示として説明する。

図１：（ａ）超音波集束ビームを使用したイメージング及び音響放射力（ＡＲＦ）生成の両方のために使用される線形プローブによるセットアップ。ｚ方向は軸方向として知られており、ｘ方向は横方向として知られており、ｙ方向（ｘ方向及びｚ方向の両方に直交する）は上方向として知られている。（ｂ）ポイントアブソーバーからの信号は、ＡＲＦプッシュの前後で取得されたＰＡ画像を比較すると、軸方向にシフトしている。これらの画像は、点線に沿ってポイントアブソーバーからの点広がり関数並びにＰＳＦの軸方向プロファイルを示す。（ｃ）差分画像ではポイントアブソーバーの信号は、若干変化したＰＳＦを有する。 図２：（ａ）直接クラッターの例示起源。（ｂ）エコークラッターの例示起源。（ｃ）目的、直接クラッター及びエコークラッターのＰＡ信号は、ＡＲＦ誘導性組織変位の影響を異なって受ける。 図３：（ａ）焦点領域の寸法を示すＡＲＦトランスデューサの概略図である。（ｂ）ＡＲＦトランスデューサ及びイメージングプローブをファントムと共に示す実験設定の詳細図である。 図４：ヒト胸部、肝臓及び骨格筋についての組織光学特性。（ａ）吸収係数。（ｂ）有効減衰係数。 図５：（ａ）実験後に撮影された、画像平面の位置でのファントムＩＩＩの断面写真。（ｂ）ファントムのＢモード超音波。（ｃ）光音響Ｂモード画像。 図６：（ａ）〜（ｃ）異なる時点におけるＡＲＦプッシュ後の剪断波の伝播のスナップショット及び（ｄ）（ａ）〜（ｃ）において水平破線で示される一定の深度での時間の関数としての局所変位。スナップショットが撮影された時間を（ｄ）において水平線破線で示す。ＡＲＦビーム送信時間を黒棒で示し、剪断波の伝播の傾きを実線矢印で示す。 図７：（ａ）従来のＰＡ画像。（ｂ）ＡＲＦプッシュ後の局在化変位。（ｃ）得られたＬＯＶＩＴ画像。（ｄ）ＬＯＶＩＴ振幅の変位への依存性。 図８：従来のＰＡ画像（ａ、ｃ、ｅ）と比較した、３つのファントムの複合ＬＯＶＩＴ結果（ｂ、ｄ、ｆ）。（ａ）及び（ｂ）ファントムＩ。（ｃ）及び（ｄ）ファントムＩＩ。（ｅ）及び（ｆ）ファントムＩＩＩ。 図９：（ａ）ＬＯＶＩＴ画像内におけるＰＡ信号と残留エコークラッターとの重複に関するスケッチ。（ｂ）隣接するＡＲＦ焦点位置による２つのＡＲＦ後ＰＡフレームの差分画像。

本発明の詳細な説明及びさらなる任意の特徴
以下において、用語ＬＯＶＩＴは、局在化変位が超音波信号の振動タグ付けを与える本発明の手法を示すために使用される（すなわちlocalised vibration taggingからＬＯＶＩＴ）。これらの変位は、他の可能な方法のうち、超音波集束ビームによって生成された音響放射力（ＡＲＦ）によって誘導できる。ＡＲＦを実施する便利な方法は、集束ビームの伝送のためにもイメージングトランスデューサを使用することである。これは、集束ビームを個々のトランスデューサ素子の伝送フェーズ中に導くことを可能にし、任意の位置における過渡プッシュを生じさせ、これにより本質的に画像化平面と一直線になる。ＡＲＦ超音波をミリ秒の何分の１で送信して約数十μｍで局在化過渡組織変位を生じさせることができる、すなわちＡＲＦ発生振動パターンは、焦点領域では過渡非ゼロ変位を含み、他の場所では実質的に変位を含まないことができる^14-17。

ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴについての一つの可能性は、ＡＲＦプッシュ前に１つのＰＡ画像を取得し（すなわち焦点領域での変位の非存在下で）及び焦点領域で非ゼロ変位過渡信号が存在する場合にはプッシュ直後に第２画像を取得することである。次に、差分画像が、変位領域の内部に位置した光学的に吸収性の構造からの信号を強調する。対照的に、直接クラッターは、変位が全く発生しない画像化領域の外部に由来するので、除去される。また、変位領域内のエコー源性構造での音響散乱によるエコークラッターも差分画像上に表示されるが、ＰＡ信号と比較して追加音響往復時間のため生成された場所とは異なる深度でのそれは表示されない。これにより、焦点ＡＲＦビームの狭い軸方向プロファイルを与える真のＰＡ信号からエコークラッターの空間的な分離が可能になる。

以下では、ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴの一実施形態の例示実験的研究について説明する。この例では、音響検出器の直線配列を採用しており、その際、光照射を直線配列に隣接する光ファイバー照明器の列によって与える。

１．理論
ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴクラッター低減は、超音波集束ビーム（ＡＲＦビーム）を送信することによって組織の内部で遠隔誘導される局所化過渡組織変位を使用する。ＡＲＦビームの焦点における高強度の超音波は、吸収及び後方散乱により体積放射力を発生させる。送信時間（数１００マイクロ秒）にわたるこの力の積分により、組織の弾性及び超音波安全規格によって制限される、数十マイクロメートルの大きさまでの局所化組織変位を開始させることができる組織への衝撃伝達が得られる（ＡＲＦプッシュ）。以下に与える理論的な考察は、ＡＲＦビーム伝送が同じ線形アレイトランスデューサを使用してＰＡデータ収集と共に実施することを前提とする。これは、ＬＯＶＩＴの臨床的実施のための好ましい動作モードである。というのは、このような設定では、ＡＲＦビームはイメージングビームフォーミングと本質的に整合されており、またＡＲＦプッシュ位置を個々のトランスデューサ素子の送信フェーズにより柔軟に選択することができるからである。しかし、この理論は、単一の素子、二次元アレイ、リングアレイその他の構成を問わず、異なるＡＲＦビーム構成（又は実際には局所化変位過渡信号を生成する振動パターンを生じさせる他の手法）及び異なるタイプの音響検出器に容易に適合できる。

