JP2015509970A - コンホメーション制約された全合成されたマクロ環化合物 - Google Patents

コンホメーション制約された全合成されたマクロ環化合物 Download PDF

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Abstract

コンホメーション制約され空間的に定義された式（Ｉ）で示されるマクロ環系は、分子の異なる３つの部分：テンプレートＡ、コンフォメーションモジュレータＢおよびブリッジＣから構成される。Ｉで示されるこの環は、溶液中または固相での、パラレル合成またはコンビナトリアルケミストリーによって容易に製造される。これら化合物は、様々なクラスの特定の生物学的標的と相互作用するように、例えば：Ｇタンパク質共役受容体（GPCR）に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性、酵素に対する阻害活性、または抗菌活性を有するように、に設計される。特に、これらのマクロ環化合物は、サブタイプ1のエンドセリン変換酵素（ECE-1）および／またはシステインプロテアーゼカテプシンS（CatS）に対する阻害活性を示し、オキシトシン（OT）受容体、チロトロピン放出ホルモン（TRH）受容体および／またはロイコトリエンB4（LTB4）受容体に対するアンタゴニストとして、および／またはボンベシン3（BB3）受容体に対するアゴニストとして作用し、および／または少なくとも一つの細菌株に対して抗菌活性を示す。したがって、様々な疾患に対する医薬として大きな可能性を示す。

Description

天然及び合成のマクロ環化合物は、新薬、特に、抗感染症治療剤（F. von Nussbaum, M. Brands, B. Hinzen, S. Weigand, D. Haebich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45, 5072−5129； D. Obrecht, J. A. Robinson, F. Bernardini, C. Bisang, S. J. DeMarco, K. Moehle, F. O. Gombert, Curr. Med. Chem. 2009, 16, 42−65）、抗癌剤及び他の治療剤の領域（C. E. Ballard, H. Yu, B. Wang, Curr. Med. Chem. 2002, 9, 471−498； F. Sarabia, S. Chammaa, A. S. Ruiz, L. M. Ortiz, F. J. Herrera, Curr. Med. Chem. 2004, 11, 1309−1332参照）の開発に重要な役割を果たしてきた。
それらは、しばしば顕著な生物活性を示し、多くのマクロ環化合物及びそれらの誘導体が薬物開発に成功している（L. A. Wessjohann, E. Ruijter, D. Garcia−Rivera, W. Brandt, Mol. Divers. 2005, 9, 171−186； D. J. Newman, G. M. Gragg, K. M. Snader, J. Nat. Prod. 2003, 66, 1022−1037）。化学的に多様性のある天然のマクロ環化合物は膨大で、ドラッグデザインにおいて限りないインスピレーションの源となっている。
天然及び合成のマクロ環化合物は、一般に、付属の置換基が空間的に明確な位置に配置されるという、セミ・リジッドな骨格のコンホメーションを示す。特定の環の大きさが好ましく（L. A. Wessjohann, E. Ruijter, D. Garcia−Rivera, W. Brandt, Mol. Divers. 2005, 9, 171−186）、例えば、酸素含有マクロ環化合物では、例えばポリケチドのように、16員環が多くみられる（M. Q. Zhang, B. Wilkinson, Curr. Opin. Biotechnol. 2007, 18, 478−488）。セミ・リジッドな骨格は、リジッドな分子の有する好ましい結合特性のいくつかを有し（エントロピー）、さらに結合において適切なコンホメーションをとるのに十分な柔軟さ（インデュースト・フィット）を維持していると仮定される。
天然及び合成のマクロ環化合物は、一般に骨格の化学的性質により分類され；例えば、環状ペプチド（Y. Hamady, T. Shioiri, Chem. Rev. 2005, 105, 4441−4482； N.−H. Tan, J. Zhou, Chem. Rev. 2006, 106, 840−895）；環状デプシペプチド（F. Sarabia, S. Chammaa, A. S. Ruiz, L. M. Ortiz, F. J. Herrera, Curr. Med. Chem. 2004, 11, 1309−1332）；マクロ環式ラクトン（マクロラクトン）及びマクロライド；マクロ環式ラクタム（マクロラクタム）、マクロ環式アミン、マクロ環式エーテル、マクロ環式ウレア及びウレタン等がある。天然及び合成のマクロ環化合物のコンホメーション、物理化学的、薬理学的及び薬力学的性質は、大部分は、環の大きさ、骨格の化学的性質及び付属の置換基に依存する（L. A. Wessjohann, E. Ruijter, D. Garcia−Rivera, W. Brandt, Mol. Divers. 2005, 9, 171−186）。この３つのパラメータを変更することにより、事実上無限の性質のレパートリーが作られる。明らかに興味深い性質を有するにもかかわらず、天然物には、薬物開発における制約、例えば、代謝による不安定さ（即ち短い半減期）、経口バイオアベイラビリティの欠落または不十分さ、並びに、細胞内を標的とできないような低い組織浸透性および膜透過性などがある。さらに、これらは、構造が複雑であるために合成手段に厳しい制約が課され、唯一の選択肢として発酵又は遺伝子組換法しか残されていない場合も多く、品質管理や必要な開発プロセスが複雑になって製造コストが高くつく。
本発明は、適切に保護されたビルディングブロックＡ、Ｂ及びＣをモジュール式に結合して直鎖の前駆体を合成し、続いて環化することにより得られる、新規な、全合成による、式Ｉのマクロ環天然化合物様分子（スキーム１）を記載する。
ビルディングブロックＡはコンホメーション誘導テンプレート（「テンプレート」）として機能し、適切に置換され保護された２価のビアリール誘導体に基づく。ここでいうビアリールは、CSP 2−CSP 2単結合によって連結した芳香族炭素環および／または芳香族複素環の可能なすべての組み合わせのペア、すなわちアリール−アリール、ヘテロアリール−ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール及びヘテロアリール−アリール、を包含する。
Figure 2015509970
ビルディングブロックBは、適切に置換され保護された、一級、二級または三級アミノアルコールに対応し、マクロ環のコンホメーションに影響を与えることで（例えばアミド結合のシス／トランス異性化により）、コンホメーションのモジュレーター（「モジュレーター」）として機能する。
式Ｉのマクロ環骨格において、ビルディングブロックＡ及びＢは、1ないし3つの適切におよび独立して置換されたサブユニットｃ１、ｃ２およびｃ３（これらは、適切に置換され保護された前駆体（例えば、適切に置換され保護されたアミノ酸誘導体又はアミン誘導体が挙げられるがこれに限定さられない）に由来する）により構成される「ブリッジ」Cを介して結合する。
Figure 2015509970
テンプレートＡとモジュレーターＢとの間の連結−Ｘ−は、エーテル（Ｘ＝Ｏ）またはチオエーテル（Ｘ＝Ｓ）結合によって定義され、テンプレートＡとブリッジＣとの間の連結は、以下に詳述する構造エレメント−Ｙ−Ｚ−により定義される。このようなチオエーテル結合の硫黄原子は、対応するスルホキシド（Ｓ＝Ｏ）またはスルホン（Ｓ（＝Ｏ）2）に容易に且つ選択的に酸化され得、これら高い酸化状態も本発明の一部を構成する。
Figure 2015509970
AとC間の一般式−Y−Z−で示される連結は、例示する多くの場合、二級または三級アミド結合（−C（＝O）−NR7−）に対応する。−Y−Z−で示されるさらに別の連結としてはチオエーテル（−S−CHR8−）およびその酸化物（即ち、スルホキシド（−S（＝O）−CHR8−）またはスルホン（−S（＝O）2−CHR8−））、並びにオレフィン部分 （−（CHR9）t−CR11＝CR10−）およびそれらの還元脂肪族アナログ （−（CHR9）t−CHR11− CHR10−）がある。さらに、テンプレートＡがチオフェノール性のＹ基 （Y＝S） を有する場合は、ビルディングブロックＣとのプロセシングの前に、β−ハロカルボキシルまたはβ−ハロカルボニル化合物との反応により、さらに２個の炭素スペーサーを容易に導入することができ、−S−CHR8−C（＝O）−NR7−, −S−CHR8−CHR12−NR7−, −S−CHR8−CHR12−NR7−型の−Y−Z−基およびそれらの対応するS−酸化同族体が得られる。
官能基部分Ｕは、ブリッジＣとモジュレーターＢの窒素原子とを連結する。多くの場合、アミド結合が考えられるが、この場合、Ｕ部分はカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）である。あるいは、Ｕは、ＢとＣの間の連結として、（Ｂの窒素原子とともに）ウレアを形成するカルバモイル部分（−ＮＲ7−Ｃ（＝Ｏ）−）として定義し得る。同様に、Ｕは、カルボキシル基（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）として、ＢとＣの間にカルバメート結合を形成する。さらに、Ｕは、オキサリル基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−）または対応するアセタール（−Ｃ（−ＯＲ13）2−Ｃ（＝Ｏ）−）を示し得る。
上記のとおり、ブリッジＣ自体は、１〜３の適切に且つ独立して置換されたサブユニットｃ１、ｃ２およびｃ３を含んでなり、これらは独立して、一般的な原子（VまたはＷ）で互いに連結し、これはアミド結合（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7−）および対応する逆アミド（−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレン−ヘテロ原子連結 −ＣＨＲ8−Ｑ−および−Ｑ−ＣＨＲ8−、アルケン［１，２］ジイル部分（−ＣＨＲ10＝ＣＨＲ11−）またはその還元形態としてのアルカン［１，２］ジイル（−ＣＨＲ10−ＣＨＲ11−）、オキサリル基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−）またはジスルフィドブリッジ（−Ｓ−Ｓ−）を形成し得る。
マクロ環Ｉにおける置換基の空間的な配向は、環の大きさと、ビルディングブロックＡ、ＢおよびＣにおける立体化学的な結合性によって調整される。したがって、マクロ環骨格ならびに置換基は式Ｉの化合物の生物学的活性に寄与する。
本発明の化合物は、芳香族エーテル／チオエーテルリンカーと１またはそれ以上の三級アミドリンカーを含むマクロ環骨格によって特徴づけられる。別の場合では、二級アミドリンカー、脂肪族エーテルリンカー、エチリデン又はエチレン部分も、この骨格の一部を構成する例としてあげられる。
マクロ環分子のエーテルリンカーは、物理化学的及び薬理学的性質、例えば、水溶液中での溶解性、タンパク分解による代謝安定性、細胞透過性及び経口吸収性において、好ましい影響を与える（K. X. Chen et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 995−1005）。さらに、三級アミドを含むマクロ環は、親分子である二級アミド結合を有する化合物に比べて、タンパク分解に対する安定性、細胞透過性、経口バイオアベイラビリティが増大することがよく知られている（E. Biron, J. Chatterjee, O. Ovadia, D. Langenegger, J. Brueggen, D. Hoyer, H. A. Schmid, R. Jelinek, C. Gilon, A. Hoffmann, H. Kessler, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1−6； J. Chatterjee, O. Ovadia, G. Zahn, L. Marinelli, A. Hoffmann, C. Gilon, H. Kessler, J. Med. Chem. 2007, 50, 5878−5881）。例えば、免疫抑制剤として臓器移植の際に用いられている、環状ウンデカペプチドであるサイクロスポリンA（INN：シクロスポリン）は、7つのＮ−メチルアミノ酸を有し、適切に製剤化すると良好な経口バイオアベイラビリティを示す（P. R. Beauchesne, N. S. C. Chung, K. M. Wasan, Drug Develop. Ind. Pharm. 2007, 33, 211−220）。
タンパク質の折りたたみにおいて、プロリン及びピペコリン酸を含有するポリペプチド及びタンパク質のぺプチジルシス／トランス異性化はよく知られている。インビボにおいて、このプロセスには、ぺプチジルプロリルシス／トランスイソメラーゼ、例えばシクロフィリン、FK506結合タンパク質及びパルブリンが介在している（A. Bell, P. Monaghan, A. P. Page, Int. J. Parasitol. 2006, 36, 261−276）。タンパク質の折りたたみ及び免疫系におけるそれらの役割のほか、ぺプチジルプロリルシス／トランスイソメラーゼは、細胞周期のコントロールに関与しており（P. E. Shaw, EMBO Reports 2002, 3, 521−526）、興味深い薬理学的標的である。本発明のこの文脈において、FK506及びサイクロスポリンAが、それぞれFK506−結合タンパク質及びシクロフィリンに結合する天然のマクロ環化合物であることは言及に値する。
興味深い構造モチーフが、骨格の構成要素としてビアリール部分を有するマクロ環系から構成される幾つかの天然物に見出されている。このような、単結合を介して連結した２つの芳香族またはヘテロ芳香環からなるビアリールは、最も顕著な代表例であるバンコマイシンを有するグリコペプチド抗生物質はいうまでもなく、ビフェノマイシン、アリーロマイシンおよびアシクリチンのような、数多くの抗菌性マクロ環ペプチドのクラスの卓越した特性である（L. Feliu, M. Planas, Int. J. Pept. Res. Ther. 2005, 11, 53−97）。
多くの細胞外及び細胞内の生物学的標的に対する小分子のヒットの探求は期待外れに終わってきた；タンパク質−タンパク質相互作用が関与する場合は特にそうである（J. A. Robinson, S. DeMarco, F. Gombert, K. Moehle, D. Obrecht, Drug Disc. Today 2008, 13, 944−951）。これらの、いわゆる「難しい標的」としては、例えば、受容体チロシンキナーゼ、成長因子受容体、転写モジュレーターやシャペロンが関与する。興味深いことに、天然及び合成のマクロ環化合物のいくつかは、このような難しい標的に関連する医薬品開発プログラムについての、有望な出発点として記載されている（D. Obrecht, J. A. Robinson, F. Bernardini, C. Bisang, S. J. DeMarco, K. Moehle, F. O. Gombert, Curr. Med. Chem. 2009, 16, 42−65）。
本発明の実施形態に記載する、新規な式Ｉのマクロ環化合物は、以下に示す、天然のマクロ環化合物の特有の特徴と、小分子の有利な物理化学的及び薬理学的性質が組み合わされるように設計される、例えば：
−天然物のような構造の複雑さ
−良好な水溶性
−高い代謝安定性
−改善された経口バイオアベイラビリティ
−改善された膜透過性
−細胞外及び細胞内を標的化
−改善された組織浸透性
−小分子のような薬物動態
−モジュラー式の化学合成
−並行可能な合成プロセス
−合理的な生産コスト
−小分子のようなQC及び開発プロセス
スキーム１に記載（詳細はスキーム２およびスキーム３に記載）の、新規で全合成によるマクロ環化合物I本発明の主たる実施形態は、Table 1〜Table 3に示した、選択されたビルディングブロックＡ、Ｂ及びＣの群および以下に詳細に記載する置換基R1−R57によって定義される。
上で簡潔に記載したように、テンプレートＡは、式Ｉの生成物に関する重要なコンホメーションの制約をもたらす。Ａの構造上の影響は、
（ｉ）テンプレートＡを定義づける２個のＣsp 2−Ｃsp 2で連結した芳香環ＡBおよびＡC間の二面角；
（ｉｉ）−Ｘ−および−Ｙ−の結合ベクトルの相対的配向、および
（ｉｉｉ）−Ｘ−および−Ｙ−の基の間の空間的距離
に依存する。
Ａの対応するビルディングブロックを調製する可能性のある一般的方法は、適当に官能化されたアレンおよび／またはヘテロアレン間のCsp 2−Csp 2−カップリングからなる（R. M. Kellogg et al., Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 30？47； A. de Meijere, F. Diederich （eds）, Metal−Catalyzed Cross−Coupling 反応s, 2nd ed., Wiley−VCH 2004； especially for macrocyclic biaryls cf. Q. Wang, J. Zhu, Chimia 2011, 65, 168−174, および当該文献において引用されている文献）。したがって、テンプレートＡは、その２つのアリール／ヘテロアリール構成要素ABおよびACによって記述することができ、ここで、ABは、ビルディングブロックBに直接連結するＡの半分の構造として定義され、ACはビルディングブロックCに直接連結するＡの半分の構造として定義される。テンプレートＡのビフェニル誘導体をこのように別々に分けて示すと、例えば以下のとおりになる：
Figure 2015509970
一般に、本発明のテンプレートＡは、その２つの構成要素である、Table 1およびTable 2から選択されるアリール／ヘテロアリール部分ABおよびACの組み合わせが連結することによって定義される２価の基である。
Figure 2015509970




Figure 2015509970



Figure 2015509970
Figure 2015509970
Figure 2015509970


Figure 2015509970
モジュレーターＢは、Table 3の群から選択される２価の基である。B1−B10 は、式−CHR5−LGで示される部分を有する、任意に置換されていてもよい一級または二級アミンであり、ここでＬＧは、テンプレートＡにおいて球核基に置き換わることによってビルディングブロックＡとＢとの間にエーテル（−O−）またはチオエーテル（−S−）リンカー（並びにその酸化形態−S（＝O）−および−S（＝O）2−）を形成し得る適当な脱離基である。適当なＬＧの例としては、光延反応で活性なＬＧにin situで変換される−ＯＨ、またはSN 反応を受けやすいハロゲン（？Brまたは？I）が挙げられる。
本発明の最も代表的な例として、モジュレーターＢのアミン窒素がブリッジＣのカルボキシル基と二級または三級アミド結合を形成する。ペプチジルcis−trans異性化の誘導またはアミド結合の安定化によって、ビルディングブロックＢは式Ｉのマクロ環のコンフォメーションモジュレーターとして機能し得る。
Figure 2015509970
ブリッジＣは、Table 4の群から選択される２価の基である。この２価の基Ｃは、１〜３個のサブユニットc1〜c3（即ち、（i） −Z−c1−U−, （ii） −Z−c1−V−c2−U−および（iii） −X−c1−V−c2−W−c3−U−）からなる。ブリッジＣは、マクロ環の環の大きさに直接影響を与えるので、スペーサーあるいはリンカーとして考えられる。このブリッジＣは、その末端の基Ｚ（即ち、アミノ酸の場合のＮ末端）を介してテンプレートＡと、その末端の基Ｕ（即ち、アミノ酸の場合のＣ末端）を介してモジュレーターＢと連結して、式Ｉのマクロ環を形成する。このように、Ｃは、その炭素鎖並びにその官能基Z, W, VおよびU によって式Ｉのマクロ環の骨格に寄与している（スキーム２および３を参照）。
Figure 2015509970
上記の定義によれば、式Ｉのマクロ環化合物は、少なくとも１つのアミド結合またはそのイソステリックなサロゲート（isosteric surrogate）を含む。導入部分で述べたとおり、三級アミド生成物は、一般に、溶液中において様々な割合のシス及びトランスのコンホメーションを示す。対照的に、二級アミドではトランスコンホメーションをとる傾向が強い。このようなシス及び／又はトランスコンホメーションは、三級のアミドを有する天然のマクロ環化合物においてよく述べられている。ある場合には、ペプチジルシス−トランス異性化による速い平衡が見られ、他の場合においては、シス及びトランス三級アミド結合が、別個に、室温の溶液において２つ安定なコンホーマーとして検出される。したがって、式Ｉのマクロ環化合物のすべてのありうる立体異性体（アトロプ異性体、配座異性体又は回転異性体を明示的に含む）は本発明の一部を構成する。
マクロ環Iまたはその構成要素A, BまたはCの主たる実施形態に結合する置換基の定義は以下のとおりである：
R1およびR2は、独立に、以下の通り定義され：H； F； Cl； Br； I； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； C2−10−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qSR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qNR7SO2NR7R35； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qSO2R38； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）qR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R3およびR4は、独立に、以下の通り定義され：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−24−アルキル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； C1−12−アルコキシまたはアリールオキシ；
R5は、以下のとおりであり：H； CF3； C1−24−アルキル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール；
アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；
R6は、以下のとおりであり：H； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qSR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qNR7SO2NR7R35； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qSO2R38； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）sR40；または−（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R7は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル；またはＮ−保護基；
R8およびR9は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；
R10、R11およびR12は、独立に、以下の通り定義され：H； C1−24−アルキル；またはシクロアルキル；
R13は、以下のとおりであり：C1−24−アルキルまたはシクロアルキル；
R14、R20およびR26は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qSR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qNR7SO2NR7R35； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qSO2R38； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）sR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R15、R17、R19、R21、R23、R25、R27、R29およびR31は、独立に、以下の通り定義され：H； C1−24−アルキル； シクロアルキル；またはヘテロシクロアルキル；
R16、R22およびR28は、独立に、以下の通り定義され：H； CF3； C1−24−アルキル；シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；
R18、R24およびR30は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qNR7SO2NR7R35； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37；または−（CR32R33）qR44；
R32は、以下のとおりであり：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR51R53）qOR45； −（CR51R53）qSR45； −（CR51R53）qNR7R45； −（CR51R53）qOCONR7R45； −（CR51R53）qNR74COOR36； −（CR51R53）qNR7COR37； −（CR51R53）qNR7CONR7R45； −（CR51R53）qNR7SO2R38； −（CR51R53）qNR7SO2NR7R45； −（CR51R53）qCOOR36； −（CR51R53）qCONR7R45； −（CR51R53）qSO2NR7R45； −（CR51R53）qCOR37； −（CR51R53）qSO2R38； −（CR51R53）qR39； −（CR51R53）sR40； −（CR51R53）qR41；または−（CR51R53）qR44；
R33は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；
R34は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR51R53）rOR45； −（CR51R53）rNR7R45； −（CR51R53）rOCONR7R35； −（CR51R53）rNR7COOR36； −（CR51R53）rNR7COR38； −（CR51R53）rNR7CONR7R45； −（CR51R53）rNR7SO2R38； −（CR51R53）qCOOR36； −（CR51R53）qCONR7R45； −（CR51R53）qSO2NR7R45； −（CR51R53）qCOR38； −（CR51R53）qSO2R38； −（CR51R53）qR39； −（CR51R53）sR40； −（CR51R53）qR41；または−（CR51R53）qR44；
R35は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； Ｎ−保護基； −（CR32R33）rOR45； −（CR32R33）rNR7R45； −（CR32R33）rOCONR7R45； −（CR32R33）rNR7COOR36； −（CR32R33）rNR7CONR7R50； −（CR32R33）rNR7SO2R38； −（CR32R33）rNR7SO2NR7R50； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）rNR7COR37； −（CR32R33）qCONR7R50； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qSO2R38； −（CR32R33）qSO2NR7R50； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）sR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R36は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル；またはＯ／Ｓ−保護基；
R37は、以下のとおりであり：C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR51R53）qOR45； −（CR51R53）qSR45； −（CR51R53）qNR7R45； −（CR51R53）qOCONR7R45； −（CR51R53）qNR7COOR36； −（CR51R53）qNR7COR38； −（CR51R53）qNR7CONR7R45； −（CR51R53）qNR7SO2R38； −（CR51R53）qNR7SO2NR7R45； −（CR51R53）qCOOR36； −（CR51R53）qCONR7R45； −（CR51R53）qSO2NR7R45； −（CR51R53）tCOR44； −（CR51R53）qSO2R38； −（CR51R53）tR39； −（CR51R53）uR40； −（CR51R53）tR41；または−（CR51R53）tR44；
R38は、以下のとおりであり：C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；
R39は、アリール； ヘテロアリール； −C6H2R3R4R46；またはTable 5に列挙した式H1−H34のいずれかで示される基であり；
Figure 2015509970

Figure 2015509970
R40は、下記 Table 6に示した式H35−H41のいずれかで示される基であり；
Figure 2015509970
R41は、下記 Table 7に示した式 H42−H50 のいずれかで示される基であり；
Figure 2015509970
R42およびR43は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；
R44は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル；または下記 Table 8に示した式 H51−H55 のいずれかで示される基であり；
Figure 2015509970
R45は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； Ｎ−保護基； −（CR51R53）rOR36； −（CR51R53）rNR7R57； −（CR51R53）rOCONR7R57； −（CR51R53）rNR7CONR7R57； −（CR51R53）rNR7COR38； −（CR51R53）rNR7SO2NR7R57； −（CR51R53）rNR7SO2R38； −（CR51R53）qCOOR36； −（CR51R53）qCOR38； −（CR51R53）qSO2R38； −（CR51R53）qR39； −（CR51R53）sR40； −（CR51R53）qR41；または−（CR51R53）sR44；
R46は、以下のとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； C2−10−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR51R53）qOR36； −（CR51R53）qSR36； −（CR51R53）qNR7R57； −（CR51R53）qOCONR7R57； −（CR51R53）qNR7COOR36； −（CR51R53）qNR7COR38； −（CR51R53）qNR7CONR7R45； −（CR51R53）qNR7SO2R38； −（CR51R53）qNR7SO2NR7R45； −（CR51R53）qCOOR36； −（CR51R53）qCONR7R45； −（CR51R53）qSO2NR7R45； −（CR51R53）qCOR38； −（CR51R53）qSO2R38；または−（CR51R53）qR44；
R47は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； C2−10−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル；または？NR7R45；
R48は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； Ｎ−保護基； −（CR51R53）rOR45； −（CR51R53）rSR45； −（CR51R53）rNR7R45； −（CR51R53）rOCONR7R45； −（CR51R53）rNR7COOR36； −（CR51R53）rNR7COR38； −（CR51R53）rNR7CONR7R45； −（CR51R53）rNR7SO2R38； −（CR51R53）rNR7SO2NR7R45； −（CR51R53）qCOOR36； −（CR51R53）qCONR7R45； −（CR51R53）rSO2NR7R45； −（CR51R53）qCOR38； −（CR51R53）qSO2R38；または−（CR51R53）sR44；
