JP2015521201A5 - - Google Patents
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一態様では、薬学的製剤を静脈内注入によって投与する。別の態様では、薬学的製剤の注入量は少なくとも約0.016mg/kg/分である。さらに別の態様では、薬学的製剤の注入量は約0.016mg/kg/分である。さらに別の態様では、薬学的組成物の注入量は、対象において少なくとも約726ng/mLの血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様では、対象は哺乳動物である。さらに別の態様では、哺乳動物はヒトである。
[本発明1001]
以下からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含む組成物: N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXIII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXIV)、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXV)、その塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
[本発明1002]
塩が硫酸水素塩、塩酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩またはリン酸二水素塩である、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
それを必要とする対象において呼吸制御障害または呼吸制御疾患を予防または処置する方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と以下からなる群より選択される少なくとも1つの化合物とを含む薬学的製剤の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法: N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXIII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXIV)、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXV)、その塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
[本発明1005]
呼吸制御障害または呼吸制御疾患が、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、低酸素症および高炭酸ガス血症からなる群より選択される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
呼吸抑制が麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる、本発明1005の方法。
[本発明1007]
呼吸制御障害または呼吸制御疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物を含む組成物を対象にさらに投与する、本発明1004の方法。
[本発明1008]
少なくとも1つのさらなる化合物が、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドおよびアンパカインからなる群より選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
製剤を、対象に対する人工呼吸装置または気道陽圧装置の使用と組み合わせて投与する、本発明1004の方法。
[本発明1010]
対象が哺乳動物である、本発明1004の方法。
[本発明1011]
哺乳動物がヒトである、本発明1010の方法。
[本発明1012]
製剤を、吸入、局所、経口、頬側、直腸、経膣、筋肉内、皮下、経皮、くも膜下腔内、腹腔内、胸腔内、胸膜内または静脈内経路によって対象に投与する、本発明1004の方法。
[本発明1013]
それを必要とする対象において呼吸リズムの不安定化を予防するかまたは呼吸リズムを安定化させる方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と以下からなる群より選択される少なくとも1つの化合物とを含む薬学的製剤の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法: N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXIII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXIV)、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXV)、その塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
[本発明1014]
不安定化が、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、低酸素症および高炭酸ガス血症からなる群より選択される呼吸制御障害または呼吸制御疾患に関連している、本発明1013の方法。
[本発明1015]
呼吸抑制が麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる、本発明1014の方法。
[本発明1016]
呼吸制御障害または呼吸制御疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物を含む組成物を対象にさらに投与する、本発明1015の方法。
[本発明1017]
少なくとも1つのさらなる化合物が、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドおよびアンパカインからなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
製剤を、対象に対する人工呼吸装置または気道陽圧装置の使用と組み合わせて投与する、本発明1013の方法。
[本発明1019]
対象が哺乳動物である、本発明1013の方法。
[本発明1020]
哺乳動物がヒトである、本発明1019の方法。
[本発明1021]
製剤を、吸入、局所、経口、頬側、直腸、経膣、筋肉内、皮下、経皮、くも膜下腔内、腹腔内、胸腔内、胸膜内または静脈内経路によって対象に投与する、本発明1013の方法。
[本発明1022]
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)またはその塩を含み、4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、(XXXV)またはその塩に対して約1%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、組成物。
[本発明1023]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.5%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、本発明1022の組成物。
[本発明1024]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.3%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、本発明1023の組成物。
[本発明1025]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.2%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、本発明1024の組成物。
[本発明1026]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.15%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、本発明1025の組成物。
[本発明1027]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.1%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、本発明1026の組成物。
[本発明1028]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が前記組成物中に本質的に存在していない、本発明1027の組成物。
[本発明1029]
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)またはその塩を含み、緩衝液および液体担体をさらに含む、組成物。
[本発明1030]
(XXXV)の塩が硫酸水素塩(XXXVI)である、本発明1029の組成物。
[本発明1031]
クエン酸をさらに含む、本発明1029の組成物。
[本発明1032]
前記組成物のpHが塩基によって調整されている、本発明1029の組成物。
[本発明1033]
塩基が水酸化ナトリウムを含む、本発明1032の組成物。
[本発明1034]
液体担体が水を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1035]
前記組成物のpHが約2.5〜約6の範囲である、本発明1029の組成物。
[本発明1036]
前記組成物のpHが約2.5〜約5の範囲である、本発明1035の組成物。
[本発明1037]
前記組成物のpHが約3〜約4の範囲である、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
前記組成物中の(XXXV)またはその塩の濃度が約1〜10mg/mLである、本発明1029の組成物。
[本発明1039]
前記組成物中の(XXXV)またはその塩の濃度が約5〜10mg/mLである、本発明1038の組成物。
[本発明1040]
前記組成物中の(XXXV)またはその塩の濃度が約10mg/mLである、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満の(CLXXVIII)を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1042]
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満のN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、2〜8℃で前記組成物の保存期間6ヶ月にわたって形成される、本発明1041の組成物。
[本発明1043]
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満のN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、2〜8℃で前記組成物の保存期間12ヶ月にわたって形成される、本発明1042の組成物。
[本発明1044]
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満のN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、2〜8℃で前記組成物の保存期間18ヶ月にわたって形成される、本発明1043の組成物。
[本発明1045]
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満のN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、2〜8℃で前記組成物の保存期間24ヶ月にわたって形成される、本発明1044の組成物。
[本発明1046]
図22のXRPDスペクトルを有するN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)の結晶性遊離塩基形態A。
[本発明1047]
以下からなる群より選択される、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N.O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)の少なくとも1つの結晶性塩:
(i) 図14のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態A;
(ii) 図23のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Bとの混合物を含む結晶性硫酸水素塩(XXXVI);
(iii) 図24のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態C;
(iv) 図25のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態D;
(v) 図26のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Dとの混合物を含む結晶性硫酸水素塩(XXXVI);
(vi) 図27のXRPDスペクトルを有する、結晶性リン酸塩(CLXXX)形態A;
(vii) 図28のXRPDスペクトルを有する、結晶性リン酸塩(CLXXX)形態C;
(viii) 図29のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Bとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
(ix) 図30のXRPDスペクトルを有する、形態Cと形態Dとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
(x) 図31のXRPDスペクトルを有する、形態Cと形態Eとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
およびそれらの任意の混合物。
[本発明1048]
硫酸約1モル当量を含む、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(XXXV)の塩。
[本発明1049]
水1モル当量をさらに含む、本発明1048の塩。
[本発明1050]
リン酸少なくとも1モル当量を含む、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N.O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)の塩。
[本発明1051]
リン酸約1モル当量を含む、本発明1050の塩。
[本発明1052]
それを必要とする対象においてカリウムmaxi-KもしくはBKチャネルの開口チャネル部分を減少または最小化させる方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む薬学的製剤の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法:
R 1 およびR 2 は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R 1 およびR 2 は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R 3 はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR 1 R 2 、-C(O)OR 1 、アシルまたはアリールであり;
R 4 はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R 5 はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR 1 、-NR 1 R 2 、-C(O)OR 1 、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R 3 およびR 5 は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R 6 はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR 4 であり;
YはN、CR 6 またはCであり; ここで
YがNまたはCR 6 である場合、結合b 1 は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b 2 は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b 2 は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b 1 は単結合であり、かつ