第１ＰＡ画像はＡＲＦプッシュ前に取得され、第２のものはプッシュ後に取得される。２回の取得の中間のＡＲＦプッシュは、第１取得に対して第２取得時に空間的に閉じ込められた組織変位に至る。変位領域の空間的範囲は、ＡＲＦ焦点の大きさと送信期間中の剪断波の伝播との両方によって決定される。この期間は、３方向全てでＡＲＦ焦点サイズに制限される組織変位の狭いかつ短い領域を与える程度に十分に短いことが予想される。さらに、ＡＲＦビーム軸がトランスデューサの軸方向に対して平行に走ること、ＡＲＦ強度が画像平面の座標の関数でしかないこと（ｘ：線形アレイに平行な横方向；ｚ：軸方向）、そして局所的変位が軸成分Δｚ（ｘ、ｚ）しか有しないこと（図１参照）が想定される。これらの想定は、理論的な分析を単純化し、そして実際には緩和させることができる（議論の節を参照）。

まず、クラッターなしの状況を考慮し、この場合、単一の仮想点アブソーバーが画像平面における点（ｘ、ｚ）にかつ変位領域内に配置される。ＡＲＦ前ＰＡ画像は、（ｘ、ｚ）を中心とする点広がり関数（ＰＳＦ）を示す（図１ｂ、左側）。振幅Ｕは、ローカルフルエンス及び点目標の吸収断面積に比例する。ＡＲＦ後ＰＡ画像は、同じＰＳＦを示すが、ただし軸方向にΔｚ（ｘ、ｚ）シフトしている（図１ｂ、右側）。これら２つの画像を減算することで新たな画像が得られ、信号は点（ｘ、ｚ）で生じるが、ただし異なる点広がり関数（ＰＳＦ’）及び異なる振幅（Ｕ’）で生じる（図１ｃ）。Ｕ’及びＰＳＦ’は、次式１によって決定される：

Ｕ’及びＰＳＦ’についての合理的なユニット及び大きさを維持するために、イメージングプローブの中心周波数での音響波長λ₀を導入した。ＰＳＦの軸方向プロファイルの単純なコサインモデルを仮定すると、上記定義は、ＰＳＦ及びＰＳＦ’が等しい振幅を有することを確保する。式１は、差分画像のＰＳＦ’が第一近似において初期ＰＳＦの軸方向導関数であり、振幅Ｕ’が初期振幅Ｕ及び変位Δｚの両方に比例することを示している。式１における軸方向導関数に対する線形近似は、Δｚ／λ₀＜０．５に保持する。これは、よく現実を説明し、その際達成可能な変位（約数十マイクロメートル）は、イメージングのために典型的に使用される波長よりもはるかに小さい（例えば７．５ＭＨｚの中心周波数プローブについて２００マイクロメートル）。

次に、クラッターを考慮する。この例では、直接クラッターは、イメージング領域の外側に位置するが照射レーザー光に直接さらされる光学吸収性構造から出現する（図２ａ）。得られた強力なＰＡ過渡信号は、上方向の感度が低い角度でプローブによって検出されるにもかかわらず、組織の奥深くに隠されている構造からの弱いＰＡ信号を不明瞭にする。エコークラッター（図２ｂ）は、直接クラッターを引き起こす同じＰＡ過渡信号によって、ただしイメージング領域の内部に位置するエコー源性構造での音響散乱により生成される場合がある。人体のエピ光音響画像は、通常、両方のクラッタータイプを示し、従来の画像において「真」のＰＡ信号からクラッターを区別することは不可能である。これは、より大きな深度が実現可能となる場合であっても光の侵入深度及び音響感度を考えると、有効画像化深度を典型的には１センチメートル未満に制限する。一般に、クラッターは、画像化される領域ではない任意の強い光吸収体を起源とする傾向があり、光学的フルエンスが最大である光照射部位に近い位置で生じる可能性が高い。例示的な実験的研究では、線形アレイの音響受信機を該アレイに隣接する光ファイバー照明器のラインと共に使用する。したがって、クラッター源の可能性が最も高い位置は、アレイの画像面の外側にある。体積ＰＡイメージングに使用することができる２次元マトリクスアレイ、リングアレイ又は他の音響トランスデューサ構成を使用するシステムについては、これは当てはまらない場合があり、そして選択された光照射のパターンによっては、クラッター源は、受信機の視野内に存在することができる。

ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴは、理論的には、理想的な条件が満たされる場合に直接クラッターとエコークラッターの両方の完全な消去を可能にする。画像面に上方向で制限されたＡＲＦプッシュは（同じトランスデューサがＡＲＦ及びイメージングのために使用される場合と同様に）、画像面の外側にあるＰＡクラッター源を変位させず（図２ｃ参照）、画像化領域に対して横方向及び軸方向に閉じ込められた空間であるＡＲＦプッシュは、この領域から遠くにあるＰＡクラッター源を変位させず、それによって、直接クラッター（すなわちこれらの源からのＰＡ信号）は、ＬＯＶＩＴ差分画像には表示されない。一方、画像面内からの同じＰＡ過渡信号の音響散乱によってエコークラッターが引き起こされる。エコー源性構造を組織と共に変位させるので、変位領域内での散乱によるエコークラッターを除去することができない。しかし、このエコークラッターはＰＡ信号に対して画像内の異なる深度で現れる。というのは、最終的にエコークラッターに至る超音波は、クラッター源からエコー源性構造まで及びエコー源性構造体から音響受信機までの組織を通って伝播するからである。したがって、ＡＲＦ焦点の軸方向の広がりが十分に小さいならば、直接ＰＡ信号及びエコークラッターは空間的に分離される（図２ｃ参照）ため、ＬＯＶＩＴ画像は、直接クラッター及びエコークラッターの両方のない変位領域内からのＰＡ信号を示す。

この節は、変位領域のＬＯＶＩＴ画像が、変位の空間分布Δｚ（ｘ、ｚ）及びわずかに変化したＰＳＦで合成された元のＰＡ画像として、ただしクラッターなしで知覚できることを示す。また、元のＰＳＦは、Δｚに対する較正によって空間統合及び元の振幅で得ることができる。したがって、ＡＲＦ焦点で画像面をスキャンすることによって、クラッターのない合成ＬＯＶＩＴ画像を、真のＰＡイメージを保存するが、ただしクラッター除去する完全な画像面から生成することができる。ＬＯＶＩＴによる絶対信号振幅の保存は、血液酸素飽和度画像などの正確な振幅に依存するデータ分析の観点から重要である。

２．材料及び方法
この実験的研究の目的は、ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴを使用したクラッター除去の原理の証明であった。ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴの実施の好ましい態様では、同一のトランスデューサをＡＲＦビーム伝送及びイメージングの両方に使用する。これは技術的に実現可能であり、すでに放射力エラストグラフィーのために商業的に実施されている^14,15。しかし、この研究は、ＡＲＦビーム送信のための別個のトランスデューサを、イメージング用の商業的な超音波スキャナと共に使用した。

