JP2015514472A - サーモクロミック応答インジケータを有するデバイス - Google Patents

Abstract

本発明は、医療用デバイス、特に、薬物製剤または薬液の温度変化に敏感な１つ以上のサーモクロミック応答インジケータを有するオートインジェクターおよびシリンジに関する。本発明は、バレルを有するシリンジ、カートリッジ、またはカプセルを含むプレフィルド送達デバイスを提供し、バレルの外面には第１のサーモクロミックインジケータが付されており、サーモクロミックインジケータはバレル内の薬物製剤または薬液の温度変化に応答する。【選択図】図１

Description

本技術は、プレフィルド送達デバイス内に収容された薬物製剤または薬液の温度変化に敏感な１つ以上のサーモクロミック応答インジケータを有するプレフィルド送達デバイスに関する。

プレフィルド（予め充填された）送達デバイスは、患者への薬物製剤または薬液の投与に使用されることが多い。慢性病を有する患者では、この薬物製剤または薬液を自己投与することが多い。プレフィルド送達デバイスは慢性病の治療手段を提供してきたが、プレフィルド送達デバイスの構成要素はある一定の設計上の欠陥が生じ易かった。これらの設計上の欠陥は、不注意による傷害または慢性的な過少投与などのリスクを患者にもたらしてきた。

不適切な送達の代価は高くなり得る。患者は有効な治療が受けられなくなってしまい、薬物や資源の損失も生じる。Ｅｎｂｒｅｌ ＳｕｒｅＣｌｉｃｋ（登録商標）オートインジェクターなどの特定のプレフィルド送達デバイスは、誤動作する構成要素があったため、リコールの対象となってきた。このリコールの結果、約２９５万用量の損失が生じ、この損害は約３５．４億ドルとなった。

例えば、患者が、自己投与の前に針を保護するラバーシールドを適切に取り外すこと、または患者が一次包装内の薬物製剤の容量レベルを視認して、適正な容量が存在することを確認できることを確実にするために、標準的なプレフィルド送達デバイスに多くの調節が行われてきた。しかし、これらの調節は、薬物を適切に投与するための重要な問題の１つである、投与前の薬物製剤の温度の問題の解決とならない。

通常、薬物を自己投与する慢性疾患の状況では、薬物製剤または薬液は低温で（例えば、冷蔵庫に）貯蔵された後、冷蔵庫から取り出され、投与前に室温に戻される。

推奨される目標温度に達する前に薬物製剤または薬液を投与すると、投与は患者にとって痛みを伴うものとなり得る。投与が痛みを伴う場合、患者は全量の投与を完了しないことが多くなり、その結果、治療が無効になるおそれがある。時間の経過と共に、自己投与に伴う痛みにより患者のコンプライアンスの低下を招くおそれがある。

さらに、薬物製剤または薬液が適切な目標温度に上昇しない場合、薬物の有効成分が溶液中に十分溶解しない可能性がある。それは、例えば、凝集して、一次包装の内面に付着するか、または、剪断変形することなく、もしくは針もしくはオリフィス自体に損傷を引き起こすことなく、針もしくはオリフィスを通してそれを送達することができないように凝集することがある。過冷状態の薬物製剤または薬液はまた、通常、比較的高い粘度を示し、特に、疾患または病気のため器用さが限られたまたは低下した患者にとって、投与をより困難で痛みを伴うものにする。さらに、幾つかの送達デバイスは、薬物製剤または薬液の粘度が高過ぎる(操作時の温度が低いため)と、全用量を投与することができないと判明することがある。

プレフィルドデバイスの幾つかの設計態様の改善により、バレルまたは針構造の改良が可能となり得るが、これらの改善は、投与されるものが適正な温度であることを確実にするものではない。

従って、当該技術分野では、投与または自己投与される薬物製剤または薬液が投与前に適切な目標温度に達することが患者に分かるように設計されているプレフィルド送達デバイスを提供する必要がある。

本願は、患者が慢性疾患用の薬物をより正確に自己投与できるように、１つ以上のサーモクロミック応答インジケータがプレフィルド送達デバイス上に位置決めされ、設けられているプレフィルド送達デバイスを提供することにより、この問題に対処する。

