JP2015521630A - Compositions and methods for reducing the frequency and / or severity of headaches - Google Patents
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Abstract
1つの態様において、本発明は、脂肪組織の間質血管画分または間質細胞を含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象における頭痛の頻度および／または重症度を下げるための方法に関する。別の態様において、本発明は、骨髄を含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象における頭痛の頻度および／または重症度を下げるための方法に関する。別の態様において、本発明は、成体幹細胞を含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象における頭痛の頻度または重症度を下げるための方法に関する。In one embodiment, the invention relates to a method for reducing the frequency and / or severity of headache in a subject comprising administering to the subject a composition comprising a stromal vascular fraction or stromal cells of adipose tissue. . In another aspect, the invention relates to a method for reducing the frequency and / or severity of headache in a subject comprising administering to the subject a composition comprising bone marrow. In another aspect, the invention relates to a method for reducing the frequency or severity of headache in a subject comprising administering to the subject a composition comprising adult stem cells.
Description
関連出願の相互参照
本願は、2012年6月26日に出願されたオーストラリア国仮出願第2012902720号からの優先権を主張し、その内容の全体は参照により本明細書に組み入れられる。
CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application claims priority from Australian provisional application 2012902720 filed June 26, 2012, the entire contents of which are hereby incorporated by reference.
発明の分野
本発明は、頭痛の頻度および／または重症度を下げるための組成物および方法に関する。
The present invention relates to compositions and methods for reducing the frequency and / or severity of headaches.
本発明は、主として成体幹細胞を含む組成物を投与することによって片頭痛、緊張性頭痛、三叉神経痛、群発性頭痛または頭痛を処置するために開発され、そして本願に関してはそれが本明細書中以降で説明されている。しかしながら、本発明はこの特定の使用分野に限定されないことを理解されたい。 The present invention was developed to treat migraine, tension headache, trigeminal neuralgia, cluster headache or headache by administering a composition comprising primarily adult stem cells, and for the present application it is referred to herein after. Explained. However, it should be understood that the invention is not limited to this particular field of use.
発明の背景
本明細書を通してなされる先行技術の議論は、どのような形であれ、そのような先行技術が広く公知となっていることまたは当技術分野の共通の一般知識の一部を形成していることに関する承認とみなされるべきではない。
BACKGROUND OF THE INVENTION The prior art discussion made throughout this specification, in any way, forms part of the common general knowledge in the art that such prior art is widely known. Should not be considered an approval for
頭痛は、頭部、例えば頭皮、顔面、前頭または頸部の痛みである。頭痛は、原発性頭痛または2次性頭痛であり得る。原発性頭痛は、別の状態によって引き起こされたものではない頭痛である。これに対して、2次性頭痛は、疾患または医学的状態、例えば疾病、感染、外傷、発作またはその他の異常に起因するものである。したがって2次性頭痛が起こるときには、根源たる障害が存在し、それがその根源たる障害の症状として頭痛を発生させているのである。 Headache is pain in the head, such as the scalp, face, frontal or neck. The headache can be a primary headache or a secondary headache. A primary headache is a headache that is not caused by another condition. In contrast, secondary headaches are due to a disease or medical condition such as disease, infection, trauma, seizures or other abnormalities. Thus, when a secondary headache occurs, there is an underlying disorder that causes the headache as a symptom of the underlying disorder.
緊張性頭痛は、最も一般的なタイプの原発性頭痛であり、すべての頭痛の約90％を占める。緊張性頭痛は、多くの場合、前頭において、頭頸部の裏側においてまたはその両方の領域において発生する。それは、まるで頭部が万力で挟まれているような締め付けられる感覚と表現される。肩および頸部の痛みが一般的である。 Tension headache is the most common type of primary headache, accounting for about 90% of all headaches. Tension headaches often occur in the frontal region, in the back of the head and neck region, or in both areas. It is expressed as a feeling of being tightened as if the head is sandwiched between vise. Shoulder and neck pain is common.
吐き気が緊張性頭痛と共に見られるのはまれである。緊張型頭痛は、反復性または慢性であり得る。反復性緊張型頭痛は、1月あたり15日未満発生する緊張型頭痛と定義され、慢性緊張性頭痛は少なくとも6ヶ月の間1月あたり15日またはそれ以上発生する。緊張型頭痛は、数分から数日、数ヶ月または数年間もの間持続し得るが、典型的な緊張性頭痛は4〜6時間持続する。 Nausea is rarely seen with tension headaches. The tension headache can be repetitive or chronic. Recurrent tension headache is defined as tension headache that occurs less than 15 days per month, and chronic tension headache occurs 15 days or more per month for at least 6 months. Tension-type headaches can last for minutes to days, months or years, while typical tension headaches last 4-6 hours.
片頭痛は、反復性の頭痛であり、片側性または両側性であり得る。片頭痛は、前駆症状を伴ってまたは伴わずに発生し得る。片頭痛の前兆は、神経学的症状、例えばめまい、耳鳴り、暗点、羞明、または閃光（visual scintillation）（例えば、明るいジグザグの線）からなり得る。前兆のない片頭痛が最も一般的であり、すべての片頭痛の80％超を占める。人口のおよそ10〜20％が片頭痛を患う。米国においては、男性のおよそ6％および女性の15〜17％が片頭痛持ちである。片頭痛は女性で見られるのが最も一般的であり、女性対男性の比は3：1である。 Migraine is a recurrent headache that can be unilateral or bilateral. Migraine can occur with or without prodromal symptoms. Migraine auras can consist of neurological symptoms such as dizziness, tinnitus, dark spots, dawn, or visual scintillation (eg, bright zigzag lines). Migraine without aura is the most common, accounting for more than 80% of all migraines. Approximately 10-20% of the population suffers from migraine. In the United States, approximately 6% of men and 15-17% of women have migraine. Migraine is most common in women, with a 3: 1 ratio of women to men.
典型的な片頭痛は、片側性であり（頭部の一方の側で起こる）、通常ズキズキする痛み（pulsating）があり、2〜72時間持続する。症状は、吐き気、嘔吐、羞明（光に対する感度の上昇）および音恐怖（音に対する感度の上昇）を含む。 A typical migraine is unilateral (occurs on one side of the head), usually has a pulsating, lasting 2-72 hours. Symptoms include nausea, vomiting, photophobia (increased sensitivity to light) and sound horror (increased sensitivity to sound).
片頭痛の原因は明らかにされていない。片頭痛は人によって様々であり、処置も様々である。最初の処置は、頭痛に対して鎮痛薬、吐き気に対して制吐薬、そして引き金の回避である。 The cause of migraine has not been clarified. Migraine headaches vary from person to person and treatments vary. Initial treatment is analgesics for headaches, antiemetics for nausea, and trigger avoidance.
片頭痛予防薬は、それらが片頭痛攻撃の頻度または重症度を少なくとも50％下げる場合、有効とみなされる。片頭痛攻撃を防ぐまたはその頻度、期間および重症度を下げるために、多くの医薬が利用可能となっている。ベータ遮断薬、例えばプロプラノロール、アテノロールおよびメトプロロール；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、フルナリジンおよびベラパミル；抗けいれん薬バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロエクス、ガバペンチンおよびトピラマート；ならびに三環系抗うつ薬が、一般に使用されている薬の一部である。それらの一過性である性質および相対的に効果が無い事以外の、片頭痛予防薬の大きな問題は、望ましくない副作用が多いことである。そのような副作用は、不眠症、鎮静または性機能障害を含む。 Migraine prophylaxis drugs are considered effective if they reduce the frequency or severity of migraine attacks by at least 50%. Many medications are available to prevent or reduce the frequency, duration and severity of migraine attacks. Commonly used are beta-blockers such as propranolol, atenolol and metoprolol; calcium channel blockers such as amlodipine, flunarizine and verapamil; anticonvulsants sodium valproate, divalproex, gabapentin and topiramate; and tricyclic antidepressants Some of the medicines that are there. A major problem with migraine prophylaxis other than their transient nature and relatively ineffectiveness is that they have many undesirable side effects. Such side effects include insomnia, sedation or sexual dysfunction.
群発性頭痛は、片頭痛または緊張性頭痛よりも極めてまれである。群発性頭痛は、複数週間にわたる一群の有痛攻撃を示す。群発性頭痛の痛みは、約5分でピークに達し、そして1時間持続し得る。群発性頭痛を有する者は、通常様々な長さの無痛期間が介在する1回数週間、ことによると数ヶ月間の間の、1日複数回の頭痛を起こし得る。片頭痛を有する人々の場合と異なり、女性よりおそらく5〜8倍多い男性が群発性頭痛を有する。大部分の人々は最初の群発性頭痛を25歳で経験するが、最初の攻撃を10代〜50代前半で経験することもある。反復性および慢性という2つのタイプの群発性頭痛が存在する。反復性タイプがより一般的であり、約2ヶ月間の1日2または3回の頭痛、その後に長期間（例えば、1年間）の未処置持続緩和期間によって特徴づけられる。このパターンは、その後繰り返され得る。慢性タイプは、未処置持続緩和期間がないことを除いて反復性タイプと同様の挙動を示す。 Cluster headache is extremely rare than migraine or tension headache. Cluster headache represents a group of painful attacks over multiple weeks. Cluster headache pain peaks in about 5 minutes and can last for 1 hour. People with cluster headaches can usually have multiple headaches per day, usually for a number of weeks, possibly months, with various lengths of analgesia. Unlike those with migraine headaches, perhaps 5-8 times more men than women have cluster headaches. Most people experience their first cluster headache at age 25, but may experience their first attack in their teens and early 50s. There are two types of cluster headaches, recurrent and chronic. The repetitive type is more common and is characterized by a headache of 2 or 3 times a day for about 2 months, followed by a long (eg 1 year) untreated sustained relief period. This pattern can then be repeated. The chronic type behaves like the repetitive type except that there is no untreated sustained relaxation period.