R49は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR51R53）qOR36； −（CR51R53）qSR36； −（CR51R53）qNR7R45； −（CR51R53）qNR7COOR36； −（CR51R53）qNR7COR38； −（CR51R53）qNR7SO2R38； −（CR51R53）qNR7CONR7R45； −（CR51R53）qCOOR36； −（CR51R53）qCONR7R45； −（CR51R53）qCOR38；または−（CR51R53）qR44；
R50は、以下のとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；またはＮ−保護基；
R51およびR53は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR42R43）tOR36； −（CR42R43）tNR7R57； −（CR42R43）tCOOR36；または−（CR42R43）tCONR7R57；
R52は、以下のとおりであり：H； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7COOR36； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COOR36； −CONR7R57； −C（＝NR7）NR7R57； −NR7C（＝NR7）NR7R57；または下記 Table 9に示した式H56−H110 のいずれかで示される基であり；
Figure 2015509970
Figure 2015509970
Figure 2015509970
R54は、以下のとおりであり：H； F； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； C2−10−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COR38；または−SO2R38；
R55は、以下のとおりであり：H； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； C2−10−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −COOR36；または−CONR7R45；
R56は、以下のとおりであり：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −（CR42R43）sOR36； −（CR42R43）sNR7R45； −（CR42R43）qCOOR36；または−（CR42R43）qCONR7R45；
R57は、以下のとおりである：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； アリール； アリール−C1−12−アルキル；またはＮ−保護基。
以下の置換基の対は一緒になって、任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を形成することができる：（R5およびR6）； （R7およびR14）； （R7およびR16）； （R7およびR18）； （R7およびR20）； （R7およびR22）； （R7およびR24）； （R7およびR26）； （R7およびR28）； （R7およびR30）； （R7およびR35）； （R7およびR45）； （R7およびR57）； （R13およびR13）； （R14およびR16）； （R14およびR18）； （R15およびR51）； （R19およびR51）； （R20およびR22）； （R20およびR24）； （R26およびR28）； （R26およびR30）； （R32およびR33）； （R42およびR43）；または（R51およびR53）。
さらに、構造要素 −NR7R35；または−NR44R45は下記 Table 10に示した式H111−H118のいずれかで示される基を形成し得る。
Figure 2015509970
上記の構造における一般な的原子および連結基は以下のとおりである：
Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｗ、V、Ｕはスキーム３で定義したとおりであり；
Ｔは、ＣＲ54またはＮであり；
Ｑは、Ｏ；Ｓ；またはＮＲ35であり；
Ｍは、Ｏ；Ｓ；またはＮＲ7である。
上記構造における指数の定義は以下のとおりである：
ｍは、０〜８の整数であり；
ｎは、０〜１の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
ｒは、２〜４の整数であり；
ｓは、１〜４の整数であり；
ｔは、０〜２の整数であり；
ｕは、１〜２の整数である。
誤解を避けるために言えば、上記の置換基のいくつか（例えば R7、R16、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R42、R43、R45、R46およびR49が挙げられるがこれらに限定されない）、指数並びに一般的な原子／連結基 （Z, Y, X, W, V, U, T, Q, M）は、同一の分子内で複数個存在し得る。その場合、それらの各々は、その同じ記号によって特定された他のものとは独立に選択される。
本明細書において理解される塩とは、具体的には式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩であるがこれに限定されない。そのような塩は、例えば、塩基性の窒素原子を有する式Ｉの化合物から、有機酸又は無機酸との酸付加塩として形成される。適切な無機酸は、ハロ酸、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸がある。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、リン酸、硫酸又はスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−又はエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、2−、3−又は4−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−又はＮ−プロピル−スルファミン酸又は他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸がある。
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、（即ち、「アリール−C1−6−アルキル」など、他の基の一部として）、飽和、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、任意に置換されていてもよい。用語「Cx−y−アルキル」 （xおよびyはそれぞれ整数）は、x〜y個の炭素原子を含む、上で定義したアルキル基を意味する。 例えばC1−6−アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基の代表例としては、メチル, エチル, n−プロピル, iso−プロピル, ｎ−ブチル, iso−ブチル, sec−ブチル, tert−ブチル, n−ペンチル, n−ヘキシルなどが挙げられる。
用語「アルケニル」は、単独で又は組み合わせて、少なくとも１つ、または鎖長によっては４つまでのオレフィン二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。このようなアルケニル部分は、任意に置換されていてもよく、また各二重結合について独立にEまたはZ 配置であってよく、それらはすべて本発明の一部を構成する。
用語「Cx−y−アルケニル」（ｘおよびｙはそれぞれ整数である）は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、上で定義したアルケニル基を意味する。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つ、または鎖長によっては４つまでの三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。用語「Cx−y−アルキニル」（ｘおよびｙはそれぞれ整数である）はｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、上で定義したアルキニル基を意味する。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の脂環式部分を意味し、任意に置換されていてもよい。この部分例としては、シクロヘキシル、ノルボルニル、デカリニルおよび等が挙げられるがこれらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、２〜９個の環原子と、１またはそれ以上の環の窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の単環または二環部分を意味する。この用語には、例えば、モルホリノ、ピペラジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル, オクタヒドロ−1H−インドリル、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンなどが包含される。このヘテロシクロアルキル環は任意に置換されていてもよい。
用語「アリール」は、単独で又は組み合わせて、１または２個の６員環を含む芳香族炭素環基（例えばフェニルまたはナフチル）を意味し、３つまでの置換基（例えば、F, Cl, Br, CF3, OH, OCF3, OCHF2, NH2, N（CH3）2, NO2, CN, C1−6−アルキル, C2−6−アルケニル, C2−6−アルキニル, フェニルまたはフェノキシ等）で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わせて、１または２個の５および／または６員環を含む芳香族ヘテロ環基を意味し、それらの環の少なくとも１つが、O, SおよびNからなる群から選択される４つまでのヘテロ原子を含んでおり、ヘテロアリールまたはその互変異性体が任意の適当な原子を介して連結していてもよい。このヘテロアリール環は、「アリール」について記載したように任意に置換されていてもよい。
本明細書において用いられる用語「アリール−Cx−y−アルキル」は、アリール基で置換された、上で定義したCx−y−アルキル基を意味する。アリール−Cx−y−アルキル部分の代表例としては、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロピルなどが挙げられるがこれに限定されない。
本明細書において用いられる用語「ヘテロアリール−Cx−y−アルキル」は、上で定義したヘテロアリール基で置換された、上で定義したCx−y−アルキルを意味する。ヘテロアリール−Cx−y−アルキル基の例としては、ピリジン−3−イルメチル、（1H−ピロール−2−イル）エチルなどが挙げられる。
用語「アルコキシ」および「アリールオキシ」は、単独で又は組み合わせて、それぞれ−O−アルキルおよび−O−アリールと表される基を意味し、ここで、アルキル基またはアリール基は上で定義したとおりである。用語「Cx−y−アルコキシ」（ｘおよびｙはそれぞれ整数である）は、酸素原子に結合した、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む上で定義した−O−アルキル基を意味する。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。アリールオキシの例としては例えばフェノキシが挙げられる。
「アミノ」は、一級、二級または三級アミンを意味する。具体的に二級及び三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アリールアルキルアミンおよびジアリールアミンであり、アルキルまたはアリールは本明細書で定義したとおりであり、また任意に置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「Ｎ−保護基」は、窒素原子の保護に適した、以下に示すような一般に知られている基を意味する：アリルオキシカルボニル （Alloc）, tert−ブトキシカルボニル （Boc）, ベンジルオキシカルボニル （Cbz）, 9−フルオレニルメトキシカルボニル （Fmoc）, 2−または4−ニトロベンゼンスルホニル （Ns）, 2−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル （Teoc）, 2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル （Troc）, p−メトキシベンジル （PMB）, 3,4−ジメトキシベンジル （DMB）, トリフェニルメチル （トリチル, Tr）,または2−クロロトリチル （CTC）。
本明細書において用いられる用語「O／S−保護基」は、酸素および／または硫黄原子の保護に適した、以下に示すような一般に知られている基を意味する：tert−ブチルジメチルシリル （TBDMS）, tert−ブチルジフェニルシリル （TBDPS）, アセチル （Ac）, ピバロイル （Piv）, tert−ブチル, 2−（トリメチルシリル）エトキシメチル （SEM）, メトキシメチル （MOM）, トリフェニルメチル （トリチル, Tr）, p−メトキシベンジル （PMB）, 3,4−ジメトキシベンジル （DMB）または2−（トリメチルシリル）エチル （TMSE）。
当業者は、本発明の要旨に鑑みて同様に含まれると考えられる、上記保護基の対応する等価物を容易に見出すことができるであろう。適当な保護基の例はP.G.M. Wuts, T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006に記載されている。
用語「任意に置換されていてもよい」は、一般的に、例えば、Cx−y−アルキル, Cx−y−アルケニル, Cx−y−アルキニル, シクロアルキル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクロアルキル, Cx−y−アルコキシおよびアリールオキシ等の基（これらに限定されない）が、以下からなる群から独立に選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する：アミノ （−NH2）, ジメチルアミノ, ニトロ （−NO2）, ハロゲン （F, Cl, Br, I）, CF3, シアノ （−CN）, ヒドロキシ, メトキシ, エトキシ, フェノキシ, ベンジルオキシ, アセトキシ,オキソ（＝O）, カルボキシ, カルボキサミド, メチル, エチル, n−プロピル, iso−プロピル, シクロ−プロピル, フェニル, ベンジル, スルホン酸, 硫酸, ホスホン酸, リン酸, ホスホン酸,または−SRa, −S（O）Ra, −S（O）2Ra, −Ra, −C（O）Ra, −C（O）ORa, −C（O）NRbRc, −C（＝NRa）NRbRc, −ORa, −OC（O）Ra, −OC（O）ORa, −OC（O）NRbRc, −OS（O）Ra, −OS（O）2Ra, −OS（O）NRbRc, −OS（O）2NRbRc, −NRbRc, −NRaC（O）Rb, −NRaC（O）ORb, −NRaC（O）NRbRc, −NRaC（＝NRd）NRbRc, −NRaS（O）Rb, −NRaS（O）2Rb（ここで、Ra、Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、水素, 本明細書に記載した、C1−6−アルキル, C2−6−アルケニル, C2−6−アルキニル, シクロアルキル, アリール, ヘテロアリール,またはヘテロシクロアルキルであるか、またはRbおよびRcはそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する）。これらの基は、以下からなる群から選択される１またはそれ以上の部分で置換されていてもよい：ハロゲン（F、Cl、Br,またはI）、ヒドロキシル、アミノ、モノ−、ジ−、トリ−C1−6−アルキルアミノ、モノ−、ジ−、トリ−アリールアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−6−アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸またはホスホン酸。
本明細書中、1つの実施形態において置換されうる基はすべて、特に記載しない限り、「任意に置換されていてもよい」ことを示す。
本発明の実施形態には、本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」が含まれる。一般には、そのようなプロドラッグは、インビボにおいて容易に所望の化合物に変換される、化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の、慣用の選択と製造方法は、例えば、Hans Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985； and in Valentino J. Stella et al., Prodrugs： Challenges and Rewards, Springer, 1st ed., 2007 に記載されている。
用語「異性体」には、同一の化学式、構成および分子量を有する種が含まれ、例えば、Ｃ＝Ｃ二重結合またはアミドシス／トランス異性体、回転異性体、配座異性体およびジアステレオマー等が含まれるが、これらに限定されない。
すべての可能な立体異性体（アトロプ異性体を明示的に含む）、配座異性体および回転異性体、並びに式Ｉのマクロ環化合物の、塩、溶媒和物、キレート錯体、Ｎ−オキシドまたはそれらの同位体に富むまたはエナンチオマーに富む形態は、本発明の一部を構成する。
本発明の好ましい実施形態では、式Ｉのマクロ環化合物は、選択されたビルディングブロックＡ、ＢおよびＣおよび置換基Ｒ1−Ｒ57の群によって定義される。好ましい実施形態のビルディングブロック間の連結は、スキーム５に示したとおり定義される。
Figure 2015509970
好ましい実施形態のビアリール テンプレートＡは以下から選択される：
AB1−AC1； AB1−AC2； AB1−AC3； AB1−AC4； AB1−AC5； AB1−AC6； AB1−AC8； AB1−AC9； AB1−AC11； AB1−AC12； AB1−AC13； AB1−AC19； AB1−AC22； AB1−AC24； AB1−AC49； AB1−AC51； AB2−AC1； AB2−AC2； AB2−AC3； AB2−AC4； AB2−AC5； AB2−AC11； AB2−AC12； AB2−AC51； AB3−AC1； AB3−AC2； AB3−AC3； AB3−AC4； AB3−AC5； AB3−AC11； AB3−AC12； AB4−AC1； AB4−AC2； AB4−AC3； AB4−AC4； AB4−AC5； AB4−AC6； AB4−AC11； AB4−AC12； AB4−AC19； AB4−AC22； AB4−AC24； AB4−AC49； AB4−AC51； AB4−AC59； AB5−AC1； AB5−AC2； AB5−AC3； AB5−AC4； AB5−AC5； AB5−AC11； AB5−AC12； AB5−AC51； AB5−AC59； AB6−AC1； AB6−AC4； AB6−AC8； AB6−AC9； AB6−AC11； AB6−AC13； AB6−AC16； AB6−AC18； AB6−AC19； AB6−AC20； AB6−AC30； AB6−AC31； AB6−AC49； AB6−AC51； AB9−AC6； AB9−AC49； AB10−AC6； AB11−AC6； AB12−AC2； AB12−AC5； AB12−AC11； AB12−AC12； AB13−AC2； AB13−AC5； AB13−AC11； AB13−AC12； AB13−AC5； AB13−AC11； AB13−AC12； AB14−AC49； AB20−AC2； AB20−AC6； AB20−AC49； AB23−AC4； AB23−AC49； AB26−AC2； AB26−AC5； AB26−AC11； AB26−AC12； AB40−AC2； AB40−AC5； AB40−AC11； AB40−AC12； AB45−AC49； AB45−AC52； AB45−AC57； AB45−AC58； AB45−AC65； AB45−AC66； AB46−AC57； AB46−AC58； AB47−AC58； AB49−AC49； AB50−AC57； AB50−AC58； AB50−AC61； AB51−AC49； AB51−AC61； AB53−AC2； AB53−AC5； AB53−AC11； AB53−AC12； AB58−AC2； AB58−AC5； AB58−AC11； AB58−AC12； AB59−AC2； AB59−AC5； AB59−AC11； AB59−AC12；またはAB59−AC61。
好ましいモジュレーターＢは、B1； B4； B5； B6； B7； B8； B9またはB10から選択され；好ましいブリッジＣは、C1； C2；またはC3から選択される。
マクロ環Iの好ましい実施形態に結合する置換基 R1−R57の定義は以下のとおりである：
R1およびR2は、独立に、以下の通り定義され：H； F； Cl； Br； I； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qSR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qNR7SO2NR7R35； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qSO2R38； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）qR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R3およびR4は、独立に、以下の通り定義され：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； シクロアルキル； C1−6−アルコキシまたはアリールオキシ；
R5は以下のとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル；またはシクロアルキル；
R6は以下のとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qSR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qNR7SO2NR7R35； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qSO2R38； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）sR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R7は以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；またはＮ−保護基；
R8およびR9は、独立に、以下の通り定義され：H； CF3； C1−6−アルキル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル；
R10、R11およびR12は、独立に、以下の通り定義され：H； C1−6−アルキル；またはシクロアルキル；
R13はC1−6−アルキルであり；
R14、R20およびR26は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qSR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qNR7SO2NR7R35； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qSO2R38； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）sR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R15、R17、R19、R21、R23、R25、R27、R29およびR31は、独立に、以下の通り定義され：H；またはC1−6−アルキル；
R16、R22およびR28は、独立に、以下の通り定義され：H； CF3；またはC1−6−アルキル；
R18、R24およびR30は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qNR7SO2NR7R35； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37；または−（CR32R33）qR44；
R32は以下のとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R51）qOR45； −（CR42R51）qSR45； −（CR42R51）qNR7R45； −（CR42R51）qOCONR7R45； −（CR42R51）qNR7COOR36； −（CR42R51）qNR7COR38； −（CR42R51）qNR7CONR7R45； −（CR42R51）qNR7SO2R38； −（CR42R51）qNR7SO2NR7R45； −（CR42R51）qCOOR36； −（CR42R51）qCONR7R45； −（CR42R51）qSO2NR7R45； −（CR42R51）qCOR38； −（CR42R51）qSO2R38； −（CR42R51）qR39； −（CR42R51）sR40； −（CR42R51）qR41；または−（CR42R51）qR44；
R33は以下のとおりであり：H；またはC1−6−アルキル；
R34は以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R51）rOR45； −（CR42R51）rNR7R45； −（CR42R51）rOCONR7R35； −（CR42R51）rNR7COOR36； −（CR42R51）rNR7COR38； −（CR42R51）rNR7CONR7R45； −（CR42R51）rNR7SO2R38； −（CR42R51）qCOOR36； −（CR42R51）qCONR7R45； −（CR42R51）qSO2NR7R45； −（CR42R51）qCOR38； −（CR42R51）qSO2R38； −（CR42R51）qR39； −（CR42R51）sR40； −（CR42R51）qR41；または−（CR42R51）qR44；
R35は以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； Ｎ−保護基； −（CR32R33）rOR45； −（CR32R33）rNR7R45； −（CR32R33）rOCONR7R45； −（CR32R33）rNR7COOR36； −（CR32R33）rNR7COR37； −（CR32R33）rNR7CONR7R45； −（CR32R33）rNR7SO2R38； −（CR32R33）rNR7SO2NR7R45； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R45； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qSO2R38； −（CR32R33）qSO2NR7R50； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）sR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R36は以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； シクロアルキル； アリール； アリール−C1−6−アルキル；またはＯ／Ｓ−保護基；
R37は以下のとおりであり：C1−6−アルキル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R51）qOR45； −（CR42R51）qSR45； −（CR42R51）qNR7R45； −（CR42R51）sOCONR7R45； −（CR42R51）sNR7COOR36； −（CR42R51）qNR7COR44； −（CR42R51）sNR7CONR7R45； −（CR42R51）sNR7SO2R38； −（CR42R51）sNR7SO2NR7R45； −（CR42R51）qCOOR36； −（CR42R51）qCONR7R45； −（CR42R51）qSO2NR7R45； −（CR42R51）tCOR38； −（CR42R51）qSO2R38； −（CR42R51）tR39； −（CR42R51）uR40； −（CR42R51）tR41；または−（CR42R51）tR44；
R38は以下のとおりであり：C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル；またはヘテロアリール−C1−6−アルキル；
R39、R40およびR41は、主たる実施形態で定義したとおりであり；
R42およびR43は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル；またはヘテロアリール−C1−6−アルキル；
R44は以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；またはTable 8に列挙した式H51−H55のいずれかで示される基であり；
R45は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； Ｎ−保護基； −（CR42R51）rOR36； −（CR42R51）rNR7R57； −（CR42R51）rOCONR7R57； −（CR42R51）rNR7CONR7R57； −（CR42R51）rNR7COR38； −（CR42R51）rNR7SO2R38； −（CR42R51）rNR7SO2NR7R57； −（CR42R51）qCOOR36； −（CR42R51）qCOR38； −（CR42R51）qSO2R33； −（CR42R51）qR39； −（CR42R51）sR40； −（CR42R51）qR41；または−（CR42R51）sR44；
R46は、以下のとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R51）qOR36； −（CR42R51）qSR36； −（CR42R51）qNR7R57； −（CR42R51）qOCONR7R57； −（CR42R51）qNR44COOR36； −（CR42R51）qNR7COR38； −（CR42R51）qNR7CONR7R45； −（CR42R51）qNR7SO2R38； −（CR42R51）qNR7SO2NR7R45； −（CR42R51）qCOOR36； −（CR42R51）qCONR7R45； −（CR42R51）qSO2NR7R45； −（CR42R51）qCOR38； −（CR42R51）qSO2R38；または−（CR42R51）qR44；
R47は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または−NR7R45；
R48は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； Ｎ−保護基； −（CR42R51）rOR45； −（CR42R51）rSR45； −（CR42R51）rNR7R45； −（CR42R51）rOCONR7R45； −（CR42R51）rNR7COOR36； −（CR42R51）rNR7COR38； −（CR42R51）rNR7CONR7R45； −（CR42R51）rNR7SO2R38； −（CR42R51）rNR7SO2NR7R45； −（CR42R51）qCOOR36； −（CR42R51）qCONR7R45； −（CR42R51）rSO2NR7R45； −（CR42R51）qCOR38； −（CR42R51）qSO2R38；または−（CR42R51）sR44；
R49は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R51）qOR36； −（CR42R51）qSR36； −（CR42R51）qNR7R45； −（CR42R51）qNR7COOR36； −（CR42R51）qNR7COR38； −（CR42R51）qNR7SO2R38； −（CR42R51）qNR7CONR7R45； −（CR42R51）qCOOR36； −（CR42R51）qCONR7R45； −（CR42R51）qCOR38；または−（CR42R51）qR44；
R50は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；またはＮ−保護基；
R51およびR53は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）tOR36； −（CR42R43）tNR7R57； −（CR42R43）tCOOR36；または−（CR42R43）tCONR7R57；
R52は、以下のとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7COOR36； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COOR36； −CONR7R57； −C（＝NR7）NR7R57； −NR7C（＝NR7）NR7R57；またはTable 9に列挙した式H56−H110のいずれかで示される基であり；
R54は、以下のとおりであり：H； F； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COR38；または−SO2R38；
R55は、以下のとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −COOR36；または−CONR7R45；