(i) ZはCH 2 であり、結合b 2 は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b 2 は二重結合であり、AはCである。
[本発明1053]
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1052の方法: N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、O-アリル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N 2 -プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N 2 ,N 4 -ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N 2 ,N 4 -ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ヒドロキシルアミン、4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(ピリジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、その塩、およびそれらの混合物。
[本発明1054]
対象が哺乳動物である、本発明1052の方法。
[本発明1055]
哺乳動物がヒトである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
それを必要とする対象においてTASK-1(KCNK3)チャネルを阻害する方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む薬学的製剤の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法:
R 1 およびR 2 は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R 1 およびR 2 は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R 3 はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR 1 R 2 、-C(O)OR 1 、アシルまたはアリールであり;
R 4 はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R 5 はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR 1 、-NR 1 R 2 、-C(O)OR 1 、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R 3 およびR 5 は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R 6 はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR 4 であり;
YはN、CR 6 またはCであり; ここで
YがNまたはCR 6 である場合、結合b 1 は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b 2 は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b 2 は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b 1 は単結合であり、かつ
(i) ZはCH 2 であり、結合b 2 は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b 2 は二重結合であり、AはCである。
[本発明1057]
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1056の方法: N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、O-アリル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N 2 -プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N 2 ,N 4 -ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N 2 ,N 4 -ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ヒドロキシルアミン、4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(ピリジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、その塩、およびそれらの混合物。
[本発明1058]
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1057の方法: N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-[(2,6-ビス-n-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、その塩、およびそれらの混合物。
[本発明1059]
対象が哺乳動物である、本発明1056の方法。
[本発明1060]
哺乳動物がヒトである、本発明1059の方法。
[本発明1061]
それを必要とする対象において分時換気量を増大させる方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む薬学的製剤の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法:
R 1 およびR 2 は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R 1 およびR 2 は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R 3 はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR 1 R 2 、-C(O)OR 1 、アシルまたはアリールであり;
R 4 はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R 5 はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR 1 、-NR 1 R 2 、-C(O)OR 1 、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R 3 およびR 5 は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R 6 はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR 4 であり;
YはN、CR 6 またはCであり; ここで
YがNまたはCR 6 である場合、結合b 1 は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b 2 は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b 2 は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b 1 は単結合であり、かつ
(i) ZはCH 2 であり、結合b 2 は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b 2 は二重結合であり、AはCである。
[本発明1062]
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1061の方法: N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、O-アリル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N 2 -プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N 2 ,N 4 -ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N 2 ,N 4 -ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ヒドロキシルアミン、4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(ピリジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、その塩、およびそれらの混合物。
[本発明1063]
式(I)の化合物がN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミンまたはその塩である、本発明1062の方法。
[本発明1064]
薬学的製剤を静脈内注入によって投与する、本発明1061の方法。
[本発明1065]
薬学的製剤の注入量が少なくとも約0.016mg/kg/分である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
薬学的製剤の注入量が約0.016mg/kg/分である、本発明1065の方法。
[本発明1067]
薬学的組成物の注入量が、対象において少なくとも約726ng/mLの血漿中濃度をもたらす、本発明1061の方法。
[本発明1068]
対象が哺乳動物である、本発明1061の方法。
[本発明1069]
哺乳動物がヒトである、本発明1068の方法。
In one aspect, the pharmaceutical formulation is administered by intravenous infusion. In another embodiment, the infusion rate of the pharmaceutical formulation is at least about 0.016 mg / kg / min. In yet another embodiment, the dosage of the pharmaceutical formulation is about 0.016 mg / kg / min. In yet another embodiment, the infusion amount of the pharmaceutical composition results in a plasma concentration of at least about 726 ng / mL in the subject. In yet another aspect, the subject is a mammal. In yet another aspect, the mammal is a human.
[Invention 1001]
A composition comprising at least one compound selected from the group consisting of: N- (2,4-bis-n-propylamino) -N- (6-methylamino)-[1,3,5] triazine ( CLXXII), N- (2,4,6-tris-n-propylamino)-[1,3,5] triazine (CLXXIII), N- (2,4,6-tris-n-propylamino) -1 , 3-pyrimidine (CLXXIV), N- (2,4-bis-n-propylamino) -N- (6-i-propylamino) -1,3-pyrimidine (CLXXV), its salts, and any of them Combination.
[Invention 1002]
The composition of the invention 1001 wherein the salt is hydrogen sulfate, hydrochloride, phosphate, hydrogen phosphate or dihydrogen phosphate.
[Invention 1003]
The composition of the present invention 1001 further comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier.
[Invention 1004]
A method of preventing or treating a respiratory control disorder or respiratory control disorder in a subject in need thereof, comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier and at least one compound selected from the group consisting of: A method comprising administering to said subject an effective amount of a pharmaceutical formulation: N- (2,4-bis-n-propylamino) -N- (6-methylamino)-[1,3,5] triazine (CLXXII), N- (2,4,6-tris-n-propylamino)-[1,3,5] triazine (CLXXIII), N- (2,4,6-tris-n-propylamino)- 1,3-pyrimidine (CLXXIV), N- (2,4-bis-n-propylamino) -N- (6-i-propylamino) -1,3-pyrimidine (CLXXV), its salts, and their Any combination.
[Invention 1005]
A group of respiratory control disorder or respiratory control disorder consisting of respiratory depression, sleep apnea, premature infant apnea, obesity hypoventilation syndrome, primary alveolar hypoventilation syndrome, dyspnea, hypoxia and hypercapnia The method of the present invention 1004, more selected.
[Invention 1006]
The method of 1005 of this invention wherein respiratory depression is caused by an anesthetic, sedative, anxiolytic, hypnotic, alcohol or narcotic.
[Invention 1007]
The method of the present invention 1004, further comprising administering to the subject a composition comprising at least one additional compound useful for treating a respiratory control disorder or respiratory control disorder.
[Invention 1008]
The method of the present invention 1007, wherein the at least one additional compound is selected from the group consisting of acetazolamide, alumintrine, theophylline, caffeine, methylprogesterone, serotonin modulators, cannabinoids and ampakines.
[Invention 1009]
The method of 1004 of this invention, wherein the formulation is administered in combination with the use of a ventilator or a positive airway pressure device to the subject.