三叉神経痛は、三叉神経から発生する顔面の激痛のエピソードによって特徴づけられる神経障害である。この障害は、数秒間〜数分間または数時間持続する顔面の激痛のエピソードによって特徴づけられる。この激痛エピソードは、発作的に起こり得る。個々の攻撃は、通常、一度に顔面の一方の側に影響し、数ヶ月または数年持続する寛解を含む周期で起こる傾向がある。特定の薬は、ときどき、痛みおよび攻撃の割合を下げるのを助ける。これらの薬は、抗けいれん薬（カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、フェニトイン、バルプロ酸塩およびプレガバリン）、筋弛緩剤（バクロフェン、クロナゼパム）ならびに三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、ノルトリプチリンまたはカルバマゼピン）を含む。一部の患者は、神経に対する圧迫を和らげるための手術を必要とし得る。技術は、三叉神経の一部の切断もしくは破壊、定位放射線手術または三叉神経を圧迫している血管もしくは腫瘍を除去する手術を含む。 Trigeminal neuralgia is a neurological disorder characterized by episodes of severe facial pain arising from the trigeminal nerve. This disorder is characterized by an episode of severe facial pain that lasts from seconds to minutes or hours. This severe pain episode can occur seizurely. Individual attacks usually affect one side of the face at a time and tend to occur in cycles that include remissions that last for months or years. Certain medications sometimes help reduce the rate of pain and attack. These drugs include anticonvulsants (carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, phenytoin, valproate and pregabalin), muscle relaxants (baclofen, clonazepam) and tricyclic antidepressants (amitriptyline, nortriptyline or carbamazepine). Some patients may require surgery to relieve pressure on the nerve. Techniques include cutting or destroying a portion of the trigeminal nerve, stereotactic radiosurgery, or surgery to remove a blood vessel or tumor that presses the trigeminal nerve.
すべての頭痛の約2％は、2次性頭痛である。例えば、頸原性頭痛（cervicogenic headache）は、長時間の悪い姿勢、関節炎、上部脊椎の損傷または頸椎障害から引き起こされ得る首の問題、例えば首の筋肉の異常に起因する頭痛である。副鼻腔炎性頭痛は、別のタイプの2次性頭痛である。副鼻腔炎性頭痛は、副鼻腔における炎症および／または感染によって引き起こされ得る。 About 2% of all headaches are secondary headaches. For example, a cervicogenic headache is a headache resulting from neck problems that can be caused by prolonged poor posture, arthritis, upper spinal injury or cervical spinal disorders, such as abnormalities in the neck muscles. Sinus headache is another type of secondary headache. Sinus headaches can be caused by inflammation and / or infection in the sinuses.
先行技術の欠点の少なくとも1つを克服もしくは改善する、または有用な代替法を提供することが、本発明の目的である。 It is an object of the present invention to overcome or ameliorate at least one of the disadvantages of the prior art or to provide a useful alternative.
発明の要旨
驚くべきことに、本発明者らは、脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞または骨髄由来細胞調製物（そのすべてが成体幹細胞を含む）の注射が頭痛の頻度および／または重症度を下げることを発見した。
SUMMARY OF THE INVENTION Surprisingly, we have found that injections of adipose tissue stromal vascular fraction or stromal cells or bone marrow-derived cell preparations, all of which contain adult stem cells, can reduce the frequency of headaches and / or Found to reduce the severity.
1つの局面において、本発明は、
脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞；または
骨髄由来細胞調製物
を含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象における頭痛の頻度および／または重症度を下げる方法に関する。
In one aspect, the present invention provides:
A method of reducing the frequency and / or severity of headache in a subject comprising administering to the subject a composition comprising a stromal vascular fraction or stromal cells of adipose tissue; or a bone marrow-derived cell preparation.
別の局面において、脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞または骨髄由来細胞調製物は、成体幹細胞を含む。 In another aspect, the adipose tissue stromal vascular fraction or stromal cell or bone marrow derived cell preparation comprises adult stem cells.
別の局面において、本発明は、成体幹細胞を含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象における頭痛の頻度および／または重症度を下げる方法に関する。 In another aspect, the present invention relates to a method of reducing the frequency and / or severity of headache in a subject comprising administering to the subject a composition comprising adult stem cells.
別の局面において、成体幹細胞は、脂肪組織、骨髄、または血液から取得される。 In another aspect, adult stem cells are obtained from adipose tissue, bone marrow, or blood.
別の局面において、成体幹細胞は、間葉系幹細胞および／もしくは初期間葉／間質前駆細胞、ならびに／または脂肪由来間質／幹細胞ならびに／または骨髄間質／幹細胞である。 In another aspect, the adult stem cells are mesenchymal stem cells and / or early mesenchymal / stromal progenitor cells, and / or adipose-derived stromal / stem cells and / or bone marrow stromal / stem cells.
別の局面において、頭痛は、片頭痛、緊張性頭痛、三叉神経痛および群発性頭痛からなる群より選択される。 In another aspect, the headache is selected from the group consisting of migraine, tension headache, trigeminal neuralgia and cluster headache.
別の局面において、脂肪組織、骨髄または幹細胞は、自己由来または同種異系のものである。 In another aspect, the adipose tissue, bone marrow or stem cell is autologous or allogeneic.
別の局面において、脂肪組織は、脂肪吸引物である。 In another aspect, the adipose tissue is a lipoaspirate.
別の局面において、脂肪吸引物は、腹部脂肪吸引物である。 In another aspect, the lipoaspirate is an abdominal lipoaspirate.
別の局面において、脂肪組織は、組織を破壊するために、酵素および／または解離剤、例えばコラゲナーゼまたはレシチンで処理される。 In another aspect, adipose tissue is treated with enzymes and / or dissociating agents such as collagenase or lecithin to destroy the tissue.
別の局面において、脂肪組織は、組織を破壊するために、機械的撹拌に供される。 In another aspect, the adipose tissue is subjected to mechanical agitation to destroy the tissue.
別の局面において、脂肪組織は、脂肪細胞を溶解させるため、間質／幹細胞を分離するため、および／または細胞外マトリクスを分離するために、超音波キャビテーションで処理される。 In another aspect, adipose tissue is treated with ultrasonic cavitation to lyse adipocytes, to separate stromal / stem cells, and / or to separate extracellular matrix.
別の局面において、脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞、骨髄由来細胞調製物または成体間質／幹細胞は、幹細胞活性化要素、例えば多血小板血漿（platelet-rich plasma）、多成長因子血漿、LEDもしくは低レベルレーザーまたはその他で処理される。 In another aspect, the adipose tissue stromal vascular fraction or stromal cell, bone marrow derived cell preparation or adult stromal / stem cell is a stem cell activating element, such as platelet-rich plasma, multi-growth factor Treated with plasma, LED or low level laser or others.
別の局面において、脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞、骨髄由来細胞調製物、または成体間質／幹細胞は、対象に、静脈内、皮下、筋内もしくは関節内投与されるかまたは脂肪注入のために脂肪に添加される。 In another aspect, the adipose tissue stromal vascular fraction or stromal cell, bone marrow derived cell preparation, or adult stromal / stem cell is administered to the subject intravenously, subcutaneously, intramuscularly or intraarticularly, or Added to fat for fat injection.
別の局面において、本発明は、臍帯（ワルトンゼリー）、臍帯血、または胎盤から取得される幹細胞を含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象における頭痛の頻度および／または重症度を下げる方法に関する。そのような幹細胞は、同種異系のものであり得、そして任意で多血小板血漿またはその他の幹細胞活性化要素、例えばLEDもしくは低レベルレーザーで処理され得る。 In another aspect, the present invention reduces the frequency and / or severity of headache in a subject comprising administering to the subject a composition comprising stem cells obtained from umbilical cord (walton jelly), umbilical cord blood, or placenta. Regarding the method. Such stem cells can be allogeneic and can optionally be treated with platelet rich plasma or other stem cell activation elements such as LEDs or low level lasers.
別の局面において、本発明は、脂肪由来および／または間質由来の細胞外マトリクスを含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象における頭痛の頻度および／または重症度を下げる方法に関する。 In another aspect, the present invention relates to a method for reducing the frequency and / or severity of headache in a subject comprising administering to the subject a composition comprising an extracellular matrix derived from fat and / or stroma.