R56は、以下のとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）sOR36； −（CR42R43）sNR7R45； −（CR42R43）qCOOR36；または−（CR42R43）qCONR7R45；
R57は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル；またはＮ−保護基；
i） 一般的な原子および連結基Z、Y、X、W、V、U、T、QおよびM； ii）指数 m、n、p、q、r、s、tおよびu； 並びに iii）更なる環状構造の構成要素を定義し得る置換基のペアについては、定義したとおりである（上記を参照）。
本発明のさらに好ましい実施形態では、式Ｉのマクロ環化合物は、以下に記載する、選択されたビルディングブロックＡ、ＢおよびＣおよび置換基Ｒ1−Ｒ57の群によって定義される。好ましい実施形態のビルディングブロック間の連結は、上記スキーム５に示したとおり定義される。
さらに好ましい実施形態のビアリール テンプレートＡは、以下から選択される：
AB1−AC1； AB1−AC4； AB1−AC6； AB1−AC8； AB1−AC9； AB1−AC11； AB1−AC13； AB1−AC19； AB1−AC22； AB1−AC24； AB1−AC49； AB1−AC51； AB2−AC4； AB2−AC51； AB4−AC1； AB4−AC4； AB4−AC6； AB4−AC19； AB4−AC22； AB4−AC24； AB4−AC49； AB4−AC51； AB4−AC59； AB5−AC51； AB5−AC59； AB6−AC1； AB6−AC4； AB6−AC8； AB6−AC9； AB6−AC11； AB6−AC13； AB6−AC16； AB6−AC18； AB6−AC19； AB6−AC20； AB6−AC30； AB6−AC31； AB6−AC49； AB6−AC51； AB9−AC6； AB9−AC49； AB14−AC49； AB20−AC6； AB20−AC49； AB23−AC4； AB23−AC49； AB45−AC49； AB45−AC52； AB45−AC57； AB45−AC58； AB45−AC65； AB45−AC66； AB46−AC57； AB46−AC58； AB49−AC49； AB50−AC57； AB50−AC58； AB50−AC61； AB51−AC49； AB51−AC61；またはAB59−AC61。
さらに好ましいモジュレーターＢは、B1； B4； B5； B6；またはB7から選択され；さらに好ましいブリッジＣは、C1； C2；またはC3から選択される。
マクロ環Iのさらに好ましい実施形態に結合する置換基R1−R57の定義は、以下に記載するとおりである。
R1およびR2は、独立に、以下の通り定義され：H； F； Cl； Br； I； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qSR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）qR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R3およびR4は、独立に、以下の通り定義され：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル；またはC1−6−アルコキシ；
R5は、以下のとおりであり：H； CF3；またはC1−6−アルキル；
R6は、以下のとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qSR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）sR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R14、R20およびR26は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qSR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qSO2NR7R35； −（CR32R33）qCOR37； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）sR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R15、R16、R17、R19、R21、R22、R23、R25、R27、R28、R29およびR31は、好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R18、R24およびR30は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR32R33）qOR34； −（CR32R33）qNR7R35； −（CR32R33）qOCONR7R35； −（CR32R33）qNR7COOR36； −（CR32R33）qNR7COR37； −（CR32R33）qNR7CONR7R35； −（CR32R33）qNR7SO2R38； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R35； −（CR32R33）qCOR37；または−（CR32R33）qR44；
R32は、以下のとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）qOR45； −（CR42R43）qSR45； −（CR42R43）qNR7R45； −（CR42R43）qNR7COOR36； −（CR42R43）qNR7COR38； −（CR42R43）qCOOR36； −（CR42R43）qCONR7R45； −（CR42R43）qCOR38； −（CR42R43）qR39； −（CR42R43）sR40； −（CR42R43）qR41；または−（CR42R43）qR44；
R33は、以下のとおりであり：H；またはC1−6−アルキル；
R34は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）rOR45； −（CR42R43）rNR7R45； −（CR42R43）rOCONR7R35； −（CR42R43）rNR7COOR36； −（CR42R43）rNR7COR38； −（CR42R43）rNR7CONR7R45； −（CR42R43）rNR7SO2R38； −（CR42R43）qCOOR36； −（CR42R43）qCONR7R45； −（CR42R43）qCOR38； −（CR42R43）qR39； −（CR42R43）sR40； −（CR42R43）qR41；または−（CR42R43）qR44；
R35は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； Ｎ−保護基； −（CR32R33）rOR45； −（CR32R33）rNR7R45； −（CR32R33）rOCONR7R45； −（CR32R33）rNR7COOR36； −（CR32R33）rNR7COR37； −（CR32R33）rNR7CONR7R50； −（CR32R33）rNR7SO2R38； −（CR32R33）qCOOR36； −（CR32R33）qCONR7R45； −（CR32R33）qCOR38； −（CR32R33）qR39； −（CR32R33）sR40； −（CR32R33）qR41；または−（CR32R33）qR44；
R36は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； シクロアルキル； アリール； アリール−C1−6−アルキル；またはＯ／Ｓ−保護基；
R37は、以下のとおりであり：C1−6−アルキル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）qOR45； −（CR42R43）qSR45； −（CR42R43）qNR7R45； −（CR42R43）sOCONR7R45； −（CR42R43）sNR7COOR36； −（CR42R43）sNR7COR44； −（CR42R43）sNR7CONR7R45； −（CR42R43）sNR7SO2R38； −（CR42R43）qCOOR36； −（CR42R43）qCONR7R45； −（CR42R43）tCOR38； −（CR42R43）tR39； −（CR42R43）uR40； −（CR42R43）tR41；または−（CR42R43）tR44；
R38、R42、R43およびR44は、好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R39、R40およびR41は、主たる実施形態で定義したとおりであり；
R45は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； Ｎ−保護基； −（CR42R43）rOR36； −（CR42R43）rNR7R57； −（CR42R43）rOCONR7R57； −（CR42R43）rNR7CONR7R57； −（CR42R43）rNR7COR38； −（CR42R43）rNR7SO2R38； −（CR42R43）qCOOR36； −（CR42R43）qCOR38； −（CR42R43）qR39； −（CR42R43）sR40； −（CR42R43）qR41；または−（CR42R43）sR44；
R46は、以下のとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）qOR36； −（CR42R43）qNR7R57； −（CR42R43）qNR7COR38； −（CR42R43）qCOOR36； −（CR42R43）qCONR7R45； −（CR42R43）qSO2NR7R45； −（CR42R43）qCOR38；または−（CR42R43）qR44；
R47は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または−NR7R45；
R48は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； Ｎ−保護基； −（CR42R43）rOR45； −（CR42R43）rSR45； −（CR42R43）rNR7R45； −（CR42R43）rOCONR7R45； −（CR42R43）rNR7COOR36； −（CR42R43）rNR7COR38； −（CR42R43）rNR7CONR7R45； −（CR42R43）rNR7SO2R38； −（CR42R43）qCOOR36； −（CR42R43）qCONR7R45； −（CR42R43）qCOR38；または−（CR42R43）sR44；
R49は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）qOR36； −（CR42R43）qNR7R45； −（CR42R43）qNR7COR38； −（CR42R43）qNR7SO2R38； −（CR42R43）qCOOR36； −（CR42R43）qCONR7R45； −（CR42R43）qCOR38；または−（CR42R43）qR44；
R50は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；またはＮ−保護基；
R51およびR53は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）tOR36； −（CR42R43）tNR7R57； −（CR42R43）tCOOR36；または−（CR42R43）tCONR7R57；
R52は、好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R54は、以下のとおりであり：H； F； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COR38；または−SO2R38；
R55は、以下のとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −COOR36；または−CONR7R45；
R56は、以下のとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）sOR36； −（CR42R43）sNR7R45； −（CR42R43）qCOOR36；または−（CR42R43）qCONR7R45；
R57は、好ましい実施形態で定義したとおりであり；
i） 一般的な原子および連結基Z、Y、X、W、V、U、T、QおよびM； ii）指数 m、n、p、q、r、s、tおよびu； 並びに iii）更なる環状構造の構成要素を定義し得る置換基のペアについては、定義したとおりである（上記を参照）。
本発明の特に好ましい実施形態では、式Ｉのマクロ環化合物は、以下に記載する、選択されたビルディングブロックＡ、ＢおよびＣおよび置換基Ｒ1−Ｒ57の群によって定義される。好ましい実施形態のビルディングブロック間の連結は、上記スキーム５に示したとおり定義される。
特に好ましい実施形態のビアリール テンプレートＡは、以下から選択される：
AB1−AC1； AB1−AC4； AB1−AC19； AB2−AC4； AB4−AC1； AB4−AC4； AB4−AC19； AB4−AC59； AB5−AC51； AB5−AC59； AB6−AC31； AB9−AC6；またはAB46−AC58.
特に好ましいモジュレータービルディングブロックＢおよびブリッジＣさらに好ましい実施形態に記載したとおり選択される。
マクロ環Iの特に好ましい実施形態に結合する置換基の定義は、以下に記載するとおりである。
R1およびR2は、さらに好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R3およびR4は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； OCF3； OCHF2； CN；またはC1−6−アルコキシ；
R5は、H； CF3；またはC1−6−アルキルであり；
R6 は、さらに好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R14、R20およびR26は、さらに好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R15、R16、R17、R19、R21、R22、R23、R25、R27、R28、R29およびR31は、好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R18、R24、R30およびR32は、さらに好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R33H；またはC1−6−アルキルであり；
R34、R35、R36およびR37は、さらに好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R38、R42、R43およびR44は、好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R39、R40およびR41は、主たる実施形態で定義したとおりであり；
R45 は、さらに好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R46は、以下のとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または−（CR42R43）qR44；
R47は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または−NR7R45；
R48 は、さらに好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R49は、以下のとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または−（CR42R43）qR44；
R50 は、さらに好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R51およびR53は、独立に、以下の通り定義され：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）tOR36； −（CR42R43）tNR7R57； −（CR42R43）tCOOR36；または−（CR42R43）tCONR7R57；
R52は、好ましい実施形態で定義したとおりであり；
R54は、以下のとおりであり：H； F； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COR38；または−SO2R38；
R55は、以下のとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −COOR36；または−CONR7R45；
R56は、以下のとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −（CR42R43）sOR36； −（CR42R43）sNR7R45； −（CR42R43）qCOOR36；または−（CR42R43）qCONR7R45；
R57は、好ましい実施形態で定義したとおりであり；
i） 一般的な原子および連結基Z、Y、X、W、V、U、T、QおよびM； ii）指数 m、n、p、q、r、s、tおよびu； 並びに iii）更なる環状構造の構成要素を定義し得る置換基のペアについては、定義したとおりである（上記を参照）。
特に好ましい実施形態の具体例では、ブリッジＣは次式：
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 [式中、CAAは、Table 11に記載した容易に入手可能なアミノ酸から選択されるアミノ酸である]で示される。Table 11に１つの立体異性体のみ（通常はＬ−エナンチオマー）しか記載していなくても、他のエナンチオマーもまた本実施形態の一部を構成することは理解されよう。また、明記はしないが、記載したアミノ酸の単純なＮ−メチル誘導体も本実施例の一部を構成する。

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ビルディングブロックの合成
ブリッジＣのアミノ酸反復サブユニットの容易に入手可能な例は、Table 11に構造も完全に定義付けるレベルで詳述している。さらなる類縁体は容易に入手でき、多くの文献に記載されている。したがって、この節では、テンプレートＡおよびモジュレーターＢのビルディングブロックの合成法に焦点を当てる。
マクロ環骨格の間の連結に関与していない官能基は、有機合成の標準的な方法、好ましくは所謂高度に多様な置換基を導入するパラレル／コンビナトリアルケミストリー、によって多様化することができる。これらの多様化の方法は当業者には良く知られており、更なる例示は要しない（選択された文献： A. R. Katritzky et al. （eds）, Comprehensive Functional基Transformations, Pergamon, 1995； S. Patai, Z. Rappoport （eds）, Chemistry of Functional Groups, Wiley, 1999； J. March, Advanced Organic Chemistry, 4 ed., Wiley, 1992； D. Obrecht, J.M. Villalgordo （eds）, Solid−Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small−Molecular−Weight Compound Libraries, Pergamon, 1998； W. Bannwarth et al. （eds）, Combinatorial Chemistry： From Theory to Application, 2 ed., Wiley−VCH 2006）。
a）テンプレートＡビルディングブロックの合成
ここ何十年かで、適切に官能化された芳香族またはヘテロ芳香族化合物へのカップリングは高度に成熟し、ほぼ任意の置換パターンを有するビアリール誘導体が得られる容易で信頼性の高い経路が提供された（cf. 幾つかのカップリング反応を網羅した主な総説およびそこに引用された文献： R. M. Kellogg et al., Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 30？47； A. de Meijere, F. Diederich （eds）, Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions, 2nd ed., Wiley−VCH 2004； ヘテロ芳香族基質に焦点を当てた： G. Zeni, R. C. Larock, Chem. Rev. 2006, 106, 4644？4680； 特にマクロ環ビアリールについては： Q. Wang, J. Zhu, Chimia 2011, 65, 168−174を参照）。これらのカップリング 反応の中で最も好ましいのは間違いなく、アリール ボロン酸 誘導体のアリールハライドとの、パラジウム触媒下でのSuzuki−Miyaura クロスカップリングである（N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457？2483； S. Kotha et al., Tetrahedron 2002, 58, 9633？9695； S. L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685？4696）。特別な触媒、特に Nolan触媒によって、Suzuki−Miyaura反応また、立体的に非常に込み入った基質にも利用可能である（S. P. Nolan et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 16194？16195； S. P. Nolan et al., Org. Lett. 2005, 7, 1829？1832）。近年の進歩により、Suzukiカップリングの範囲は、アリールハライドからアリール メシレート（F. Y. Kwong et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8059？8063）またはアリール カルバメート, カーボネートおよびスルホネート （N. K. Garg et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17748？17749）のような他の基質へと広がっている。
このようなカップリング法によって得られるビアリール 化合物は、以下に記載するようなさらなる官能基による変換を必要とし得る。
一般的官能基相互変換
大部分のテンプレートＡは芳香族またはヘテロ芳香族ヒドロキシ （−OH）またはスルファニル （チオール）基（−SH）をABサブ構造に、カルボン酸基（−COOH）またはスルファニル部分（−SH）またはその酸化物をAC サブ構造に有している。
フェノール性前駆体は、対応するチオフェノールよりも多く商業的に入手可能であるので、フェノールへのチオフェノールの変換が必要となるかもしれない。あるいは、対応するアリールハライドまたはジアゾニウム塩からチオフェノールを誘導することができる。スルファニル基（−SH）を導入するための選択された置換基の変換（即ち、Ar／Hetar−X → Ar／Hetar−SH （X＝ OH, F, Cl, Br, I, N2 +）について以下（T−I〜 T−VII）にまとめる：
T−I） フェノールから塩化N,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルを用いたチオカルバメートへの変換、Newman−Kwart転移及びそれに続く加水分解の流れは広く適用できる（A. Gallardo−Godoy et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2407−2419；P. Beaulieu et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4987−4993；H. Sugiyama et al., Chem. Pharm. Bull. 2007, 55, 613−624；S. Lin et al., Org. Prep. Proced. Int. 2000；547−556）。
T−II） ピリジン窒素 （ピリドン互変異性体の等価体） に隣接する−OHの直接の変換は、P2S5を用いて加熱により行われる（K. Hirai et al., heterocycles 1994, 38, 277−280）。
T−III） フェノールの代わりとしては、ハロゲン置換された （とりわけF又はCl）芳香族系が前駆体として用いられる。ハロゲンが、オルト−又はパラ−位の電子吸引基により活性化される位置にある場合、−SH部分又は保護された類似体は、温和な条件下、求核性の芳香族置換反応により導入できる（SNAr） （G. J. Atwell et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 371−380）。特にヘテロ環化合物においては、電子吸引効果がピリジン様の窒素原子によってもたらされるため、この型の置換がしばしば用いられる （S. McCombie et al., heterocycles, 1993, 35, 93−97）。
T−IV） 同様に、ザンドマイヤー型反応においてはジアゾニウム基（−N2 +）が置き換えられる （C. Mukherjee, E. Biehl, heterocycles 2004, 63, 2309−2318）。
T−V） 非活性化位のハロゲン原子（とりわけBr又はI）の置換は、対応する有機リチウム又はグリニャール試薬により行われる （J. L. Kice, A. G. Kutateladze, J. Org. Chem. 1993, 58, 917−923；P. C. Kearney et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9907−9919；K.−Y. Jen, M. P. Cava, tetrahedron Lett. 1982, 23, 2001−2004）。あるいは、線維金属触媒による変換が、この型の反応においては行われ、例えば、ベンゾチオS−酸を用いてCu触媒による置換が行われるか（N. Sawada et al., tetrahedron Lett. 2006, 47, 6595−6597）、又はPd触媒による、KS−Si（i−Pr）3を用いた置換に続くシリル化により−SSi（i−Pr）3 が導入される（A. M. Rane et al., tetrahedron Lett. 1994, 35, 3225−3226）。
このように導入された−SH部分は、後のマクロ環生成物においてチア−架橋 −S− を構成すし、より高い酸化状態へ選択的に変換することができる。したがって、スルファニル部分を有するビルディングブロックは、スルフィニル （−S（＝O）−； 即ち、スルホキシド）およびスルホニル （−S（＝O）2−； 即ち、スルホン）部分を導入するためのビルディングブロックであるとも言える。適当な酸化法は以下のとおりである：
T−VI：チオエーテル （−S−）のスルホキシド （−S（＝O）−）への選択的酸化は、ヘキサメチレンテトラアミン−臭素 HMTABを用いることで、高い選択性と温和な条件下で行うことができる （K. Choudhary et al.； J. Phys. Org. Chem. 2000, 13, 283−292）； これらの条件下では、例えば本来のヒドロキシル基は影響を受けない。また、数多くの関連する反応において、クロロトリメチルシランは高い選択性を示す（Y.−J. Chen et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5233−5236）。
T−VII： より強力な酸化剤はスルファニル （−S−）をスルホニル基（−S（＝O）2−）に直接変換する。文献に記載されている多くの試薬のうち、過ヨウ素酸／酸化クロム（VI）系はC＝C−二重結合の存在下で適用することができる（US2007／293548 A1）。
芳香族環 （Ar−OH又はHetar−OH）に結合したヒドロキシル基が、既に合成または市販されているビアリールの部分ではない場合は、様々な方法（例えばH−I〜H−IV）により導入することができる：
H−I） T−III）と類似の方法により、ヒドロキシ基又は代わりの置換基は、ハロゲン原子（特にCl又はF）のSNAr 反応により、電子吸引置換基 （W. Cantrell, tetrahedron Lett. 2006, 47, 4249−4251）又はピリジン窒素原子のオルト又はパラ位に導入される（S. D. Taylor et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 9420−9430）。
H−II） ザンドマイヤー型ヒドロキシル化芳香族アミンは、ジアゾニウム塩を介して行われる（P. Madsen et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 5755−5775）。
H−III） ハロゲン原子の置換は （とりわけBr及びI）、SNAr反応のために活性化されたのではない場合、金属触媒により行われるC−O−カップリング；主としてPd−触媒であるが（K. W. Anderson et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10694−10695；B. J. Gallon et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7251−7254）、他も可能であり、Cu触媒も用いられる（J. E. Ellis, S. R. Lenger, Synth. Commun. 1998, 28, 1517−1524）。
H−IV） 広範囲で可能であるのは、第1のハロゲン原子 （Cl、Br及びI）をボロン酸に変換し、続いて酸化的に炭素−ボロン酸結合を開裂し、フェノールに変換する2段階のプロセスがある （J. R. Vyvyan et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 2461−2468）。
テンプレートビルディングブロックＡのカルボン酸基は、商業に入手し得るカップリング前駆体に存在しているものでない場合には、標準的な方法（例えば、Ｃ−Ｉ〜Ｃ−ＩV）により導入することができる：
C−I） ヒドロキシメチル （−CH2−OH） 又はアルデヒド （−C（＝O）H） のような官能基の酸化は、温和な条件下で行われる（G. V. M. Sharma et al., Synth. Commun. 2000, 30, 397−406；C. Wiles et al., tetrahedron Lett. 2006, 47, 5261−5264）。また、ベンゼン環のメチル基は酸化されるが、通常厳しい条件が必要とされ、適用は限定されている。対照的に、ピリジン窒素に対してオルト又はパラ位にある相対的に酸性なメチル基は、より温和な条件により酸化され；この方法は、多くのピリジン環類似体の選択肢を与えている（T. R. Kelly, F. Lang, J. Org. Chem. 1996, 61, 4623−4633）。
C−II） ハロゲン原子は、カルボキシル基又はそれらの類似体により容易に置き換えられ、例えば中間体のハロゲン金属交換、及び続く得られたグリニヤ中間体のリチウム種のカルボキシル化（C. G. Screttas, B. R. Steele, J. Org. Chem. 1989, 54, 1013−1017）又はMander’s試薬（メチルシアノホルメート）を用いることにより行われる （A. Lepretre et al., tetrahedron 2000, 56, 265−274）。
C−III） 酸性の環の位置が、カルボキシル化されるべきものである場合、強塩基（通常tert−ブチルリチウム）による脱プロトン化が可能であり、続く有機リチウム種中間体であるC−II）の類似体のカルボキシル化により行われる。
C−IV） エステル、アミド又はニトリル基の加水分解。有機ハライドをCuCNで処置することにより容易にCN基が導入される（Rosenmund−von Braun 反応：C. F. Koelsch, A. G. Whitney, J. Org. Chem., 1941, 6, 795−803）。
商業的に入手可能な出発物質またはカップリング経路によって得られるビアリールを適用することで、多岐にわたる様々なテンプレートAを得るためのツールボックスが提供される。具体的な誘導体に関する節において更なる文献の例を以下に引用する。
ｂ）モジュレーターＢビルディングブロックの合成
マクロ環Iのモジュレータ部分Bは、適切に置換されたアミノアルコールから得られ、ここで環の結合に関与するアミノ及びアルコール基は、2〜4個の炭素原子で離れている。市販のビルディングブロックが存在しない場合、置換基R6は、有機金属試薬の標準的な求核付加反応によりカルボニル又はカルボキシル誘導体に導入される。B1の（R6として）アルキル置換されたアナログおよび環にさらなるＣ−置換基を有しないB2−B10の誘導体については市販で入手可能である（R6としてアミノ （−NH2）またはアルコール （−OH） 置換基を有する誘導体も同様）。このような場合、置換パターンの多様化は遊離アミンまたはヒドロキシ官能基の標準的な変換によって容易に達成することができる。