２．１機器及び設定
商用超音波スキャナを、ＰＡイメージングのために線形アレイプローブ（Ｌ１０−５、Ｚｏｎａｒｅ）と共に使用した（米国Ｚｏｎａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製ｚ．ｏｎｅ（商標））を使用した。その研究モードで動作させるときに、ｚ．ｏｎｅは、１２８の素子配列のうち６４個の素子のサブ開口からのチャネルデータの平行した読み出しと格納を容易にした。これにより、各レーザパルス後に１９ｍｍのアパーチャ及び数センチメートルの深度を有するＰＡフレームの取得及びその後の読み出しのための内部メモリでロングフレームシーケンス（レーザパルス繰返し率で数分まで）の格納が可能になった。Ｌ１０−５は、２００μｍの音響波長に相当する５〜１０ＭＨｚの帯域幅（−３ｄＢ）及び７．５ＭＨｚの中心周波数を特徴としていた。ＰＡ信号の発生について、Ｑ−スイッチＮｄ：ＹＡＧレーザー（ＥＬＥＮ、イタリア国）を１０６４ｎｍの波長で使用し、１０Ｈｚの繰り返し率で、７ナノ秒のパルス持続時間によりパルス当たり７０ｍＪを提供した。レーザー光を、２個のプロファイル変換器を介して両方ともリニアプローブの同じ側で分岐光ファイバー束（Ｆｉｂｒｅｏｐｔｉｃ、スイス）により導き、直線開口の一方の長辺に対して平行である２０ｍｍの長さ及び約５ｍｍの幅の照射線を生成させた。

ＰＡイメージングの他に、ｚ．ｏｎｅを追加の目的のために使用した。まず、これにより、ＰＡ画像とＢモードで見られる「解剖」機能とを比較するために、調査したファントムの従来のＢモードの超音波画像の取得が可能になった。次に、パルスエコーチャネルデータを、ＡＲＦ焦点での変位量及び後の剪断波の伝播を特徴付けるために軸方向の位相の相関ベーストラッキングを使用して２０００Ｈｚの高フレームレートで取得することができた。これはＬＯＶＩＴ結果の解釈の観点から重要であった。

ＡＲＦビーム伝送について、別個の円筒形単一要素トランスデューサを、平坦なビームに、ビーム平面の横方向寸法で狭いが上方向寸法では広い焦点を与えるようにカスタム設計した（図３ａ）。これは、線形アレイプローブを使用して生成する場合に生成されたであろうＡＲＦプッシュの空間的特性をほぼ模倣した。このＡＲＦトランスデューサを、２個の遠隔制御電動式線形ステージ（Ｔ−ＬＬＳ１０５、Ｚａｂｅｒ）を使用して平面でスキャンすることができ、そしてイメージングアレイを、ＡＲＦトランスデューサとは反対に整列させ、それによって、画像面がＡＲＦ−ビーム走査平面と一致した。図４ｂは、水タンク内のＡＲＦトランスデューサ及びイメージングトランスデューサによる設定の詳細図を示している。また、ファントムの大きさ及び位置も示されており、ファントム内部の焦点位置が示されている。ＡＲＦトランスデューサは、ＲＦ増幅器（Ｔｏｍｃｏ）を介して波形発生器（３３２２０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用してその中心周波数（２ＭＨｚ）で駆動させた。

２．２組織ファントム
組織ファントムは、ＮＩＲ範囲内でヒト組織の平均的な光学特性を模倣することを目的とするものであり、ここで、ＰＡイメージングは、理論的には、数センチメートルの画像化深度を達成することができる。図４は、^{18-20、21、22、23}から引用された６５０ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲内での様々なヒト組織型の光学特性をまとめたものである。バルク組織の有効光減衰係数は、深度依存性ＰＡ信号レベルを決定するのに対し、バルク吸収係数は、直接クラッターのレベル及び、組織エコー輝度と共にエコークラッターレベルを決定する。そのため、光減衰、吸収及び音響エコー輝度は、共に、クラッター制限画像化深度を決定する。それに加えて、ファントムは、組織と同様の弾性を有する必要があった。

これらの基準を全て満たすために、ファントムを、弾性についてはゼラチン（Ｆｌｕｋａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ、ブタ皮膚から）、光学散乱についてはＴｉＯ₂（シグマアルドリッチ）、光吸収については墨汁（９５１ブラックウィンザー＆ニュートン）及びエコー輝度についてはセルロース（Ｓｉｇｍａｃｅｌｌタイプ２０）から構築した。コントラスト及び画像化深度に及ぼすＬＯＶＩＴの影響の評価のために、光学的吸収性（墨）及び低エコー（セルロースなし）であった２ｍｍの直径のゼラチンシリンダーをファントムに包埋し、血管を模倣させたところ、その真の位置をＢモードＵＳで同定することができた。

３つの異なるファントムをわずかに異なる光学特性で構築した。ファントムの組成（全て重量％）並びに主要な光学特性を表１に列挙する。介在物の吸収係数は、墨汁の先験的な光度測定に基づいて推定した。ファントムＩＩＩの「皮膚」層での吸収を、吸収係数及び層の厚さに基づいて推定した。実験に使用した波長（１０６４ｎｍ）でのバルク光学有効減衰係数μ_effを、吸収性介在物のＰＡ信号の深度依存振幅に基づいて帰納的に決定し、その結果は、胸部と筋肉との間の組織の６５０〜９５０ｎｍの波長範囲におけるμ_effと一致する。バルク吸収係数は、おそらく水に等しく、セルロースは何の影響も及ぼさなかった（結果の節を参照）。セルロースは、超音波ファントムにおける音響散乱のための一般的な試剤であり、濃度は０．２５％²⁴〜数％²⁵の範囲である。本発明者は、中間濃度を選択した。

表１：ファントムの組成及び主要な光学特性

２．３ ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴ取得手順
第１実験工程は、ＡＲＦ誘導局所化変位の大きさと空間的広がり及びその後の剪断波伝播の特徴付けであった。この目的のために、ｚ．ｏｎｅを、パルスエコーＲＦチャネルデータの取得のために研究モードで操作した。ｚ．ｏｎｅの内部トリガは、２０００ｆｐｓのフレームレート（合計１５ミリ秒の持続時間）で一連の３０パルスエコーフレームの取得を始めた。第１フレームの後の１ミリ秒で、ＡＲＦビームを０．５ミリ秒の持続時間にわたって伝達させた。ＡＲＦビーム送信後、ファントム内部の時間依存局所変位を、再構成されたパルスエコーＲＦフレームで観察することができた。パルスエコーフレームを、周波数領域合成アパーチャアルゴリズムを使用してオフラインで再構成した^26,27。局所変位を、ＲＦエコー位相の相関ベース軸方向トラッキングを使用して決定し²⁸、ＡＲＦプッシュ後の局所変位及び後の剪断波の伝播の動画を得た。変位の大きさ及び剪断波速度の両方をこの動画から決定することができた。

ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴ実験のために、ｚ．ｏｎｅを、ＲＦチャネルデータ取得のための研究モードで操作したが、ただし、超音波送信を非アクティブとし、レーザーをアクティブとした。ｚ．ｏｎｅは、一連の２０のＰＡ基準フレーム（先行するＡＲＦプッシュなし）及び１０のＰＡ後ＡＲＦフレームの取得をもたらした。なお、ノイズのみの２０フレーム（レーザー照射なし）を取得して、確率的ノイズレベルを特徴付けた。単一の従来のＰＡ画像を、レーザー照射した２０の参考フレームを平均することにより得た。ＡＲＦ前画像及びＡＲＦ後画像を、それぞれ、１０の基準フレーム及び１０のＡＲＦ後フレームを平均することによって得、単一のＬＯＶＩＴ画像を、０．５倍した２つの画像の差分を取って得、それによって、従来のＰＡ画像及びＬＯＶＩＴ画像は、同数の取得から得られ、かつ、同一の確率的ノイズレベルを示した。

この手順は、単一のＡＲＦ焦点位置の周囲にある空間的に閉じ込められた変位領域内からＬＯＶＩＴ画像を与えた。広い視野を得るために、画像面を横方向に２ｍｍ及び軸方向に５ｍｍの段階でＡＲＦ焦点によりスキャンし、そして別々のＬＯＶＩＴ画像を各焦点位置について記録した。次に、合成ＬＯＶＩＴ画像を、全ての焦点位置からモザイクによって生成させた。

２．４データ表示
再構成されたフレームの視野（ＦＯＶ）は、高速パルスエコーモードフレームについては１９ｍｍ（横方向）×５０ｍｍ（軸方向）及びＰＡ画像については３８ｍｍ（横方向）×５０ｍｍ（軸方法）であった。ＰＡ画像についてのＦＯＶの横方向の範囲を、二つの理由で受信開口（１９ｍｍ）の範囲よりも意図的に大きく選択した。第一に、これは、ＰＡ画像とｚ．ｏｎｅの従来のパルスエコー画像との単純な比較を可能にした。第二に、これは、受信角度がアクティブ開口の軸方向投影の外部に向かう可能性を考慮した。表示のために、ＢモードＰＡ画像を、エンベロープ検出及び対数圧縮を使用して得た。表示されたＢモードＰＡ画像の全ては、全ての結果の公正な比較のために同一のレベルで開始しかつ４０デシベルにわたる同じ振幅範囲をカバーする。

３．結果
３．１従来の複合ＰＡ及びパルスエコーイメージング
図５ａは、ファントムＩＩＩの断面写真を示しており、ここで、画像面をその後の実験のために設置した。画像面を円筒状の介在物に対して垂直に並べ、介在物の断面は、斜線に沿って配置された円形の灰色の領域として見ることができる。図５ｂは、同じ位置で得られたｚ．ｏｎｅのＢモード超音波画像であり、これは、そのエコー源バックグラウンド内の低エコー領域として光学吸収性介在物の同定を可能にする。図５ｃは、従来のＰＡのＢモード画像である。この画像は、クラッター減少なしの最先端のエピ光音響イメージングを表す。図５ｃでは、最表面の２つの介在物しかＰＡ画像上で明確に識別することができない。この理由はクラッターであり、これは、より深い介在物を不明瞭にし、かつ、光減衰及びトランスデューサノイズが唯一の制限要因である場合に達成することができたものよりもはるかに浅い深度にイメージングを制限する。本研究の目的は、この従来の画像と比較して、ＬＯＶＩＴを使用して改善されたコントラスト及びイメージング深度の両方を実証することであった。

３．２ 剪断波及び変位のキャラクタリゼーション
ＡＲＦ誘発性局所化変位の大きさだけでなく、変位領域の空間的な拡張は、ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴの性能にとって重要なパラメータである。これらのパラメータの評価のために、ＡＲＦ焦点をＦＯＶの中心にし、そして前の節で説明したように迅速なパルスエコーシーケンスを取得し分析した。図６は、ＡＲＦプッシュ後の様々な時間で撮影された一連の変位スナップショット並び時間の関数としての一定の深度に沿った変位を示す。時間発展は、ＡＲＦプッシュの終了直後の局所化変位並びにその後の過渡剪断波の発生及び伝播を示す。ＡＲＦプッシュはイメージングプローブに向かって負の軸方向に作用したが、全ての変位は正であることに注意されたい。これは単なる慣習である。剪断波伝播の時間の傾きにより、１ｍ／ｓ±０．１ｍ／ｓまでの剪断波速度の決定が可能になった。変位の時間発展に基づいて、ＡＲＦ後取得遅延を後のＬＯＶＩＴ実験のために１ミリ秒となるよう選択した。達成された変位量は１３０μｍであり、変位領域のサイズは、約２ｍｍ（横方向）×５ｍｍ（軸方向）であった。また、これは、大きなＦＯＶ合成ＬＯＶＩＴ画像を生成するための走査ステップサイズも決定した。

３．３ ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴ、単一プッシュ位置
第２の実験段階では、ＬＯＶＩＴクラッター減少を単一のＡＲＦ焦点位置で実証した。図７ａは、ファントムＩＩＩの従来のＰＡ画像であり、介在物の位置を白い矢印で示している。前述のように、最表面の２つの介在物しか明確に同定することができない。破線の円は、ＡＲＦ焦点がＬＯＶＩＴクラッター低減のために配置された場所を示しており、図７ｂは、ＡＲＦプッシュ後１ミリ秒の局所化変位、この実験ではＡＲＦ後取得時を示している。

得られたＬＯＶＩＴ差分画像、すなわち図７ｃは、従来の画像と比較して強く改善したコントラストを示しており、これは、変位領域内での介在物の可視性につながる（白矢印で示される）。ＡＲＦ焦点位置に対して後方で、差分画像は、画像の下まで伸びる拡散信号の領域を示している（小さな白い矢印で示される左の境界）。これはおそらくエコークラッターあり、これは変位領域内の音響後方散乱から出現するが、ただし長い音響往復時間のため差分画像ではより長い深度で上向きになる。エコークラッターをもたらすＰＡの過渡信号は、分布源に由来するため、エコークラッター領域に大きな空間拡張を付与する。