[Invention 1010]
The method of the present invention 1004, wherein the subject is a mammal.
[Invention 1011]
The method of the present invention 1010, wherein the mammal is a human.
[Invention 1012]
A formulation is administered to a subject by inhalation, topical, oral, buccal, rectal, vaginal, intramuscular, subcutaneous, transdermal, intrathecal, intraperitoneal, intrathoracic, intrapleural or intravenous route 1004 ways.
[Invention 1013]
A method of preventing or stabilizing respiratory rhythm instability in a subject in need thereof, wherein the respiratory rhythm is at least one selected from the group consisting of at least one pharmaceutically acceptable carrier and Administering to the subject an effective amount of a pharmaceutical formulation comprising one compound: N- (2,4-bis-n-propylamino) -N- (6-methylamino)-[1, 3,5] triazine (CLXXII), N- (2,4,6-tris-n-propylamino)-[1,3,5] triazine (CLXXIII), N- (2,4,6-tris-n -Propylamino) -1,3-pyrimidine (CLXXIV), N- (2,4-bis-n-propylamino) -N- (6-i-propylamino) -1,3-pyrimidine (CLXXV), Salt, and any combination thereof.
[Invention 1014]
Instability is selected from the group consisting of respiratory depression, sleep apnea, premature infant apnea, obesity hypoventilation syndrome, primary alveolar hypoventilation syndrome, dyspnea, hypoxia and hypercapnia The method of the present invention 1013 associated with a respiratory control disorder or a respiratory control disorder.
[Invention 1015]
The method of the present invention 1014 wherein respiratory depression is caused by anesthetics, sedatives, anxiolytics, hypnotics, alcohol or narcotics.
[Invention 1016]
The method of the invention 1015, further comprising administering to the subject a composition comprising at least one additional compound useful for treating a respiratory control disorder or a respiratory control disorder.
[Invention 1017]
The method of 1016 of this invention, wherein the at least one additional compound is selected from the group consisting of acetazolamide, alumintrin, theophylline, caffeine, methylprogesterone, serotonin modulators, cannabinoids and ampakines.
[Invention 1018]
The method of the present invention 1013 wherein the formulation is administered in combination with the use of a ventilator or a positive airway pressure device to the subject.
[Invention 1019]
The method of the present invention 1013 wherein the subject is a mammal.
[Invention 1020]
The method of 1019 of the present invention wherein the mammal is a human.
[Invention 1021]
A formulation is administered to a subject by inhalation, topical, oral, buccal, rectal, vaginal, intramuscular, subcutaneous, transdermal, intrathecal, intraperitoneal, intrathoracic, intrapleural or intravenous route 1013 ways.
[Invention 1022]
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine (XXXV) or a salt thereof, -(n-propylamino) -1,3,5-triazin-2-ol (CLXXVIII) is present at a level equal to or less than about 1% (w / w) relative to (XXXV) or a salt thereof The composition.
[Invention 1023]
4,6-bis- (n-propylamino) -1,3,5-triazin-2-ol (CLXXVIII) is less than or equal to about 0.5% (w / w) relative to (XXXV) or a salt thereof The composition of the present invention 1022 present at a level of
[Invention 1024]
4,6-bis- (n-propylamino) -1,3,5-triazin-2-ol (CLXXVIII) is less than or equal to about 0.3% (w / w) relative to (XXXV) or a salt thereof The composition of the present invention 1023 present at a level of
[Invention 1025]
4,6-bis- (n-propylamino) -1,3,5-triazin-2-ol (CLXXVIII) is less than or equal to about 0.2% (w / w) relative to (XXXV) or a salt thereof The composition of the invention 1024, present at a level of
[Invention 1026]
4,6-bis- (n-propylamino) -1,3,5-triazin-2-ol (CLXXVIII) is less than or equal to about 0.15% (w / w) relative to (XXXV) or a salt thereof The composition of the present invention 1025 present at a level of
[Invention 1027]
4,6-bis- (n-propylamino) -1,3,5-triazin-2-ol (CLXXVIII) is less than or equal to about 0.1% (w / w) relative to (XXXV) or a salt thereof The composition of the present invention 1026 present at a level of
[Invention 1028]
The composition of this invention 1027 wherein 4,6-bis- (n-propylamino) -1,3,5-triazin-2-ol (CLXXVIII) is essentially absent from the composition.
[Invention 1029]
Buffer and liquid carrier comprising N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine (XXXV) or a salt thereof A composition further comprising:
[Invention 1030]
The composition of the invention 1029 wherein the salt of (XXXV) is hydrogen sulfate (XXXVI).
[Invention 1031]
The composition of this invention 1029 further comprising citric acid.
[Invention 1032]
The composition of the invention 1029 wherein the pH of the composition is adjusted with a base.
[Invention 1033]
The composition of the invention 1032 wherein the base comprises sodium hydroxide.
[Invention 1034]
The composition of the present invention 1029 wherein the liquid carrier comprises water.
[Invention 1035]
The composition of the present invention 1029 wherein the pH of the composition ranges from about 2.5 to about 6.
[Invention 1036]
The composition of the invention 1035 wherein the pH of the composition ranges from about 2.5 to about 5.
[Invention 1037]
The composition of the invention 1036 wherein the pH of the composition ranges from about 3 to about 4.
[Invention 1038]
The composition of the invention 1029 wherein the concentration of (XXXV) or a salt thereof in the composition is about 1-10 mg / mL.
[Invention 1039]
The composition of the invention 1038 wherein the concentration of (XXXV) or a salt thereof in the composition is about 5-10 mg / mL.
[Invention 1040]
The composition of the invention 1039 wherein the concentration of (XXXV) or a salt thereof in the composition is about 10 mg / mL.
[Invention 1041]
The composition of this invention 1029 comprising less than 0.5% (w / w) (CLXXVIII) relative to (XXXV).
[Invention 1042]
Less than 0.5% (w / w) of N- (4,6-bis-n-propylamino)-[1,3,5] -triazin-2-ol (CLXXVIII) relative to (XXXV) is 2 to The composition of this invention 1041 formed at 8 ° C. over a 6 month shelf life of the composition.
[Invention 1043]
Less than 0.5% (w / w) of N- (4,6-bis-n-propylamino)-[1,3,5] -triazin-2-ol (CLXXVIII) relative to (XXXV) is 2 to The composition of this invention 1042 formed at 8 ° C. over a 12 month shelf life of the composition.
[Invention 1044]
Less than 0.5% (w / w) of N- (4,6-bis-n-propylamino)-[1,3,5] -triazin-2-ol (CLXXVIII) relative to (XXXV) is 2 to The composition of this invention 1043 formed at 8 ° C. over a 18 month shelf life of the composition.