別の局面において、本発明は、頭痛の頻度および／または重症度を下げるための医薬の製造のための、
脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞；または
骨髄由来細胞調製物
を含む組成物の使用に関する。
In another aspect, the invention provides for the manufacture of a medicament for reducing the frequency and / or severity of headaches,
It relates to the use of a composition comprising a stromal vascular fraction or stromal cells of adipose tissue; or a bone marrow derived cell preparation.
別の局面において、本発明は、頭痛の頻度および／または重症度を下げるための医薬の製造のための、成体幹細胞を含む組成物の使用に関する。 In another aspect, the invention relates to the use of a composition comprising adult stem cells for the manufacture of a medicament for reducing the frequency and / or severity of headache.
別の局面において、本発明は、頭痛の頻度および／または重症度を下げるための医薬の製造のための、臍帯（ワルトンゼリー）、臍帯血、または胎盤から取得される幹細胞を含む組成物の使用に関する。そのような幹細胞は、同種異系のものであり得、そして任意で多血小板血漿またはその他の幹細胞活性化要素、例えばLEDもしくは低レベルレーザーで処理され得る。 In another aspect, the present invention uses a composition comprising stem cells obtained from umbilical cord (walton jelly), umbilical cord blood, or placenta for the manufacture of a medicament for reducing the frequency and / or severity of headache. About. Such stem cells can be allogeneic and can optionally be treated with platelet rich plasma or other stem cell activation elements such as LEDs or low level lasers.
別の局面において、本発明は、頭痛の頻度および／または重症度を下げるための医薬の製造のための、脂肪組織由来および／または間質由来の細胞外マトリクスを含む組成物の使用に関する。 In another aspect, the present invention relates to the use of a composition comprising an extracellular matrix derived from adipose tissue and / or stroma for the manufacture of a medicament for reducing the frequency and / or severity of headache.
別の局面において、本発明は、頭痛の頻度および／または重症度を下げるのに使用するための、
脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞；または
骨髄由来細胞調製物
を含む組成物に関する。
In another aspect, the present invention is for use in reducing the frequency and / or severity of headaches.
It relates to a composition comprising a stromal vascular fraction or stromal cells of adipose tissue; or a bone marrow derived cell preparation.
別の局面において、本発明は、頭痛の頻度および／または重症度を下げるのに使用するための、成体幹細胞を含む組成物に関する。 In another aspect, the invention relates to a composition comprising adult stem cells for use in reducing the frequency and / or severity of headache.
別の局面において、本発明は、頭痛の頻度および／または重症度を下げるのに使用するための、臍帯（ワルトンゼリー）、臍帯血、または胎盤から取得される幹細胞を含む組成物に関する。 In another aspect, the present invention relates to a composition comprising stem cells obtained from umbilical cord (Walton jelly), umbilical cord blood, or placenta for use in reducing the frequency and / or severity of headache.
別の局面において、本発明は、頭痛の頻度および／または重症度を下げるのに使用するための、脂肪組織由来および／または間質由来の細胞外マトリクスを含む組成物に関する。 In another aspect, the present invention relates to a composition comprising an extracellular matrix derived from adipose tissue and / or stroma for use in reducing the frequency and / or severity of headache.
本明細書で使用される場合、「脂肪組織」という用語は、任意の脂肪組織を表す。脂肪組織は、褐色または白色脂肪組織であり得る。脂肪組織は、間葉または間質脂肪組織であり得る。好ましくは、脂肪組織は、皮下白色脂肪組織である。脂肪組織は、脂肪組織を有する任意の生物由来であり得る。好ましくは、脂肪組織は哺乳動物、最も好ましくは脂肪組織はヒトの脂肪組織である。ヒト脂肪組織の簡便な供給源は、脂肪吸引手術またはその他の手術から得られるものである。しかしながら、脂肪組織の供給源または脂肪組織の単離方法は、本発明にとって重要ではない。 As used herein, the term “adipose tissue” refers to any adipose tissue. The adipose tissue can be brown or white adipose tissue. The adipose tissue can be mesenchymal or stromal adipose tissue. Preferably, the adipose tissue is subcutaneous white adipose tissue. The adipose tissue can be from any organism that has adipose tissue. Preferably the adipose tissue is a mammal, most preferably the adipose tissue is human adipose tissue. A convenient source of human adipose tissue is obtained from liposuction or other surgery. However, the source of adipose tissue or the method of isolation of adipose tissue is not critical to the present invention.
本明細書で使用される場合、「間質血管画分」という用語は、脂肪組織または骨髄中で見られる血管および周辺組織から得られる細胞を含む画分を表す。この画分は、例として間葉系幹細胞、初期間葉／間質前駆細胞、脂肪由来間質幹細胞、Muse-AT細胞、造血細胞、造血幹細胞、血小板、クッパー細胞、破骨細胞、巨核球、顆粒球、NK細胞、内皮前駆（precursorまたはprogenitor）細胞、前駆細胞、CD34+細胞、Stro-1+細胞、Stro-3+細胞、CD29+細胞、CD166+細胞、Thy-1+またはCD90+幹細胞、CD44+細胞、免疫細胞、例えば単球、白血球、リンパ球、BandT細胞、NK細胞、マクロファージ、好中性白血球、好中球、好中性顆粒球等を含む異なる細胞型を含み得る。間質血管画分はまた、本明細書に開示されるマーカーのいずれかまたはその任意の組み合わせを発現する細胞を含む。本明細書で使用される場合、「間質血管画分」という用語は、「間葉血管画分」、「間葉画分」、「間質画分」、「前間葉（pre-mesenchymal）画分」、「間葉前駆体」等の用語をその範囲内に含む。 As used herein, the term “stromal vascular fraction” refers to a fraction containing cells obtained from blood vessels and surrounding tissues found in adipose tissue or bone marrow. This fraction includes, for example, mesenchymal stem cells, early mesenchymal / stromal progenitor cells, adipose-derived stromal stem cells, Muse-AT cells, hematopoietic cells, hematopoietic stem cells, platelets, Kupffer cells, osteoclasts, megakaryocytes, Granulocytes, NK cells, endothelial precursor (precursor or progenitor) cells, progenitor cells, CD34 + cells, Stro-1 + cells, Stro-3 + cells, CD29 + cells, CD166 + cells, Thy-1 + or CD90 + stem cells, CD44 + cells, Different cell types may be included including immune cells such as monocytes, leukocytes, lymphocytes, BandT cells, NK cells, macrophages, neutrophil leukocytes, neutrophils, neutrophil granulocytes and the like. The stromal vascular fraction also includes cells that express any of the markers disclosed herein or any combination thereof. As used herein, the term “stromal vascular fraction” refers to “mesenchymal vascular fraction”, “mesenchymal fraction”, “stromal fraction”, “pre-mesenchymal”. ) "Fraction", "Mesenchymal precursor" and the like are included within the scope.
本明細書で使用される場合、「成体幹細胞」という用語は、子供および大人において胚発生後に全身で見られる、死んだ細胞を補充し傷ついた組織を再生するために分裂する未分化の細胞を表す。本明細書で使用される場合、「成体幹細胞」という用語は、胎児または胚由来の細胞を含まない。 As used herein, the term “adult stem cell” refers to undifferentiated cells that are found throughout the body in embryonic development in children and adults and that divide to replenish dead cells and regenerate damaged tissue. Represent. As used herein, the term “adult stem cell” does not include cells derived from fetuses or embryos.
本明細書で使用される場合、「分化した」という用語は、十分に発達しそして特定の環境および／または機能への生物学的特化および／または適合を示すよう最終的な成熟状態に達した細胞を表す。典型的に、分化した細胞は、その細胞における分化関連タンパク質をコードする遺伝子の発現によって特徴づけられる。例えば、白血球におけるGALCの発現は、最終分化した白血球の典型例である。 As used herein, the term “differentiated” reaches a final mature state so as to be fully developed and exhibit biological specialization and / or adaptation to a particular environment and / or function. Represent cells. Typically, differentiated cells are characterized by the expression of genes encoding differentiation-related proteins in the cells. For example, the expression of GALC in leukocytes is a typical example of terminally differentiated leukocytes.
本明細書で使用される場合、「間葉系幹細胞」という用語は、多能性であり、多種の異なる細胞型、例えば非限定的に脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞、筋肉およびニューロン／グリア細胞系統への幹細胞様前駆体として機能し得る、間質もしくは間葉細胞または初期間葉／間質前駆細胞または脂肪組織由来間質／幹細胞を表す。間葉系幹細胞は、例えば脂肪組織および骨髄から得ることができる部分集合を構成する。本明細書で使用される場合、「間葉系幹細胞」という用語は、「間質幹細胞」、「骨髄間質細胞」、「多能性間質細胞」、「間葉前駆細胞」等の用語をその範囲内に含む。 As used herein, the term “mesenchymal stem cell” is pluripotent and includes a variety of different cell types, including but not limited to adipocytes, bone cells, chondrocytes, muscles and neurons / glia. Represents stromal or mesenchymal cells or early mesenchymal / stromal progenitor cells or adipose tissue derived stromal / stem cells that can function as stem cell-like precursors to the cell lineage. Mesenchymal stem cells constitute a subset that can be obtained, for example, from adipose tissue and bone marrow. As used herein, the term “mesenchymal stem cell” is a term such as “stromal stem cell”, “bone marrow stromal cell”, “pluripotent stromal cell”, “mesenchymal progenitor cell”, etc. In the range.