より複雑なB4−B6のピロリジン誘導体またはB7−B9のピペリジン誘導体への可能な経路は、同じアプローチによる：分子内環化反応が多くの多様な置換基のある基質に適用できる。ω位に脱離基を有する残基を有するアミンは、分子内求核置換反応により直接飽和環系に誘導される（G. Ceulemans et al., tetrahedron 1997, 53, 14957−14974；S. H. Kang, D. H. Ryu, tetrahedron Lett. 1997, 38, 607−610；J. L. Ruano et al., Synthesis 2006, 687−691）。またＮ−ハロアミンは、Hofmann−Loeffler−Freytag反応により直接目的化合物に変換される（M. E. Wolff, Chem. Rev. 1963, 63, 55−64）。あるいは、それぞれアルケン又はアルキン結合を有する２つの置換基を有するアミンは、閉環メタセシス（RCM）反応にかけられ（Y. Coquerel, J. Rodriguez, Eur. J. Org. Chem. 2008, 1125−1132）、続いて得られた部分不飽和環を飽和へテロ環に還元する。
別の可能な方法、即ち、芳香族5員及び6員のヘテロ環の飽和類縁体への還元、は文献に記載されている。ピリジンは多く市販されているため、このアプローチは主にピペリジン系の合成に特に有用である（J. Bolos et al., J. heterocycl. Chem. 1994, 31, 1493−1496；A. Solladie−Cavallo et al., tetrahedron Lett. 2003, 44, 8501−8504；R. Naef et al., J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 9161−9164）。
マクロ環化合物Ｉの一般的な合成法
一般構造式Ｉで示されるマクロ環化合物のライブラリーの一般的な合成法について以下に記載する。個々の式Ｉのマクロ環化合物の合成について、どのように修正しなければばらないかは当業者には自明である。
本発明のマクロ環化合物は、任意に置換されていてもよい二官能性ヒドロキシ−またはメルカプトビアリール／ヘテロアリール X−AB−AC−Y （テンプレートＡB−AC）、置換されたアミノアルコールB（モジュレータ）及びブリッジＣを形成する1ないし3のビルディングブロックから誘導される適切な直鎖前駆体の環化により得られる。
ヒドロキシ−またはメルカプト ビアリール／ヘテロアリールX−AB−AC−Yは、２つの任意に置換されていてもよいビルディングブロック X−ABおよびAC−Yから構成される。ビルディングブロック X−ABには、ヒドロキシアリール、ヒドロキシヘテロアリール−、メルカプトアリール−およびメルカプトヘテロアリール 化合物が含まれる。ビルディングブロック Ac−Y には、カルボキシアリール−、カルボキシヘテロアリール−、メルカプトアリール−、メルカプトヘテロアリール、アルケニルアリール,およびアルケニルヘテロアリール 化合物が含まれる。X−ABおよびAC−Yは６員環の芳香族または５員環または６員環のヘテロ芳香環である。テンプレート X−AB−AC−Y は、２つの６員環、２つの５員環または１つの５員環と１つの６員環の組み合わせによって得られる。ビルディングブロック X−ABおよびAC−Y は、炭素−炭素結合により連結してビアリールX−AB−AC−Yを形成する。
B、CまたはＡに結合及び任意にAの１またはそれ以上の直角に交わる保護結合点（例えば、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基）において、種々の置換基が環化の前後で導入される。また種々のＲ基がビルディングブロックCの側鎖モチーフとして導入される。
本発明のマクロ環化合物は、溶液中又は固相にて調製し得る。
この重要な閉環反応は任意のビルディングブロック間で可能であり、マクロ環Ｉは例えば、以下によって得られる：
・CとBとの間のマクロラクタム化；
・AB−ACとCとの間のマクロラクタム化；
・ブリッジＣの任意の２つのサブユニット間のマクロラクタム化；
・AB−ACとBとの間のアリールエーテルまたはアリールチオエーテル形成；
・AB−ACとCとの間のアリールチオエーテル形成；
・ABとACとの間のカップリング反応（例えば、Suzukiカップリング）によるビアリール合成；
・Ｃの任意の２つのサブユニット間の、またはそのようなサブユニットの形成後の閉環メタセシス（RCM）反応；
・AB−ACとCとの間の閉環メタセシス反応。
SW−1：溶液中でのマクロ環形成による、側鎖が保護されたマクロ環Ｉの調製のための合成ワークフロー
直交保護された（orthogonally protected）環外官能基（誘導体化のための結合点）を有する式Ｉのマクロ環は、以下に記載する工程により溶液中で調製される。どの工程においても、側鎖の直交保護はインタクトなままであり、主鎖の保護基の操作によって影響も受けない。
a1） 適切な保護ヒドロキシ又はメルカプト−ビアリール／ヘテロアリール カルボン酸 PG1−X−AB−AC−CO2Hと適切なC末端及び側鎖保護されたＣサブユニットビルディングブロックH−NR7−c1−CO−OPG2の縮合によりPG1−X−AB−AC−CONR7−c1−CO−OPG2を形成；
b1） 必要であればアリール／ヘテロアリールヒドロキシ基又はメルカプト基の脱保護；
c1） 適切なＮ−保護アミノアルコールPG3−B−OH によるアリール／ヘテロアリールエーテル又はチオエーテル形成により、完全に保護された直鎖前駆体PG3−B−X−AB−AC−CONR7−c1−CO−OPG2を得；
d1） 「主鎖」保護基の開裂により、遊離アミノ酸H−B−X−AB−AC−CONR7−c1−CO−OHを得、これをマクロ環形成に付し；
e1） 分子内アミドカップリングによりマクロ環生成物としてシクロ（B−X−AB−AC−CONR7−c1−CO−）を得る。
上記のステップに加えて、1つまたは2つのさらなるCサブユニット（C2、C3）による鎖伸長とそれに続くマクロラクタム化は、第二の適切にＣ−保護されたアミノ酸と、ステップｄ１の生成物のＮ−保護で得られた生成物の遊離カルボン酸官能基とのカップリングによって開始される。主鎖の保護基の開裂、およびマクロラクタム化または鎖伸張ステップの反復のいずれかとマクロラクタム化により、シクロ（B−X−AB−AC−CONR7−c1− CONR7−c2−CO−）またはシクロ（B−X−AB−AC−CONR7−c1−CONR7−c2−CONR7−c3−CO−） のいずれかが得られる。３つの直鎖状マクロ環形成前駆体のいずれかに由来するＮ−保護された生成物（ステップｄ１の生成物または１または２のさらなるＣ−サブユニットのカップリン後の対応する生成物）の遊離のカルボン酸官能基をさらに鎖伸長／ホモロジー化（homologizations）（例えば、Arndt−Eistert反応）または官能基相互変換（最終的にホモローガスなマクロ環化合物またはモジュレーターＢとブリッジＣとの間の連結がウレア部分に対応するものが得られるクルチウス転位など）に付すことができる。
SW−2： 溶液中でのマクロラクタム化による側鎖が保護されたマクロ環Ｉ調製のための合成ワークフロー
SW−1の別法として、中間体H−X−AB−AC−Y−Z−c1−CO−PG2 （ステップb1の生成物）は以下により調製することができる：
a2）適当なメルカプト置換ハロアリール／ヘテロアリール化合物Hal−AC−SHのとのS−アルキル化（Halはハロゲン原子を示す）Ｃ末端および側鎖が保護された Ｃ−サブユニットビルディングブロック LG−CHR8−c1−CO−PG2 （LG ハライド等の脱離基を示す, アルキル−, アリールスルホネートまたは例えば、Mitsunobu条件下で活性化されたOHなど）；
b2）ステップa2の生成物と適当なヒドロキシル置換 ボロン酸またはボロン酸エステル HX−AB−B（OR）2との間の、HX−AB−AC−S−CHR8−c1−CO−PG2を得る 鈴木カップリング反応。
同様に、適当なＣ末端および側鎖が保護されたＣ−サブユニットビルディングブロック H−NR7−c1−CO−PG2と、ハロアリール／ヘテロアリール カルボン酸 Hal−AC−CO−OHとのアミドカップリング、次いで適当なヒドロキシル置換 ボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木ビアリールカップリング反応により、 H−X−AB−AC−CONR7−c1−CO−OPG2が得られる。
それに続く可能なステップはSW−1に記載したとおりであり,Y−Z ＝ CONR7, S−CHR8であるシクロ（B−X−AB−AC−Y−Z−c1−CO−） が得られる。
シクロ（B−X−AB−AC−S−CHR8−c1−CO−）の酸化により対応する スルホキシド シクロ（B−X−AB−AC−SO−CHR8−c1−CO−）またはスルホン シクロ（B−X−AB−AC−SO2−CHR8−c1−CO−）が得られる。
SW−3： 溶液中でのマクロラクタム化による側鎖が保護されたマクロ環Ｉ調製のための合成ワークフロー
SW−1の別法として、保護された環化前駆体 PG3−B−X−AB−AC− CONR7−c1−CO−OPG2 は、下記の逆の順序の反応ステップによっても合成することができる：
a3）PG3−B−X−AB−AC−CO−OPG4を得る、ヒドロキシルまたはメルカプト−アリール／ヘテロアリールエステル H−X−AB−AC−CO−OPG4と、適当に保護されたアミノアルコール PG3−B−OH との間のアリールエーテルまたはアリールチオエーテル形成。
さらに、PG3−B−X−AB−AC−CO−OPG4は、適当に保護されたアミノアルコール PG3−B−OHと任意に置換されたヒドロキシル−またはメルカプトアリール ハライドまたはヘテロアリール ハライド HX−AB−Halとの間のアリールエーテルまたはアリールチオ エーテル形成によりPG3−B−X−AB−Halとした後、任意に置換されたアルコキシカルボニルアリールまたはヘテロアリール ボロン酸またはボロン酸エステル （RO）2B−AC−CO−OPG4とカップリングすることによっても得ることができる。
b3）PG3−B−X−AB−AC−CO−OHを得るカルボン酸基の脱保護；
c3）PG3−B−X−AB−AC−CONR7−c1−CO−OPG2を得る、Ｃ末端および側鎖が保護された ビルディングブロック H−NR7−c1−CO−OPG2との縮合。
後に続く可能なステップはSW−1に記載したとおりである。
ステップc3）と同様に、PG3−B−X−AB−AC−CO2Hは、予め形成させたジ−またはトリペプチドとカプリングさせて、保護された環化前駆体（PG3−B−X−AB−AC−CONR7−c1−CONR7−c2−CO−OPG2またはPG3−B−X−AB−AC−CONR7−c1−CONR7−c2−CONR7−c3−CO−OPG2など）を得ることができる。マクロ環化合物Ｉの合成にこの手法を適用する場合、直鎖状のＮ末端が脱保護された環化前駆体を固相支持体上で調製した後、樹脂から脱離させ、溶液中で環化と側鎖の保護基の脱離を行うこと（SW4に詳述するように）により合成を行うのが最良である。
SW−4：固相法と溶液法の組み合わせによる側鎖が保護されたマクロ環Ｉ調製のための合成ワークフロー
ブリッジＣに多様な側鎖モチーフを有する一般式Ｉのマクロ環化合物は、固相と溶液相での合成法の組み合わせを適用したパラレルアレイ合成により有利に調製することができる。
固相支持体 （ポリマー, 樹脂）は好ましくはトリチル樹脂、例えば、カルボン酸のポリマー結合保護基として有用な、クロロトリチル クロリド樹脂 （1？5% ジビニルベンゼンで架橋された）（D. Obrecht, J.−M. Villalgordo, Solid−Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small−Molecular−Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon 1998； K. Barlos et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1991, 37, 513−520； K. Barlos et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 590−593）である。
a4） 適切に側鎖が保護されたＣ−サブユニット PG5NR7−c2−CO−OHを固相支持体に結合させる；
b4）Ｎ末端保護基を開裂させる；
c4）適切に側鎖が保護されたＣ−サブユニット PG5NR7−c1−CO−OHをカップリングした後、Ｎ末端を脱保護してHNR7−c1−CO−NR7−c2−CO−O−クロロトリチル樹脂を得る；
d4）適当に側鎖が保護された ビルディングブロック PG3−B−X−AB−AC−CO−OH （SW−3、ステップb3の生成物参照）のカップリング及びＮ末端保護基の開裂；
e4）直鎖状主鎖が脱保護された マクロラクタム化前駆体 H−B−X−AB−AC−CONR7−c1−CONR7−c2−CO−OHの樹脂からの脱離；
f4）シクロ（B−X−AB−AC−CONR7−c1−CONR7−c2−CO−）へのマクロラクタム化.
g4）任意：側鎖官能基の保護基の開裂。
アミノ酸PG5NR7−c3−CO−OHの固定化および２つのさらなるアミノ酸カップリング／脱保護サイクルによりHNR7−c1−CO−NR7−c2−CO−NR7−c3−CO−O−クロロトリチル樹脂とする。シクロ（B−X−AB−AC−CONR7−c1−CONR7−c2−CO−NR7−c3−CO−）を得る、それに続く可能なステップは上記のとおりである。
H−B−X−AB−AC−CONR7−c1−CONR7−c2−CO−OHのような直鎖状前駆体の閉環は、以下に記載する可溶性のカップリングを用いて、またはＮ−シクロヘキシル−カルボジイミド−N’−メチルポリスチレンまたはＮ−アルキル−2−クロロ ピリジニウムトリフラート樹脂等のポリマーに支持されたカップリング剤を用いることにより達成することができる（S. Crosignani et al, Org. Lett. 2004, 6, 4579−4582）。
固相および溶液相の条件を組み合わせて適用することによるマクロ環化合物Ｉ の合成のための実行可能なさらなる方法としては、他の位置（例えば、ブリッジＣの２つのサブユニット間）におけるマクロラクタム化が挙げられる。H−NR7−c2−CO−B−X−AB−AC−CONR7−c1−CO−OHのような、他の環化前駆体は、 カップリング／脱保護ステップの順序を変えることにより、同じビルディングブロック（SW4に記載したような）から得ることができる。
SW−5：溶液中の閉環メタセシスによる、側鎖が保護されたマクロ環Ｉ調製のための合成ワークフロー
例えば、c2がc2’−c2”である、ブリッジＣのサブユニットの合成に、オレフィン前駆体の閉環メタセシス（RCM）を適用した。
a5）任意に置換されたアルケニルアミン ビルディングブロック H−NR7−c1−V−c2’＝CH2と、適切に保護されたカルボン酸誘導体PG1−X−AB−AC−CO2HとのカップリンによりPG1−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2’＝CH2を得る；
b5）要すれば、アリール／ヘテロアリール ヒドロキシルまたはメルカプト基の脱離；
c5）H−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2’＝CH2とPG3−B−OHとの間のアリールエーテルまたはアリールチオエーテル形成によりPG3−B−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2’＝CH2を得る；
d5）Ｎ末端保護基を開裂してH−B−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2’＝CH2を得る；
e5）適当な（任意に置換されたおよび適切に保護された）エン酸のカップリングによりH2C＝c2”−CO−B−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2’＝CH2を得る；
f5）閉環メタセシスによりシクロ（c2”−CO−B−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2’） [＝ シクロ（B−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2−CO−）]を得る；
g5）任意：メタセシス生成物の新たに形成したC−C二重結合の水素化。
さらに、シクロ（B−X−AB−AC−Y−Z−c1−V−c2−CO−NR7−c3−CO−）,またはシクロ（B−X−AB−AC−Y−Z−c1−CO−）のような、修飾されたブリッジＣを用いて、それぞれ水素化アナログを得ることにより、オレフィンマクロ環は容易に調製される。
SW−1〜SW−5において用いられる合成ステップの一般的手順
下記一般的手順のすべてにおいて、Y−Zは CONRnまたはSCHRnを示す。
アミド化反応 （ステップ a1, c3, a5, e5）
適切に保護された （好ましくは、アセチルオキシまたはアセチルメルカプトとして）および任意に置換されたビアリール／ヘテロアリール カルボン酸 （PG3−X−AB−AC−CO2H）またはPG3−B−X−AB−AC−CO2Hのような後期の中間体を、溶媒（例えば、 CH2Cl2, DMF, ピリジン）中、カップリング剤 （例えば、 HBTU, HCTU, BOP, PyBOPのようなベンゾトリアゾール誘導体； HATUのようなそのアザ類縁体；または EDCなどのカルボジイミド； その他PyClu, T3Pなど）、補助塩基（例えば、i−Pr2NEt, Et3N, ピリジン, コリジン）の存在下、適当に保護されたアミノ酸エステル H−NR7−c1−CO−OPG2またはアミン H−NR7−c1−V−c2’＝CH2 と縮合させる。
ベンゾトリアゾールベースのカップリング剤およびカルボジイミドは、適当な補助剤HOBtまたはHOAtと共に用いることができる。
ヒドロキシビアリール／ヘテロアリール カルボン酸 H−X−AB−AC−CO2H は、フェノール性水酸基の保護を必ずしも必要とせず、直接H−NR7−c1−CO−OPG2とカップリングして、フリーのフェノール誘導体 H−X−AB−AC−CONR7−c1−CO−OPG2を得ることができる。
別法として、対応する酸誘導体（酸クロリド, 無水物,または活性なエステルなど）を用いてアミド化を行うこともできる。
芳香族ヒドロキシまたはメルカプト基の脱保護 （ステップ b1, b5）
対応するフリーのヒドロキシルまたはメルカプト アリール／ヘテロアリールアミドH−X−AB−AC−CONR7−c1−CO−OPG2またはH−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2’＝CH2が得られる、PG1−X−AB−AC−CONR7−c1−CO−OPG2またはPG1−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2’＝CH2の脱アシル化は、アミノ分解により行うことができ、これはジアルキルアミノアルキルアミンを用い、脱気したTHFなどの溶媒中、０〜２５℃にて有利に行うことができる。反応で形成したアシルアミン副生成物は、酸性水溶液で抽出することにより容易に除去される。
AとBとの間のアリールエーテルまたはアリールチオエーテル形成（ステップ c1, a3, c5）
エーテルまたはチオエーテル PG3−B−X−AB−AC−Y−Z−c1−CO−OPG2, PG3−B−X−AB−AC−CO−OPG4,またはPG3−B−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2’＝CH2が得られる、適当にＮ−保護されたアミノアルコール PG3−B−OHによる、H−X−AB−AC−Y−Z−c1−CO−OPG2, H−X−AB−AC−CO−OPG4,またはH−X−AB−AC−CO−NR7−c1−V−c2’＝CH2のようなフェノールまたはチオフェノールのアルキル化は、アゾジカルボン酸誘導体（DEAD, DIAD, TMADまたはADDPなど）を用い、溶媒中（ベンゼン, トルエン, CH2Cl2, CHCl3またはTHFなど）、トリアルキルまたはトリアリールホスフィンの存在下で、0℃から室温にて行われる。
変法としては、CMBPを用い、トルエン中20〜110℃にてこの反応を行う。
別の手法では、アルコール PG3−B−OHを対応するスルホネート （例えば、メシラート、トシラートまたはトリフレート）またはハライド （例えば、クロリド、ブロミドまたはヨージド）に変換した後、溶媒中（DMF, DMSO, NMP, HMPA,またはTHFなど）、補助塩基（NaHまたはK2CO3など）の存在下でフェノール／チオフェノール H−X−AB−AC−CO−OPG4で処理しPG3−B−X−AB−AC−CO−OPG4を得る。
主鎖保護基の開裂（ステップｄ1）
主鎖の保護基を同時または段階的に開裂させて環化前駆体として直鎖状アミノ酸を得る。好ましい保護基はAlloc（PG3として）および／またはアリルエステル（PG2として）であり、これらはパラジウム触媒（例えば、Pd（PPh3）4）を用い、1,3−ジメチルバルビツール酸の存在下、溶媒中（CH2Cl2またはEtOAcまたはそれらの混合物など）で同時に開裂させることができる。
また、Boc（PG3として）、およびメチル, エチルまたはtert−ブチルエステル（PG2として）も適用される。Boc基およびt−Buエステルは、TFA の CH2Cl2溶液か、HCl−ジオキサンで開裂する。
メチルまたはエチルエステルは、MeOHとTHFの混合物中でLiOH水溶液を用いて鹸化するのが最良である。
マクロラクタム化 （ステップ e1, f4）
マクロラクタム化は、環化前駆体を、溶媒中（CH2Cl2またはDMF など）、（要すれば、補助塩基（i Pr2NEtなど）の存在下で）、高い希釈条件下で２０〜１００℃の範囲の温度にてカップリング剤（T3PまたはFDPPなど）で処理することにより起こる。
それらの合成は重要であるので、マクロラクタム化は、十分に検討されたクラスの変換である。環化メディエーターとしてのFDPPの好ましい適用について記載されている（例えば、J. Dudash et al., Synth. Commun. 1993, 23, 349？356；およびR. Samy et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 2711？2728）。その他多くのカップリング剤が関連するhead to tail 環化において成功裏に利用されており、それに代えて利用し得るものとしては：例えば、ベンゾトリアゾール誘導体（HBTU, HCTU, PyBOPなど）；またはそれらのアザ類縁体（HATUなど）並びに DPPA,およびカルボジイミド（EDCまたはDIC など）が挙げられる（P. Li, P.P. Roller, Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2, 325？341； D.L. Boger et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10004？10011）。マクロラクタムを得るさらに別の経路として、活性なエステルとin situで遊離したアミノ基 （例えば、カルバメート脱保護またはアジド還元により）との分子内反応によるものがあり、ペプチドアルカロイドおよびバンコマイシンモデル系の合成において記載されている（U. Schmidt et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 3261？3264； K.C. Nicolaou et al., Chem. Commun. 1997, 1899−1900）。
閉環メタセシス （RCM） （ステップf5）
マクロ環化合物を得るためのオレフィン前駆体の閉環メタセシス （RCM）は、文献に十分に記載されており（例えば、A. Furstner et al., Chem. Eur. J. 2001, 7, 4811-4820）、上記のマクロ環形成手段について補足する。
閉環メタセシスは、便利に行われる。溶媒中（CH2Cl2またはトルエンなど）、２０〜１００℃の温度にて、インデニリデン−ルテニウム錯体（例えば、[1,3−ビス（2,4,6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ−[（2−イソプロピル）（5−ペンタフルオロベンゾイルアミノ）ベンジリデン]ルテニウム（II）； ジクロロ−（3−フェニル −1H−インデン−1−イリデン）ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウム（II）；[1,3−ビス（2,4,6−トリメチルフェニル） 2−イミダゾリジニリデン]−ジクロロ−（3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン（トリ−シクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（II）；または[1,3−ビス（2,4,6−トリ−メチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン]−ジクロロ−（3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン）（ピリジル）ルテニウム（II）など）の存在下で便利に行われる （S. Monsaert et al., Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 432？440および当該文献で引用される文献）。
上記の閉環変換に加え、ビアリールカップリング反応（分子内鈴木カップリングなど）およびSuzuki−Miyaura 条件がビアリールモチーフを有するマクロ環化合物の調製に適用されてきた （M. Kaiser et al., Org. Lett. 2003, 5, 3435−3437； R. Lepine et al., Org. Lett. 2005, 7 , 2981−2984）。
また、アリールボロナト−カルボン酸のアミンへのカップリングも記載されている（上記参照, M. Kaiser et al., R. Lepine et al.）； したがって、直鎖状前駆体 Hal−AB−X−B−CO−c1−NR7−CO−AC−B（OR）2 （Halはハロゲン原子またはトリフラートを示し、B（OR）2はボロン酸またはボロン酸エステル官能基を示す）の合成、Pd−触媒カップリング反応におけるそれらの環化は、別法として実行可能である。
SW−4の合成ステップの一般的手順
固相支持体での直鎖状環化前駆体の合成（ステップ a4〜e4）
クロロトリチル樹脂は固相ペプチド合成によく用いられている。したがって、これら樹脂へのFmoc−またはAlloc−保護されたアミノ酸の結合、並びにその後の脱保護ステップおよびカップリング／さらなるアミノ酸の脱保護については、文献に十分に記載されている（K. Barlos et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1991, 37, 513−520； K. Barlos et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 590−593）。本発明の例では、CH2Cl2中、補助塩基（i−Pr2NEtなど）の存在下で、クロロトリチル クロリド樹脂 （matrix： コポリ（スチレン−1%DVB））を、Ｎ−末端でFmoc−保護されたアミノ酸で処理する。Fmoc 脱保護（DBU, DMF）およびカップリング／Fmoc−またはAlloc−保護されたアミノ酸の脱保護により、直鎖状のＮ−末端が脱保護された環化前駆体が、樹脂に結合したまま得られる。Fmoc−またはAlloc−保護されたアミノ酸を、試薬（HATUまたはPyBOPなど）の存在下、DMF中、i−Pr2NEtの存在下でカップリングする。Alloc保護基は、カルバメートを、CH2Cl2中、Pd（PPh3）4およびフェニルシランで処理することにより脱離した。次いで、CH2Cl2中、樹脂をHFIPで処理することにより、直鎖状環化前駆体を脱離する（R. Bollhagen et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 2559−2560）。
また、ペプチドは、CH2Cl2または酢酸, 2,2,2−トリフルオロエタノールおよびCH2Cl2の混合物中、ＴＦＡを用いて樹脂から開裂することができることはよく知られている（K. Barlos et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1991, 37, 513−520）。その後のマクロラクタム化のステップは上で記載したとおりである。
SW−6：溶液中での結合点の誘導体化のための合成ワークフロー
SW−1〜SW−3およびSW−5に従って得られたマクロ環化合物は、官能基（例えば、アミノ, カルボキシルまたはヒドロキシル基が挙げられるがこれらに限定されない）が関わる変換によってさらに修飾することができる。さらに、芳香族ハライドまたはスルホネートは、遷移金属触媒によるC−CまたはC−ヘテロ原子−カップリング反応に付すことができる。結合点の直交保護により、段階的な脱保護と誘導体化を並行して行ない物質ライブラリーを作成することが可能である：
a6）最初の保護基の開裂；
b6）マスクされていない官能基の誘導体化；
c6）第2の保護基の開裂；
d6）遊離した官能基の誘導体化；など。
SW−6において用いる合成ステップの一般的手順
保護基開裂（ステップ a6およびc6）
利用するアミン保護基（例えば、Boc, Cbz, Teoc, Alloc, Fmocなど）, カルボン酸 保護基（例えば、tert−ブチル, ベンジル, アリル, メチルなど）またはアルコール保護基（例えば、tert−ブチル, ベンジル, アリル, アセチル, ベンゾイル, ピバロイル）を標準的な条件下で脱離する（P.G.M. Wuts, T.W. Greene, Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006； P.J. Koncienski, Protecting Groups, 3rd ed., Georg Thieme Verlag 2005）。
アリールニトロ基はアニリンに還元される。
結合点の誘導体化 （ステップ b6およびd6）
遊離した官能基の誘導体化は、標準的な合成手順に基づく （A. R. Katritzky et al. （eds）, Comprehensive Functional Transformations, Pergamon, 1995； S. Patai, Z. Rappoport （eds）, Chemistry of Functional Groups, Wiley, 1999； J. March, Advanced Organic Chemistry, 4 ed., Wiley, 1992； leading reviews for Mitsunobu Reaction： O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1−28； D.L. Hughes, Org. Reactions； Wiley, 1992, Vol. 42； leading reviews for reductive amination／alkylation： A.F. Abdel−Magid et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849； E.W. Baxter, A.B. Reitz, Org. Reactions, Wiley, 2002, Vol. 59）。
このようなプロトタイプの変換として、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：
（i） アミノ基 誘導体化、例えば
・カルボニルクロリド, カルボン酸無水物, 活性なエステルによるアミド化；またはカップリング剤の存在下でのカルボン酸によるアミド化（一般的手順を参照）；
・スルホニルクロリドによるスルホンアミドの形成；
・カルボニル化合物による還元的アルキル化；またはアルキルハライド, アルキルスルホネートまたはマイケル受容体によるアルキル化；
・イソシアネートまたはそれらの等価物（カルバモイルクロリドまたはヒドロキシサクシンイミジルエステルなど）との反応によるウレアの形成；
・イソチオシアネートまたはそれらの等価物によるチオウレアへの変換；
・クロロホルメートまたはそれらのサロゲート（ヒドロキシサクシンイミジルカーボネートなど）との反応によるカルバメート形成；
・補助塩基および／または遷移金属触媒（PdまたはCu 触媒など）の存在下での、活性化された芳香族またはヘテロ芳香族ハライドまたはスルホネートによる（例えば、Buchwald−Hartwig カップリング）、対応するＮ−アリールまたはＮ−ヘテロアリール 誘導体へのＮ−アリール化。
（ii） カルボキシル基誘導体化、例えば
・カップリング剤の存在下でのアミンによるアミド化；
・アルコールによるエステル化
・アルコールへの還元（対応するエステルの還元によっても得られる）
（iii） アルコール性ヒドロキシル基誘導体化、例えば
・アルキルハライドまたはアルキルスルホネート, トリアルキルオキソニウム テトラフルオロボレートによる、アルキルエーテルへのアルキル化；
・（a）フェノール の存在下での、アゾジカルボン酸誘導体およびトリアリールまたはトリアルキルホスフィンとの反応（Mitsunobu 型反応）；または
（b）適切に活性化されたアリールまたはヘテロアリールハライドまたはスルホネートとの反応
によるアリールまたはヘテロアリールエーテルへの変換；
・イソシアネートとの反応によるカルバメートへの変換；
・一級アミンへの変換（例えば、アルコールとDPPA, PPh3,およびDEADとの反応によって調製されるアジドの水素化によって得られる）および上で記載したようなこれらアミンの誘導体化；
・カルボニル化合物への酸化（例えば、さらに、還元的アミノ化, Wittig反応または関連のオレフィン化反応などに付され得る）；
・カルボン酸またはそれらの活性化されたサロゲートによるエステル化.