本発明は、バレルを有するシリンジ、カートリッジ、またはカプセルを含む（備えてなる）プレフィルド送達デバイスを提供し、バレルの外面には第１のサーモクロミックインジケータが付されており、サーモクロミックインジケータはバレル内の薬物製剤または薬液の温度変化に応答する。

特定の実施形態では、第１のサーモクロミックインジケータは、薬物製剤または薬液の温度が２〜８℃または４〜５℃のとき第１の色となり、薬物製剤または薬液の温度が１５〜２５℃、１６〜２５℃、１７〜２５℃、１８〜２５℃、１９〜２５℃、２０〜２５℃または２２〜２５℃のとき第２の色となる。他の実施形態では、一次包装を収容するプレフィルド送達デバイスの表面は、外面に第２のサーモクロミックインジケータが付されている。

特定の実施形態では、第２のサーモクロミックインジケータは、薬物製剤または薬液の温度が約４０℃未満のとき第１の色となり、薬物製剤または薬液の温度が約４０℃未満のとき第２の色となる。

特定の実施形態では、プレフィルド送達デバイスは、慢性疾患治療用の薬物製剤または薬液を収容する。本発明の使用により治療される慢性疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節炎（ＯＡ）、慢性背部痛、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、および多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺線維症であってもよい。

他の特定の実施形態では、慢性疾患は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インターフェロンα（ＩＦＮα）、またはインターフェロンα受容体（ＩＦＮαＲ）、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦＲα、ＩｇＥまたはＩＬ５Ｒに特異的に結合する抗体またはその断片を含む薬物製剤で治療される。他の実施形態では、抗体またはその断片は、表１に開示される１つ以上のＣＤＲを含むか、または表２に開示される抗体のＶＨおよび／またはＶＬを含む。

特定の実施形態では、プレフィルド送達デバイスは、プレフィルドシリンジ、プレフィルドシリンジを含む（備えてなる）オートインジェクター、プレフィルドカートリッジ、プレフィルドカートリッジを含む（備えてなる）オートインジェクター、およびプレフィルド無針注入デバイスからなる群から選択される。

本発明は、本発明のプレフィルド送達デバイスの１つ以上を含むキットまたはパッケージをさらに提供する。他の実施形態では、キットまたはパッケージは、各サーモクロミック応答インジケータの色が薬物製剤または薬液の温度にどのように対応するかを説明する使用説明書を含む。

本発明は、本発明のプレフィルド送達デバイスを使用する慢性疾患の治療方法をさらに提供する。特定の実施形態では、慢性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、慢性背部痛、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、および多発性硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、または肺線維症であってもよい。

図面は、本明細書の実施形態を説明するものであって、本発明を限定するものではない。説明を明確で分かり易くするために、図面は縮尺通りに描かれておらず、幾つかの場合、特定の実施形態を理解し易くするために、様々な態様を誇張してまたは拡大して示すことがある。

第１のサーモクロミックインジケータおよび第２のサーモクロミックインジケータが付されているオートインジェクター内に配置されたシリンジの図である。 シリンジがバレル内に配置されているオートインジェクターの図であり、シリンジのバレルには、第１および第２のサーモクロミックインジケータが付されている。

プレフィルド送達デバイス
プレフィルド送達デバイスは、プレフィルドシリンジ、プレフィルドシリンジを含むオートインジェクター、プレフィルドカートリッジ、プレフィルド無針注入デバイス、プレフィルドバイアル、またはこれらの均等物に相当する。

特定の実施形態では、プレフィルド送達デバイスには、第１のサーモクロミックインジケータが付されており、第１のサーモクロミックインジケータは、薬物製剤または薬液の温度変化に応答する。第１のサーモクロミックインジケータは、シリンジ、カートリッジまたは無針注入デバイスのバレルの外面に付されていてもよい。オートインジェクターの場合、第１のサーモクロミックインジケータは、オートインジェクター内に収容されるプレフィルドシリンジのバレルに付されていてもよい。