図７ｄは、差分画像におけるＰＡ信号の振幅（ＬＯＶＩＴ振幅）を局所化変位量の関数として示している。この測定について、ＡＲＦビーム送信期間を短から長に変更して異なる変位量を生成させる。この結果は、６０μｍよりも小さい変位について式（１）に示唆された、変位とＬＯＶＩＴ振幅との直線関係を確認するものである。ＬＯＶＩＴ振幅は、イメージング中心周波数での半音響波長に相当する約１００μｍでの最大変位を達成し、その後再び減少する。最大ＬＯＶＩＴ振幅では、同じＳＮＲが同一数のフレームについての単純平均により達成されるがただし、クラッターが吸収性介在物周辺で事実上排除されるように得られる。

３．４ ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴ、２Ｄスキャン
単一ＡＲＦ焦点位置からのＬＯＶＩＴ結果は、局所化変位領域内で、クラッターを大幅に削減でき、それによって真のＰＡ信号のコントラストが強く改善することを実証するものであった。完全にＦＯＶクラッターのない画像を達成するためのプロセスを示すために、ファントムは、横方向に２ｍｍ及び軸方向に５ｍｍの段階でＡＲＦ焦点により２次元スキャンした。その後、合成ＬＯＶＩＴ画像を、材料及び方法の節で説明したようにモザイクによって生成させた。異なるファントムについての結果を、図８の第２カラムで示している。公平な比較のために、ＬＯＶＩＴ合成画像と同じモザイク手順を使用して従来のＰＡの画像を生成した。これらの結果を図８の第１カラムに示している。

３つの例は、全て、ＬＯＶＩＴを使用した場合に従来のＰＡイメージングと比較して改善されたコントラスト及び増加した画像化深度の両方を実証するものである。ＬＯＶＩＴ画像の残留バックグラウンド信号は、画像面におけるシステムノイズと、残留エコークラッター（考察を参照）と、真の不均一光吸収との組み合わせである。この残留バックグラウンドによって制限された、一義的に識別することができる最も深い可視介在物を図８の各画像について示している（白矢印）。ＬＯＶＩＴで得られた画像化深度並びにクラッター制限された従来の画像化深度を異なるファントムについて表２に列挙する。システムノイズのみによって制限される理論上の画像化深度も列挙しているが、これは、深度依存ＰＡ振幅の傾き及び残留ノイズレベルに基づいて外挿されたものである。１０ｄＢのＳＮＲを、従来のＰＡ画像で見出される検出閾値と同様に、介在物を検出するための閾値と仮定した。

表２：異なるファントム及び異なる方法で得られた画像化深度

３．５光学特性評価
異なるファントムの有効光減衰係数を、介在物の深度依存ＰＡの振幅の傾きから帰納的に推定した。この傾きは、ファントムＩ、ＩＩ、及びＩＩＩについてそれぞれ１．７ｃｍ^-1、１．５ｃｍ^-1及び１．３５ｃｍ^-1であった。標準誤差は約０．１ｃｍ^-1であった。ファントム表面の均一な照射及びランベルト・ベールの法則を考えると、これは、直接有効光減衰係数μ_effになる。しかし、照射は均一ではなかったが、線形プローブに隣接する単一の列で発生した。ライン源についての拡散近似解に基づけば^28a、０．２ｃｍ^-1のより低いμ_effがより現実的である。ファントムＩについて、表面に近い振幅の測定値しか利用可能でなかったが、これは、境界条件のためμ_effの過小評価につながる可能性がある。ファントムＩと同様に同じＴｉＯ₂濃度での前のファントム実験（ただし、２％のセルロースの代わりに０．５％）は、低エコークラッターのためより深い振幅測定値が利用可能であった場合に１．８ｃｍ^-1のμ_effを示唆した。要約すると、ファントムＩのμ_effは、１．５ｃｍ^-1よりも大きいが、ただし潜在的には１．８ｃｍ^-1±０．２ｃｍ^-1付近であり、ファントムＩＩ及びＩＩＩのμ_effは１．２ｃｍ^-1±０．１ｃｍ^-1であった。

その後、バルク吸収係数μ_aを次のように計算した。０．０２％ＴｉＯ₂の換算散乱係数は２．６ｃｍ^-1Ｌ／ｇ又は５．２ｃｍ^-1であると推定した²⁹。簡略化関係式μ_eff ²＝３μ_a．μ_s’を仮定し、かつ、ＴｉＯ₂と共に又はそれなしで得られたμ_effの比率に基づき、セルロースの換算散乱係数は、単独で、４．２ｃｍ^-1±２．４ｃｍ^-1であった。次のステップでは、バルクμ_a（水とセルロースとの組み合わせ）を０．１２ｃｍ^-1±０．０６ｃｍ^-1であると計算することができた。１０６４ｎｍで水単独のμ_aは０．１５ｃｍ^-1である³⁰。したがって、バルクμ_aが水単独で決定された、すなわちセルロースの寄与が無視できる程度であったと推定した。

４．考察
これらの結果は、ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴが、ＰＡコントラストがシステムノイズではなくクラッターによって制限される状況で強く改善されたコントラスト及び画像化深度を促進させることを示している。ヒト乳房と筋肉組織との間の範囲内において光学的特性を模倣する様々なファントムにより、イメージング深度を、ほぼノイズ限界にまで増大させることができたが、これは、完全クラッター除去に近づくことがＡＲＦ−ＬＯＶＩＴにより可能であろうことを示唆するものである。画像化深度の最大の増大は、ファントムＩＩＩで得られ、１０〜１５ｍｍから３０ｍｍであり、従来の画像化深度の倍以上であった。ファントムＩＩと比較してファントムＩＩＩにおける小さい従来の画像化深度は、吸収「皮膚」層による高いエコークラッターレベルで説明される。ファントムＩＩ及びＩＩＩの結果の比較から、同じノイズ制限画像化深度が初期クラッターレベルとは無関係にＬＯＶＩＴを用いて達成できることが示される。

これまでに、表皮層における光吸収が、乳房の臨床エピ光音響イメージングにおける画像化深度を有意に制限する顕著なエコークラッター源であることが示されている³¹。これは、クラッター低減方法を使用しない場合にはＰＡイメージングから除外することができる高いメラニン含有量を有する患者にとって特に重要な場合がある。従来、ＤＣＡはクラッター低減のために開発された。しかし、ＤＣＡは、典型的には３倍の部分的なクラッター低減しか可能にせず、これは、１．５ｃｍ^-1のμ_effと仮定した場合に画像化深度で７ｍｍの増加に相当する。比較すると、本発明の結果は、ＬＯＶＩＴが完全クラッター除去、すなわちノイズ制限画像化を可能にするはずであり、ファントムＩＩＩの場合には、１５〜２０ｍｍの画像化深度の増加をもたらしたことを示す。したがって、ＬＯＶＩＴは、臨床エピ光音響イメージングの成功に大きく貢献することができる。