（iv）例えば、Suzuki, Sonogashira, Buchwald, Negishi またはKumadaカップリング反応などによる、アリールハライドまたはスルホネート誘導体化。
SW−7：固相での官能基の誘導体化のための合成ワークフロー
SW−6に代わる可能な方法として、１またはそれ以上の直交保護された環外官能基と１つのフリーのアミノ基を有するマクロ環化合物Iは、関連のマクロ環化合物について既に記載されているように（WO2011／014973）、以下により、固相支持体にて完全に誘導体化された生成物に変換することができる：
a7）還元的アミノ化による、マクロ環アミンの適切に官能化された固相支持への結合；
b7）前のステップa7で生じた二級アミン官能基の、アシル化, カルバモイル化またはスルホニル化、またはこの二級アミン官能基のカルバメートへの変換；
c7）第2の結合点からの保護基の脱離；
d7）遊離した第2の官能基の誘導体化、例えば、これによりアミノ基はアルキル化されるまたはアミド、ウレア、チオウレア カルバメートまたはスルホンアミドに変換され；およびカルボン酸部分はアミドまたはエステルに変換され得る；
e7）ステップc7およびd7の反復（第３、第４等の結合点が利用可能な場合）；
f7）固相支持体からの最終生成物の脱離。
マクロ環カルボン酸の場合は、以下のとおり、ポリマー支持されているアミンへ結合させた後、c7〜f7と同様にして誘導体化および脱離を行う：
a8） 適切に官能化された固相支持体への還元的アミノ化によるアミンの結合；
b8）ポリマー支持されているa8のアミンへのマクロ環カルボン酸のカップリング；
c8−f8）ステップc7−f7と同様の誘導体化および脱離。
SW−7で用いる合成ステップのための一般的手順
官能化された固相支持体
固相支持体（ポリマー, 樹脂）は、好ましくは、1？5% ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンの誘導体、ポリエチレングリコールでコーティングされたポリスチレンの誘導体（Tentagel（登録商標））、またはポリアクリルアミドの誘導体である（D. Obrecht, J.−M. Villalgordo, Solid−Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small−Molecular−Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon 1998）。これは、一方の末端にリンカー（即ち、固相支持体に対するアンカー基を有するα,ω−二官能基スペーサー分子）と、もう一方の末端にあと続く変換および最終的には生成物の脱離のために用いられる選択的な開裂官能基で官能化される。本発明の例としては、酸性条件下でＮ−アシル誘導体（アミド, ウレア, カルバメート）またはＮ−スルホニル（スルホンアミド）誘導体をリリースするリンカーが用いられる。この種のリンカーは、リンカーおよび環状ペプチド（K.J. Jensen et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5441−5452； J. Alsina et al., Chem. Eur. J. 1999, 5, 2787−2795）、並びにヘテロ環化合物 （T.F. Herpin et al., J. Comb. Chem. 2000, 2, 513−521； M. del Fresno et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2639−2642； N.S. Gray et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1161−1164）の固相合成のための骨格アミドリンカー（BAL）法に適用されてきた。
このような官能化された樹脂の例としては、DFPE ポリスチレン （2−（3,5−ジメトキシ−4−ホルミルフェノキシ）エチルポリスチレン）、DFPEM ポリスチレン （2−（3,5−ジメトキシ−4−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン）, FMPB 樹脂（4−（4−ホルミル−3−メトキシ−フェノキシ）ブチリル AM−樹脂）, FMPE ポリスチレン HL （2−（4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ）エチル ポリスチレン HL）, FMPB NovaGel（登録商標） （4−（4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ）ブチリル NovaGel； PEG PS 樹脂）が挙げられる。
マクロ環アミンの官能化された樹脂への結合 （ステップ a7およびb7）およびそれに続くＮ−アシル化またはＮ−スルホニル化
マクロ環の一級アミンは、好ましくは、1,2−ジクロロエタン中、トリメチルオルトホルメートまたはi−Pr2NEtの存在下で、還元剤としてNaBH（OAc）3を用いる、還元的アミノ化により、官能化された固相支持体に結合する。
このようなプロセス、並びにそれに続くＮ−アシル化またはＮ−スルホニル化のための還元的アミノ化の使用は、十分に記載されている； 例えば、DMFまたはメタノール中でのNaBH3CN、またはDMF／酢酸またはジクロロメタン／酢酸中でのNaBH（OAc）3 が用いられている （官能化された固相支持体について引用した文献を参照）。Ｎ−アシル化は、好ましくは、カップリング剤（PyBOP, PyBroP,またはHATUなど）の存在下でカルボン酸により、またはカルボン酸フルオライド／クロリドまたはカルボン酸無水物により行われる。
脱保護 （ステップ c7）
第２の結合点は、AllocまたはFmoc保護されたアミノ基またはアリルエステルとして保護されたカルボキシル基である。それらの脱保護および誘導体化に標準的な方法（SW−6参照）を適用する。
樹脂からのリリース（ステップf7）
最終の生成物を、有機溶媒および／またはH2Oに溶解した酸で固相支持体から脱離する。ジクロロメタン中のTFA、H2Oまたはジメチルスルフィド等のスカベンジャーの存在下でのジクロロメタン中のTFA、またはTFA／H2OおよびTFA／H2O／ジメチルスルフィドを使用すること記載されている（官能化された固相支持体について引用した文献を参照）。
マクロ環カルボン酸の官能化された樹脂への結合（ステップ a8およびb8）
一級アミンを、好ましくは、1,2−ジクロロエタン中、トリメチルオルトホルメートの存在下でNaBH（OAc）3を用いる還元的アミノ化によって、官能化された固相支持体に結合する。
後に続くマクロ環カルボン酸によるアシル化は、カップリング剤（HATU, PyBOP,またはPyBroPなど）の存在下で行われる。
最初に結合した一級アミンがカルボン酸の結合点の誘導体化に対応していることは言及に値する
特性および有用性
本発明の式Ｉのマクロ環化合物は、特定の生物学的標的と相互作用する。特に、それらは、
ｉ）サブタイプ1のエンドセリン変換酵素に対する阻害活性（ECE−1）
ｉｉ）システインプロテアーゼカテプシンSに対する阻害活性（CatS）
ｉｉｉ）オキシトシン（OT）受容体に対する拮抗作用
ｉｖ）チロトロピン放出ホルモン（TRH）受容体に対する拮抗作用
ｖ）ボンベシン3（BB3）受容体に対するアゴニスト活性
ｖｉ）ロイコトリエンB4（LTB4）受容体に対するアンタゴニスト活性
および／または
ｖｉｉ）少なくとも一つの細菌株、特にStaphylococcus aureusまたはStreptococcus pneumoniae、に対する抗菌活性
を示す。
従って、これらの化合物は、下記の予防または治療に有用である：
ｉ）強い血管収縮性を有するペプチドエンドセリン−1（ET−1）の異常に高い血漿または組織のレベルに起因する疾患（全身および肺高血圧症、脳血管痙攣および発作、喘息、心臓および腎不全、アテローム性動脈硬化症、子癇前症、良性前立腺過形成、発癌現象など）（S. De Lombaert et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 488−504）；
ｉｉ）カテプシンSに関連する広範囲の疾患（神経因性痛覚過敏症、肥満を含む）、および特に免疫系の疾患、例えば関節リウマチ（RA）、多発性硬化症（MS）、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、および慢性閉塞性肺疾患（COPD）（O. Irie et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 5502？5505； WO2009／1112826）；
ｉｉｉ）早産などの、オキシトシン（OT）の過剰発現に関連した疾患および状態（P. D. Williams, D. J. Pettibone, Curr. Pharm. Des. 1996, 2, 41−58； A. D. Borthwick, J. Med. Chem. 2010, 53, 6525−6538）；
ｉｖ）甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）のホメオスタシスシステムの機能不全に関連する疾患（乳児痙攣、全身性および難治性部分発作、急性膵炎の浮腫や破壊的なフォーム、および特定の炎症性疾患（例えば、自己免疫疾患、炎症性腸疾患などの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、癌関連疲労または鬱病およびアルツハイマー病）（P.−Y. Deng et al., J. Physiol. 2006, 497−511； J. Kamath et al., Pharmacol. Ther. 2009, 121, 20−28）
ｖ）ボンベシン3（BB3）受容体の機能不全に関連する疾患、例えば、肥満およびグルコース代謝の障害、肺の発達の障害、肺疾患、CNS障害および発癌現象など（R. T. Jensen, Pharmacol. Rev. 2008, 60, 1−42）
ｖｉ）ロイコトリエンB4（LTB4）受容体の遮断により潜在的に治療可能な疾患、具体的には、炎症性およびアレルギー性疾患、例えば喘息、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマチ（RA）および炎症性腸疾患（IBD）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、肺移植後の閉塞性細気管支炎、または間質性肺疾患（R.A. Goodnow, Jr., et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 3502−3516； E.W. Gelfand et al., H. Ohnishi et., Allergol. Int. 2008, 57, 291−298）
および／または
ｖｉｉ）以下に関連する感染を含む、微生物によって引き起こされる様々な感染（特に黄色ブドウ球菌や連鎖球菌肺炎）：a）嚢胞性線維症、肺気腫、喘息や肺炎などの呼吸器疾患、b）外科的創傷、外傷性創傷、創傷、やけどの傷またはヘルペス、天然痘、風疹または麻疹などの皮膚または軟組織疾患、c）伝染性下痢症、壊死性腸炎、虫垂炎または胃腸炎または膵炎などの消化器系疾患、d）角膜炎や眼内炎等の眼疾患、e）の耳の疾患、例えば耳炎、f）脳膿瘍、脳炎などのCNS疾患、または髄膜炎g）骨軟骨炎や骨髄炎などの骨疾患、h）心内膜炎および心膜炎などの心血管疾患、またはi）精巣上体炎、前立腺炎および尿道炎などの泌尿生殖器系の疾患（R.P. Rennie, Handb. Exp. Pharmacol. 2012, 211, 45−65； W. Bereket et al., Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2012, 16, 1039−1044； D.P. Calfee, Curr. Opin. Infect. Dis. 2012, 25, 385−394）。式Ｉのマクロ環化合物のさらなる用途は、植物および動物における微生物感染の予防または治療、あるいは食品、化粧品、医薬、その他栄養素含有物などの物質に対する消毒剤や防腐剤としての用途が含まれる。
マクロ環化合物は、それ自体又はさらに最適化した後に、それ自体投与し、又は当該分野においてよく知られた担体、希釈剤又は賦形剤と共に適切な製剤として適用される。
上述の疾患の治療又は予防に用いられる場合、マクロ環化合物は単一で、複数のマクロ環化合物の混合物として、又は他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与される。マクロ環化合物は、それ自体又は医薬組成物として投与される。
本発明のマクロ環化合物を含む医薬組成物は、常套的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠化、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスを利用して製造することができる。医薬組成物は、常套的な方法で１またはそれ以上の生理学的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は活性なマクロ環化合物の製剤として用いられる形態への加工を促進する補助剤に製剤化される。適切な製剤は、投与方法に依存して選択される。
当該技術分野において周知であるように、局所投与には、本発明のマクロ環化合物を、当該分野においてよく知られた溶液、ゲル、軟膏剤、クリーム、懸濁液等として製剤化されうる。
全身投与製剤は、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内又は腹腔内注射、並びに経皮、経粘膜、経口又は経肺投与のためにデザインされたものを含む。
注射剤としては、式Ｉのマクロ環化合物は、適当な溶液、好ましくは生理学的に互換性のあるハンクス液、リンガー溶液又は生理食塩水において製剤化される。溶液は、製剤化のための薬剤、例えば、懸濁液、安定化剤及び／又は分散剤を含んでいてもよい。本発明のマクロ環化合物は、粉体製剤として製剤化されうるが、適切な担体、例えば、発熱性物質除去蒸留水と使用前に組み合わせて用いてもよい。
経粘膜投与には、当該分野において知られた透過すべきバリアに適切な浸透剤が製剤に用いられる。
経口投与においては、化合物は容易に製剤化され、又は当該分野において知られた製薬的に許容される担体を活性なマクロ環化合物と組み合わせて製剤化される。そのような担体には、式Ｉのマクロ環化合物は、錠剤、ピル、ドラジェ、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等、治療される患者が経口摂取できるように製剤化される。経口製剤には、例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤があり、適切な賦形剤には、 充填剤、例えば糖（例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール又はソルビトール）又は、例えば、セルロース系製剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガント、メチル セルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、ナトリウム カルボキシメチルセルロース）；及び／又は造粒剤；及び／又は結合剤、例えばポリビニルピロリドン（PVP）がある。必要であれば、崩壊剤が加えられ、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はそれらの塩、例えば、アルギン酸ナトリウムがある。必要であれば、固体の投与形態が糖衣錠又は腸溶性コーティングとして、標準的な技術を用いて行われる。
経口液剤には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液、適切な担体、賦形剤又は希釈剤があり、それには、水、グリコール、油、アルコールが含まれる。さらに香料、保存料、着色剤等を添加してもよい。
バッカル投与としては、錠剤、トローチ剤等の形態が通常の製剤化によって形成される。
吸入剤の投与には、本発明のマクロ環化合物が、加圧パック（pressurized pack）又はネブライザーを用いて、適切なプロペラ、例えばヒドロフルオロアルカン（HFA）、例えば、HFA 134a （1,1,1,2,−テトラフルオロエタン）；二酸化炭素又は他の適切なガスを用いて、エアロゾルの形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合には、投与ユニットは、一定容量を送達するようなバルブを提供するように構成されている。吸入器（inhaler or insufflator）に用いられる、例えば、ゼラチンのカプセル剤及びカートリッジは、本発明のマクロ環化合物の混合物の粉末、及び適切な粉末基剤、例えば乳糖又はデンプンを含んで製剤化される。
経直腸又は経膣組成物、例えば、座剤は、適切な坐剤の基剤、例えばココアバター又は他のグリセリドと共に製剤化されうる。
前述した製剤に加え、本発明のマクロ環化合物は、デポー製剤として製剤化される。そのような遅延放出型、長時間作用型製剤は、植込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与されうる。本発明のそのようなデポー製剤の製造は、適切なポリマー性又は疎水性材料 （例えば、許容される油中の乳濁液として）又はイオン交換樹脂、又は難溶性塩と共に製剤化されうる。
さらに、例えば、当該分野においてよく知られている、リポソーム及び乳濁液他の送達システムも用いられる。特定の有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドも用いられうる。また、式Ｉのマクロ環化合物は、除放性製剤、例えば、治療剤を含有する固体のポリマーの半透性基剤を用いて送達される。様々な除放性放出基剤が見出され、当該分野においてよく知られている。除放性カプセル剤は、それらの化学的性質に依存するが、数日から数ヶ月に渡り放出する。治療剤の化学的性質及び生物学的安定性に依存するが、安定化の手段をさらに用いてもよい。
本発明のマクロ環化合物は、荷電残基を有していてもよく、上述の製剤のいずれに含まれていてもよく、製薬的に許容される塩として含まれていてもよい。製薬的に許容される塩は、対応する遊離塩基又は酸の形態よりも、水溶性又は他のプロトン性溶媒により高い溶解性を有する傾向にある。
本発明のマクロ環化合物又はそれらの組成物は、一般的には意図する目的を達成するために有効な用量が用いられる。用いられる用量は、特定の適用に依存する。例えば、全身投与による治療に有効な用量は、初期にはインビトロアッセイにより見積もられる：用量は、培養細胞において決定したIC50又はEC50（すなわち、試験化合物のアンタゴニストの場合には半数阻害濃度、アゴニストの場合には半数効果濃度である。）を含み、動物モデルにおいて循環するマクロ環化合物の濃度範囲によって構築できる。そのような情報は、ヒトにおける正確に有効用量を決定するために用いられる。また初期の用量は、インビボデータ、例えば、当該分野においてよく知られた技術を用いた動物モデルにより決定されうる。
適用疾患、例えば胃不全麻痺又は統合失調症等、に対する用量は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血中濃度をもたらすよう個々に調整される。毎日複数回投与により有効治療濃度を達成してもよい。
局所投与又は選択的取り込みの場合には、本発明のマクロ環化合物の有効局所濃度は、血中濃度と関連しなくてもよい。当業者であれば、治療に有効な用量を必要以上の試験をすることなく最適化することができるであろう。
投与されるマクロ環化合物の用量は、当然に、治療を受ける患者、患者の体重、重篤度、投与方法及び処方する医師の判断に依存する。
通常、本明細書に記載されているマクロ環化合物の治療に有効な用量は、治療において実質的な毒性を生じることなく治療効果を生じる量である。
本発明のマクロ環化合物の毒性は、培養細胞又は実験動物における、例えばLD50（集団の50%が死亡する用量）又はLD100（集団の100%が死亡する用量）を決定することによる標準的な薬学的プロセスによって決定される。
毒性及び治療効果の用量の比は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。培養細胞アッセイ及び動物試験から得られたデータがヒトにおける使用において毒性を有しない範囲の製剤化に用いられる。本発明のマクロ環化合物の用量は、好ましくは、毒性がないかほとんどない循環血中濃度範囲にあることである。
用量は、用いられる投与形態及び投与経路に依存する。適切な製剤、投与経路及び用量は、患者の状態の観点から医師により選択される（E. Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th ed. 1975 （Ed. L. Goodman und A. Gilman）, Ch.1, p.1を参照）。
本発明の更なる具体的態様として、本発明の式Ｉの化合物と同一であり、１またはそれ以上の原子の質量が、原子質量数又は天然に存在するものと異なる原子を有するもので置き換えられたもの（例えば、2H （D）、3H、11C、14C、125I等を有する化合物）が挙げられる。これらの同位体の類縁体及びそれらの製薬的に許容される塩及び製剤は、治療及び／又は診断において、例えば、以下に限られないが、投与計画の最適化を導きうるインビボにおける半減期の細かい調整に役立つと考えられる。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであるが、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。詳細に具体的な実施例を記載する前に、用いられている略語および適用されている一般的方法を以下に列挙する。
Ａｃ：アセチル
ａｄｄｎ：添加
ＡＤＤＰ：アゾジカルボキシル酸ジピペリジド
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
ＡｌｌｏｃＣｌ：アリルクロロホルメート
ＡｌｌｏｃＯＳｕ：アリルオキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＡＭ−樹脂：アミノメチル樹脂
ＡＭ−ＰＳ：アミノメチルポリスチレン
ａｑ．：水性
ａｒｏｍ．：芳香族
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ．：ブロード（広範）な
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣｂｚＣｌ：ベンジルクロロホルメート
ＣｂｚＯＳｕ：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
Ｃｌ−ＨＯＢｔ：６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＭＢＰ：シアノメチレントリブチル−ホスホラン
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ｄ：日または二重線（スペクトル）
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＦＰＥポリスチレン：２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エチルポリスチレン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＤVＢ：ジビニルベンゼン
ＥＤＣ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
ｅｑｕｉｖ．：当量
Ｅｔ：エチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｅｘｐ．：実験的
ＦＣ：フラッシュクロマトグラフィー
ＦＤＰＰ：ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート
ＦＩ−ＭＳ：フローインジェクション質量分析
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ−Ｃｌ：Ｆｍｏｃクロライド、９−フルオレニルメチルクロロホルメート
Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（または９−フルオレニルメチル−スクシンイミジルカーボネート）
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＨＣＴＵ：Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ：ヘキサフルオロイソプロパノール（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール）
ＨＬ：高添加量
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド
ｉ．ｖ．：真空中
ｍ：多重線（スペクトル）
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
Ｎｓ：２−ニトロベンゼンスルホニル；４−ニトロベンゼンスルホニル
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥＧ ＰＳ樹脂：ポリエチレングリコールコーティングポリスチレン樹脂
ＰＧ：保護基
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ．：分取
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ：Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒｏＰ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＣｌｕ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス−（テトラメチレン）−クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ：四重線（スペクトル）
ｑｕａｎｔ．：定量的
ｑｕｉｎｔ：五重線（スペクトル）
ｒｔ：室温
ｓ：一重線（スペクトル）
ｓａｔ．：飽和
ｓｏｌｎ：溶液
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔ：三重線（スペクトル）
Ｔｅｏｃ：２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ｔｅｒｔ．：第三級
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＤ：テトラメチルアゾジカルボキサミド
Ｔ３Ｐ＝Ｔ３Ｐ（登録商標）：プロパンホスホン酸環状無水物
ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
Ｕｍｉｃｏｒｅ Ｍ７２ ＳＩＭｅｓ（ＲＤ）：［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−［（２−イソプロポキシ）（５−ペンタフルオロベンゾイルアミノ）ベンジリデン］ルテニウム（ＩＩ）
一般的方法
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ（シリカゲル ６０ Ｆ２５４、０．２５ｍｍ）。
フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）：Ｆｌｕｋａシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）およびＩｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＩＲ ６０ シリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）。
Ｉ．分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ法：
Ｒｔ（分）（２２０ｎｍでの純度（％））、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵV波長２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
MS：エレクトロスプレーイオン化
注入体積：５μＬ
方法１
ＬＣ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００（ＤＡＤ検出器）
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ（登録商標） Ｃ１８ ２．７μｍ、３ｘ５０ｍｍ（５３８１１Ｕ−Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｉｎｃ．）
移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；Ｂ：０．０８５％ＴＦＡ ＭｅＣＮ溶液
カラムオーブン温度：５５℃
Figure 2015509970
 方法１ａ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード４０V、
走査時間：１秒
方法１ｂ：ＭＳ走査範囲：９５〜８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード４０V、
走査時間：１秒
方法１ｃ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード２０V、
走査時間：１秒
方法１ｄ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；プロファイルモード、ポジティブモード４０V、
走査時間：１秒
方法１ｅ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；プロファイルモード、ポジティブモード８０V、
走査時間：１秒
方法１ｆ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；プロファイルモード、ポジティブモード２０V、
走査時間：１秒
方法１ｇ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード８０V、
走査時間：１秒
方法２
ＬＣ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００（ＤＡＤ検出器）
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ（登録商標） Ｃ１８ ２．７μｍ、３ｘ５０ｍｍ（５３８１１Ｕ−Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｉｎｃ．）
移動相：Ａ：炭酸水素アンモニウム１ｍＭ水溶液−ｐＨ＝１０水溶液；Ｂ：ＭｅＣＮ
カラムオーブン温度：５５℃
Figure 2015509970
 方法２ａ：ＭＳ走査範囲：９５〜８００Ｄａ；重心モード、ネガティブモード４０V
走査時間：１秒
方法２ｂ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；重心モード、ネガティブモード４０V
走査時間：１秒
方法２ｃ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード４０V
走査時間：１秒
方法２ｄ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード２０V
走査時間：１秒
方法２ｅ：ＭＳ走査範囲：９５〜８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード４０V
走査時間：１秒
方法２ｆ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；プロファイルモード、ポジティブモード４０V
走査時間：１秒
方法３
ＬＣ−ＭＳ：Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＲＳ（ＤＡＤ検出器）
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ（登録商標） Ｃ１８ ２．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ（５３８２２−Ｕ−Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｉｎｃ．）
移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；Ｂ：０．０８５％ＴＦＡ ＭｅＣＮ溶液
カラムオーブン温度：５５℃
Figure 2015509970
 方法３ａ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード４０V
走査時間：１秒
方法３ｂ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；プロファイルモード、ポジティブモード４０V
走査時間：１秒
方法４
ＬＣ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００（ＤＡＤ検出器）
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ（登録商標） Ｆ５ ２．７μｍ、３ｘ５０ｍｍ（５３５７６−Ｕ−Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｉｎｃ．）
移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；Ｂ：０．０８５％ＴＦＡ ＭｅＣＮ溶液
カラムオーブン温度：５５℃
方法４ａおよび方法４ｂ
Figure 2015509970
 方法４ａ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード４０V、
走査時間：１秒
方法４ｂ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；プロファイルモード、ポジティブモード４０V、
走査時間：１秒
方法４ｃ
Figure 2015509970
 方法４ｃ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード２０V、
走査時間：１秒
方法５
ＬＣ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００（ＤＡＤ検出器）
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標） Ｔ３ ３μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ（１８６００３７１７−Ｗａｔｅｒｓ ＡＧ）
移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；Ｂ：０．０８５％ＴＦＡ ＭｅＣＮ溶液
カラムオーブン温度：５５℃
Figure 2015509970
 方法５ａ：ＭＳ走査範囲：９５〜１８００Ｄａ；重心モード、ポジティブモード４０V、
走査時間：１秒
ＩＩ．分取ＨＰＬＣ法：
１．逆相−酸性条件
方法１ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標） Ｃ１８ ５μｍ、３０ｘ１５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＧ）
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡ 水／アセトニトリル溶液 ９８／２ ｖ／ｖ
Ｂ：０．１％ＴＦＡ アセトニトリル
方法１ｂ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標） Ｃ１８ ５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＧ）
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡ 水／アセトニトリル溶液 ９８／２ ｖ／ｖ
Ｂ：０．１％ＴＦＡ アセトニトリル
方法１ｃ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（登録商標） Ｃ１８ ５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．）
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡ 水／アセトニトリル溶液 ９８／２ ｖ／ｖ
Ｂ：０．１％ＴＦＡ アセトニトリル
方法１ｄ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標） Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＧ）
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡ 水／アセトニトリル溶液 ９８／２ ｖ／ｖ
Ｂ：アセトニトリル
流速：１５０ｍＬ／分
２．逆相−塩基性条件
方法２ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標） Ｃ１８ ５μｍ、３０ｘ１５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＧ）
移動相：
Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム ｐＨ１０／アセトニトリル ９８／２ ｖ／ｖ
Ｂ：アセトニトリル
方法２ｂ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標） Ｃ１８ ５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＧ）
移動相：
Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム ｐＨ１０／アセトニトリル ９８／２ ｖ／ｖ
Ｂ：アセトニトリル
３．順相
方法３
カラム：VＰ １００／２１ ＮＵＣＬＥＯＳＩＬ（登録商標） ５０−１０，２１ｘ１００ｍｍ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＡＧ）
移動相：Ａ：ヘキサン
Ｂ：酢酸エチル
Ｃ：メタノール
ＦＩ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ分光法：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００，１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、表示溶媒中、周囲温度。化学シフトδ（ｐｐｍ）、結合定数Ｊ（Ｈｚ）。
具体的実施例
下記実施例において他の出所が引用されていない場合、保護基操作（保護および脱保護）の標準条件の主要な参考文献は、１）P.G.M. Wuts, T.W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006；２）P.J. Koncienski, Protecting Groups, 3rd ed., Georg Thieme Verlag 2005；および３）M. Goodman （ed.）, Methods of Organic Chemistry （Houben−Weyl）, Vol E22a, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, Georg Thieme Verlag 2004である。
出発物質
テンプレートＡ構成要素（スキーム５）：
３’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸（１）は市販されている。
メチル ３’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボキシレート（２）
塩化チオニル（７．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を０℃で１（４．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１０分間０℃で攪拌し、次いで４時間加熱還流した。揮発性物質の蒸発、水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：１）により、エステル２（４．３４ｇ、９０％）を得た。
２のデータ：Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３（２２８．２）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５２（ｂｒ．ｓ，ＯＨ）；７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．６，１Ｈ）；７．５９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．６，１Ｈ）；７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．６，１Ｈ）；７．２０（ｔ様のｍ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；６．７０−６．６７（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｓ，３Ｈ）。
２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸（３）は市販されている。
メチル ２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（４）
塩化チオニル（６．８ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を０℃で３（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１０分間０℃で攪拌し、次いで３時間加熱還流した。揮発性物質の蒸発および水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）により、エステル４（３．６８ｇ、８６％）を得た。
４のデータ：Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３（２２８．２）。ＬＣ−ＭＳ（方法２ａ）：Ｒｔ＝１．９５（９８）、２２６．９（［Ｍ−Ｈ］−）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６６（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｔ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）；７．８９（ｄ様のｍ，１Ｈ）；７．８１（ｄ様のｍ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．７、７．６，１Ｈ）；７．２０（ｔ様のｍ，１Ｈ）；６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）。
２’−ヒドロキシ−５’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸（５）は市販されている。
メチル ２’−ヒドロキシ−５’−メトキシビフェニル−３−カルボキシレート（６）
塩化チオニル（５．１４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を０℃で５（５．７４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間加熱還流した。揮発性物質の蒸発、水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により、エステル６（５．１ｇ、８４％）を得た。
６のデータ：Ｃ１５Ｈ１４Ｏ４（２５８．３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１８（ｓ，ＯＨ）；８．１７（ｔ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）；７．８９（ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．８，１Ｈ）；７．８２（ｔｄ，Ｊ＝１．５，８．０，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；６．９１−６．７８（ｍ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）。
３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸（７）は市販されている。
メチル ３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（８）
塩化チオニル（４．１ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を０℃で７（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間加熱還流した。揮発性物質の蒸発、シリカゲルのパッドを通した残渣の濾過（ＥｔＯＡｃ）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９３：７→０：１００）により、エステル８（４．０ｇ、９４％）を得た。
８のデータ：Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３（２２８．２）。ＬＣ−ＭＳ（方法２ａ）：Ｒｔ＝１．９０（９８），２２７．３（［Ｍ−Ｈ］−）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６３（ｂｒ．ｓ，ＯＨ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）；７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｔ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；６．８１（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）。
５−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸（９）は市販されている。
５−（３−アセトキシフェニル）ニコチン酸（１０）
０℃で無水酢酸（１８．８ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を５−（３−ヒドロキシフェニル）ニコチン酸（９；７．１３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４１．４ｍＬ、０．１６６ｍｏｌ）中溶液に滴下した。混合物を１時間攪拌した。沈殿が形成された。混合物を４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４１．４ｍＬ、０．１６６ｍｏｌ）で希釈した。さらに無水酢酸（１８．８ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間継続し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。３Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によって混合物をｐＨ１まで酸性化した。固体を濾過し、洗浄し（Ｈ２Ｏ）、真空乾燥し、１０・ＨＣｌ（８．２２ｇ、８４％）を得た。
１０・ＨＣｌのデータ：Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ４・ＨＣｌ（２５７．２，遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｂ）：Ｒｔ＝１．２２（９９），２５８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．６２（超ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；９．０７（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。
２−ブロモチオフェノール（１１）は市販されている。
３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１２）は市販されている。
５−ブロモピリジン−３−チオール（１３）は、文献（S.A. Thomas et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3740−3744）に記載されているように製造した。
２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１４）は市販されている。
４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）安息香酸（９２）は市販されている。
メチル ４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（９３）
塩化チオニル（７．６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を４℃で９２（４．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を７０℃まで１４時間加熱し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理した。有機相を分離し、水相をＣＨＣｌ３で繰り返し抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、エステル９３（４．４５ｇ、９２％）を得た。
９３のデータ：Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ３（２２９．２）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．０７（９０），２３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４０（ｂｒ．ｓ，ＯＨ），８．３２−８．１８（ｍ，３Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（９８）
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル ２，２，２−トリクロロアセトイミデート（２７．７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（９４；１６．０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を１６時間攪拌した。沈殿が形成され、濾過によって除去した。濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９９：１→９７：３）によって９５（１８．７ｇ、９２％）を得た。
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１８３ｍＬ）を９５（１７．２ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸（９６；１５．３ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．７７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５１７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間加熱還流した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０）により、９７（１２．５５ｇ、６５％）を得た。
ＴＦＡ（１５０ｍＬ）を室温で９７（１２．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中混合物に加えた。溶液を２．５時間攪拌し、濃縮し、９８（１０．３ｇ、定量的収量）を得た。
９８のデータ：Ｃ１１Ｈ７ＦＯ３Ｓ（２３８．２）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１０．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），６．５３（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１０．７，１Ｈ）。
３−（アリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１０２）
０℃で、臭化アリル（１８．１ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸（９９；１０．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８．２ｇ、３４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５５ｍＬ）中混合物に滴下した。混合物を０℃〜室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、次いで水性後処理（Ｅｔ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ；Ｎａ２ＳＯ４）によりエステル１００（１５．５ｇ）を得た。
室温で、２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３４６ｍＬ、６９１ｍｍｏｌ）を粗エステル１００（１５．５ｇ）のＤＭＥ（３１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を５０℃まで１６時間加熱し、濃縮した。残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、酸１０１（１１．５ｇ、９０％）を得た。
５℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４２．３ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を、１０１（１１．４５ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２８ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４．３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１１．４ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．５２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１６ｍＬ）中混合物に滴下した。混合物を５時間かけて室温まで温め、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により、１０２（９．６９ｇ、６９％）を得た。