他の特定の実施形態では、プレフィルド送達デバイスを冷蔵庫または低温貯蔵容器などの貯蔵庫から取り出した後、薬物製剤または薬液が室温などの投与に適切な目標温度に達したかどうかを判定するために、第１のサーモクロミックインジケータを使用する。特定の実施形態では、薬液または薬物製剤の温度が１〜８℃、２〜８℃、３〜５℃、４〜７℃の範囲であるか、または２、３、４、５、６、７もしくは８℃、もしくはほぼこれらの温度であるとき、第１のサーモクロミックインジケータは第１の色となる。その他の実施形態では、薬液または薬物製剤の温度が１５〜２５℃、１６〜２５℃、１７〜２５℃、１８〜２５℃、１９〜２５℃、２０〜２５℃の範囲であるか、または１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４もしくは２５℃、もしくはほぼこれらの温度であるとき、第１のサーモクロミックインジケータは第２の色となる。２０〜２５℃の範囲、または２０、２１、２２、２３、２４もしくは２５℃、もしくはほぼこれらの温度は、室温に相当する温度である。

特定の実施形態では、サーモクロミックインジケータの第１の色は、幾つかの標準的な印刷色のいずれか１つに相当してもよく、その色を発色するサーモクロミックインキは市販されているか、または当業者に既知である。第１の色は、赤色、緑色、青色、黄色、紫色、橙色、褐色、黒色、白色からなる群から選択される色に相当してもよく、または、上記の色の変種もしくは濃淡である色に相当してもよく、これには、プリムローズイエロー、レモンイエロー、メジアムイエロー、ファイアレッド、ブリリアントオレンジ、ウルトラブルー、ウォームレッド、オペークブラック、リフレックスブルー、オペークホワイト、高輝度白色、カーマイン、マゼンタ、バイオレット、ローダミンレッド、チンチングホワイト、チンチングブラックが挙げられる。第２の色は、上記に示した色のいずれか１つに相当してもよく、好ましくは第１の色と異なるまたは第１の色とコントラストをなす色に相当する。

例えば、第１のサーモクロミックインジケータの第１の色が赤色またはその変種である場合、第１のサーモクロミックインジケータの第２の色は緑色もしくは青色またはその変種である。第１のサーモクロミックインジケータの第１の色が青色またはその変種である場合、第１のサーモクロミックインジケータの第２の色は赤色もしくは橙色、またはその変種である。他の場合、第１のサーモクロミックインジケータの第１の色は橙色またはその変種であり、第１のサーモクロミックインジケータの第２の色は紫色もしくは青色またはその変種である。本発明のサーモクロミックインジケータに使用できる例示的なサーモクロミックインキは、例えば、Ｈａｌｌｃｒｅｓｔおよび色変化グラフィック技術に関する技術を有する他の会社から入手可能である。

第１のサーモクロミックインジケータを設けた場合、第１の色から第２の色への変化は、薬物製剤または薬液が適切な目標温度に達したことの表示となる。従って、患者は、第１のサーモクロミックインジケータが第２の色を表示するまで、薬物製剤または薬液を投与すべきでないことが分かる。

他の実施形態では、プレフィルド送達デバイスには第２のサーモクロミックインジケータが付されており、第２のサーモクロミックインジケータも薬物製剤または薬液の温度変化に応答する。第２のサーモクロミックインジケータを使用して、薬物製剤または薬液が適切な目標温度を超える温度に加温された、従って、薬理活性または有効性がなくなってしまった可能性があるかどうかが判定される。特定の実施形態では、第２のサーモクロミックインジケータは、薬液または薬物製剤の温度が約４０℃未満の範囲のとき第１の色となり、薬液または薬物製剤の温度が約４０℃より高い範囲のとき第２の色となる。