「前駆細胞（precursor cell、progenitor cell）」および「幹細胞」という用語は、当技術分野および本明細書で言い換え可能に使用され、自身を再生するかまたは所望の細胞型に分化するであろう子孫細胞を生じるかのいずれかのために潜在的に無制限の有糸分裂を行うことができる、多能性または系統未決定のいずれかの前駆細胞を表す。多能性幹細胞と異なり、系統決定された前駆細胞は、一般に、表現型が相互に異なる多数の細胞型を生じることができないと考えられている。その代わり、前駆細胞は、1つまたはおそらく2つの系統決定された細胞型を生じる。 The terms “precursor cell, progenitor cell” and “stem cell” are used interchangeably in the art and herein and are progeny that will regenerate themselves or differentiate into the desired cell type. Represents either a pluripotent or lineage-prone progenitor cell that is capable of potentially unlimited mitosis for either producing a cell. Unlike pluripotent stem cells, lineage-determined progenitor cells are generally thought to be unable to produce multiple cell types with different phenotypes. Instead, progenitor cells give rise to one or possibly two lineaged cell types.
本明細書で使用される場合、「多能性（multipotent、multipotential、またはmultipotentiality）」という用語は、複数の細胞型に分化する幹細胞の能力を指すことが意図される。 As used herein, the term “multipotent, multipotential, or multipotentiality” is intended to refer to the ability of a stem cell to differentiate into multiple cell types.
本明細書で使用される場合、「同種異系」という用語は、同一種の異なる哺乳動物から得られる任意の物質を指すことが意図される。 As used herein, the term “homologous” is intended to refer to any material obtained from a different mammal of the same species.
本明細書で使用される場合、「自己由来」という用語は、ある個体から得られその個体に再導入される任意の物質を指すことが意図される。 As used herein, the term “autologous” is intended to refer to any substance obtained from and reintroduced into an individual.
本明細書および特許請求の範囲を通じて、文脈が明らかにそれ以外のことを必要としていない限り、「含む（comprise、comprising）」等の語は、排他的な意味と対照的な内包的なまたは網羅的な意味で、すなわち、「〜を含むがこれらに限定されない」の意味で、解釈されるべきである。 Throughout this specification and the claims, unless the context clearly requires otherwise, words such as “comprise” or “comprising” are intended to be inclusive or comprehensive in contrast to the exclusive meaning. Should be construed in a technical sense, that is, in the sense of "including but not limited to".
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞または骨髄由来細胞調製物（そのすべてが成体幹細胞を含む）の注射が片頭痛の頻度および重症度を下げるという驚くべき発見に基づいている。
Detailed Description of Preferred Embodiments The present invention indicates that injection of a stromal vascular fraction or stromal cell or bone marrow derived cell preparation of adipose tissue, all of which contain adult stem cells, reduces the frequency and severity of migraine. Based on amazing discoveries.
脂肪組織は、脂肪吸引手術、脂肪の吸引を通じて取得され得、またはその他の外科的方法によって単離され得る。ドナーは、好ましくは、間質血管画分もしくは間葉系幹細胞で処置されるのと同一の患者であるかまたは処置される個体と免疫適合する同種異系ドナーであろう。当業者は、標準的な技術および基準を用いて適合するドナーを容易に同定することができる。 Adipose tissue can be obtained through liposuction surgery, aspiration of fat, or isolated by other surgical methods. The donor will preferably be the same patient being treated with the stromal vascular fraction or mesenchymal stem cells, or an allogeneic donor that is immunocompatible with the treated individual. One skilled in the art can readily identify suitable donors using standard techniques and criteria.
脂肪組織は、標準的な脂肪吸引技術を用いて収集され得、間質血管画分は、超音波キャビテーションおよび／または酵素処理および／または機械的撹拌によって脂肪組織から分離され得る。 Adipose tissue can be collected using standard liposuction techniques and the stromal vessel fraction can be separated from the adipose tissue by ultrasonic cavitation and / or enzymatic treatment and / or mechanical agitation.
1つの態様において、本発明の方法は、脂肪組織中の大部分の脂肪細胞を破裂または溶解させ間質血管画分を放出させるよう脂肪組織に配置して接触させるプローブを有する超音波キャビテーション装置を使用する。使用される個別の超音波キャビテーション装置は本発明にとって重要ではない。1つの適当な選択は、最先端の高出力超音波プロセッサである、HIELSCHLER超音波プロセッサである。この装置は、マイクロリットルからリットルまでの広範囲の有機および無機物質を安全に処理することができる。使用され得る他の装置は、Vibra-Cell（商標）装置（Sonics）、VASER（SoltaMedical）またはQSonica超音波プロセッサを含む。 In one embodiment, the method of the invention comprises an ultrasonic cavitation device having a probe that is placed in contact with adipose tissue to rupture or lyse most adipocytes in the adipose tissue and release a stromal vascular fraction. use. The particular ultrasonic cavitation device used is not critical to the present invention. One suitable choice is the HIELSCHLER ultrasound processor, a state-of-the-art high power ultrasound processor. This device can safely process a wide range of organic and inorganic materials from microliters to liters. Other devices that may be used include Vibra-Cell ™ devices (Sonics), VASER (Solta Medical) or QSonica ultrasonic processors.
別の態様において、生物学的溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水溶液または標準生理食塩水溶液）中の脂肪組織は、冷却環境に置かれ得る（組織／細胞は2℃より低くすべきでない）。超音波キャビテーション装置用プローブが脂肪組織に配置され、そして約10秒間、約20秒間、約30秒間、約40秒間、約50秒間、約60秒間、約1分10秒間、約1分20秒間、約1分30秒間、約1分40秒間、約1分50秒間、約2分間、約3分間、約4分間、約5分間、約6分間、約7分間、約8分間、約9分間、約10分間、振幅が約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％に、サイクルが約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9に設定される。プローブは、操作中、チューブ内の異なる位置に調節され得る。この作業は、室温で行われ得、振幅、サイクルおよび時間は、脂肪組織の温度が約43℃〜約45℃を超えて上昇しないように調整される。超音波キャビテーション（特に、その振幅、サイクルおよび適用時間）の順序およびタイミングは、様々であり得るが、脂肪組織の温度が理想的には37℃を超えないようにまたは約43℃〜約45℃以下となるようにすることによって間質血管画分における幹細胞の最適な細胞数および生存能力が保証されるよう決定され得る。これらのパラメータは、簡単な試行錯誤によって容易に決定され得る。典型的に、振幅は約50％であり、サイクルは約0.4〜約0.5であり、そして時間は約1分30秒間である。振幅を増大させる場合、脂肪組織の温度が約43℃〜約45℃を超えて上昇しないことを保証するために、その結果としてサイクルまたは時間が減らされ得る（逆も同様）。超音波処理の後、チューブ内には濃溶液が存在し（これは濾過することや間質血管画分に容易に分離させることができない）、遠心分離され得る。 In another embodiment, adipose tissue in a biological solution (eg, phosphate buffered saline solution or standard saline solution) can be placed in a cooling environment (tissue / cell should not be below 2 ° C.). An ultrasonic cavitation device probe is placed in the adipose tissue and about 10 seconds, about 20 seconds, about 30 seconds, about 40 seconds, about 50 seconds, about 60 seconds, about 1 minute 10 seconds, about 1 minute 20 seconds, About 1 minute 30 seconds, about 1 minute 40 seconds, about 1 minute 50 seconds, about 2 minutes, about 3 minutes, about 4 minutes, about 5 minutes, about 6 minutes, about 7 minutes, about 8 minutes, about 9 minutes, About 10 minutes, amplitude is about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, about 80%, cycle is about 0.2, about 0.3, about 0.4, about 0.5, about It is set to 0.6, about 0.7, about 0.8, and about 0.9. The probe can be adjusted to different positions within the tube during operation. This operation can be performed at room temperature, and the amplitude, cycle and time are adjusted so that the temperature of the adipose tissue does not rise above about 43 ° C to about 45 ° C. The order and timing of ultrasonic cavitation (especially its amplitude, cycle and application time) can vary, but the temperature of the adipose tissue should ideally not exceed 37 ° C or from about 43 ° C to about 45 ° C It can be determined to ensure optimal cell number and viability of stem cells in the stromal vascular fraction by ensuring that: These parameters can be easily determined by simple trial and error. Typically, the amplitude is about 50%, the cycle is about 0.4 to about 0.5, and the time is about 1 minute 30 seconds. When increasing the amplitude, the cycle or time can be reduced as a result (and vice versa) to ensure that the temperature of the adipose tissue does not rise above about 43 ° C to about 45 ° C. After sonication, there is a concentrated solution in the tube (which cannot be filtered or easily separated into the stromal vessel fraction) and can be centrifuged.