提示した原理証明実験において２つの要因がＬＯＶＩＴの優れた性能に寄与した。第一に、半音響イメージング波長の範囲内でのかなり大きな局所化変位により、最大ＬＯＶＩＴ振幅が可能になった。第二に、より重要なことに、小さな変位領域により、エコークラッターのかなりの排除が可能になった。真のＰＡ信号のＬＯＶＩＴタグ付けを使用した直接クラッターの完全除去のために、組織変位は、しっかりと囲まれた領域に限定されるべきである。この条件は、ＡＲＦビーム送信が強く集中し、かつ、短期間のため満たされており、また、タグ付けされた画像は、ＡＲＦビームによって生成された剪断波があまりにも遠くに広がる前に取得された。一方、エコークラッター除去は、典型的には、両方が同じ領域のから生じる真のＰＡ信号及びエコークラッターの空間的分離を可能にするために、軸方向に特に十分に閉じ込められている変位領域を必要とする。一般に、この要件を完全に満たすことはできない。というのは、集束ビームであっても全ＡＲＦビーム経路に沿って有意な変位が発生し、差分画像においてＰＡ信号とエコークラッターとの重複をもたらすからである。これを図９に示している。ＬＯＶＩＴは、ＡＲＦビームプロファイルによって決定される変位Δｚ（ｘ、ｚ）に比例するＰＡ信号を増幅する。同時に、このものは、広がったプロファイルにほぼ比例し、直接ＰＡ信号に対して延長されたエコー往復時間のためｚ（ｘ、ｚ／２）に関連はするが必ずしもそれに等しくはない、より大きな深度でのエコークラッターを増幅する。Δｚ（ｘ、ｚ）は軸方向に完全には閉じ込められていないため、これら２つのプロファイルは重複し、ＬＯＶＩＴ画像において点（ｘ、ｚ）で残留エコークラッターをもたらす。この理由のため、変位領域の軸方向の長さは、一般にできるだけ短く保たれるべきである。これは、本研究において、一方では小さなＡＲＦ焦点深度（軸方向に十分に閉じ込められた）によって達成され、他方ではＡＲＦビーム伝送中及びＡＲＦ後取得遅延中に遅い剪断波（組織が保持するとき）の伝播を利用することによって達成された。

エコークラッターのさらなる低減のために、一つの深度で強いＡＲＦ焦点を使用して信号を振動タグ付けする可能性を利用することができ、これは、その深度で音響散乱体を振動させ、その後対応するエコークラッターについて予期される（例えば二重）深度で信号を検査して、振動符号化が存在するか否かを検出し、そしてもしそうあるならば、最終的な画像からこれらの信号を除去する。また、それぞれが異なる方向にＡＲＦ−生成変位ベクトルを導く様々なＡＲＦビームを生成するように、非常に大きなＡＲＦ焦点開口を様々なサブ開口に分割する機会を利用することができる。この技術は、後の認識及び排除のためにクラッター信号を直接コードのみならず振動コードすることができる。これらの方法は単独で又は組み合わせて適用できる。

臨床診療では、大きな変位及び緊密に閉じ込められた変位領域の両方が問題となる場合があり、かつ、部分的に排他的である。放射力エラストグラフィーでヒト組織において典型的に得られる変位量は、１００〜５００μｓの間のＡＲＦビーム送信期間で得られた、５〜４０μｍの範囲内に位置する^14-17。最大メカニカルインデックス（ＭＩ）は、ＡＲＦビームの音響ピーク強度を制限するため、より大きな変位しか長いＡＲＦビーム送信期間では達成できない。剪断波の伝播はＡＲＦビーム伝送中に既に生じているので、所定の閾値を超える長い期間は、より大きな変位領域が同伴し、これは、ひいてはエコークラッター削除能力を低下させる。

上記の理由から、エコークラッターが直接クラッターにまさる場合には、適度な変位量（例えば２０μｍ程度）のしっかりと閉じ込められた変位領域が、より大きいがさほど局所化されていない変位と比較して好ましいことがある。この点で、全くクラッターを想定しておらずかつ同数の取得について平均化された従来のＰＡイメージング（ＳＮＲ_conv）と比較したＡＲＦ−ＬＯＶＩＴのこの第１の例の達成可能なＳＮＲ（ＳＮＲ_lovit）（すなわち上の段落で述べたように、追加の符号化方式を実施することなく）が興味深い（ＳＮＲゲインＧ）。式１は、この単純な状況についての変位とＧとの間に有用な関係を生み出す：

Δｚ＝２０μｍ及びλ₀＝２００μｍについて、ＳＮＲゲインはＧ＝π／１０になる。これは、ＬＯＶＩＴのこの第１例示実施及び放射力エラストグラフィーに典型的な変位により、ＰＡ画像のＳＮＲを、単純平均と比較してＡＲＦ−ＬＯＶＩＴにより３倍減少させることを意味する。ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴの別の実施では、例えばＲＦ信号ではなく音響信号エンベロープを処理することによってより大きな変位量についてのシグナルを増大させることで、又は変位量の関数として若しくは音響受信波長の関数として複数の結果を得ることにより信号振幅「アンラップ」を使用することでＳＮＲを増大させるために利用することができる。また、最終画像、すなわち差分画像以外を計算するための上述の代替技術は、最終ＳＮＲをさらに改善するのに役立ち得る。

エコークラッター低減の成功のために、短い変位領域についての選択（すなわち、軸方向によく閉じ込められているもの）は、ＬＯＶＩＴのリアルタイム能力への制限を設ける：短い変位領域は、完全ＦＯＶ合成ＬＯＶＩＴ画像についての多数のＡＲＦ焦点位置と同伴する。横方向に２ｍｍ及び軸方向に５ｍｍの変位領域の焦点のサイズにより、２０ｍｍ×４０ｍｍのＦＯＶをカバーするのに必要な取得の最小量は、８０のＡＲＦ後フレームプラス最低限１の基準フレームである。動きアーチファクトを回避すべき場合には、ＡＲＦプッシュ直前に取得した８０の基準フレームが好ましい。これは、１６０の取得、又は単一の合成画像について１６秒取得時間をもたらすであろう。あるいは、より高いパルス繰り返し率を有するレーザーを使用して取得スピードを上げることができる。しかし、より高いパルス繰り返し率は、組織の最大許容レーザー暴露に対応するために、低減されたパルスエネルギーでのみ可能である³²。これは、従来のＰＡイメージングに対してＬＯＶＩＴのＳＮＲの向上のさらなる減少をもたらす。