第２のサーモクロミックインジケータは、シリンジ、カートリッジもしくは無針注入デバイスのバレルの外面に、またはオートインジェクターの場合、オートインジェクター内に収容されるプレフィルドシリンジのバレルに付されていてもよい。第２のサーモクロミックインジケータは、好ましくは、第１のサーモクロミックインジケータと異なる位置に、例えば、バレルの第１のサーモクロミックインジケータと反対側に付される。あるいは、例えば、第１のサーモクロミックインジケータがシリンジの針または送達デバイスの先端の方に比較的近いところに設けられる場合、第２のサーモクロミックインジケータは、バレルの針がある方または送達デバイスの先端と反対側の端部のプランジャに比較的近いところに設けることができる。

本発明のプレフィルド送達デバイスは、１回量または複数回量を投与するのに使用することができる。このようなプレフィルド送達デバイスは、単独で包装されても、または追加のプレフィルド送達デバイスと一緒に包装されてもよい。プレフィルド送達デバイスを含むパッケージは、各サーモクロミック応答インジケータの対応する温度と色を説明する、患者のための使用説明書を含むことができる。

シリンジ
本発明のプレフィルドシリンジは、幾つかの市販のプレフィルドシリンジ、または１つ以上の追加の特徴を有する、当業者に既知の設計を有するプレフィルドシリンジのいずれか１つであってもよい。このような特徴としては、例えば、後退可能な針、保護デバイスもしくはシールドを有する伸長可能な針、または、容量段階標示（目盛線）もしくは他のインジケータを有するバレルを有するプレフィルドシリンジを挙げることができる。使用できるシリンジの例としては、例えば、米国特許第６，０８６，５６６号明細書；米国特許第６，４２８，５１９号明細書；米国特許第６，５６５，５４０号明細書；米国特許第７，９３５，０８７号明細書；米国特許第７，０４１，０８７号明細書；米国特許第６，９７７，９０１号明細書；米国特許第７，１４１，２８６号明細書；米国特許第６，５４４，２３５号明細書；米国特許第７，６９９，８１１号明細書に記載のものが挙げられ；これらの開示はそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。薬物物質または薬物製剤の容量は、０．３ｍｌ、０．５ｍｌ、１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、２０ｍｌ、２５ｍｌ、３０ｍｌ、３５ｍｌ、４０ｍｌ、４５ｍｌ、５０ｍｌ、６０ｍｌ、７０ｍｌ、８０ｍｌ、９０ｍｌ、１００ｍｌ、２００ｍｌ、３００ｍｌ、４００ｍｌ、または５００ｍｌに相当し得る。

オートインジェクター
本発明のオートインジェクターは、幾つかの市販のオートインジェクター、または１つ以上の追加の特徴を有する、当業者に既知の設計を有するオートインジェクターのいずれか１つであってもよい。ペンと称されることもある、オートインジェクターは、皮下注射針を通して患者に１回量の医薬を送達することを容易にするように設計された自動注入デバイスであり、注射剤は、通常、患者自身により投与される。

オートインジェクターは、標準的な薬物の提供、例えば、前述のプレフィルドシリンジ、例えば、針を備え、シリンジのバレルに薬物製剤または薬液が予め充填されているシリンジと共に使用されるように設計されることが多い。現在入手可能な例示的オートインジェクターとしては、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）ＰｅｎおよびＥｎｂｒｅｌ ＳｕｒｅＣｌｉｃｋ（登録商標）が挙げられる。

オートインジェクターは、患者がボタンを押す、レバーまたはハウジングの一部を動かすことにより作動させると注射剤が自動的に送達されることにより動作する。オートインジェクターは、一般的なシリンジの手動での使用に必要な注入手順と比較して注入手順が容易になり、操作状況に非常に左右されない、適切な注入結果が確保されるように設計されている。オートインジェクターは、通常は病院以外の環境で、場合により緊急の状況で、また、未熟な助手または患者自身などの素人により使用され、操作者群には、病気の人、身体障害者、高齢者および小児が含まれることがある。オートインジェクターは、シリンジの内容物を排出するために、シリンジピストンまたはプランジャに作用するトリガにより、貯蔵されたエネルギー、例えば、圧縮されたばねからのエネルギーを放出させる少なくとも１つの自動注入工程を提供する。