遠心分離により、3つの層 - 上部脂質層、細胞外マトリクスおよび間質血管細胞を含む中間浮動層、ならびに底部液体層が形成される。上部脂質層は除去されそして廃棄されなければならず、チューブの残りの内容物が十分に混合されて細胞外マトリクスが分離され、そして0.9％標準生理食塩水が添加される。さらなる遠心分離が、細胞および細胞外マトリクスを底部に降下させてペレット化させ - このペレットが、細胞外マトリクスおよび生存能力があり機能的な幹細胞（間葉系幹細胞を含む）を含む間質血管画分を含む。ペレットは、任意の大きな残骸を除去するために濾過され得る。 Centrifugation forms three layers-an upper lipid layer, an intermediate floating layer containing extracellular matrix and stromal vascular cells, and a bottom liquid layer. The upper lipid layer must be removed and discarded, the remaining contents of the tube are thoroughly mixed to separate the extracellular matrix, and 0.9% normal saline is added. Further centrifugation drops the cells and extracellular matrix to the bottom and pellets-this pellet contains extracellular matrix and viable and functional stem cells (including mesenchymal stem cells) Includes minutes. The pellet can be filtered to remove any large debris.
別の態様において、本発明は、脂肪組織からの間質血管画分または間質細胞の回収に関し、この方法は、間質血管画分内の成体幹細胞の生存能力を維持する時間、振幅、およびサイクルの超音波キャビテーションによって脂肪組織を処理する工程を含む。 In another aspect, the present invention relates to the recovery of a stromal vascular fraction or stromal cells from adipose tissue, the method comprising maintaining time, amplitude, and viability of adult stem cells within the stromal vascular fraction. Treating the adipose tissue by cycle ultrasonic cavitation.
別の態様において、脂肪組織は、振幅が約20％〜約75％およびサイクルが約0.2〜約0.9に設定された超音波装置を用いる約10秒間〜約10分間の超音波キャビテーションによって処理される。 In another embodiment, adipose tissue is treated by ultrasonic cavitation for about 10 seconds to about 10 minutes using an ultrasonic device with an amplitude set to about 20% to about 75% and a cycle set to about 0.2 to about 0.9. .
別の態様において、脂肪組織の温度は、約43℃を超えない。 In another embodiment, the temperature of the adipose tissue does not exceed about 43 ° C.
別の態様において、本発明の方法は、間質血管画分または間質細胞を分離するために遠心分離および洗浄される脂肪由来細胞懸濁物を得るために酵素、例えばコラゲナーゼ、および撹拌を使用する。 In another embodiment, the method of the invention uses an enzyme, such as collagenase, and agitation to obtain a fat-derived cell suspension that is centrifuged and washed to separate the stromal vessel fraction or stromal cells. To do.
別の態様において、本発明の方法は、間質血管画分または間質細胞を分離するために遠心分離および洗浄される脂肪由来細胞懸濁物を得るためにレシチンおよび撹拌を使用する。 In another embodiment, the method of the invention uses lecithin and agitation to obtain a fat-derived cell suspension that is centrifuged and washed to separate the stromal vessel fraction or stromal cells.
脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞、骨髄由来細胞調製物または成体幹細胞は、伝統的な投与経路、例えば静脈内注射によってそれを必要とする対象に直接注入され得、またはそれらは投与前に所望の細胞型、例えば間葉系幹細胞、STRO-1+細胞、STRO-3+細胞、脂肪由来間質幹細胞、間葉前駆細胞またはMuse-AT細胞を精製（および所望の場合に増幅）するためにさらに処理され得る。 Adipose tissue stromal vascular fraction or stromal cells, bone marrow-derived cell preparations or adult stem cells can be directly infused into a subject in need thereof by traditional routes of administration, such as intravenous injection, or they can be administered Prior purification (and amplification if desired) of the desired cell type, eg mesenchymal stem cells, STRO-1 + cells, STRO-3 + cells, adipose-derived stromal stem cells, mesenchymal progenitor cells or Muse-AT cells Can be further processed to.
いくつかの態様において、間葉系幹細胞が、インビトロ増幅のために、特有の細胞表面抗原および蛍光活性化細胞選別（FACS）を用いる分画によって脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞または骨髄由来細胞調製物から単離、精製または濃縮され得る。 In some embodiments, the mesenchymal stem cells are stromal vascular fractions or stromal cells of adipose tissue by fractionation using unique cell surface antigens and fluorescence activated cell sorting (FACS) for in vitro amplification or It can be isolated, purified or concentrated from a bone marrow derived cell preparation.
他の態様において、脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞、骨髄由来細胞調製物または成体幹細胞は、投与前に培養、増幅および／または分化され得る。 In other embodiments, the adipose tissue stromal vascular fraction or stromal cells, bone marrow derived cell preparation or adult stem cells can be cultured, amplified and / or differentiated prior to administration.
他の態様において、脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞、骨髄由来細胞調製物または成体幹細胞は、後の移植／注入のために保管され得る。細胞バンクにおける中〜長期間の保管もまた、本発明の範囲内である。 In other embodiments, adipose tissue stromal vascular fraction or stromal cells, bone marrow derived cell preparations or adult stem cells can be stored for later transplantation / infusion. Medium to long term storage in the cell bank is also within the scope of the present invention.
処理の最後に、脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞、骨髄由来細胞調製物または成体幹細胞は、皮下、関節内、静脈内、筋内または腹腔内のいずれかの技術によるレシピエントへの投与のために、送達装置、例えば注射器または静注バッグに充填され得る。換言すると、細胞は、当業者に公知の任意の手段によって患者に配置され得る、例えば、それらは全身もしくは局所送達のために血管に、組織（例えば、心筋もしくは骨格筋）に、関節（関節内）に、真皮（皮下）に、組織空間（例えば、心膜もしくは腹膜）に、または組織（例えば、尿路周囲配置）に、または他の部位に、注射され得る。好ましい態様は、添加物、例えばプレフォームマトリックスまたは脂肪由来もしくは間質由来の細胞外マトリクスと共に針もしくはカテーテルによりまたは直接的な外科移植により配置することを含む。 At the end of treatment, the adipose tissue stromal vascular fraction or stromal cells, bone marrow-derived cell preparation or adult stem cells are transferred to recipients by any of the following techniques: subcutaneous, intra-articular, intravenous, intramuscular or intraperitoneal. For administration, a delivery device such as a syringe or an intravenous bag can be filled. In other words, the cells can be placed in the patient by any means known to those skilled in the art, for example, they are in blood vessels for systemic or local delivery, in tissues (eg, myocardium or skeletal muscle), joints (intra-articular) ), Into the dermis (subcutaneous), into a tissue space (eg pericardium or peritoneum), or into tissue (eg periurethral placement), or at other sites. Preferred embodiments include placement with an additive, such as a preform matrix or an adipose- or stromal-derived extracellular matrix, by needle or catheter or by direct surgical implantation.
脂肪組織の間質血管画分もしくは間質細胞、骨髄由来細胞調製物または成体幹細胞は、単独でまたは他の細胞、組織、組織片、脱灰骨（demineralized bone）、例えばインスリンなどの成長因子、または例えばチアグリタゾン（thiaglitazone）ファミリーのメンバーなどの薬物、生物学的に活性もしくは不活性な化合物、吸収性プラスチックスキャホールド、脂肪由来もしくは間質由来格子（lattice）および／もしくは細胞外マトリクス、またはその細胞集団の送達、効能、耐容性もしくは機能を増強することが意図されるその他の添加物と組み合わせて適用され得る。本発明の特定の態様において、細胞は、1つまたは複数の細胞分化剤、例えばサイトカインおよび成長因子と共に患者に投与される。他の態様において、細胞は多血小板血漿または多成長因子血漿で処理される。 A stromal vascular fraction or stromal cells of adipose tissue, bone marrow derived cell preparations or adult stem cells may be alone or other cells, tissues, tissue fragments, demineralized bone, eg growth factors such as insulin, Or a drug such as a member of the thiaglitazone family, a biologically active or inactive compound, an absorbable plastic scaffold, a fat or stroma derived lattice and / or an extracellular matrix, or It can be applied in combination with other additives intended to enhance delivery, efficacy, tolerability or function of the cell population. In certain embodiments of the invention, the cells are administered to a patient along with one or more cell differentiation agents such as cytokines and growth factors. In other embodiments, the cells are treated with platelet rich plasma or multi growth factor plasma.
本発明は、ここから、特定の組成物および使用方法に関する特定の、しかし非限定的な実施例を参照してより詳細に説明される。しかしながら、特定の手順、組成物および方法の詳細な説明は、単に本発明を例示する目的で含まれるにすぎないことを理解されたい。いかなるかたちであれ、上記の本発明のコンセプトの広義的な説明に対する限定と理解されるべきではない。 The invention will now be described in more detail with reference to specific but non-limiting examples relating to specific compositions and methods of use. It should be understood, however, that detailed descriptions of specific procedures, compositions and methods are included solely for the purpose of illustrating the invention. It should not be understood in any way as a limitation on the broad description of the inventive concept described above.