一方、単一の合成画像についての取得の総数、すなわち取得時間を、この原理証明実験のために使用されたものよりもより洗練された取得及びデータ処理方式を採用することによって減少できる。第１段階では、取得数は２倍に減少できる。というのは、ＡＲＦ前基準フレームは廃止されるからである。空間的に分離した焦点区域で得られたＡＲＦ後フレームは、それぞれの基準フレームとしての役割を果たすことができる。図９ｂは、図７ｃに既に示された吸収性介在物の位置の周囲にある互いに隣接する２つの焦点ゾーンについてファントムＩＩＩに関するこの手法の結果を示す。図７ｃと同様のコントラストの改善が得られる！

高い取得率は、最終的に超音波の安全性と相容れない可能性がある。というのは、ＡＲＦビーム送信の速度は、最大許容平均超音波強度によって制限されるからである。このような場合、ＡＲＦビーム送信の総数は、剪断波の伝播を利用し、そして単一のＡＲＦプッシュ後に複数のＰＡフレームを取得することによって低減することができる可能性がある。単一のプッシュ中における複数の焦点位置により、初期変位分布を、指向剪断波伝播をもたらす方法、すなわちＡＲＦ剪断波エラストグラフィーにおける剪断波速度の「超音速剪断イメージング」と呼ばれるものに類似する方法で調整することができる¹⁵。このような指向伝播は、効率的なエコークラッター除去のためにこれまで必要であった狭い変位領域とは相容れない、長い剪断波面を必要とする。しかし、様々な角度で伝播する、このような様々な指向剪断波面の交点では、狭い変位領域をデータ処理により得ることができる。さらに、適切な時間にＰＡ画像を生成するためのパルスレーザー照射と共に使用されるこのような剪断波は、クラッター信号をそれらの発生源でタグ付けする便利な振動手段を与えることができ、これは、真のＰＡ信号の振動タグ付けに代わるものである。本実験例では、これらのクラッター源は、画像面の外側にあったため、それらを移動させるために別個のＡＲＦトランスデューサを必要としたが、これは、将来的なシステムにおいて不便になると考えられる。剪断波を使用すると、このような不便さを克服することができる。

ＬＯＶＩＴの臨床応用では、心血管、呼吸器又は他の組織の運動は、影響を受ける可能性があり、かつ、クラッター減少の成果を毀損する可能性がある。しかし、ＡＲＦ又は剪断波を用いたＬＯＶＩＴは、ＡＲＦ前後の画像フレーム間の時間遅延が十分に短く、それによってこれら２つのフレーム間の組織の動きが十分に小さいならば、依然として可能である。これが可能でない場合には、ＬＯＶＩＴ性能に及ぼす組織運動の影響を、タグ付き画像及び参照画像を差し引く前に動き補償によって除去することができる。例えば、各ＡＲＦ前フレーム直前に行う多数のパルスエコー画像取得を運動追跡のために使用することができ、そして組織運動をＡＲＦ後取得時にこのような多くのパルスエコーフレームから推定することができる。逆に、小さな脈動動脈或いは心臓及び／又は血管脈動によって生成される剪断波の場合のように、組織運動が十分に局所的でかつ動的である場合には、これは、ＬＯＶＩＴの受動的形式を実施する、すなわち局所化振動を積極的に生じさせることなく実施するために変位を誘導する代替手段を表すことができる。

要するに、この第１のＬＯＶＩＴの例示的実施について、クラッターレベル対システムノイズ比がＬＯＶＩＴによるＳＮＲ減少よりもはるかに大きい場合には、ＳＮＲ減少が許容でき、クラッター除去の利益が得られる。しかし、リアルタイム能力に対する上記の制限は、エコークラッターにしか価値がない。直接クラッターは、長いＡＲＦビーム焦点深度であっても、ＡＲＦビームを横及び上方向に狭く局所化する能力のため、常に排除できる。したがって、このＬＯＶＩＴの実施の利点は、直接クラッターの完全除去及びエコークラッターの部分的除去、すなわちＤＣＡを超える改善された画像化深度；触知不可能組織への適用可能性；及び特別なスキルを必要としないことである。性能のさらなる改善は、上記のような技術の拡張を実現するによってもたらされ得る（例えば、エコークラッター削除及び変位振幅位相アンラッピングのための誘導変位の指向符号化、ＳＮＲ改善のためのエンベロープ処理など）。

光音響イメージングに加えて、ＬＯＶＩＴは、エコー超音波におけるクラッター減少、光コヒーレンストモグラフィー及び他の画像化技術の可能性を有する。音響信号が光照射ではなく身体の音響照射により生成される従来のＵＳ超音波検査では、音響クラッターは、例えば、画像化領域外の音響散乱体から生じる場合があり、これは、直接（ＵＳ直接クラッター）又は他のエコー源性構造によって散乱された後（ＵＳエコークラッター）に音響受信機に戻るクラッターエコーを生成することがある。本発明で説明するような局所化振動タグ付けを使用してこのようなＵＳクラッターを低減させることができるが、ＡＲＦ−ＬＯＶＩＴについて、ＵＳ画像におけるクラッター源が音響散乱体であるため、ＡＲＦビームにも影響を与える可能性があることを念頭において、この振動を十分に局所化された態様で生成しなければならない。剪断波又は局所化振動の他の発生源を使用してこのような潜在的な問題を克服することができる。ＯＣＴでは、組織による強い複数の光散乱は、実質的な光学的クラッターを生じさせる場合がある。ＯＣＴの最も一般的な形態では、これは、光の高度に平行のビームを使用することによって実質的に低減される。しかし、これは、ビームが散乱によって拡散された深度で光学的クラッターが発生する可能性を完全には排除しないだけでなく、ＯＣＴ画像を生成するためにこのビームを走査し、画像のフレームレートを低減しなければならないという実質的な不利益がある。大面積検出器を使用する代替の平行取得の方法は、高いフレームレート及び体積率のイメージングの可能性を与えるが、貧弱な光学クラッター制限画像コントラストに悩まされる。本発明のＬＯＶＩＴ手法を使用して、ＯＣＴ及び拡散光トモグラフィー、光学コンピュータ断層撮影などの他の光学的画像法において光学クラッター減少させることができる。

本発明を上述の例示的な実施形態に関連して説明してきたが、当業者であれば、この開示が与えられたときに、多くの均等の変更及び変形が明らかであろう。したがって、本発明の例示的実施形態は、例示であって限定ではないと見なされる。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、説明した実施形態に対する様々な変更をなし得る。