１０２のデータ：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３Ｓ（２２７．３）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝１．５９（９２）、２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１０６）
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液；４１．９ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を、１０分以内に−５５〜−５０℃でｔｅｒｔ−ブチルプロピオレート（１０３；８．７６ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を−４０℃で１．５時間攪拌した。混合物を−７８℃まで冷却した。１０２（７．２５ｇ、３１ ９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液を１０分以内に−６４℃を超えない温度で加えた。混合物を０．５時間−７８℃で攪拌し、次いで−４０℃まで温め、３時間かけて０℃までゆっくりと温めた。混合物を１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０→７０：３０）により、ケトン１０４（８．３４ｇ、８９％）を得た。
メチルヒドラジン（１．０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を室温で１０４（４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６２ｍＬ）溶液に加えた。攪拌を１時間継続し、揮発性物質を蒸発した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０）により、ピラゾール１０５（４．２５ｇ、８４％）を得た。
１０５のデータ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ（３２０．４）。ＬＣ−ＭＳ（方法４ａ）：Ｒｔ＝１．８０（９６），３２１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ約５．９，１Ｈ）；６．０６（ｍ，１Ｈ）；５．４３（ｑｄ，Ｊ＝１．７，１７．３，１Ｈ）；５．２９（ｑｄ，Ｊ＝１．６，１０．６，１Ｈ）；４．６９（ｔｄ，Ｊ＝１．６，５．０，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）。
フェニルシラン（１５．０ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を１０５（７．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。さらにＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびフェニルシラン（６．０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２４時間継続した。揮発性物質を蒸発し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ溶液）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０）により１０６（５．７５ｇ、８４％）を得た。
１０６のデータ：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ（２８０．３）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．４０（９４），２８１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）。
２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（１１０）
飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５２．５ｍＬ）を、メチル ２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（１０７；５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−ニトロフェニルボロン酸（１０８；６．８６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．９４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４時間加熱還流し、部分的に濃縮し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液；飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２：１に懸濁し；固体を濾過し、洗浄し（ＭｅＯＨ）、真空乾燥し、１０９・ＨＣｌ（３．７ｇ、４２％）を得た。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→７０：３０）によって精製し、１０９・ＨＣｌ（３．８７g、４４％）を得た。
１０９・ＨＣｌ（７．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（４．９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を１４５℃まで１８時間加熱した。揮発性物質はほとんど蒸発した。残渣を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を超音波処理し、濾過した。固体物質を洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、乾燥した。固体物質をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ １：４に懸濁し、濾過し、乾燥し、１１０・ＨＣｌ（６．５ｇ、８０％）を得た。
１１０・ＨＣｌのデータ：Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ５・ＨＣｌ（遊離塩基，２７５．２）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．７３（８３），２７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９１（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）。
２−ヨードフェノール（１１１）は市販されている。
２−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１１２）は市販されている。
エチル ２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１１３）は市販されている。
４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸（１１７）
アミノアクリル酸エステル１１５は、J.H. Lee et al, J. Org. Chem. 2007, 72, 10261に従って製造した。
２−（トリフルオロメチル）オキサゾール１１６は、類似化合物についてF. Zhao et al. J. Org. Chem. 2011, 76, 10338に記載されているように製造した：
脱気した１１５（２．１５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５００ｍＬ）溶液を４５℃まで温めた。［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５．０２ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を一度に加え、４５℃で攪拌を１６時間継続した。揮発性物質の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９８：２）により、１１６（１．５５ｇ、５０％）を得た。
１１６のデータ：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３ＮＯ４（３１５．２）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
０℃で、ＢＢｒ３（１Ｍ ＴＨＦ溶液；２４．２ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を１１６（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を１６時間０℃〜室温で攪拌し、氷冷水（５００ｍＬ）にゆっくりと加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７５：２５→０：１００、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０：１０）により、１１７（１．２４ｇ、９５％）を得た。
１１７のデータ：Ｃ１１Ｈ６Ｆ３ＮＯ４（２７３．２）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）。
モジュレーターＢ構成要素（スキーム６）：
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（１５・ＨＣｌ）は市販されている。
（２Ｓ，４Ｓ）−アリル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（１６）は、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＮａＨＣＯ３水溶液の存在下、標準条件を適用して、アリルクロロホルメートで１５・ＨＣｌの第二級アミノ基をＡｌｌｏｃ保護することによって製造した。
１６のデータ：Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（３００．４）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．１，１Ｈ）；５．９１（ｍ，１Ｈ）；５．２７（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｍ，１Ｈ）；４．４９（ｍ，２Ｈ）；約３．９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；３．８９−３．５７（数個のｍ，４Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．６，１Ｈ）；２．９５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（１７・ＨＣｌ）は市販されている。
（２Ｓ，４Ｒ）−アリル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ヒドロキシルメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（１８）は、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＮａＨＣＯ３水溶液の存在下、標準条件を適用して、アリルクロロホルメートで１７・ＨＣｌの第二級アミノ基をＡｌｌｏｃ保護することによって製造した。
１８のデータ：Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（３００．４）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）；５．９１（ｍ，１Ｈ）；５．２６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｂｒ．ｄ，Ｊ約１０．４，１Ｈ）；４．５２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），約４．１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；約３．５−３．３５（ｂｒ．ｓ様のｍ，３Ｈ）；３．１９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノール（１９）は市販されている。
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニノール（２０）は市販されている。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１）は市販されている。
（２Ｓ，４Ｓ）−アリル ４−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１８）は前述の特許出願（ＷＯ２０１１／０１４９７３Ａ２）に記載されているように製造した。
（Ｓ）−（＋）−プロリノール（１１９）は市販されている。
（Ｓ）−アリル ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２０）は、ジオキサン中、ＮａＨＣＯ３水溶液の存在下、標準条件を適用して、アリルクロロホルメートで（Ｓ）−（＋）−プロリノール（１１９）の第二級アミノ基をＡｌｌｏｃ保護することによって製造した。
１２０のデータ：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ３（１８５．２）。ＦＩ−ＭＳ：１８６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．９２（ｍ，１Ｈ）；５．２８（ｂｒ．ｄｄ様のｍ，１Ｈ）；５．１８（ｂｒ．ｄｄ様のｍ，１Ｈ）；４．７２（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．６０−４．４５（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．２５（ｂｒ．非分離ｍ，３Ｈ）；２．０−１．７５（ｂｒ．非分離ｍ，４Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（１２１・ＨＣｌ）は市販されている。
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２２）は、ＣＨ２Ｃｌ２中、Ｎａ２ＣＯ３水溶液の存在下、標準条件を適用して、ベンジルクロロホルメートで１２１・ＨＣｌの第一級アミノ基をＣｂｚ保護することによって製造した。
１２２のデータ：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（３５０．４）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝１．８９（９５），３５１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）；７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ）；５．０２（ｓ，２Ｈ）；４．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．１３（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，３Ｈ；Ｈ２Ｏシグナルと部分的に重なっている）；３．１１（ｄｄ；Ｊ＝６．４，１０．６，１Ｈ）；２．０７（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
ブリッジＣのサブユニットの構成要素（スキーム７）：
（Ｒ）−アリル ４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタノエート トルエン−４−スルホネート（２２・ｐＴｓＯＨ）は、前述の特許出願（ＷＯ２０１１／０１４９７３Ａ２）に（Ｓ）−エナンチオマーについて記載されているように製造した。
（Ｓ）−アリル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−（５−メチルアミノ）ペンタノエート塩酸塩（２３・ＨＣｌ）、（Ｓ）−５−アリル １−ベンジル ２−（メチルアミノ）ペンタンジオエート塩酸塩（２４・ＨＣｌ）および（Ｓ）−５−アリル １−ベンジル ２−アミノペンタンジオエート塩酸塩（２５・ＨＣｌ）は、前述の特許出願（ＷＯ２０１１／０１４９７３Ａ２）に記載されているように製造した。
エチル ２−（（２−アミノエチル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）アセテート塩酸塩（２８・ＨＣｌ）
エチル ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）アセテート塩酸塩（２６・ＨＣｌ；２５．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５０ｍＬ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）の混合物に加えた。５分後、ＣｂｚＣｌ（１７．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を２時間攪拌した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→１：１）により、２７（２９．０ｇ、８５％）を得た。２７（２９．５ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（３００ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、２８・ＨＣｌ（２４．３ｇ、９９％）を得た。
２８・ＨＣｌのデータ：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ（２８０．３，遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．３３（９９），２８１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０５（ｂｒ．ｓ，ＮＨ３ ＋）；７．３９−７．２８（ｍ，５芳香族Ｈ）；５．１２，５．０７（２ｓ；２Ｈ）；４．１６−４．０４（ｍ，４Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；１．１９，１．３２（２ ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
（Ｓ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシヘキサノエート（３０）
０℃で、ヨードメタン（８．１８ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｌ−６−ヒドロキシノルロイシン（２９；２５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４２．５ｇ、５０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７９０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を０℃〜室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣｌ水溶液に分配した。次いで有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３０（２４．５４ｇ、９２％）を得た。
３０のデータ：Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ５（２６１．３）。ＦＩ−ＭＳ：２６２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｑ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）；
１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．４４−１．２６（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）−３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−４−フェニルブタン酸（３１；Ｆｍｏｃ−β３−ホモＰｈｅ−ＯＨ）は市販されている。
３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（３３；Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−β−Ａｌａ−ＯＨ）は、３−（メチルアミノ）プロパン酸塩酸塩（３２・ＨＣｌ）から、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕおよびＮａ２ＣＯ３をＨ２Ｏおよびジオキサン中で適用することによって製造した。
３３のデータ：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４（３２５．３）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．９５（９６），３２６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸（３４；Ｆｍｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ）は市販されている。
（Ｒ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸（４０；Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−β３−ホモＤＡｌａ−ＯＨ）の合成
０℃で、４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（３７．８ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ホモ−β−アラニン（３５；１３．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）中混合物に滴下した。ＰＣｌ５（３１．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。混合物を０℃〜室温で１５時間攪拌した。透明な溶液が得られた。揮発性物質を蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解した。アリルアルコール（１０．３ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を２時間室温で攪拌した。揮発性物質を蒸発し、粗３６・ＨＣｌ（２５．６ｇ）を得た。
ピリジン（１１５ｍＬ）を粗３６・ＨＣｌ（２５．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃まで冷却し、次いで４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（６３ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃〜室温で１６時間攪拌した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２，１Ｍ ＨＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１→１：１）によって、３７（２６．７ｇ、６４％）を得た。
Ｋ２ＣＯ３（５６ｇ、４０４ｍｍｏｌ）を３７（２６．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２９５ｍＬ）溶液に加えた。ヨードメタン（５０ｍＬ、８０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を３時間かけて室温まで温めた。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）により、粗３８（２７．６ｇ）を得た。
Ｋ２ＣＯ３（１６．７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を粗３８（１３．８ｇ、約４０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２７５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を脱気し、０℃まで冷却し、チオフェノール（６．１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃〜室温で１５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１１５ｍＬ）および（小分けの）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（１０．５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を３時間継続し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５→７０：３０）を行った。得られた物質（１１．５ｇ）を再度フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ ８：２、次いでＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３９（９．２ｇ、６０％）を得た。
脱気した３９（１８．３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２１０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（９．０４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）で、３時間室温で処理した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：０→８０：２０）により、４０（７．５５ｇ、４６％）および不純物を得、分取ＨＰＬＣ（方法１ｄ）によってさらに精製し、さらに４０（５．６１ｇ、３４％）を得た。
４０のデータ：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４（３３９．４）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．０３（９６），３４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）；７．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）；４．４０−４．２４（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；２．４５−２．３０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｂｒ．ｄ，３Ｈ）。
アリル ２−（（２−アミノエチル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）アセテート塩酸塩（１２５・ＨＣｌ）
４℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．３６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を２７（２８．８２ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ）およびＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１８時間室温で攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１２３（２６．５ｇ、９９％）を得た。
ＮａＨＣＯ３（１７．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を１２３（３７．１ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を５分間攪拌し、次いで臭化アリル（１８．０ｍＬ；２０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。さらにＮａＨＣＯ３（２．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）および臭化アリル（２．０ｍＬ；２３．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を４時間継続した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５：０．５→９８：２）により、１２４（３８．８ｇ、９４％）を得た。
１２４（２２．５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２３ｍＬ）溶液を、室温で、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（８０ｍＬ）溶液で３時間処理した。ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、攪拌を１時間継続した。揮発性物質を蒸発し、残渣を洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、真空乾燥し、１２５・ＨＣｌ（１７．０ｇ、９７％）を得た。
１２５・ＨＣｌのデータ：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ（遊離塩基，２９２．３）。ＦＩ−ＭＳ：２９２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；７．３９−７−２８（ｍ，５Ｈ）；５．８７（ｍ，１Ｈ）；５．３５−５．１７（ｍ，２Ｈ）；５．１２，５．０７（２ｓ，２Ｈ）；４．５９（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）；３．５４（ｑ様のｍ，２Ｈ）；２．９７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。
コア１０およびコア１１の合成で適用される全てのＦｍｏｃ−α−アミノ酸およびＦｍｏｃ−Ｎ−メチル−α−アミノ酸は、市販されている：
Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニン（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ）
Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ａｌａ−ＯＨ）
Ｆｍｏｃ−Ｄ−アラニン（Ｆｍｏｃ−ＤＡｌａ−ＯＨ）
Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン（Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−ＤＡｌａ−ＯＨ）
Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸 ５ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ）
Ｆｍｏｃ−グリシン（Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ）
Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−ε−Ｂｏｃ−Ｌ−リジン（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ）
Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ）
Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ｐｈｅ−ＯＨ）
Ｆｍｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（Ｆｍｏｃ−ＤＰｈｅ−ＯＨ）
Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−ＤＰｈｅ−ＯＨ）
Ｆｍｏｃ−サルコシン（Ｆｍｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨ）
（Ｓ）−メチル ３−（アリルオキシ）−２−アミノプロパノエート塩酸塩（１２９）
Ｂｏｃ−セリン（１２６；１４．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＮａＨＣＯ３（１７．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分攪拌した。ヨードメタン（８．５ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃〜室温で１６時間攪拌し、再度０℃まで冷却した。さらにヨードメタン（４．２ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、攪拌を３時間継続した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗１２７（１４．２ｇ）を得た。
粗１２７（１４．２ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６４ｇ）のＴＨＦ（４１６ｍＬ）溶液を脱気した。炭酸アリルメチルエステル（９．６ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで２時間加熱した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により、１２８（１１．４ｇ、７９％）を得た。
１２８（１１．４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１１０ｍＬ）溶液を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１１０ｍＬ）溶液で、４時間室温で処理した。さらに４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（３０ｍＬ）溶液を加え、攪拌を３０分間継続した。揮発性物質を蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、１２９・ＨＣｌ（８．３ｇ、９６％）を得た。
１２９・ＨＣｌのデータ：Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３・ＨＣｌ（１５９．２，遊離塩基）。ＦＩ−ＭＳ：１６０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；５．２９（ｑｄ，Ｊ＝１．７，１７．３，１Ｈ），５．１９（ｑｄ，Ｊ＝１．５，１０．４，１Ｈ）；４．３３（ｔ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）；４．０７−３．９３（ｍ，２Ｈ）；３．８６−３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）。
（Ｓ）−アリル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルアミノ）ブタノエート塩酸塩（１３０・ＨＣｌ）および
（Ｓ）−アリル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−（メチルアミノ）ヘキサノエート塩酸塩（１３１・ＨＣｌ）は、前述の特許出願（ＷＯ２０１１／０１４９７３Ａ２）に記載されているように製造した。
サルコシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１３２・ＨＣｌ）は市販されている。
コア０１：実施例１、実施例２および実施例３の合成（スキーム８）
光延生成物４１の合成
０℃で、ＡＤＤＰ（７．０８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を、フェノール２（４．２７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、アルコール１６（６．１８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７．３６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ）中混合物に小分けして加えた。攪拌した混合物を１５時間かけて室温まで温めた。
揮発性物質を蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製し、４１（５．９８ｇ、６２％）を得た。
４１のデータ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ７（５１０．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．５８（９４），５１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
酸４２の合成
ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ；１１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）をエステル４１（５．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）およびＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液に加えた。混合物を６５℃まで４時間加熱し、部分的に濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、４２（４．４６ｇ、８１％）を得た。
４２のデータ：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ７（４９６．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．２８（９０），４９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミド４３の合成
酸４２（４．４６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、アミン２２・ｐＴｓＯＨ（５．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いでｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５時間かけて室温まで温めた。混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により、４３（５．５６ｇ、８０％）を得た。
４３のデータ：Ｃ４２Ｈ５０Ｎ４Ｏ１０（７７０．９）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．５５（９５），７７１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸４４の合成
脱気したアミド４３（５．５５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、さらにＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間継続した。揮発性物質を蒸発した。固体をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、真空乾燥し、４４（３．９４ｇ、８３％）を得た。
４４のデータ：Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ８（６４６．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．７５（９７），６４７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１の合成
アミノ酸４４（２．７７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を２時間かけて、Ｔ３Ｐ（５０％、ＥｔＯＡｃ溶液；１３ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．８ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）溶液に小分けして加えた。攪拌を３０分間継続した。混合物を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ ９：１）によって実施例１（２．３５ｇ、８７％）を得た。
実施例１のデータ：Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ７（６２８．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．１７（９４），６２９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１８（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．５２−７．２３（ｍ，１１Ｈ）；７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；４．９８（ｓ，２Ｈ）；４．６４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；約４．３−４．０（数個のｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；約２．０−１．７５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．５３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；０．８３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）。
実施例２の合成
実施例１（３００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）溶液を、１６時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；６３ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５→８０：２０）により、実施例２（２０６ｍｇ、８７％）を得た。
実施例２のデータ：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５（４９４．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．６０（９９），４９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２１（ｔ様のｍ，１Ｈ）；７．５２−７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．２１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．２４−４．０１（ｍ，３Ｈ）；３．８９（ｑ様のｍ，１Ｈ）；３．５８−３．１２（数個のｂｒ．ｍ，３Ｈ）；２．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．１，１Ｈ）；２．３３（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．５５（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）。
実施例３の合成
実施例１（７５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を０℃〜室温で４時間攪拌した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＣＨＣｌ３に入れ、濃縮した。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に入れ、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液で処理し、沈殿を得た。揮発性物質を蒸発した。ＣＨ２Ｃｌ２／４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液による処理を繰り返した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過し、洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、真空乾燥し、実施例３・ＨＣｌ（６１３ｍｇ、９０％）を得た。
実施例３・ＨＣｌのデータ：Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５・ＨＣｌ（５２８．６，遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．５５（９９），５２９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
コア０１：実施例３３０、実施例３３１および樹脂１３３（スキーム８）の合成
実施例３３０の合成
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１３１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５３．５ｍＬ）を、実施例２（１４．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３１ｍＬ）およびＴＨＦ（７８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃まで冷却した。アリルクロロホルメート（３．７１ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。攪拌を０℃〜室温で２時間継続した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、実施例３３０（１６．１８ｇ、９６％）を得た。
実施例３３０のデータ：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ７（５７８．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．０６（９７），５７８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３３１の合成
０℃で、ＴＦＡ（４０．６ｍＬ）を実施例３３０（１５．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）溶液に加えた。冷却槽を除去し、攪拌を２時間継続した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＣＨＣｌ３（７６ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１４．０ｍＬ）を加えた。揮発性物質を蒸発した。残渣を再度ＣＨＣｌ３（７６ｍＬ）に入れ、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１４．０ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。
合わせた有機相を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した。次いで、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１７．７ｍＬ）をゆっくりと加え、濃い沈殿を得た。揮発性物質を蒸発した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過し、洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、真空乾燥し、実施例３３１・ＨＣｌ（１２．５ｇ、８９％）を得た。
実施例３３１・ＨＣｌのデータ：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５・ＨＣｌ（遊離塩基，４７８．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．３６（９６），４７９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；８．２７（ｂｒ．ｔ，Ｊ約５．３，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）；７．５２−７．３７（ｍ，５Ｈ）；７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．２，１Ｈ）；５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１，１，１０．４，１Ｈ）；４．６７（ｂｒ．ｍ，非分離，１Ｈ）；４．４３（ｄ，Ｊ＝５．２，２Ｈ）；４．３１−４．１１（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｂｒ．ｍ，非分離，１Ｈ）；３．３１−３．１６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．１，１Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１，．４７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）。
樹脂１３３の合成
Ａｒ下、ＤＦＰＥポリスチレン（１％ＤVＢ、１００〜２００メッシュ、添加量０．８７ｍｍｏｌ／ｇ；１１．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１１０ｍＬ）中で１時間膨潤した。実施例３３１・ＨＣｌ（５．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．９ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間振盪した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．０９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間振盪した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで連続的に２回洗浄し、次いでそれぞれＤＣＥ、１０％ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔのＤＭＦ溶液、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで３回洗浄した。樹脂を真空乾燥した。１３３（１５．７３ｇ；添加量０．６ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
手順Ｄ：
コア０１：固体支持体上での最終生成物の合成
樹脂１３４の合成
１）第１誘導体化工程
樹脂１３３（添加量０．６ｍｍｏｌ／ｇ；９６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で６０分間膨潤し、濾過した。樹脂をＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１（１ｍＬ）に再懸濁した。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８当量）、カルボン酸ＲＩＩＩＣＯ２Ｈ（４当量）およびＨＡＴＵ（４当量）またはスクシンイミジルカルバメートＲＩＩＩＮＨＣＯ２Ｓｕ（４当量）を加えた。混合物を１時間振盪し、濾過した。樹脂をＤＭＦで洗浄した。カップリング工程を繰り返した。樹脂をＤＭＦで３回洗浄した。
２）Ａｌｌｏｃ基の開裂
樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に懸濁した。フェニルシラン（１０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２当量）を加え、次いで混合物を１５分間振盪し、濾過した。脱保護工程を繰り返した。樹脂を濾過し、それぞれＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦで３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。
３）第２誘導体化工程
樹脂をＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１（１ｍＬ）に再懸濁した。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８当量）およびカルボン酸ＲＩVＣＯ２Ｈ（４当量）およびＰｙＢＯＰ（４当量）またはイソシアネートＲＩVＮＣＯ（４当量）またはスルホニルクロライドＲＩVＳＯ２Ｃｌ（４当量）およびＤＭＡＰ（１当量）を加えた。混合物を１時間振盪し、濾過した。樹脂を濾過し、ＤＭＦで３回洗浄し、樹脂１３４を得た。
最終生成物の放出
樹脂１３４を２０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液で３０分間処理し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。開裂工程を１回繰り返した。合わせた濾液および洗液を濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮで処理し、蒸発し、真空乾燥した。順相または逆相分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製により、実施例７および実施例３３２〜実施例３３７を得た。