実施例1 - 脂肪吸引による脂肪組織の調製
脂肪吸引術の前に吸引される吸引脂肪量を超える過剰量のチューメセント溶液（1リットルの標準生理食塩水中に、1mgのアドレナリン、800mgのリグノカインおよび10mLの8.4%炭酸水素ナトリウム溶液を含む）を、皮下脂肪層に注入し（チューメセント法）、その後に、例えば2〜3mmの内径を有するカニューレ（アスピレータを有する金属製のもの）を脂肪吸引術に使用した。脂肪吸引術は当技術分野で周知であり、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられるBiyo Seikei Shujutsu Practice 2（Cosmetic Operation Practice 2）, ed. Masanari ICHIDA, Ryusaburo TANINO, and Yoshiaki HOSAKA, published by BUNKODO, pp.429-469を参照することができる。
Example 1-Preparation of adipose tissue by liposuction Excessive tumecent solution (1 mg adrenaline, 800 mg lignocaine and 10 mL in 1 liter normal saline) exceeding the amount of aspirated fat aspirated prior to liposuction 8.4% sodium bicarbonate solution) was injected into the subcutaneous fat layer (Tumescent method) followed by a cannula (metal made with an aspirator) with an inner diameter of 2-3 mm, for example, used for liposuction . Liposuction is well known in the art, for example, Biyo Seikei Shujutsu Practice 2 (Cosmetic Operation Practice 2), ed. Masanari ICHIDA, Ryusaburo TANINO, and Yoshiaki HOSAKA, published, which is incorporated herein by reference in its entirety. by BUNKODO, pp.429-469.
吸引した脂肪を生理食塩水で洗浄した。約50ml〜10リットルの洗浄済吸引物が生じ得、得られた脂肪組織由来細胞物質を、間質血管画分の取得のために使用した。 The aspirated fat was washed with physiological saline. Approximately 50 ml to 10 liters of washed aspirate can be generated and the resulting adipose tissue-derived cellular material was used for the acquisition of the stromal vascular fraction.
実施例2 - 手術による脂肪組織の調製
脂肪組織を、インフォームドコンセントを得たヒト対象から手術によって取得した。分離は、当技術分野で周知の技術を用いて行った。簡単に説明すると、ヒト脂肪組織を、インフォームドコンセントを得たヒト対象から吸引した脂肪組織から無菌的に分離した。得られた脂肪組織由来細胞物質を、間質血管画分の取得のために使用する。
Example 2-Adipose tissue preparation by surgery Adipose tissue was obtained by surgery from a human subject with informed consent. Separation was performed using techniques well known in the art. Briefly, human adipose tissue was aseptically separated from adipose tissue aspirated from a human subject with informed consent. The obtained adipose tissue-derived cellular material is used for obtaining the stromal vascular fraction.
実施例3 - 多血小板血漿および多成長因子血漿の調製
1）麻酔前に血液を回収する。2 x 9mLのクエン酸デキストロース（ACD-A）血液回収チューブ（BDバキュテナー）を満たす（減圧）。せん断による血小板の活性化を回避するために、血液を18G針またはそれより大きいものを用いて吸い込む。血液チューブの内容物を、チューブを3〜4回ひっくり返すことによって混合する。
2）ACD-A血液充填チューブを450g x 10分間遠心分離する。
3）同じ移動用ピペットを用いて血漿層（上層）を各チューブから取り出し、15mL滅菌チューブに移す。血液はかき乱すべきではなく、血液の上にのっている白血球の薄い層は避けるべきである。赤血球の上に5mmの血漿層を残すのが最も良い。この濃縮血小板含有血漿（PRP）は、そのまま使用することができ、または以下のようにしてさらに処理することができる。
4）この血漿を含むチューブを2000g/10分間遠心分離する - チューブの底部に血小板の小さなペレットが形成されるはずである。
5）上部の低血小板血漿（platelet poor plasma）は、移動用ピペットで1.5mLになるまで除去しそして廃棄するべきである。ペレットは、同じ移動用ピペットを用いて残りの1.5mL中で再懸濁するべきである。これが、多血小板血漿（PRP）である。
6）PRPはそのまま使用することができ、または所望の場合、150μlのグルコン酸カルシウム（1mL注射器および針）をPRPに添加しよく混合することによって凝固処理することができる。チューブは温水槽（37℃ - 振盪なし）内に置くかまたはより長い時間室温で静置すべきである。PRPは、固形のゲルを形成するはずである。
7）固化の後、PRPは、37℃（処理を速めるため）または室温のいずれかで静置させることができ、それによって次の1〜2時間かけて部分的に溶解させる - これは、多成長因子血漿（PRGF）として公知である。
Example 3-Preparation of platelet-rich plasma and growth factor plasma
1) Collect blood before anesthesia. Fill a 2 x 9 mL citrate dextrose (ACD-A) blood collection tube (BD vacutainer) (vacuum). In order to avoid platelet activation due to shear, blood is drawn using an 18G needle or larger. Mix the contents of the blood tube by inverting the tube 3-4 times.
2) Centrifuge the ACD-A blood-filled tube at 450 g x 10 min.
3) Using the same transfer pipette, remove the plasma layer (upper layer) from each tube and transfer it to a 15 mL sterile tube. The blood should not be disturbed and a thin layer of white blood cells on the blood should be avoided. It is best to leave a 5mm plasma layer on the red blood cells. This concentrated platelet-containing plasma (PRP) can be used as is or can be further processed as follows.
4) Centrifuge the tube containing this plasma for 2000 g / 10 min-a small platelet pellet should form at the bottom of the tube.
5) Upper platelet poor plasma should be removed with a transfer pipette to 1.5 mL and discarded. The pellet should be resuspended in the remaining 1.5 mL using the same transfer pipette. This is platelet rich plasma (PRP).
6) PRP can be used as is or, if desired, can be coagulated by adding 150 μl calcium gluconate (1 mL syringe and needle) to PRP and mixing well. The tube should be placed in a warm water bath (37 ° C-no shaking) or left at room temperature for a longer time. The PRP should form a solid gel.
7) After solidification, the PRP can be allowed to stand either at 37 ° C (to speed up processing) or at room temperature, thereby partially dissolving over the next 1-2 hours- Known as growth factor plasma (PRGF).
実施例4 - コラゲナーゼおよび／またはレシチン処理による脂肪組織の間質血管画分の調製
1）3mmカニューレおよび改変クレイン溶液（Modified Klein's solution）（1リットルの標準生理食塩水中に、1mgのアドレナリン、400mg〜800mgのリグノカインおよび10mLの8.4％炭酸水素ナトリウムを含む）を用いて患者の腹部から50〜1000mLの脂肪吸引物を得た。脂肪吸引物を標準生理食塩水でリンスし、500mL遠心ポットに入れた。
2）コラゲナーゼ（Serva）は、最終濃度0.05％（0.22μmの滅菌フィルターを通して滅菌濾過する）、および／またはレシチンの場合は10％（Adistem）、を達成するよう添加する。
3）サンプルを、水槽（37℃）中で、37℃で30〜90分間インキュベートし、そして穏やかに撹拌した。インキュベートの間、15分ごとに手作業でサンプルを穏やかにひっくり返す。
4）インキュベート後、サンプルを500g x 5分間遠心分離した。遠心分離後に3つの層が存在した。上部黄色／透明層（脂質層）。白色繊維中間層、およびチューブ底部の細胞ペレットを含む赤色／白色底部層。
5）細胞ペレットを、混合用カニューレおよび注射器を用いてペレットを吸い取ることによってポットから取り出す。
6）細胞ペレットを50mL遠心チューブに吐き出し、PBSを40mLになるよう添加する。チューブの内容物を、真空ポンプを用いて100μmステリフリップ（steriflip）（Millipore）を通じて50mLチューブへと滅菌濾過する。
7）ろ液を500gで5分間遠心分離する。
8）ペレットをかき乱さないよう上清を除去し、すべての細胞ペレットを1つの遠心チューブに集める。得られるペレットを再懸濁し、40mLのPBSを添加する。
9）細胞懸濁物を500gで5分間遠心分離し、上清を除去する。
10）20mLのPBSを添加し、細胞懸濁物を、60μmステリフリップ（Millipore）を通じて濾過する。
11）ろ液を500gで5分間遠心分離し、上清を除去する。細胞計数のためにサンプルを取り出す。（50μlの十分混合した細胞のサンプルを0.4％のトリパンブルーに添加し、混合し、そして1〜2分間静置した後、そのサンプルを血球計数器のチャンバーに入れる。細胞の数および生存能力を、グリッド領域あたり少なくとも100個の細胞を計数することによって決定する。生存能力のある細胞を、トリパンブルーの排除によって決定する）。
12）5〜10mLのPRPもしくはPRGFが添加され得または標準生理食塩水が添加され得る。
13）サンプルを注射器に吸い上げ、患者への注入のために、標準生理食塩水静注1リットルバッグに入れる。
Example 4-Preparation of the stromal vascular fraction of adipose tissue by collagenase and / or lecithin treatment
1) From the patient's abdomen using a 3mm cannula and Modified Klein's solution (containing 1 mg adrenaline, 400 mg to 800 mg lignocaine and 10 mL 8.4% sodium bicarbonate in 1 liter normal saline) 50-1000 mL of lipoaspirate was obtained. The lipoaspirate was rinsed with standard saline and placed in a 500 mL centrifuge pot.
2) Collagenase (Serva) is added to achieve a final concentration of 0.05% (sterile filtered through a 0.22 μm sterile filter) and / or 10% (Adistem) in the case of lecithin.