オートインジェクターはまた、貯蔵されたエネルギーを使用して、針が隠れている後方位置から、針が少なくとも部分的に露出する前方位置にシリンジを推進し、それにより、恐ろしく感じられることがある皮膚への針の挿入作業から患者を解放し、オートインジェクターの前部を皮膚に当てた後、常に適切な刺入深度が確保される自動刺入工程を提供することも多い。自動刺入および自動注入は、同時に、例えば、単純なデバイス内で、または深度にわたり注射剤が分配されることを可能にする意図的な目的で行うことができる。通常、針がその目標位置に到達するまでまたはそれに近付くまで、注入を制限することが望ましい。単力（ｓｉｎｇｌｅ ｆｏｒｃｅ）系を使用することによりこれを達成する注射器もあれば、単一駆動系または二重駆動系を使用する注射器もある。

オートインジェクターは、自動的に針を後退させる工程を提供することもでき、この工程では、貯蔵されたエネルギー、通常は、刺入運動中に比較的弱い復帰カウンタースプリング（ｃｏｕｎｔｅｒｓｐｒｉｎｇ）に貯蔵されたエネルギーは、抜去する作業およびリスクから使用者を解放し、使用者に手順の完了を証明し、使用後に不注意により針で刺すことを防止するために、注入完了後、シリンジをオートインジェクターの中に押し戻す作用をする。ここでも、この機能は、注入完了後しか復帰カウンタースプリングの作用を可能にしない制御機構を必要とし得るが、それは、通常、ピストンまたはプランジャに対してある一定の前極端でシリンジから刺入力と注入力を分離し、復帰カウンタースプリングを解放して作用させることにより達成される。

オートインジェクターの例は、例えば、米国特許第７，８１１，２５４号明細書；米国特許第７，３８１，２０１号明細書；米国特許第６，３７１，９３９号明細書；米国特許第６，２７０，４７９号明細書；米国特許出願公開第２０１１０３１３３６４号明細書；米国特許出願公開第２０１１０２８２２７８号明細書；米国特許出願公開第２０１００１５２６５５号明細書；米国特許出願公開第２０１００１３０９３０号明細書；米国特許出願公開第２０１０００１６７９５号明細書に開示されており、これらの開示はそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

カートリッジ
本発明のカートリッジは、幾つかの市販のカートリッジ、または１つ以上の追加の特徴を有する、当業者に既知の設計を有するカートリッジのいずれか１つであってもよい。カートリッジには、１回量の薬物が予め充填されていてもよく、または複数回量が予め充填されていてもよい。幾つかのカートリッジは、凍結乾燥(フリーズドライ)薬品の再構成を容易にするため、予め充填されたチャンバを複数含んでもよい。

無針注入デバイス
本発明の無針注入デバイスは、幾つかの市販の無針注入デバイス、または１つ以上の追加の特徴を有する、当業者に既知の設計を有する無針注入デバイスのいずれか１つであってもよい。無針注入デバイスは、皮下噴射式注射に動力を供給する加圧ガスを使用しても、またはピストンを駆動させて、１種以上の注射剤を送達する他の高圧流体を使用してもよい。特定の実施例では、送達はばね式のデバイスにより達成される。

無針注入デバイスの一例が、例えば、米国特許第６，６４１，５５４号明細書に開示されており、この開示はそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

適応症および薬物製剤
本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、慢性背部痛、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺線維症を含むが、これに限定されるものではない、慢性疾患の長期治療用薬物製剤および薬品の、より容易で、より安全で、且つ用量がより適切な投与を提供する。

薬物製剤または薬液は、当業者に既知の標準的な凍結乾燥製剤または液体製剤であってもよい。本発明のプレフィルド送達デバイスは、このような薬物製剤または薬液を投与または自己投与するのに使用することができる。投与または自己投与は、例えば、当該技術分野で公知の方法により、および特に、筋肉内、皮内、または皮下に行うことができる。

本発明の薬物製剤または薬液は、抗体またはその断片を含むことができる。特定の実施形態では、抗体またはその断片は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦＲα)の受容体のα鎖に特異的に結合する。例示的な抗ＧＭ−ＣＳＦＲα抗体は、例えば、米国特許出願公開第２００９／０１３００９３号明細書に開示されており、その内容全体が参照により本明細書に援用される。他の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦＲαに特異的に結合する抗体またはその断片は、米国特許出願公開第２００９／０１３００９３号明細書で抗体６と称されている抗体、または抗体６と称されている抗体のＣＤＲを含む抗体もしくはその断片に相当する。