[Invention 1045]
Less than 0.5% (w / w) of N- (4,6-bis-n-propylamino)-[1,3,5] -triazin-2-ol (CLXXVIII) relative to (XXXV) is 2 to The composition of this invention 1044 formed at 8 ° C. over a 24 month shelf life of the composition.
[Invention 1046]
Crystalline release of N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine (XXXV) with the XRPD spectrum of FIG. Base form A.
[Invention 1047]
At least one of N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -NO-dimethyl-hydroxylamine (XXXV), selected from the group consisting of Crystalline salt:
(i) crystalline hydrogen sulfate (XXXVI) Form A having the XRPD spectrum of FIG. 14;
(ii) crystalline hydrogen sulfate (XXXVI) comprising a mixture of Form A and Form B having the XRPD spectrum of FIG. 23;
(iii) crystalline hydrogen sulfate (XXXVI) Form C having the XRPD spectrum of FIG. 24;
(iv) Crystalline hydrogen sulfate (XXXVI) Form D having the XRPD spectrum of FIG. 25;
(v) crystalline hydrogen sulfate (XXXVI) comprising a mixture of Form A and Form D having the XRPD spectrum of FIG. 26;
(vi) Crystalline phosphate (CLXXX) form A, having the XRPD spectrum of FIG. 27;
(vii) Crystalline phosphate (CLXXX) Form C having the XRPD spectrum of FIG. 28;
(viii) crystalline phosphate (CLXXX) comprising a mixture of Form A and Form B having the XRPD spectrum of FIG. 29;
(ix) crystalline phosphate (CLXXX) comprising a mixture of Form C and Form D, having the XRPD spectrum of FIG. 30;
(x) crystalline phosphate (CLXXX) comprising a mixture of Form C and Form E having the XRPD spectrum of FIG. 31;
And any mixture of them.
[Invention 1048]
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -hydroxylamine (XXXV) salt containing about 1 molar equivalent of sulfuric acid.
[Invention 1049]
The salt of the present invention 1048 further comprising 1 molar equivalent of water.
[Invention 1050]
A salt of N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -NO-dimethyl-hydroxylamine (XXXV) comprising at least 1 molar equivalent of phosphoric acid.
[Invention 1051]
A salt of the present invention 1050 comprising about 1 molar equivalent of phosphoric acid.
[Invention 1052]
A method of reducing or minimizing the open channel portion of a potassium maxi-K or BK channel in a subject in need thereof, comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier and at least one compound of formula (I) or Administering to the subject an effective amount of a pharmaceutical formulation comprising the salt thereof:
R 1 And R 2 Are independently H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, substituted phenylalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl , Substituted heteroarylalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl; or R 1 And R 2 Together, 3-hydroxy-pentane-1,5-diyl, 6-hydroxy-cycloheptane-1,4-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl and pentane-1 Forming a biradical selected from the group consisting of 1,5-diyl;
R Three Is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, -NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 , Acyl or aryl;
R Four Is H, alkyl or substituted alkyl;
R Five Is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, -OR 1 , -NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 , Acyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle or substituted heterocycle; or R Three And R Five Together form a biradical selected from the group consisting of 3,6,9-trioxa-undecane-1,11-diyl and 3,6-dioxa-octane-1,8-diyl;
R 6 Is H, alkyl, substituted alkyl or alkenyl;
X is a bond, O or NR Four Is;
Y is N, CR 6 Or C; where
Y is N or CR 6 If the bond b 1 Does not exist and
(i) Z is H and bond b 2 Is a single bond and A is CH;
(ii) Z does not exist, bond b 2 Is absent and A is a single bond;
If Y is C, then bond b 1 Is a single bond, and
(i) Z is CH 2 And bond b 2 Is a single bond and A is CH;
(ii) Z is CH and bond b 2 Is a double bond and A is C.
[Invention 1053]
The method of the present invention 1052 wherein the compound of formula (I) is selected from the group consisting of: N- (4,6-bis-methylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-ethylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4-cyclopropylmethyl) ) -N- (6-n-propylamino) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4-ethylamino) -N- (6-n -Propylamino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (bis-4,6- (2-methylpropylamino)) [1,3, 5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxyl Amine, N- (4,6 -Bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4- (methoxy (methyl) amino) -6- (n-propyl Amino) -1,3,5-triazin-2-yl) propionamide, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-methyl- Hydroxylamine, O-allyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propyl Amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -hydroxylamine, 6- (methoxy (methyl) amino) -N 2 -Propyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-methyl-hydroxyl Amine, O-benzyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-methyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis- n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-isopropyl-hydroxylamine, 6- [1,2] oxazinan-2-yl-N, N'-dipropyl- [1,3 , 5] triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isopropyl-N-methyl-hydroxylamine, O-benzyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n- Propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isopropyl-hydroxylamine, 6-((benzyloxy) (isopropyl) amino) -N 2 , N Four -Dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-O -Isopropyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isobutyl-N-methyl-hydroxylamine, 6- (methyl ( Thiophen-2-ylmethoxy) amino) -N 2 , N Four -Dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-cyclopropylmethyl -N-methyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-ethyl-N-methyl-hydroxylamine, N- ( 4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O- (2,2-difluoro-ethyl) -hydroxylamine, 4-N- (2-dimethylaminoethyl) ) Amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4-N- (3- (1-N-methyl) Imidazol-2-yl) -propyl) -amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4-N- (1-N-methylimidazol-2-yl) -methylamino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- (N- (2- Methylaminoethyl) amino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- (N- (pyridin-4-yl-methyl) amino) -[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- [N- (3-methoxy-n-propyl) amino]-[1,3, 5] Triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- [N- (tetrahydropyran-4-yl-methyl) amino]-[1,3,5] triazine-2 -Yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (5,8,11-trioxa-2,14,16,18,19-pentaazabicyclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16 (17) -Trien-17-yl) -N, O-dimethylhydroxylamine, 2,6-bis- (Nn-propylamino)-[1,3] pyrimidin-4-yl) -N , O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N ′, N′-dimethylhydrazine, N- (4, 6-bis-n-propylamino- [1,3,5] tri Azin-2-yl) -N-methyl-N'-methylhydrazine, 2- (n-propyl) amino-4- (i-propylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4-dimethylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4-methylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3- d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4- (i-propyl) amino-7-i-propyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2,4-bis- (n-propyl) amino -7H-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 8 -(7-Methyl-2- (n-propylamino) -pyrrolidino [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol, N- (2-propyl) Amino-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl Ru-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidine- 4-yl) -O-methyl-hydroxylamine, N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -O-methyl-hydroxylamine, N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2, 3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine, N-methyl-N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine, N, N-dimethyl- N '-(2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine, N- (2,4-bis-n-propylamino) -N- (6- Methylamino)-[1,3,5] triazine, N- (2,4,6-tris-n-propylamino)-[1,3,5] triazine, N- (2,4,6-tris- n-propi Amino) -1,3-pyrimidine, N-(2,4-bis -n- propylamino) -N- (6-i- propylamino) -1,3-pyrimidine, its salts, and mixtures thereof.