Claims (18)

1. 画像クラッターを生成し得る領域の外側に部位を有する身体の関心領域を画像化する方法であって、
   該身体内での振動の第１パターンを生成してその領域での局在化第１変位及びクラッター生成部位での局在化第１変位を生じさせ；
   該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成させ；
   該身体内で振動の第２パターンを生成させて該領域での局在化第２変位及びクラッター生成部位での局在化第２変位を生成させ；
   該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成させ；そして
   該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成すること；
   を含み、
   ここで、該第１振動パターン及び該第２振動パターンは、該第１変位と該第２変位とが該第３画像の生成中に組み合わさって該第１画像及び該第２画像中におけるクラッターに対して該第３画像中におけるクラッターを低減又は除去するように選択される方法。
2. 画像クラッターを生成し得る領域の外側に部位を有する身体の関心領域を画像化する方法であって、
   該身体内で振動パターンを生成して、（Ａ）その領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の一方である第１位置で非ゼロ局在化変位を生じさせ、かつ、（Ａ）その領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の他方である第２位置で実質的に変位を生じさせず；
   該第１位置が変位を受ける間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；
   該領域及びクラッター生成部位での変位の非存在下において、該領域から超音波信号を生成し、該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成し；
   該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成し、該第３画像におけるクラッターを該第１及び第２画像におけるクラッターに対して低減又は排除することを含む方法。
3. 前記超音波信号を、光を使用して前記領域に光学的に照射することによって該領域から生成させる光音響イメージング方法である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記第１画像と前記第２画像とを組み合わせることによって生成された第３画像が差分画像である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 前記第１画像及び前記第２画像を、それぞれ、連続的に取得された複数の画像フレームを組み合わせることによって生成する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 前記第１画像の画像フレームを、それらの連続取得中に、前記第２画像の画像フレームと交互配置する、請求項５に記載の方法。
7. 前記身体内で振動の１以上の追加パターンを生成して、それぞれの追加パターンについて、その領域での局在化追加変位及びクラッター生成部位での局在化追加変位を生じさせ；
   該身体がそれぞれの追加振動パターンの追加変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して各追加振動パターンについて該領域のそれぞれの追加画像を生成し；そして
   該１以上の追加画像と該第１画像及び第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成すること
   をさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 各振動パターンによって生成された局所化変位のベクトルを測定することをさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 各振動パターンを、焦点超音波ビームの音響放射力によって生成する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
10. 同じ超音波イメージングプローブを、それぞれの振動パターンを生成するために使用されるように超音波信号を検出するために使用する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
11. 身体の様々な関心領域について請求項１〜１０のいずれかに記載の方法を繰り返し実施し、そして該繰り返し実施からの第３画像を組み合わせて身体の合成画像を構築することを含む、身体を画像化する方法。
12. 前記繰り返し実施の際に、１の領域の画像を生成するために使用される検出超音波信号を再利用して１以上の追加領域の画像を生成する、請求項１１に記載の方法。
13. 画像クラッターを生成し得る領域の外側に部位を有する身体の関心領域をイメージングするためのシステムであって、
    （ｉ）（ａ）該身体内で振動パターンを生成して、その領域での局在化変位及びクラッター生成部位での局在化変位を生成させ、（ｂ）該身体が変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして（ｃ）該超音波信号を検出して該領域の画像を生成するための装置；及び
    （ｉｉ）該装置を次のいずれかのように制御するコンピュータシステム：（ａ）該身体内で振動の第１パターンを生成して該領域での局在化第１変位及びクラッター生成部位での局在化第１変位を生成し；該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；該身体内で振動の第２パターンを生成して、該領域での局在化第２変位及びクラッター生成部位での局在化第２変位を生成し；該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成する；又は（ｂ）該身体内で振動パターンを生成して、（Ａ）該領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の一方である第１位置で非ゼロ局在化変位を生成し、（Ａ）該領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の他方である第２位置で実質的に変位を生じさせず；該第１位置が変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；該領域及びクラッター生成部位での変位の非存在下において、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成する；
    ここで、該コンピュータシステムは、さらに、該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成し、該第３画像におけるクラッターは、該第１及び第２画像におけるクラッターに対して低減又は除去されているシステム。
14. 請求項１３に記載のコンピュータシステム。
15. コンピュータ上で実行されるときに、該コンピュータが、（ａ）身体内で振動パターンを生成して、その領域での局在化変位及びクラッター生成部位での局在化変位を生成させ、（ｂ）該身体が変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして（ｃ）該超音波信号を検出して該領域の画像を生成するための装置を制御するコードを含むコンピュータプログラムであって、
    該コンピュータプログラムは、該装置を次のように制御し：（ａ）該身体内で振動の第１パターンを生成して該領域での局在化第１変位及びクラッター生成部位での局在化第１変位を生成し；該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；該身体内で振動の第２パターンを生成して、該領域での局在化第２変位及びクラッター生成部位での局在化第２変位を生成し；該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成する；又は（ｂ）該身体内で振動パターンを生成して、（Ａ）該領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の一方である第１位置で非ゼロ局在化変位を生成し、（Ａ）該領域及び（Ｂ）クラッター生成部位の他方である第２位置で実質的に変位を生じさせず；該第１位置が変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成し；該領域及びクラッター生成部位での変位の非存在下において、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成する；
    ここで、該コンピュータプログラムは、該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域の第３画像を生成するコードをさらに含み、該第３画像におけるクラッターは、該第１及び第２画像におけるクラッターに対して低減又は除去されている、コンピュータプログラム。
16. 請求項１５に記載のコンピュータプログラムを記録したコンピュータ可読媒体。
17. 画像クラッターを生成し得る領域の外側に部位を有する身体の関心領域を画像化する方法であって、該身体は、その領域で局在化第１変位を生じかつクラッター生成部位で局在化第１変位を生じ、さらにその領域で局在化第２変位を生じかつクラッター生成部位で局在化第２変位を生じさせる自律組織運動を受け、該方法は、
    該身体が該第１変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第１画像を生成させ；
    該身体が第２変位を受けている間に、該領域から超音波信号を生成し、そして該超音波信号を検出して該領域の第２画像を生成させ；そして
    該第１画像と該第２画像とを組み合わせて該領域での第３画像を生成すること；
    を含み、
    ここで、該第１振動パターン及び該第２振動パターンは、該第１変位と該第２変位とが該第３画像の生成中に組み合わさって該第１画像及び該第２画像中におけるクラッターに対して第３画像中におけるクラッターを低減又は除去するように選択される方法。
18. 前記自律組織運動が動脈脈動である、請求項１７に記載の方法。