特定の実施形態では、抗体またはその断片はヒトＩＬ−１３に特異的に結合し、ＩＬ−１３の活性を中和する。例示的なＩＬ−１３抗体は、例えば、米国特許第７，８２９，０９０号明細書に開示されており、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

他の実施形態では、抗体またはその断片は、例えば、米国特許第７，７４１，４４９号明細書に開示されているヒトインターフェロンαポリペプチドに特異的に結合し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。特定の実施形態では、ヒトインターフェロンαポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその断片は、米国特許第７，７４１，４４９号明細書で１３Ｈ５と称されている抗体、または１３Ｈ５と称されている抗体のＣＤＲを含む抗体もしくはその断片に相当する。他の特定の実施形態では、抗体またはその断片は、ヒトインターフェロンα受容体ポリペプチドに結合し、その例は、米国特許出願公開第２０１１／００５９０７８号明細書に開示されており、この開示は参照により本明細書に援用される。

他の実施形態では、抗体またはその断片は、例えば、米国特許第７，２３８，３５４号明細書に開示されているヒトインターロイキン−５受容体α鎖(ＩＬ−５Ｒα)ポリペプチドに特異的に結合し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

他の実施形態では、薬物製剤または薬液は、例えば、米国特許出願公開第２０１１／００８６０３８号明細書に開示されている製剤および溶液のいずれか１つである。このような製剤は、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、線維症、炎症性腸疾患およびホジキンリンパ腫を含む、ＩＬ−１３関連障害の治療に使用される。

他の実施形態では、抗体またはその断片は、例えば、米国特許第７，６６２，３８１号明細書に開示されているヒトインターフェロンα受容体（ＩＮＦαＲ）ポリペプチドに特異的に結合し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

他の実施形態では、抗体またはその断片は、例えば、米国特許第７，９５９，９１７号明細書および米国特許第８，３８９，７０４号明細書に開示されているヒトＩｇＥポリペプチドに特異的に結合し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

特定の実施形態では、本発明の薬物製剤または薬液は、ヒトインターフェロンαポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその断片を含む高濃度液体製剤であり、この製剤は、長期貯蔵中でも、安定性、低レベル乃至検出不可能なレベルの抗体断片化、低レベル乃至検出不可能なレベルの凝集を示し、抗体の生物学的活性の喪失が極僅か乃至全くない。

このような高濃度液体製剤は、インターフェロンα媒介性疾患または障害(限定されるものではないが、例えば、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、関節リウマチおよび糸球体腎炎、移植拒絶反応、移植片対宿主病)に伴う症候を予防、治療、管理、または軽減するために、投与することができる。このような製剤は、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２０９４３４号明細書に開示されており、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

下記の表１は、本発明の例示的な抗体のＶＨおよびＶＬのＣＤＲ配列を記載する。

下記の表２は、本発明の例示的な抗体のＶＨおよびＶＬの配列を記載する。

実施例：プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）に使用されるサーモクロミックインジケータ
１ｍＬの長いプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）内に貯蔵され、ＢＤ Ｐｈｙｓｉｏｊｅｃｔ Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（ＡＩ）内で組み立てられている１００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ−５Ｒα薬物物質を含む１．０ｍＬが、１８℃の室温に到達するのに要する時間の長さを実験的に求めた。その結果から、ＡＩシェルは、薬物物質より迅速に室温に平衡化することが確認され、薬物物質の温度を判定する手段の必要性が強調された。