[Invention 1054]
The method of the present invention 1052 wherein the subject is a mammal.
[Invention 1055]
The method of the present invention 1054 wherein the mammal is a human.
[Invention 1056]
A method of inhibiting TASK-1 (KCNK3) channel in a subject in need thereof, comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier and at least one compound of formula (I) or a salt thereof Administering to the subject an effective amount of a formulation:
R 1 And R 2 Are independently H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, substituted phenylalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl , Substituted heteroarylalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl; or R 1 And R 2 Together, 3-hydroxy-pentane-1,5-diyl, 6-hydroxy-cycloheptane-1,4-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl and pentane-1 Forming a biradical selected from the group consisting of 1,5-diyl;
R Three Is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, -NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 , Acyl or aryl;
R Four Is H, alkyl or substituted alkyl;
R Five Is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, -OR 1 , -NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 , Acyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle or substituted heterocycle; or R Three And R Five Together form a biradical selected from the group consisting of 3,6,9-trioxa-undecane-1,11-diyl and 3,6-dioxa-octane-1,8-diyl;
R 6 Is H, alkyl, substituted alkyl or alkenyl;
X is a bond, O or NR Four Is;
Y is N, CR 6 Or C; where
Y is N or CR 6 If the bond b 1 Does not exist and
(i) Z is H and bond b 2 Is a single bond and A is CH;
(ii) Z does not exist, bond b 2 Is absent and A is a single bond;
If Y is C, then bond b 1 Is a single bond, and
(i) Z is CH 2 And bond b 2 Is a single bond and A is CH;
(ii) Z is CH and bond b 2 Is a double bond and A is C.
[Invention 1057]
The method of the present invention 1056, wherein the compound of formula (I) is selected from the group consisting of: N- (4,6-bis-methylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-ethylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4-cyclopropylmethyl) ) -N- (6-n-propylamino) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4-ethylamino) -N- (6-n -Propylamino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (bis-4,6- (2-methylpropylamino)) [1,3, 5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxyl Amine, N- (4,6 -Bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4- (methoxy (methyl) amino) -6- (n-propyl Amino) -1,3,5-triazin-2-yl) propionamide, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-methyl- Hydroxylamine, O-allyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propyl Amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -hydroxylamine, 6- (methoxy (methyl) amino) -N 2 -Propyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-methyl-hydroxyl Amine, O-benzyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-methyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis- n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-isopropyl-hydroxylamine, 6- [1,2] oxazinan-2-yl-N, N'-dipropyl- [1,3 , 5] triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isopropyl-N-methyl-hydroxylamine, O-benzyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n- Propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isopropyl-hydroxylamine, 6-((benzyloxy) (isopropyl) amino) -N 2 , N Four -Dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-O -Isopropyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isobutyl-N-methyl-hydroxylamine, 6- (methyl ( Thiophen-2-ylmethoxy) amino) -N 2 , N Four -Dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-cyclopropylmethyl -N-methyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-ethyl-N-methyl-hydroxylamine, N- ( 4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O- (2,2-difluoro-ethyl) -hydroxylamine, 4-N- (2-dimethylaminoethyl) ) Amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4-N- (3- (1-N-methyl) Imidazol-2-yl) -propyl) -amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4-N- (1-N-methylimidazol-2-yl) -methylamino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- (N- (2- Methylaminoethyl) amino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- (N- (pyridin-4-yl-methyl) amino) -[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- [N- (3-methoxy-n-propyl) amino]-[1,3, 5] Triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- [N- (tetrahydropyran-4-yl-methyl) amino]-[1,3,5] triazine-2 -Yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (5,8,11-trioxa-2,14,16,18,19-pentaazabicyclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16 (17) -Trien-17-yl) -N, O-dimethylhydroxylamine, 2,6-bis- (Nn-propylamino)-[1,3] pyrimidin-4-yl) -N , O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N ′, N′-dimethylhydrazine, N- (4, 6-bis-n-propylamino- [1,3,5] tri Azin-2-yl) -N-methyl-N'-methylhydrazine, 2- (n-propyl) amino-4- (i-propylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4-dimethylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4-methylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3- d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4- (i-propyl) amino-7-i-propyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2,4-bis- (n-propyl) amino -7H-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 8 -(7-Methyl-2- (n-propylamino) -pyrrolidino [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol, N- (2-propyl) Amino-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl Ru-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidine- 4-yl) -O-methyl-hydroxylamine, N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -O-methyl-hydroxylamine, N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2, 3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine, N-methyl-N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine, N, N-dimethyl- N '-(2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine, N- (2,4-bis-n-propylamino) -N- (6- Methylamino)-[1,3,5] triazine, N- (2,4,6-tris-n-propylamino)-[1,3,5] triazine, N- (2,4,6-tris- n-propi Amino) -1,3-pyrimidine, N-(2,4-bis -n- propylamino) -N- (6-i- propylamino) -1,3-pyrimidine, its salts, and mixtures thereof.
[Invention 1058]
The method of the present invention 1057, wherein the compound of formula (I) is selected from the group consisting of: N- (4,6-bis-n-propylamino-1,3,5] triazin-2-yl) -O -Methyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propylamino-1,3,5] triazin-2-yl) -N ', N'-dimethylhydrazine, N- (2,4-bis -n-propylamino) -N- (6-methylamino)-[1,3,5] triazine, N-[(2,6-bis-n-propylamino) -pyrimidin-4-yl] -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N, N-dimethyl-N ′-(2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine, its salts, and mixtures thereof .
[Invention 1059]
The method of the present invention 1056, wherein the subject is a mammal.
[Invention 1060]
The method of the present invention 1059 wherein the mammal is a human.
[Invention 1061]
A method for increasing minute ventilation in a subject in need thereof, comprising: at least one pharmaceutically acceptable carrier and at least one compound of formula (I) or a salt thereof. Administering an amount to the subject comprising:
R 1 And R 2 Are independently H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, substituted phenylalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl , Substituted heteroarylalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl; or R 1 And R 2 Together, 3-hydroxy-pentane-1,5-diyl, 6-hydroxy-cycloheptane-1,4-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl and pentane-1 Forming a biradical selected from the group consisting of 1,5-diyl;
R Three Is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, -NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 , Acyl or aryl;
R Four Is H, alkyl or substituted alkyl;
R Five Is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, -OR 1 , -NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 , Acyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle or substituted heterocycle; or R Three And R Five Together form a biradical selected from the group consisting of 3,6,9-trioxa-undecane-1,11-diyl and 3,6-dioxa-octane-1,8-diyl;
R 6 Is H, alkyl, substituted alkyl or alkenyl;
X is a bond, O or NR Four Is;
Y is N, CR 6 Or C; where
Y is N or CR 6 If the bond b 1 Does not exist and
(i) Z is H and bond b 2 Is a single bond and A is CH;
(ii) Z does not exist, bond b 2 Is absent and A is a single bond;
If Y is C, then bond b 1 Is a single bond, and
(i) Z is CH 2 And bond b 2 Is a single bond and A is CH;
(ii) Z is CH and bond b 2 Is a double bond and A is C.