3) Samples were incubated for 30-90 minutes at 37 ° C in a water bath (37 ° C) and gently agitated. During incubation, gently invert the sample manually every 15 minutes.
4) After incubation, the sample was centrifuged at 500 g x 5 minutes. There were three layers after centrifugation. Upper yellow / transparent layer (lipid layer). Red / white bottom layer containing white fiber interlayer and cell pellet at the bottom of the tube.
5) Remove the cell pellet from the pot by blotting the pellet using a mixing cannula and syringe.
6) Dispense the cell pellet into a 50 mL centrifuge tube, and add PBS to make 40 mL. The contents of the tube are sterile filtered through a 100 μm steriflip (Millipore) into a 50 mL tube using a vacuum pump.
7) Centrifuge the filtrate at 500g for 5 minutes.
8) Remove the supernatant so as not to disturb the pellet and collect all cell pellets in one centrifuge tube. Resuspend the resulting pellet and add 40 mL of PBS.
9) Centrifuge the cell suspension at 500g for 5 minutes and remove the supernatant.
10) Add 20 mL PBS and filter the cell suspension through a 60 μm Steriflip (Millipore).
11) Centrifuge the filtrate at 500g for 5 minutes and remove the supernatant. Remove sample for cell counting. (Add 50 μl of well-mixed cell sample to 0.4% trypan blue, mix and let sit for 1-2 minutes, then place the sample in the hemocytometer chamber. , Determined by counting at least 100 cells per grid area. Viable cells are determined by exclusion of trypan blue).
12) 5-10 mL of PRP or PRGF can be added or standard saline can be added.
13) Aspirate the sample into a syringe and place it in a standard saline intravenous 1 liter bag for infusion into the patient.
実施例5 - 超音波キャビテーションによる脂肪組織の間質血管画分の調製
1）実施例1または2に記載されるようにして脂肪吸引物からまたは外科的に得た脂肪組織を適切なチューブおよび生物学的溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水溶液または標準生理食塩水溶液）に入れた。
2）過剰な液体を、注射器の端部を通じて吸い取るかまたはチューブを200g/2分間遠心分離し過剰な液体と脂肪組織を分離させるかのいずれかによって除去した。チューブの底部の過剰な液体を除去する。
3）（任意）チューブを冷却環境下に置き、組織／細胞の温度が2℃を下回らないよう注意する。
4）超音波キャビテーション装置用プローブを脂肪組織に配置し、振幅を50％、サイクルを0.4〜0.5に設定する。プローブを、チューブ内の1つまたは2つの異なる場所（すなわち、チューブの底部および上部）で1分間次いで約30〜40秒間上下させる。任意でこのプロセルを3分後に繰り返す。
5）脂肪組織の温度が理想的には37℃を超えて上昇しないようまたは最大でも約43℃以下となるように注意した。
6）超音波処理の後、濃溶液がチューブ内で観察され、これを800g/5分間遠心分離する。
7）遠心分離後、3つの層 - 上部脂質層、細胞外マトリクスおよび間質血管細胞を含む中間浮動層、ならびに底部液体層が存在する。
8）上部脂質層を、混合用カニューレおよび注射器を用いて除去および廃棄し、チューブの残りの内容物をよく混合してさらに細胞外マトリクスを分断する。
9）等張溶液（標準生理食塩水）をチューブに添加して45mlにし、そしてチューブを800g/5分間遠心分離することにより、細胞および細胞外マトリクスの降下を開始させ、底部でペレット化させる。
10）細胞外マトリクスおよび生存能力があり機能的な幹細胞を含む間質血管画分を含む大きなペレットがチューブの底部で観察される。次いでこのペレットを、混合用カニューレおよび注射器を用いて取り出し、そして任意の大きな残骸を除去するために100μmフィルターを通して濾過する。
11）細胞の計数のためにサンプルを採取する - この方法を用いて20gの脂肪組織から得られる典型的な細胞数は、約40〜約200 x 106個、すなわち、1グラムあたり約2〜約10 x 106であり、これは典型的に脂肪組織1グラムあたり約0.5 x 106をもたらすコラゲナーゼ分離のそれよりも多い。
12）注射前または注射時に、PRP、PRGFまたは他の細胞成長因子／サイトカインが細胞ペレットに添加され得る。
13）サンプルを注射器に吸い上げ、そして関節内、筋内もしくは腹腔内に注射するかまたは患者への注入のための標準生理食塩水静注1リットルバッグに注入した。
Example 5-Preparation of stromal vascular fraction of adipose tissue by ultrasonic cavitation
1) Adipose tissue obtained from lipoaspirate or surgically as described in Example 1 or 2 is treated with appropriate tubes and biological solutions (eg phosphate buffered saline solution or standard saline solution). Put it in.
2) Excess liquid was removed either by sucking through the end of the syringe or by centrifuging the tube for 200 g / 2 min to separate excess liquid and adipose tissue. Remove excess liquid at the bottom of the tube.
3) (Optional) Place the tube in a cool environment and take care that the tissue / cell temperature does not fall below 2 ° C.
4) Place the probe for the ultrasonic cavitation device in the adipose tissue, and set the amplitude to 50% and the cycle to 0.4 to 0.5. The probe is raised and lowered for 1 minute and then for about 30-40 seconds at one or two different locations in the tube (ie, the bottom and top of the tube). Optionally repeat this process after 3 minutes.
5) Care was taken to ensure that the temperature of the adipose tissue did not rise above 37 ° C ideally or at most about 43 ° C.
6) After sonication, a concentrated solution is observed in the tube, which is centrifuged at 800 g / 5 min.
7) After centrifugation, there are three layers-an upper lipid layer, an intermediate floating layer containing extracellular matrix and stromal vascular cells, and a bottom liquid layer.
8) The upper lipid layer is removed and discarded using a mixing cannula and syringe, and the remaining contents of the tube are mixed well to further disrupt the extracellular matrix.
9) Add isotonic solution (standard saline) to the tube to 45 ml and centrifuge the tube for 800 g / 5 min to initiate cell and extracellular matrix descent and pellet at the bottom.
10) A large pellet containing the stromal vascular fraction containing extracellular matrix and viable and functional stem cells is observed at the bottom of the tube. The pellet is then removed using a mixing cannula and syringe and filtered through a 100 μm filter to remove any large debris.
11) Take a sample for cell counting-typical cell numbers obtained from 20 g of adipose tissue using this method are about 40 to about 200 x 10 6 cells, ie about 2 to about 2 to 1 gram About 10 x 10 6 , which is more than that of collagenase separation, which typically yields about 0.5 x 10 6 per gram of adipose tissue.
12) PRP, PRGF or other cell growth factors / cytokines can be added to the cell pellet before or at the time of injection.
13) Samples were drawn up into syringes and injected intra-articularly, intramuscularly or intraperitoneally, or injected into standard saline intravenous 1 liter bags for patient injection.
細胞ペレットの分析は、培養下で成長させることができ（実施例7および図2を参照のこと）かつ間葉系幹細胞を含む（図3）、生存能力のある細胞（図1）の存在を示した。 Cell pellet analysis can be grown in culture (see Example 7 and Figure 2) and contains mesenchymal stem cells (Figure 3) and the presence of viable cells (Figure 1). Indicated.
実施例6 - 骨髄の調製
骨髄は、胸骨、前腸骨または後腸骨から抽出される。これらの部位をベタジン溶液で準備し、局所麻酔を皮膚下で行う。長めの針を使用して腸骨稜の中間点を特定し、3〜4mLの2％キシロカインを骨膜下に注入する。「J」型の針を前／後腸骨翼に挿入する。針を、穏やかに回転させて、髄腔に1cm入れる。スタイレットを針から取り外し、5-cc注射器を装着する。注射器のプランジャーを引くことによって骨髄を吸引する。2〜3mLの骨髄を回収した後、より多くの骨髄を得ることができる場合は、針を再配置することができる。
Example 6-Bone marrow preparation Bone marrow is extracted from the sternum, foregut or posterior iliac. These sites are prepared with betadine solution and local anesthesia is performed under the skin. Use a long needle to identify the midpoint of the iliac crest and inject 3-4 mL of 2% xylocaine below the periosteum. Insert a “J” shaped needle into the anterior / posterior iliac wing. The needle is gently rotated and placed 1 cm into the medullary canal. Remove the stylet from the needle and attach a 5-cc syringe. Aspirate the bone marrow by pulling the syringe plunger. If more bone marrow can be obtained after 2-3 mL of bone marrow has been collected, the needle can be repositioned.
かん流または吸引法のいずれかによって収集した骨髄細胞を遠心分離し、15mLのPBSに再懸濁する。それらを15mLの（1.077 g/mLの）密度溶液（density solution）（Lymphoprep）上に配置する。2,000 rpm、室温で30分間の遠心分離の後、境界の決められた層から骨髄細胞を回収する。 Bone marrow cells collected by either perfusion or aspiration are centrifuged and resuspended in 15 mL PBS. They are placed on 15 mL (1.077 g / mL) density solution (Lymphoprep). After centrifugation at 2,000 rpm for 30 minutes at room temperature, bone marrow cells are recovered from the delimited layer.