サンプルは、２〜８℃の冷蔵倉庫（ｃｏｌｄ ｒｏｏｍ ｓｔｏｒａｇｅ）内で次の工程で組み立てた。
１．ＢＤ Ｐｈｙｓｉｏｊｅｃｔの上ハウジングの下端から約１．５ｃｍのところに穴を１つ開けた。
２．穴に熱電対を挿通した。
３．挿通されたプランジャロッドを使用してＰＦＳからストッパーを取り外した。
４．ストッパーと熱電対を連結させ、ストッパーの挿入中、リブを迂回し、ストッパーをＰＦＳの中に戻すとき、空気圧が逃げられるようにした。
５．流体がストッパーリブを迂回できないようにして、ストッパーをシリンジ内のＤＳにちょうど接触するように配置した。
６．プランジャロッドを取り外した。
７．シリンジをオートインジェクターの下ハウジングに挿入した。
８．熱電対のたるみをできるだけ取り除きながら、上ハウジングと下ハウジングを嵌め合わせた。

第２の熱電対をＡＩの外部ハウジングに配置し、マスキングテープを使用して表面にしっかりと接着させた。

サンプルを冷蔵倉庫から、保冷冷凍パックと共にＳｔｙｒｏｆｏａｍ容器に入れて移した。熱電対を熱電対データロガーに接続した後、それらをＳｔｙｒｏｆｏａｍ容器から取り出し、１８℃の室温に到達させた。データロガーで、薬物物質とシェルの両方が室温に加温するのに要する時間を記録した。

下記の表３に示すように、薬物物質が１８℃に到達する平均時間は約２９分であり、３つのサンプルの時間は２４〜４０分の範囲であった。対照的に、ハウジングが１８℃に到達するのに要する平均時間は約１６分であり、３つのサンプルの時間は１２〜２５分の範囲であった。平均で、ＡＩハウジングと比較して、薬物物質が室温に到達するのに平均でほぼまる１３分長く要した。

上記表３のデータから、薬物物質が室温に到達するのに要する時間と、ＡＩハウジングが室温に到達するのに要する時間との間に大きな差がある。このようなものとして、薬物物質が投与するのに適切な温度であることを最終使用者に報知する温度インジケータをＡＩハウジングの外側に使用した場合、これは好ましくない結果をもたらす可能性がある。オートインジェクターを使用する場合、ＡＩ内の注入される薬物物質の温度が比較的低いと、不完全な投与、ガラスＰＦＳの破壊、およびＡＩの全体的な誤動作が起こるおそれがあり、費用のかかるリコールを招くおそれがある。従って、このデータから、ＰＦＳの外面に直接印刷または接着されると熱インジケータは、薬物の温度を正確に判定する一手段となることが裏付けられる。上記に示したように、熱インジケータをＡＩではなくＰＦＳの表面に配置すると、これにより薬物物質の温度を正確に表示することが可能となった。

本明細書で参照される各特許、特許出願、刊行物および文献の内容全体が、参照により本明細書に援用される。上記特許、特許出願、刊行物および文献の引用は、前述のいずれかが、関連する従来技術であるということを認めるものでも、これらの刊行物または文献の内容または日付に関して認めるものでもない。

Claims (27)