[Invention 1062]
The method of the present invention 1061 wherein the compound of formula (I) is selected from the group consisting of: N- (4,6-bis-methylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-ethylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4-cyclopropylmethyl) ) -N- (6-n-propylamino) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4-ethylamino) -N- (6-n -Propylamino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (bis-4,6- (2-methylpropylamino)) [1,3, 5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxyl Amine, N- (4,6 -Bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4- (methoxy (methyl) amino) -6- (n-propyl Amino) -1,3,5-triazin-2-yl) propionamide, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-methyl- Hydroxylamine, O-allyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propyl Amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -hydroxylamine, 6- (methoxy (methyl) amino) -N 2 -Propyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-methyl-hydroxyl Amine, O-benzyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-methyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis- n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-isopropyl-hydroxylamine, 6- [1,2] oxazinan-2-yl-N, N'-dipropyl- [1,3 , 5] triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isopropyl-N-methyl-hydroxylamine, O-benzyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n- Propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isopropyl-hydroxylamine, 6-((benzyloxy) (isopropyl) amino) -N 2 , N Four -Dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-O -Isopropyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isobutyl-N-methyl-hydroxylamine, 6- (methyl ( Thiophen-2-ylmethoxy) amino) -N 2 , N Four -Dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-cyclopropylmethyl -N-methyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-ethyl-N-methyl-hydroxylamine, N- ( 4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O- (2,2-difluoro-ethyl) -hydroxylamine, 4-N- (2-dimethylaminoethyl) ) Amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4-N- (3- (1-N-methyl) Imidazol-2-yl) -propyl) -amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4-N- (1-N-methylimidazol-2-yl) -methylamino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- (N- (2- Methylaminoethyl) amino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- (N- (pyridin-4-yl-methyl) amino) -[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- [N- (3-methoxy-n-propyl) amino]-[1,3, 5] Triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, 4,6-bis- [N- (tetrahydropyran-4-yl-methyl) amino]-[1,3,5] triazine-2 -Yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (5,8,11-trioxa-2,14,16,18,19-pentaazabicyclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16 (17) -Trien-17-yl) -N, O-dimethylhydroxylamine, 2,6-bis- (Nn-propylamino)-[1,3] pyrimidin-4-yl) -N , O-dimethyl-hydroxylamine, N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N ′, N′-dimethylhydrazine, N- (4, 6-bis-n-propylamino- [1,3,5] tri Azin-2-yl) -N-methyl-N'-methylhydrazine, 2- (n-propyl) amino-4- (i-propylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4-dimethylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4-methylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3- d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4- (i-propyl) amino-7-i-propyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2,4-bis- (n-propyl) amino -7H-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 2- (n-propyl) amino-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine, 8 -(7-Methyl-2- (n-propylamino) -pyrrolidino [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol, N- (2-propyl) Amino-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl Ru-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidine- 4-yl) -O-methyl-hydroxylamine, N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine, N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -O-methyl-hydroxylamine, N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2, 3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine, N-methyl-N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine, N, N-dimethyl- N '-(2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine, N- (2,4-bis-n-propylamino) -N- (6- Methylamino)-[1,3,5] triazine, N- (2,4,6-tris-n-propylamino)-[1,3,5] triazine, N- (2,4,6-tris- n-propi Amino) -1,3-pyrimidine, N-(2,4-bis -n- propylamino) -N- (6-i- propylamino) -1,3-pyrimidine, its salts, and mixtures thereof.
[Invention 1063]
A compound of formula (I) wherein N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine or a salt thereof; The method of invention 1062.
[Invention 1064]
The method of 1061 of this invention wherein the pharmaceutical formulation is administered by intravenous infusion.
[Invention 1065]
The method of the present invention 1064, wherein the infusion of the pharmaceutical formulation is at least about 0.016 mg / kg / min.
[Invention 1066]
The method of the present invention 1065, wherein the infusion of the pharmaceutical formulation is about 0.016 mg / kg / min.
[Invention 1067]
The method of the present invention 1061, wherein an infusion amount of the pharmaceutical composition results in a plasma concentration of at least about 726 ng / mL in the subject.
[Invention 1068]
The method of the present invention 1061 wherein the subject is a mammal.
[Invention 1069]
The method of the present invention 1068, wherein the mammal is a human.
Claims (44)
(i) 図14のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態A;
(ii) 図23のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Bとの混合物を含む結晶性硫酸水素塩(XXXVI);
(iii) 図24のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態C;
(iv) 図25のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態D;
(v) 図26のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Dとの混合物を含む結晶性硫酸水素塩(XXXVI);
(vi) 図27のXRPDスペクトルを有する、結晶性リン酸塩(CLXXX)形態A;
(vii) 図28のXRPDスペクトルを有する、結晶性リン酸塩(CLXXX)形態C;
(viii) 図29のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Bとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
(ix) 図30のXRPDスペクトルを有する、形態Cと形態Dとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
(x) 図31のXRPDスペクトルを有する、形態Cと形態Eとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
およびそれらの任意の混合物。 At least of N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N 2 , O 2 -dimethyl-hydroxylamine (XXXV), selected from the group consisting of 1 crystalline salt:
(i) crystalline hydrogen sulfate (XXXVI) Form A having the XRPD spectrum of FIG. 14;
(ii) crystalline hydrogen sulfate (XXXVI) comprising a mixture of Form A and Form B having the XRPD spectrum of FIG. 23;
(iii) crystalline hydrogen sulfate (XXXVI) Form C having the XRPD spectrum of FIG. 24;
(iv) Crystalline hydrogen sulfate (XXXVI) Form D having the XRPD spectrum of FIG. 25;
(v) crystalline hydrogen sulfate (XXXVI) comprising a mixture of Form A and Form D having the XRPD spectrum of FIG. 26;
(vi) Crystalline phosphate (CLXXX) form A, having the XRPD spectrum of FIG. 27;
(vii) Crystalline phosphate (CLXXX) Form C having the XRPD spectrum of FIG. 28;
(viii) crystalline phosphate (CLXXX) comprising a mixture of Form A and Form B having the XRPD spectrum of FIG. 29;
(ix) crystalline phosphate (CLXXX) comprising a mixture of Form C and Form D, having the XRPD spectrum of FIG. 30;
(x) crystalline phosphate (CLXXX) comprising a mixture of Form C and Form E having the XRPD spectrum of FIG. 31;
And any mixture of them.