実施例7 - 増幅された間葉系幹細胞の調製
成体幹細胞は、任意の適当な方法によって脂肪組織から得ることができ、標準的な細胞培養培地（例えば、10％ウシ胎仔血清もしくはヒト血清を補充されたアルファMEM（Gibco）または無血清培地（Gibco））を用いて分化させずに培養することができる。初代培養物を、1 x 106/100mmとなるようプレーティングする。好ましくは、細胞は1〜2継代増幅されるが、5％ CO2または低酸素環境下で最大7回継代させることができる。そのような細胞は、必要な場合、単クローン継代させることができる。自己由来または同種異系の単離された細胞を、適切な点まで、一般には2継代培養し、生存能力および収量を標準的な方法によって評価する。増幅された細胞の標準的な試験は、陽性幹細胞マーカーCD29+、CD44+、CD90+、CD105+によって行われる。単離された細胞は、軟骨、骨および脂肪細胞に分化させることができる - これは異なる組織の細胞に分化するそれらの能力を示している。Good Medical Practice手順に関して、肝炎、HIVおよびトレポネーマに対する標準的な血清学的試験とは別に、細菌および真菌の16sサブユニットに対するPCR試験、マイコプラズマのdapi染色、不純度および細胞の生存能力、ならびに低温保存前の微視的形態の評価がある。適用の前に、上記のPCR試験およびLimulus Amoebocyte Lysate（LAL）による内毒素／発熱物質試験が行われ得る。
Example 7-Preparation of Amplified Mesenchymal Stem Cells Adult stem cells can be obtained from adipose tissue by any suitable method and supplemented with standard cell culture media (eg, 10% fetal bovine serum or human serum). Cultured with non-differentiated alpha-MEM (Gibco) or serum-free medium (Gibco)). Primary cultures, plated so as to be 1 x 10 6 / 100mm. Preferably, the cells are amplified 1-2 passages, but can be passaged up to 7 times in a 5% CO 2 or hypoxic environment. Such cells can be passaged monoclonally if necessary. Autologous or allogeneic isolated cells are subcultured to the appropriate point, generally two times, and viability and yield are assessed by standard methods. Standard testing of amplified cells is performed with the positive stem cell markers CD29 +, CD44 +, CD90 +, CD105 +. Isolated cells can be differentiated into cartilage, bone and adipocytes-this indicates their ability to differentiate into cells of different tissues. Apart from standard serological tests for hepatitis, HIV and treponema, Good Medical Practice procedures, PCR tests for bacterial and fungal 16s subunits, mycoplasma dapi staining, purity and cell viability, and cryopreservation There is an assessment of the previous microscopic morphology. Prior to application, the PCR test described above and the endotoxin / pyrogen test with Limulus Amoebocyte Lysate (LAL) can be performed.
実施例8 - 片頭痛歴を有する患者に対する脂肪組織の間質血管画分または間質細胞の投与
患者1
この患者は、国際頭痛分類第2版第1改定版（the international classification of Headache Disorders 2nd Edition 1st Revision）の1.5.1慢性片頭痛、すなわち典型的に20日／月を超える片頭痛に苦しんでいる患者、に当てはまる長い片頭痛および頭痛歴を有する。緊張性および片頭痛の混合型の前兆は見られない。
Example 8-Administration of adipose tissue stromal vascular fraction or stromal cells to a patient with a migraine history
Patient 1
This patient suffers from 1.5.1 chronic migraine in the international classification of Headache Disorders 2nd Edition 1st Revision, ie typically more than 20 days / month Has a long migraine and headache history that applies to the patient. There are no mixed signs of tension and migraine.
実施例5（PRGF添加あり）にしたがい調製された脂肪組織由来間質血管画分（700mLの脂肪組織由来の5億4千6百万細胞）の単回静注投与の後、患者は1ヶ月後に1回頭痛を起こしただけであった。 After a single intravenous injection of adipose tissue-derived stromal vascular fraction (700 mL of adipose tissue-derived 546 million cells) prepared according to Example 5 (with PRGF added), the patient is 1 month He only had one headache later.
患者2
この患者は、国際頭痛分類第2版第1改定版の1.5.1慢性片頭痛、すなわち典型的に20日／月を超える片頭痛に苦しんでいる患者、に当てはまる長い片頭痛／頭痛歴を有する。患者は、モルヒネパッチ、1日最大8錠のパラセタモールおよびコデインリン酸塩またはオキシコドン塩酸塩を使用していた。
Patient 2
This patient has a long migraine / headache history that applies to the international headache classification 2nd edition 1st revision 1.5.1 chronic migraine, ie, a patient suffering from a migraine that typically exceeds 20 days / month . Patients were using morphine patches, up to 8 paracetamol and codeine phosphate or oxycodone hydrochloride daily.
実施例4（コラゲナーゼ）にしたがい調製された脂肪組織由来間質血管画分（1,005mLの脂肪組織に由来する4億9千5百万細胞）の単回静注投与の後、患者は5ヶ月の期間内に1回の片頭痛および数回の小さな頭痛を記録した。結果は処置の3日後に表れ、モルヒネパッチは使用中断になった。小さな頭痛が5ヶ月後に戻ってきたため、患者は7ヶ月目に、実施例4にしたがい調製された6億3千8百万細胞により静注で再処置された。改善は1日目から見られた。パラセタモールの投薬は週一回に減らされた。18ヶ月で、7回の片頭痛および数回の通常の頭痛を経験したのみであった。 After a single intravenous administration of the adipose tissue-derived stromal vascular fraction (495 million cells derived from 1,005 mL of adipose tissue) prepared according to Example 4 (collagenase), the patient is 5 months old One migraine and several minor headaches were recorded within a period of. Results appeared 3 days after treatment and the morphine patch was discontinued. Because the small headache returned after 5 months, the patient was retreated intravenously with 638 million cells prepared according to Example 4 at month 7. The improvement was seen from the first day. Paracetamol medication was reduced to once a week. At 18 months, she experienced only 7 migraines and a few regular headaches.
患者3
この患者は、国際頭痛分類第2版第1改定版の1.2.1片頭痛を伴う典型的な前兆および2.2頻発反復性緊張型頭痛に当てはまる長い片頭痛および緊張性頭痛歴を有する。この患者は、生涯にわたる頭痛歴、典型的には典型的な前兆を伴う1日2回の片頭痛および高頻度の反復性の緊張型頭痛を有する。
Patient 3
This patient has a history of migraine and tension headache that applies to the typical aura with 1.2.1 migraine in the second edition, first revision of the International Headache Classification and 2.2 frequent recurrent tension headache. This patient has a lifetime headache history, typically twice a day migraine with typical aura, and frequent recurrent tension headaches.
実施例4（コラゲナーゼおよびレシチン）ならびに実施例5（PRGF添加あり）にしたがい調製された脂肪組織由来間質血管画分（29億3千万細胞）の単回静注投与の後。結果は処置の3日後に表れた。1ヶ月ですべての頭痛薬が使用停止になった。3ヶ月で1回の緊張性頭痛しか起こらなかった。4ヶ月目までに、ときおり軽度の緊張性頭痛が起こった。 After a single intravenous administration of adipose tissue-derived stromal vascular fraction (2.93 billion cells) prepared according to Example 4 (collagenase and lecithin) and Example 5 (with PRGF added). Results appeared 3 days after treatment. In one month, all headache medications were stopped. Only one tension headache occurred in 3 months. By the 4th month, occasionally mild tension headaches occurred.
患者4
この患者は、国際頭痛分類第2版第1改定版の1.5.1慢性片頭痛、すなわち典型的に20日／月を超える片頭痛に苦しんでいる患者、に当てはまる長い片頭痛および頭痛歴を有する。
Patient 4
This patient has a long migraine and headache history that applies to the international headache classification 2nd edition 1st revision 1.5.1 chronic migraine, ie, a patient suffering from a migraine that typically exceeds 20 days / month .
実施例5にしたがい調製された脂肪組織由来間質血管画分（4千百万細胞）の単回静注投与の後、患者は、最後の12ヶ月の間に、約2ヶ月前に3週間の間隔で2回のひどい頭痛を起こしただけだった（片頭痛ほど重症ではないが片頭痛と同時発生する副鼻腔炎性頭痛があった）。その1年の間に片頭痛はなかった。過去に、痛みを和らげる注射のために、医師の家庭訪問を必要としていた。患者は、現在、ときおりパラセタモールを服用するのみである。 After a single intravenous administration of the adipose tissue-derived stromal vascular fraction (40 million cells) prepared according to Example 5, the patient is in the last 12 months, 3 weeks before about 2 months There were only two severe headaches at intervals (a sinusitis headache that was not as severe as migraine but coincided with migraine). There was no migraine during the year. In the past, a doctor's home visit was required for an injection to relieve pain. Patients currently only occasionally take paracetamol.
Claims (23)
骨髄由来細胞調製物
を含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象における頭痛の頻度および／または重症度を下げる方法。 A method of reducing the frequency and / or severity of headache in a subject comprising administering to the subject a composition comprising a stromal vascular fraction or stromal cells of adipose tissue; or a bone marrow-derived cell preparation.
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