コア０１：選択した後期（advanced）中間体および最終生成物の合成
（スキーム８）
固体支持体上での合成：
実施例７・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（６．６ｍｇ、１５％）は、手順Ｄに従って、樹脂１３３（０．６ｍｍｏｌ／ｇ、９６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１−ピロリジン酢酸（合計５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；第１カップリング工程）、および１−ナフタレン酢酸（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、第２カップリング工程）で処理することによって得られた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法１ａ）。
実施例７・ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １３ｂ参照。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）；８．６５（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；８．０６（ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）；８．０１（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．５５−７．３７（ｍ，８Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２，１Ｈ）；４．５８（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．４４（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．５，１Ｈ）；４．１２−４．００（ｍ，５Ｈ）；３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ）；３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ）；約３．６−３．５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．３０（１Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルと重なっている）；３．０７−３．０２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．１５−１．８４（ｂｒ．ｍ，７Ｈ）；１．６７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）。
実施例３３２・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２１ｍｇ、４８％）は、手順Ｄに従って、樹脂１３３（０．６ｍｍｏｌ／ｇ、９６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をイミダゾール−１−イル酢酸（合計５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；第１カップリング工程）、および１−ナフタレン酢酸（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、第２カップリング工程）で処理することによって得られた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法１ａ）。
実施例３３２・ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １３ｂ参照。
実施例３３３・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２９ｍｇ、６５％）は、手順Ｄに従って、樹脂１３３（０．６ｍｍｏｌ／ｇ、９６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を２，５−ジオキソピロリジン−１−イルピリジン−３−イルカルバメート（合計１０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；第１カップリング工程）、および１−ナフタレン酢酸（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、第２カップリング工程）で処理することによって得られた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法１ａ）。
実施例３３３・ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １３ｂ参照。
実施例３３４・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１６ｍｇ、３８％）は、手順Ｄに従って、樹脂１３３（０．６ｍｍｏｌ／ｇ、９６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１−ピロリジン酢酸（合計５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；第１カップリング工程）、および３−クロロフェニル酢酸（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、第２カップリング工程）で処理することによって得られた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法１ａ）。
実施例３３４・ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １３ｂ参照。
実施例３３５・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１１ｍｇ、２６％）は、手順Ｄに従って、樹脂１３３（０．６ｍｍｏｌ／ｇ、９６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１−ピロリジン酢酸（合計５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；第１カップリング工程）、およびシクロヘキシル酢酸（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、第２カップリング工程）で処理することによって得られた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法１ａ）。
実施例３３５・ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １３ｂ参照。
実施例３３６・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（６ｍｇ、１３％）は、手順Ｄに従って、樹脂１３３（０．６ｍｍｏｌ／ｇ、９６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１−ピロリジン酢酸（合計５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；第１カップリング工程）、および１−ナフチルイソシアネート（０．０３１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、第２カップリング工程）で処理することによって得られた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法１ａ）。
実施例３３６・ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １３ｂ参照。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ約９．３，１Ｈ）；７．５９−７．３８（ｍ，９Ｈ）；７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．０４−６．９９（ｔ様のｍ，２Ｈ）；４．８２（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｔ様のｍ，１Ｈ）；４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．５，１Ｈ）；４．２２−４．１３（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）；４．０１（ｓ，２Ｈ）；３．６５−３．４５（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）；３．２５−３．０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．１０−１．７０（ｂｒ．ｍ，７Ｈ）。
溶液中での合成：
実施例４の合成
室温で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、実施例２（２５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−ナフタレン酢酸（１１７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機相を分離し、洗浄し（Ｈ２Ｏ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３４：６６→０：１００）により、実施例４（２６７ｍｇ、７７％）を得た。
実施例４のデータ：Table １３ｂ参照
実施例５の合成
実施例４（２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（１．０ｍＬ）で２時間処理した。揮発性物質を蒸発し、実施例５・ＨＣｌ（２０８ｍｇ、定量的）を得た
実施例５・ＨＣｌのデータ：Table １３ｂ参照
実施例７の合成
室温で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を実施例５・ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−ピロリジン酢酸（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：０→９５：５）により、実施例７（４０ｍｇ、７１％）を得た。
実施例７のデータ：Ｃ４０Ｈ４３Ｎ５Ｏ５（６７３．８）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．７０（９６），６７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４の合成
０℃で、フェニルクロロホルメート（８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を実施例３（２８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．７ｍＬ）中混合物にゆっくりと加えた。攪拌を２時間継続した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、実施例１４（３１５ｍｇ、９６％）を得た
実施例１４のデータ：Table １３ｂ参照
コア０２：実施例１５、実施例１６および実施例１７の合成（スキーム９）
光延生成物４５の合成
０℃で、ＴＭＡＤ（７．５７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（８０ｍＬ）溶液を、脱気したフェノール４（３．６８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、アルコール１６（４．４０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（８０ｍＬ）溶液に滴下した。攪拌した混合物を１５時間かけて室温まで温めた。
揮発性物質を蒸発した。残渣をヘキサンに懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：１）によって精製し、４５（５．４５ｇ、７３％）を得た。
４５のデータ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ７（５１０．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．６７（９７），５１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
酸４６の合成
０℃で、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ；１０．６ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）をエステル４５（５．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１６時間かけて室温まで温めた。揮発性物質を蒸発した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液に入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１→０：１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）により、４６（４．４８ｇ、８５％）を得た。
４６のデータ：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ７（４９６．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．２９（９９），４９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミド４７の合成
酸４６（４．２８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、アミン２３・ＨＣｌ（４．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．７６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いでｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５時間かけて室温まで温めた。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を洗浄し（１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により、４７（６．１ｇ、８９％）を得た。
４７のデータ：Ｃ４４Ｈ５４Ｎ４Ｏ１０（７９８．９）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．７２（９７），７９９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸４８の合成
脱気した４７（６．１４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（２．６４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４２ｍＬ）溶液を、室温で１時間Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→８０：２０）により、４８（４．６４ｇ、８９％）を得た。
４８のデータ：Ｃ３７Ｈ４６Ｎ４Ｏ８（６７４．８）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．８６（９７），６７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５の合成
アミノ酸４８（１．１２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、２時間かけてシリンジポンプによってＴ３Ｐ（５０％、ＥｔＯＡｃ溶液；２．４５ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．１４ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７７０ｍＬ）溶液に滴下した。揮発性物質の蒸発、水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→０：１００）によって実施例１５（０．９６ｇ、８８％）を得た。
実施例１５のデータ：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ４Ｏ７（６５６．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝２．２９（９７），６５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６−７．０（ｂｒ．ｍ，１３Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．０３（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；５．０１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；４．３７（ｂｒ．ｄ，Ｊ約９．７，１Ｈ）；約４．２５−３．７（数個のｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．２５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；約１．８５−１．０（数個のｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）。
実施例１６の合成
実施例１５（１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、４時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；２４０ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドおよびＮａ２ＳＯ４を通して濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、実施例１６（１．０３ｇ、９９％）を得た。
実施例１６のデータ：Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ５（５２２．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．６８（９７），５２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７の合成
実施例１５（６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を室温で１時間、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（６ｍＬ）溶液で処理し、次いで揮発性物質を蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３に入れ、濃縮し、実施例１７（５７１ｍｇ、定量的収量）を得た。
実施例１７・ＨＣｌのデータ：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ５・ＨＣｌ（５５６．６、遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．６５（９６），５５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
コア０２：選択した後期（advanced）中間体および最終生成物の合成
（スキーム９）
実施例１８の合成
０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６３５ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を実施例１７・ＨＣｌ（５５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２−ナフタレン酢酸（２０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を０℃で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、洗浄し（Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、実施例１８（５３０ｍｇ、７９％）を得た。
実施例１８のデータ：Table １４ｂ参照
実施例１９の合成
実施例１８（５２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、４時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；９４ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、実施例１９（４１２ｍｇ、９７％）を得た。
実施例１９のデータ：Table １４ｂ参照
実施例２０の合成
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０４３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を実施例１９（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５→９０：１０）により、実施例２０（１７ｍｇ、３０％）を得た。
実施例２０のデータ：Table １４ｂ参照
実施例２５の合成
フェニルアセチルクロライド（０．０１３ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を０℃で実施例１９（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでさらにフェニルアセチルクロライド（０．００６ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を１時間継続した。揮発性物質の蒸発および分取ＨＰＬＣ（方法１ａ）により、実施例２５（３６ｍｇ、６０％）を得た。
実施例２５のデータ：Table １４ｂ参照
実施例２６の合成
塩化ベンゾイル（０．０１２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で実施例１９（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで揮発性物質の蒸発および分取ＨＰＬＣ（方法１ａ）により、実施例２６（４０ｍｇ、６７％）を得た。
実施例２６のデータ：Table １４ｂ参照
コア０３：実施例４１、実施例４２、実施例５０および実施例６２〜実施例６７の合成（スキーム１０）
光延生成物４９の合成
０℃で、ＡＤＤＰ（７．３２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をフェノール６（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、アルコール２０（５．０８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７．６２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（８２ｍＬ）中混合物に小分けして加えた。攪拌した混合物を１５時間かけて室温まで温めた。
さらに２０（５．０８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７．６２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および最後にＡＤＤＰ（７．３２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。攪拌を室温で６時間継続した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０→８０：２０）によって精製し、４９（７．５７ｇ、９４％）を得た。
４９のデータ：Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ６（４１５．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．５４（９９），４１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
酸５０の合成
０℃で、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ；２７ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）をエステル４９（７．４４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で５時間攪拌し、部分的に濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５０（７．１ｇ、９８％）を得た。
５０のデータ：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ６（４０１．４）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．２０（９８），４０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミド５１の合成
酸５０（７．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、アミン２４・ＨＣｌ（６．８６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．９５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３．５６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いでｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１１．９ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７時間かけて室温まで温めた。さらに２４・ＨＣｌ（６．８６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１５時間継続した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により、５１（１０．０５ｇ、８５％）を得た。
５１のデータ：Ｃ３８Ｈ４６Ｎ２Ｏ９（６７４．８）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．６９（９７），６７５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノエステル５２の合成
５１（１０．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、室温で４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４０ｍＬ）で５時間処理した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、濃縮し、５２・ＨＣｌ（９．２ｇ、定量的収量）を得た。
のデータ ５２・ＨＣｌ：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２Ｏ７・ＨＣｌ（５７４．６，遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．９４（９４），５７５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸５３の合成
脱気したエステル５２（９．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）溶液を、室温で２時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２→７０：３０）により、５３（８．２ｇ、定量的）を得た。
５３のデータ：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ７（５３４．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．７０（９４），５３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４１の合成
アミノ酸５３（４．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液を、シリンジポンプによってＴ３Ｐ（５０％、ＥｔＯＡｃ溶液；１１．０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．１２ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１３６０ｍＬ）溶液に２時間かけて滴下した。揮発性物質の蒸発、水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０→０：１００）によって、実施例４１（３．０ｇ、７７％）を得た。
実施例４１のデータ：Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ６（５１６．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝２．１４（９６），５１７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．５０−７．３５（ｍ，７Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，３Ｈ）；５．５９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；５．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ）；４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９，１Ｈ）；４．１６（ｑ様のｍ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；３．３８（ｔ様のｍ，１Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｂｒ．ｔ，Ｊ約１２．７，１Ｈ）；２．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．２，１Ｈ）；２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。
実施例４２の合成
実施例４１（２．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、２時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；２２０ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、実施例４２（１．７７ｇ、定量的収量）を得た。
実施例４２のデータ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ６（４２６．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝１．５５（９３），４２７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ）；４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．２，１Ｈ）；４．０３−３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｂｒ．ｔ，Ｊ約１３．２，１Ｈ）；２．１９（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ約４．９，１５．９，１Ｈ）；１．９９（ｄ様のｍ，１Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６、３Ｈ）。
コア０３：選択した後期（advanced）中間体および最終生成物の合成
（スキーム１０）
実施例６２の合成
実施例４１（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＬｉＢＨ４（５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３．９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いでアセトン（０．１ｍＬ）を添加した。水性後処理（ＣＨＣｌ３、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）によって、実施例６２（２５ｍｇ、６１％）を得た。
実施例６２のデータ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５（４１２．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．４９（９７），４１３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．９，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ）；５．０５（ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）；４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．６１−３．３８（ｍ，３Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．９，１Ｈ）；１．９９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）；１．８５（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）；１．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．１，１２．７，１Ｈ）；１．００（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
実施例６３の合成
０℃で、ＤＥＡＤ（４０％、トルエン溶液；０．０５ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を実施例６２（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピリジン（８．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の脱気したベンゼン／ＴＨＦ １：１（２ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）により、実施例６３（２６ｍｇ、７３％）を得た。
実施例６３のデータ：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ５（４８９．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．４４（９５），４９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６４の合成
０℃で、ＤＥＡＤ（４０％、トルエン溶液；０．８３ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を実施例６２（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４７７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．３９４ｍＬ；１．８２ｍｍｏｌ）の脱気したベンゼン（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を３０分間室温で攪拌し、１時間５０℃で攪拌した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁した。固体を収集し、実施例６４（１６９ｍｇ、６３％）を得た。
実施例６４のデータ：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ４（４３７．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．８６（９４），４３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６５の合成
実施例６４（１６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ２：１（３ｍＬ）溶液を、室温で４時間、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；７１ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（０．２８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿が得られ、濾過および洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、実施例６５・ＨＣｌ（１４９ｍｇ、８７％）を得た。
実施例６５・ＨＣｌのデータ：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（４１１．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．３５（８６），４１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６６の合成
０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０７６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を実施例６５・ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を０℃で２時間攪拌した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、０．２Ｍ ＨＣｌ溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）および分取ＨＰＬＣ（方法３）により、実施例６６（３３ｍｇ、５５％）を得た。
実施例６６のデータ：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ５（５２９．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．８９（９１），５３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６７の合成
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０３１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を実施例６２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ １：１（１．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水性後処理（ＣＨＣｌ３、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）および分取ＨＰＬＣ（方法３）により、実施例６７（４６ｍｇ、７２％）を得た。
実施例６７のデータ：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ６（５３１．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．０６（９０），５３２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５０の合成
３−ピコリルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０６ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を、実施例４２（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）冷溶液にゆっくりと加えた。混合物を４℃で２時間攪拌し、次いで水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１ｃ）により、実施例５０・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２８ｍｇ、３７％）を得た。
実施例５０・ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １５ｂ参照。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６およびＤ２Ｏ）：８．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．５０（超ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．３０（超ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｍ，２Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．９，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）；４．６０（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ）；３．９８−３．８９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。
実施例５０・ＣＦ３ＣＯ２Ｈの分析サンプルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、実施例５０を得た。
実施例５０のデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８８（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）；８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．８２（ｔｄ，Ｊ＝１．９，７．９，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｄｄ；Ｊ＝３．１，８．９，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ）；４．４３−４．４０（ｍ，２Ｈ）；４．１５−３．９６（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ約９．０，１Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；約２．５（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄシグナルと重なっている）；２．２６（ｂｒ．ｄｄ，１Ｈ）；１．９８（ｂｒ．ｄｄ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ；Ｊ＝５．３，１０．０，１Ｈ）；１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
コア０４：実施例６８および実施例６９の合成（スキーム１１）
光延生成物５４の合成
ＡＤＤＰ（６．６１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をフェノール８（３．９８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、アルコール１９（４．５９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．８７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１６０ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。シリカゲル（２０ｇ）を加えた。揮発性物質を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：１）によって精製し、５４（３．２ｇ、４８％）を得た。
５４のデータ：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ５（３８５．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法２ｂ）：Ｒｔ＝２．５６（９０），３８４．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
酸５５の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）をエステル５４（４．８９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４．５時間攪拌し、部分的に濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し１Ｍ ＨＣｌ水溶液（約４０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５５（４．６７ｇ、９９％）を得た。
５５のデータ：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ５（３７１．４）。ＬＣ−ＭＳ（方法２ａ）：Ｒｔ＝１．３２（９８），３６９．９（［Ｍ−Ｈ］−）。
アミド５６の合成
ＰｙＣｌｕ（２．２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．９５ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を酸５５（２．１４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびアミン２４・ＨＣｌ（２．５２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に連続的に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで水性後処理（Ｅｔ２Ｏ、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→４：６）により、５６（２．２９ｇ、６１％）を得た。
５６のデータ：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ２Ｏ８（６４４．８）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．６９（９５），６４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノエステル５７の合成
５６（５．６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液を、室温で１時間、ＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。残渣の水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）により、５７（４．９３ｇ、定量的収量）を得た。
５７のデータ：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ６（５４４．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．８８（９３），５４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸５８の合成
脱気したエステル５７（４．７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（１．６２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７３ｍＬ）溶液を、室温で１．５時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。揮発性物質を蒸発した。残渣を真空乾燥し、５８（３．９４ｇ、９０％）を得た。
５８のデータ：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ６（５０４．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．６１（９１），５０５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６８の合成
アミノ酸５８（３．４５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を、シリンジポンプによってＴ３Ｐ（５０％、ＥｔＯＡｃ溶液；１０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２５０ｍＬ）溶液に２時間かけて滴下した。揮発性物質の部分的蒸発、水性後処理（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８．５：１．５）によって、実施例６８（２．５７ｇ、７８％）を得た。
実施例６８のデータ：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５（４８６．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝２．２３（９５），４８６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６９の合成
実施例６８（２．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、２時間室温および常圧で、パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；１．９ｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ２：１で洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、実施例６９（２．０ｇ、９８％）を得た。
実施例６９のデータ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（３９６．４）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．５８（９８），３９７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．８６−７．１７（数個のｍ，６．３３Ｈ）；７．０６（ｓ，０．６６Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２，０．６６Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２，０．３３Ｈ）；４．４９−４．３１（ｍ，１．６６Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．８，０．３３Ｈ）；２．９１，２．８６（２ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；２．４５−２．２０（ｍ，２．３３Ｈ）；２．２−２．０（ｍ，１．６６Ｈ）；１．１５−１．１２（２ｄ，３Ｈ）。
コア０５：実施例９０、実施例９１および実施例９の合成２（スキーム１２）
アミド５９の合成
酸１０・ＨＣｌ（９．３４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、アミン２８・ＨＣｌ（１３．１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（６．９３ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中混合物を０℃まで冷却し、次いでｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２１．６ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間攪拌し、その体積の約５０％まで濃縮した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液，）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→２０：８０）により、５９（１３．４ｇ、８０％）を得た。
５９のデータ：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ７（５１９．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．８９（９８），５２０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
フェノール６０の合成
０℃で３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（１２．０ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）を５９（１６．５３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。溶液を２時間かけて室温まで温めた。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）によって、６０（１４．４５ｇ、９５％）を得た。