R1およびR2は独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR1R2、-C(O)OR1、アシルまたはアリールであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R3およびR5は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b2は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。 A pharmaceutical formulation for reducing or minimizing the open channel portion of potassium maxi-K or BK channels in Target includes compounds or therapeutically effective amount of a salt of one of the formula (I) the at no small, Pharmaceutical formulation:
A R 1 and R 2 are independently alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, substituted phenylalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl , Heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl; or R 1 and R 2 taken together are 3-hydroxy-pentane-1,5-diyl, 6-hydroxy-cyclo Forming a biradical selected from the group consisting of heptane-1,4-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl and pentane-1,5-diyl;
R 3 is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, —NR 1 R 2 , —C (O) OR 1 , acyl or aryl;
R 4 is H, alkyl or substituted alkyl;
R 5 is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, -OR 1 , -NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 , acyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, Is substituted heteroaryl, heterocycle or substituted heterocycle; or alternatively R 3 and R 5 together are 3,6,9-trioxa-undecane-1,11-diyl and 3,6-dioxa-octane Forming a biradical selected from the group consisting of -1,8-diyl;
R 6 is H, alkyl, substituted alkyl or alkenyl;
X is a bond, O or NR 4 ;
Y is N, CR 6 or C; where
If Y is N or CR 6 then there is no bond b 1 and
(i) Z is H, the bond b 2 is a single bond, and A is CH;
(ii) Z is absent, bond b 2 is absent, and A is a single bond;
When Y is C, the bond b 1 is a single bond, and
(i) Z is CH 2 , bond b 2 is a single bond, and A is CH;
(ii) Z is CH, bond b 2 is a double bond, and A is C.
N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、
6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N2-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、
6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(ピリジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、
2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、
N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
その塩、およびそれらの混合物。 Compounds of formula (I) is selected from the group consisting of, claim 26 Symbol mounting of pharmaceutical formulations:
N- (4,6-bis-methylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-ethylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4-cyclopropylmethyl) -N- (6-n-propylamino) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4-ethylamino) -N- (6-n-propylamino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (bis-4,6- (2-methylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4- (methoxy (methyl) amino) -6- (n-propylamino) -1,3,5-triazin-2-yl) propionamide,
6- (methoxy (methyl) amino) -N 2 -propyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6- [1,2] oxazinan-2-yl-N, N′-dipropyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isopropyl-N-methyl-hydroxylamine,
O-benzyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-hydroxylamine,
6 -((benzyloxy) (isopropyl) amino) -N 2 , N 4 -dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-O-isopropyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isobutyl-N-methyl-hydroxylamine,
6- (methyl (thiophen-2-ylmethoxy) amino) -N 2 , N 4 -dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-cyclopropylmethyl-N-methyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-ethyl-N-methyl-hydroxylamine,
4 -N- (2-dimethylaminoethyl) amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4-N- (3- (1-N-methylimidazol-2-yl) -propyl) -amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl)- N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4-N- (1-N-methylimidazol-2-yl) -methylamino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl -Hydroxylamine,
4,6-bis- (N- (2-dimethylaminoethyl) amino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4,6-bis- (N- (pyridin-4-yl-methyl) amino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4,6-bis- [N- (3-methoxy-n-propyl) amino]-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4,6-bis- [N- (tetrahydropyran-4-yl-methyl) amino]-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (5,8,11-trioxa-2,14,16,18,19-pentaazabicyclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16 (17) -triene-17- Yl) -N, O-dimethylhydroxylamine,
2,6-bis- (Nn-propylamino)-[1,3] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N ′, N′-dimethylhydrazine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-methyl-N′-methylhydrazine,
2- (n-propyl) amino-4- (i-propylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4-dimethylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4-methylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4- (i-propyl) amino-7-i-propyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2,4-bis- (n-propyl) amino-7H-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
8- (7-methyl-2- (n-propylamino) -pyrrolidino [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol,
N- (2-propylamino-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -O-methyl-hydroxylamine,
N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -O-methyl-hydroxylamine,
N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine,
N-methyl-N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine,
N, N-dimethyl-N ′-(2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine,
Their salts, and mixtures thereof.
R1およびR2は独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR1R2、-C(O)OR1、アシルまたはアリールであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R3およびR5は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b2は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。 A pharmaceutical formulation for inhibiting TASK-1 (KCNK3) channels in Target includes compounds or therapeutically effective amount of a salt of one expression even without least (I), pharmaceutical preparations:
A R 1 and R 2 are independently alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, substituted phenylalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl , Heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl; or R 1 and R 2 taken together are 3-hydroxy-pentane-1,5-diyl, 6-hydroxy-cyclo Forming a biradical selected from the group consisting of heptane-1,4-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl and pentane-1,5-diyl;
R 3 is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, —NR 1 R 2 , —C (O) OR 1 , acyl or aryl;
R 4 is H, alkyl or substituted alkyl;
R 5 is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, -OR 1 , -NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 , acyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, Is substituted heteroaryl, heterocycle or substituted heterocycle; or alternatively R 3 and R 5 together are 3,6,9-trioxa-undecane-1,11-diyl and 3,6-dioxa-octane Forming a biradical selected from the group consisting of -1,8-diyl;
R 6 is H, alkyl, substituted alkyl or alkenyl;
X is a bond, O or NR 4 ;
Y is N, CR 6 or C; where
If Y is N or CR 6 then there is no bond b 1 and
(i) Z is H, the bond b 2 is a single bond, and A is CH;
(ii) Z is absent, bond b 2 is absent, and A is a single bond;
When Y is C, the bond b 1 is a single bond, and
(i) Z is CH 2 , bond b 2 is a single bond, and A is CH;
(ii) Z is CH, bond b 2 is a double bond, and A is C.