1. バレルを有するシリンジ、カートリッジ、またはカプセルを備えてなるプレフィルド送達デバイスであって、前記バレルの外面には第１のサーモクロミックインジケータが付されており、前記サーモクロミックインジケータが前記バレル内の薬物製剤または薬液の温度変化に応答性である、プレフィルド送達デバイス。
2. 前記第１のサーモクロミックインジケータは、前記薬物製剤または薬液の温度が２〜８℃のとき第１の色となり、前記薬物製剤または薬液の温度が１８〜２５℃のとき第２の色となる、請求項１に記載のプレフィルド送達デバイス。
3. 前記第１のサーモクロミックインジケータは、前記薬物製剤または薬液の温度が２〜８℃のとき第１の色となり、前記薬物製剤または薬液の温度が２０〜２５℃のとき第２の色となる、請求項１または２に記載のプレフィルド送達デバイス。
4. 前記第１のサーモクロミックインジケータは、前記薬物製剤または薬液の温度が４〜５℃のとき第１の色となり、前記薬物製剤または薬液の温度が２２〜２５℃のとき第２の色となる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプレフィルド送達デバイス。
5. 前記プレフィルド送達デバイスの表面は、外面に第２のサーモクロミックインジケータが付されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプレフィルド送達デバイス。
6. 前記第２のサーモクロミックインジケータは、前記薬物製剤または薬液の温度が約４０℃未満のとき第１の色となり、前記薬物製剤または薬液の温度が約４０℃未満のとき第２の色となる、請求項５に記載のプレフィルド送達デバイス。
7. 前記薬物製剤または薬液が慢性疾患の治療用である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプレフィルド送達デバイス。
8. 前記慢性疾患が、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、慢性背部痛、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、および多発性硬化症（ＭＳ）からなる群から選択される、請求項７に記載のプレフィルド送達デバイス。
9. 前記慢性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺線維症からなる群から選択される、請求項７に記載のプレフィルド送達デバイス。
10. 前記慢性疾患が、ＩｇＥ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インターフェロンα（ＩＦＮα）、またはインターフェロンα受容体（ＩＦＮαＲ）に特異的に結合する抗体またはその断片を含む薬物製剤で治療される、請求項８に記載のプレフィルド送達デバイス。
11. 前記慢性疾患が、ＩｇＥ、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦＲαまたはＩＬ５Ｒに特異的に結合する抗体またはその断片を含む薬物製剤で治療される、請求項９に記載のプレフィルド送達デバイス。
12. 前記ＩＬ−１３に特異的に結合する抗体またはその断片が、表１に開示される抗ＩＬ１３抗体の１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１１に記載のプレフィルド送達デバイス。
13. 前記ＩＬ−１３に特異的に結合する抗体またはその断片が、表２に開示される抗ＩＬ１３抗体のＶＨおよび／またはＶＬを含む、請求項１２に記載のプレフィルド送達デバイス。
14. 前記ＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合する抗体またはその断片が、表１に開示される抗ＧＭ−ＣＳＦＲα抗体の１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１１に記載のプレフィルド送達デバイス。
15. 前記ＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合する抗体またはその断片が、表２に開示される抗ＧＭ−ＣＳＦＲα抗体のＶＨおよび／またはＶＬを含む、請求項１４に記載のプレフィルド送達デバイス。
16. 前記ＩＦＮαに特異的に結合する抗体またはその断片が、表１に開示される抗ＩＦＮα抗体の１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０に記載のプレフィルド送達デバイス。
17. 前記ＩＦＮαに特異的に結合する抗体またはその断片が、表２に開示される抗ＩＦＮα抗体のＶＨおよび／またはＶＬを含む、請求項１６に記載のプレフィルド送達デバイス。
18. 前記ＩＦＮαＲに特異的に結合する抗体またはその断片が、表１に開示される抗ＩＦＮα抗体の１つ以上のＣＤＲを含む、請求項１０に記載のプレフィルド送達デバイス。
19. 前記ＩＦＮαＲに特異的に結合する抗体またはその断片が、表２に開示される抗ＩＦＮα抗体のＶＨおよび／またはＶＬを含む、請求項１８に記載のプレフィルド送達デバイス。
20. 前記プレフィルド送達デバイスが、プレフィルドシリンジ、プレフィルドシリンジを備えてなるオートインジェクター、プレフィルドカートリッジ、プレフィルドカートリッジを備えてなるオートインジェクター、およびプレフィルド無針注入デバイスからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のプレフィルド送達デバイス。
21. 前記プレフィルド送達デバイスが、プレフィルドシリンジである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のプレフィルド送達デバイス。
22. 前記プレフィルド送達デバイスが、プレフィルドシリンジを備えてなるオートインジェクターである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のプレフィルド送達デバイス。
23. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載のプレフィルド送達デバイスの１つ以上を含むキットまたはパッケージ。
24. 前記各サーモクロミック応答インジケータの色が前記薬物製剤または薬液の温度にどのように対応するかを説明する使用説明書をさらに含む、請求項２３に記載のキットまたはパッケージ。
25. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載のプレフィルド送達デバイスを使用する、慢性疾患の治療方法。
26. 前記慢性疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、慢性背部痛、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、および多発性硬化症からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記慢性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および肺線維症からなる群から選択される請求項２５に記載の方法。

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