N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、
6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N2-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、
6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(ピリジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、
2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、
N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
その塩、およびそれらの混合物。 Compounds of formula (I) is selected from the group consisting of: 30. Symbol mounting of pharmaceutical formulations:
N- (4,6-bis-methylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-ethylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4-cyclopropylmethyl) -N- (6-n-propylamino) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4-ethylamino) -N- (6-n-propylamino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (bis-4,6- (2-methylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4- (methoxy (methyl) amino) -6- (n-propylamino) -1,3,5-triazin-2-yl) propionamide,
6- (methoxy (methyl) amino) -N 2 -propyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6- [1,2] oxazinan-2-yl-N, N′-dipropyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isopropyl-N-methyl-hydroxylamine,
O-benzyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-hydroxylamine,
6 -((benzyloxy) (isopropyl) amino) -N 2 , N 4 -dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-O-isopropyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isobutyl-N-methyl-hydroxylamine,
6- (methyl (thiophen-2-ylmethoxy) amino) -N 2 , N 4 -dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-cyclopropylmethyl-N-methyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-ethyl-N-methyl-hydroxylamine,
4 -N- (2-dimethylaminoethyl) amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4-N- (3- (1-N-methylimidazol-2-yl) -propyl) -amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl)- N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4-N- (1-N-methylimidazol-2-yl) -methylamino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl -Hydroxylamine,
4,6-bis- (N- (2-dimethylaminoethyl) amino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4,6-bis- (N- (pyridin-4-yl-methyl) amino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4,6-bis- [N- (3-methoxy-n-propyl) amino]-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4,6-bis- [N- (tetrahydropyran-4-yl-methyl) amino]-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (5,8,11-trioxa-2,14,16,18,19-pentaazabicyclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16 (17) -triene-17- Yl) -N, O-dimethylhydroxylamine,
2,6-bis- (Nn-propylamino)-[1,3] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N ′, N′-dimethylhydrazine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-methyl-N′-methylhydrazine,
2- (n-propyl) amino-4- (i-propylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4-dimethylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4-methylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4- (i-propyl) amino-7-i-propyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2,4-bis- (n-propyl) amino-7H-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
8- (7-methyl-2- (n-propylamino) -pyrrolidino [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol,
N- (2-propylamino-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -O-methyl-hydroxylamine,
N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -O-methyl-hydroxylamine,
N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine,
N-methyl-N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine,
N, N-dimethyl-N ′-(2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine,
Their salts, and mixtures thereof.
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、
N-[(2,6-ビス-n-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
その塩、およびそれらの混合物。 Compounds of formula (I) is selected from the group consisting of: 31. Symbol mounting of pharmaceutical formulations:
N 2-(4,6-bis-n-propylamino-1,3,5] triazin-2-yl) -N ′, N′-dimethylhydrazine,
N -[(2,6-bis-n-propylamino) -pyrimidin-4-yl] -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N, N-dimethyl-N ′-(2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine,
Its salts, and mixtures thereof.
R1およびR2は独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR1R2、-C(O)OR1、アシルまたはアリールであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R3およびR5は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b2は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。 A pharmaceutical formulation for increasing minute ventilation in Target includes compounds or therapeutically effective amount of a salt of one expression even without least (I), pharmaceutical preparations:
A R 1 and R 2 are independently alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, substituted phenylalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl , Heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, heteroaryl or substituted heteroaryl; or R 1 and R 2 taken together are 3-hydroxy-pentane-1,5-diyl, 6-hydroxy-cyclo Forming a biradical selected from the group consisting of heptane-1,4-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl and pentane-1,5-diyl;
R 3 is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, —NR 1 R 2 , —C (O) OR 1 , acyl or aryl;
R 4 is H, alkyl or substituted alkyl;
R 5 is H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, -OR 1 , -NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 , acyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, Is substituted heteroaryl, heterocycle or substituted heterocycle; or alternatively R 3 and R 5 together are 3,6,9-trioxa-undecane-1,11-diyl and 3,6-dioxa-octane Forming a biradical selected from the group consisting of -1,8-diyl;
R 6 is H, alkyl, substituted alkyl or alkenyl;
X is a bond, O or NR 4 ;
Y is N, CR 6 or C; where
If Y is N or CR 6 then there is no bond b 1 and
(i) Z is H, the bond b 2 is a single bond, and A is CH;
(ii) Z is absent, bond b 2 is absent, and A is a single bond;
When Y is C, the bond b 1 is a single bond, and
(i) Z is CH 2 , bond b 2 is a single bond, and A is CH;
(ii) Z is CH, bond b 2 is a double bond, and A is C.
N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、
6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N2-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、
6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(ピリジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、
2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、
N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
その塩、およびそれらの混合物。 Compounds of formula (I) is selected from the group consisting of: 35. Symbol mounting of pharmaceutical formulations:
N- (4,6-bis-methylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-ethylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4-cyclopropylmethyl) -N- (6-n-propylamino) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4-ethylamino) -N- (6-n-propylamino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (bis-4,6- (2-methylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (bis-4,6- (2,2-dimethylpropylamino)) [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4- (methoxy (methyl) amino) -6- (n-propylamino) -1,3,5-triazin-2-yl) propionamide,
6- (methoxy (methyl) amino) -N 2 -propyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
6- [1,2] oxazinan-2-yl-N, N′-dipropyl- [1,3,5] triazine-2,4-diamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isopropyl-N-methyl-hydroxylamine,
O-benzyl-N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-hydroxylamine,
6 -((benzyloxy) (isopropyl) amino) -N 2 , N 4 -dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-ethyl-O-isopropyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-isobutyl-N-methyl-hydroxylamine,
6- (methyl (thiophen-2-ylmethoxy) amino) -N 2 , N 4 -dipropyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-cyclopropylmethyl-N-methyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -O-ethyl-N-methyl-hydroxylamine,
4 -N- (2-dimethylaminoethyl) amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4-N- (3- (1-N-methylimidazol-2-yl) -propyl) -amino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl)- N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4-N- (1-N-methylimidazol-2-yl) -methylamino-6-N- (n-propyl) amino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl -Hydroxylamine,
4,6-bis- (N- (2-dimethylaminoethyl) amino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4,6-bis- (N- (pyridin-4-yl-methyl) amino)-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4,6-bis- [N- (3-methoxy-n-propyl) amino]-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
4,6-bis- [N- (tetrahydropyran-4-yl-methyl) amino]-[1,3,5] triazin-2-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (5,8,11-trioxa-2,14,16,18,19-pentaazabicyclo [13.3.1] nonadeca-1 (18), 15 (19), 16 (17) -triene-17- Yl) -N, O-dimethylhydroxylamine,
2,6-bis- (Nn-propylamino)-[1,3] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N ′, N′-dimethylhydrazine,
N- (4,6-bis-n-propylamino- [1,3,5] triazin-2-yl) -N-methyl-N′-methylhydrazine,
2- (n-propyl) amino-4- (i-propylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4-dimethylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4-methylamino-7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4- (i-propyl) amino-7-i-propyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2,4-bis- (n-propyl) amino-7H-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
2- (n-propyl) amino-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -7-methyl-pyrrolidino [2,3-d] pyrimidine,
8- (7-methyl-2- (n-propylamino) -pyrrolidino [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol,
N- (2-propylamino-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (2- (propen-2-yl) amino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -O-methyl-hydroxylamine,
N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -N, O-dimethyl-hydroxylamine,
N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -O-methyl-hydroxylamine,
N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine,
N-methyl-N- (2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine,
N, N-dimethyl-N ′-(2-n-propylamino-7-methyl-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-yl) -hydrazine,
Their salts, and mixtures thereof.
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