６０のデータ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ６（４７７．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．６７（９７），４７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
光延生成物６１の合成
フェノール６０（４．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびアルコール１８（３．５６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をトルエン（３９ｍＬ）に溶解した。ＣＭＢＰ（３．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間加熱還流した。さらにＣＭＢＰ（０．３１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間還流し、次いで揮発性物質の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→０：１００）により、６１（５．２５ｇ、７７％）を得た。
６１のデータ：Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ１０（７５９．８）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．２４（９２），７６０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸６３の合成
６１（１１．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、室温で２時間、２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を部分的に蒸発した。残りの混合物を３Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、粗酸６２（１２．６ｇ）を得た。
１，３−ジメチルバルビツール酸（３．２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）および酸６２（１２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．９８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過し、６３（９．８０ｇ、９７％）を得た。
６３のデータ：Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ８（６４７．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝１．５１（８３），６４８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９０の合成
アミノ酸６３（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、シリンジポンプによってＴ３Ｐ（５０％、ＥｔＯＡｃ溶液；９．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）溶液に２時間かけて滴下した。揮発性物質の部分的蒸発、水性後処理（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→９７：３）によって、実施例９０（１．１８ｇ、６０％）を得た。
実施例９０のデータ：Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ７（６２９．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝２．００（９９），６３０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６８，９．６２（２ｓ，１Ｈ）；９．１８（ｓ，１Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．１，０．５Ｈ）；５．１２（ｓ，１Ｈ）；５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９，０．５Ｈ）；４．５５−４．１５（ｍ，４Ｈ）；４．１５−３．５（数個のｍ，５Ｈ）；３．５−３．１（数個のｍ，３Ｈ）；２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
実施例９１の合成
実施例９０（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、２時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；５０ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、実施例９１（１５０ｍｇ、９５％）を得た。
実施例９１のデータ：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ５（４９５．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．４８（９７），４９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．２６（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；９．１８（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；８．９４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ；Ｊ＝１．９，８．１，１Ｈ）；４．５−４．４（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｔ，Ｊ約１１．５，１Ｈ）；３．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．７，１Ｈ）；３．５３（ｄ，Ｊ＝１７．９，１Ｈ）；３．３９（ｄ，Ｊ＝１７．８，１Ｈ）；３．２１−３．０８（ｍ，３Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；約２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
実施例９２の合成
実施例９０（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）で１５時間処理した。揮発性物質を蒸発した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１ｃ）により、実施例９２・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（８９ｍｇ、３７％）および実施例９３・３ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（３４ｍｇ、１７％）を得た。
実施例９２・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ５（５２９．６，遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．３８（９８），５３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９３・３ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １７ｂ参照
コア０５：選択した後期（advanced）中間体および最終生成物の合成
（スキーム１２）
実施例９４の合成
実施例９１（１３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４．０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ホルムアルデヒド水溶液（３６．５％；０．１０４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（０．０１９ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３４ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：０→９５：５）により、実施例９４（１１９ｍｇ、８４％）を得た。
実施例９４：Table １７ｂ参照のデータ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．２１（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；９．１７（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１，１Ｈ）；４．４５−４．４１（ｂｒ，ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｂｒ．ｔ，Ｊ約１１．５，１Ｈ）；３．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．７，１Ｈ）；３．４５（ｄ，Ｊ＝１７．６，１Ｈ）；３．８９−３．２１（ｍ，３Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルと部分的に重なっているシグナル）；３．１５（ｔ様のｍ，Ｊ約９，１Ｈ）；２．６２（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）。
実施例９５の合成
実施例９４（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液を４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（１．０ｍＬ）で２時間処理した。揮発性物質を蒸発し、実施例９５・３ＨＣｌ（１１６ｍｇ、定量的）を得た。
実施例９５・３ＨＣｌのデータ：Table １７ｂ参照
実施例９６の合成
０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を実施例９５・３ＨＣｌ（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−ナフタレン酢酸（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（４４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→９５：５）および分取ＨＰＬＣ（方法１ｂ）により、実施例９６・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（６２ｍｇ、４１％）を得た。
実施例９６のデータ：Table １７ｂ参照
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：約９．７（超ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．２８（超ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．９６（超ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）；８．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９０−７．８５（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．５３−７．４１（ｍ，４Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；４．５５−４．３３（２ ｂｒ．非分離ｍ，５Ｈ）；４．０１（ｔ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ）；３．８５（ｂｒ．ｔ，Ｊ約８．４，１Ｈ）；３．６５（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；３．３９（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０１の合成
１−ナフタレン酢酸（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％、ＤＭＦ溶液；０．１７ｍＬ；０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液を実施例９５・３ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中懸濁液に滴下した。混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで水性後処理（ＣＨＣｌ３、飽和水Ｎａ２ＣＯ３溶液；Ｎａ２ＳＯ４）および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１ａ）により、実施例１０１・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（３８ｍｇ、４９％）を得た。
実施例１０１．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １７ｂ参照
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７１（超ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．２６（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；９．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）；８．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ）；７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．３，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．５７−７．４１（ｍ，５Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３，１Ｈ）；４．５５−４．３９（２ｂｒ．非分離ｍ，５Ｈ）；４．０４−３．９４（ｍ，３Ｈ）；３．８３（ｂｒ．ｔ，Ｊ約８．５，１Ｈ）；３．６８（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．０３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０３の合成
４℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、次いでベンゼンスルホニルクロライド（１７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を実施例９５・３ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し；ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０４９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびさらなるベンゼンスルホニルクロライド（１７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１時間継続し、次いで水性後処理（ＣＨＣｌ３、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、Ｎａ２ＳＯ４）および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１ａ）により、実施例１０３・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（３３ｍｇ、４４％）を得た。
実施例１０３・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １７ｂ参照
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．２４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；９．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）；８．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９０−７．８８（ｍ，２Ｈ）；７．７４−７．６３（ｍ，４Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ；Ｊ＝１．９，８．２，１Ｈ）；約４．５−４．２（ｍ，４Ｈ）；４．００（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｔ，Ｊ約１１．４，１Ｈ）；３．６９−３．６３（ｍ，３Ｈ）；３．４２（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、９．７；１Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）。
実施例９７の合成
３−フルオロベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を実施例９１（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。さらに３−フルオロベンズアルデヒド（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を継続した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、実施例９７（１１７ｍｇ、８０％）を得た。
実施例９７のデータ：Table １７ｂ参照
実施例９８の合成
実施例９７（９４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８ｍＬ）溶液を４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（０．８ｍＬ）で２時間処理した。揮発性物質を蒸発し、実施例９８・３ＨＣｌ（９１ｍｇ、９５％）を得た。
実施例９８・３ＨＣｌのデータ：Table １７ｂ参照
実施例１００の合成
実施例９８・３ＨＣｌ（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）溶液を室温で１６時間、ピリジン（０．０４１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびさらなるアセチルクロライド（１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２４時間継続し、次いで水性後処理（ＣＨＣｌ３、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１ａ）により、実施例１００・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５０ｍｇ、６４％）を得た。
実施例１００・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Table １７ｂ参照
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：約９．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．２３（ｓ，２Ｈ）；８．９６（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ）；８．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；約７．４（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；約７．３５−７．２５（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｂｒ．ｔ様のｍ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ；Ｊ＝１．９，８．２，１Ｈ）；４．５２−４．３９（ｍ，４Ｈ）；約４．２−３．８（ｂｒ．非分離ｍ，３Ｈ）；３．９０（ｔ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ）；３．７１（ｔ様のｍ，２Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｂｒ．ｔ様のｍ，１Ｈ）；３．０７（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；２．９５（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｓ，３Ｈ）。
コア０６／０７：実施例１１５、実施例１１６および実施例１２９、実施例１３０の合成（スキーム１３）
臭化アリール６５の合成
２−ブロモチオフェノール（１１；２．７１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を３０（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＣＭＢＰ（６．０２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により、６５（７．３１ｇ、８８％）を得た。
６５のデータ：Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮＯ４Ｓ（４３２．３）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．５８（９７），４３４．０／４３１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ビフェニル６６の合成
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３７．８ｍＬ）を６５（５．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１２、４．７９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を４時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機相を繰り返し洗浄し（飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １００：０→９５：５）により、６６（３．９１ｇ、７５％）を得た。
６６のデータ：Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ５Ｓ（４４５．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．４６（９４），４４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
フェノール６８の合成
０℃で、ＴＦＡ（１１．９ｍＬ）を６６（２．３８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。攪拌を１時間継続し、次いで揮発性物質を蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、濃縮し、６７・ＣＦ３ＣＯ２Ｈを褐色油状物として得、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．７３ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。アリルクロロホルメート（０．６３ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液を３０分かけて加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで揮発性物質を蒸発させた。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１→７：３）によって６８（２．０２ｇ、８８％）を得た。
６８のデータ：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５Ｓ（４２９．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．２９（９２），４３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エーテル６９の合成
ＡＤＤＰ（１．３４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の脱気したＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）溶液を０℃で６８（１．５２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−アラニノール（２０；０．９３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．３９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃〜室温で１６時間攪拌した。さらにＢｏｃ−Ｄ−アラニノール（２０；０．９３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．３９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、次いでＡＤＤＰ（１．３４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→３：１）によって精製し、６９（１．６ｇ、７７％）を得た。
６９のデータ：Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ７Ｓ（５８６．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．７８（９７），５８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸７１の合成
６９（３．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１７ｍＬ）溶液を、０℃で、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃〜室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃおよび０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗酸７０（３．０２ｇ）を得、ジオキサン（１２．５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（７．９ｍＬ）で４時間処理した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＣＨＣｌ３に入れ、濃縮し、粗７１・ＨＣｌ（２．８４ｇ、定量的収量）を得、さらに精製することなく用いた。
７１・ＨＣｌのデータ：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓ・ＨＣｌ（４７２．６、遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．７６（８９），４７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１５の合成
粗７１・ＨＣｌ（０．９４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液を、２時間かけてＴ３Ｐ（５０％、ＥｔＯＡｃ溶液；２．７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８１０ｍＬ）溶液に加えた。溶液を部分的に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→１：１）により、実施例１１５（０．６３ｇ、７５％）を得た。
Ｅｘ１１５のデータ：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ（４５４．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝２．３５（９５），４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．３８−７．２１（ｍ，５Ｈ）；７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）；４．４７−４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．１３−３．９７（ｍ，３Ｈ）；３．８２（ｑ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）；２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ）；１．５７−１．０９（ｍ，６Ｈ）；１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。
実施例１１６の合成
実施例１１５（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１（２．１ｍＬ）溶液を、室温で１６時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｍｇ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→０：１００、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）によって精製し、実施例１１６（８２ｍｇ、８３％）を得た。
実施例１１６のデータ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ（３７０．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．７４（９５），３７１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．３７−７．２６（ｍ，４Ｈ）；７．０７（ｔ様のｍ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ様のｍ，１Ｈ）；６．８７（ｄ様のｍ，Ｊ約７．９，１Ｈ），４．１４−４．０１（ｍ，３Ｈ）；３．３２（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）；２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ）；約２．６（超ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．３８−１．０３（ｍ，５Ｈ）；１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
実施例１２９の合成
０℃で、ｍＣＰＢＡ（７０％、８７６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を実施例１１５（８０８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）溶液に小分けして加えた。混合物を０℃〜室温で２時間攪拌し、濃縮し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→０：１００）により、実施例１２９（７８８ｍｇ、９１％）を得た。
実施例１２９のデータ：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ（４８６．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．９１（９３），４８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９，１Ｈ）；７．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．５，１Ｈ）；７．６８（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．７，１Ｈ）；７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ）；６．７３（ｓ，１Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；５．２７（ｄ，Ｊ＝１７．３，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ）；４．０８−３．９６（ｍ，３Ｈ）；３．７５（ｑ様のｍ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；２．４５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．４５−１．０１（ｍ，５Ｈ）；１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；１．０１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３０の合成
実施例１２９（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１（１．７ｍＬ）溶液を、室温で３時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｍｇ）および１．３−ジメチルバルビツール酸（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→０：１００、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）によって精製し、実施例１３０（８２ｍｇ、９８％）を得た。
実施例１３０のデータ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ（４０２．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．４８（９４），４０３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
コア０６：選択した後期（advanced）中間体および最終生成物の合成
（スキーム１３）
実施例１１９の合成
０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５５ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、実施例１１６（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、１−ピロリジン酢酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）および分取ＨＰＬＣによる精製（方法３）により、実施例１１９（３０ｍｇ、５７％）を得た。
実施例１１９のデータ：参照Table １８ｂ。
コア０８／０９：実施例１４３、実施例１４４および実施例１６８、実施例１６９の合成（スキーム１４）
チオエーテル７２の合成
５−ブロモピリジン−３−チオール（１３；１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をアルコール３０（１．０６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＣＭＢＰ（１．１７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により、７２（１．３５ｇ、７７％）を得た。
７２のデータ：Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ（４３３．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．３７（９３），４３３．０／４３５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
フェノール７３の合成
室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１７．１ｍＬ）を７２（２．６５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１４；２．５３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１時間加熱還流し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１→１：１）により、７３（２．４２ｇ、８８％）を得た。
７３のデータ：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ（４４６．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．８２（９６），４４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
フェノール７５の合成
０℃で、７３（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（３．０ｍＬ）で２時間処理し、濃縮した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）により粗７４を得、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却した。ＡｌｌｏｃＯＳｕ（２４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液を滴下した。攪拌を２時間継続し、次いで水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により、７５（３１０ｍｇ、６４％）を得た。
７５のデータ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ（４３０．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．６８（９４），４３１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
エーテル７６の合成
０℃で、ＡＤＤＰ（９６７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をアルコール２０（６７２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、フェノール７５（１．１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）溶液に小分けして加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→２：１）により、７６（４５０ｍｇ、３０％）を得た。
７６のデータ：Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ７Ｓ（５８７．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．３３（８７），５８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸７８の合成
０℃で、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を７６（４３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ ２：１（１．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃〜室温で５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→８０：２０）により、酸７７（２８８ｍｇ）を得、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、室温で６時間４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（１．１５ｍＬ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過し、真空乾燥し、７８・２ＨＣｌ（２５６ｍｇ、６４％）を得た。
７８・２ＨＣｌのデータ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ・２ＨＣｌ（４７３．６、遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝１．３９（９２），４７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４３の合成
７８・２ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１２５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、２時間かけて（シリンジポンプ）Ｔ３Ｐ（５０％、ＥｔＯＡｃ溶液；０．６５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１８８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７７ｍＬ）溶液に滴下した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→０：１００）により、実施例１４３（１０５ｍｇ、６３％）を得た。
実施例１４３のデータ：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ（４５５．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝１．６６（９８），４５６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；５．２８（ｄ，Ｊ＝１６．５，１Ｈ）；５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝５．２，２Ｈ）；４．１７−３．９７（ｍ，４Ｈ）；３．０６（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；約１．６−１．３（ｍ，５Ｈ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３、３Ｈ）。
実施例１４４の合成
脱気した実施例１４３（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の脱気したＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１（１１ｍＬ）溶液を、室温で２時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｍｇ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→０：１００、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１→９５：５）により、実施例１４４（１２８ｍｇ、７８％）を得た。
実施例１４４のデータ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ（３７１．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．３０（９７），３７１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；８．１６（ｔ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）；７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．０７（ｄｔ；Ｊ＝０．８，７．１，１Ｈ）；４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｔ様のｍ，１Ｈ）；３．０８−２．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．７４−１．１８（数個のｍ，６Ｈ）；１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。
実施例１６８の合成
Ｈ２Ｏ２（３５％、Ｈ２Ｏ溶液；０．０４３ｍＬ；０．４９ｍｍｏｌ）を実施例１４３（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した；２時間後ならびに３時間、１６時間および１７時間後、さらにＨ２Ｏ２（３５％、Ｈ２Ｏ溶液；０．０４３ｍＬ；０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、実施例１６８（２８ｍｇ、８２％）を得た。
実施例１６８のデータ：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓ（４８７．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．７８（９２），４８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；８．９１（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）；７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ）；５．８６（ｍ，１Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１８．６，１Ｈ）；５．１５（ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ）；４．４２（ｍ，２Ｈ）；４．１１−３．９５（ｍ，３Ｈ）；３．８７（ｑ様のｍ，１Ｈ）；３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；約１．７０（ｍ，１Ｈ）；約１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．４０−１．１０（ｍ，４Ｈ）；１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１，３Ｈ）。
実施例１６９の合成
実施例１６８（２．１９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（２．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１（６５ｍＬ）溶液を、室温で２時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ）で処理した。揮発性物質を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→９５：５）によって精製し、実施例１６９（１．８１ｇ、定量的収量）を得た。
実施例１６９のデータ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ（４０３．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．３４（９６），４０３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；８．３９（ｔ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）；７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；４．１１−３．９７（ｍ，３Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．０７（ｍ，１Ｈ）；１．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１．５８（五重線，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；１．２７−１．１６（ｍ，２Ｈ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）；１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ）。
コア１０／１１：Ｂ−Ａ Ｂ −Ａ Ｃ 断片８４の合成（スキーム１５）
アリルエステル７９の合成
塩化オキサリル（１．８ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２６μＬ）を１０・ＨＣｌ（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した（３５℃で）。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。アリルアルコール（１．４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．９ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）によって７９（１．７８ｇ、８８％）を得た。
７９のデータ：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ４（２９７．３）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｂ）：Ｒｔ＝１．９６（９９），２９８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
フェノール８０の合成
３−ジメチルアミノプロピルアミン（２．３ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を室温で７９（１．７７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）し、８０（１．２７ｇ、８３％）を得た。
８０のデータ：Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ３（２５５．３）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．６５（９１），２５５．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アリールエーテル８１の合成
ＡＤＤＰ（１．５６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の脱気したＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を８０（１．２６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１；０．８３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．６２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の脱気したＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。溶液を室温で１５時間攪拌し、次いで揮発性物質を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製し、８１（１．７８ｇ、９８％）を得た。
８１のデータ：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５（４３８．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．５８（９８），４３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
酸８４の合成
８１（１．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１（３０ｍＬ）溶液を、１時間室温で、２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび１ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗８２・ＨＣｌ（１．５ｇ）を得、ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、２．５時間室温で、４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（３０ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ３で繰り返し処理し、濃縮し、粗８３・２ＨＣｌ（１．７９ｇ）を得た。
粗８３・２ＨＣｌ（１．２４ｇ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５．３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却した。アリルクロロホルメート（０．３４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を３０分かけて（シリンジポンプ）滴下した。攪拌を３０分間継続し、次いで水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、１Ｍ ＨＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１ｄ）により、８４・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．９３ｇ、６７％）を得た。
８４・ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（３８２．４，遊離型）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．８０（９９），３８３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：約１３．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；５．９２（ｍ，１Ｈ）；５．３１−５．１５（ｍ，２Ｈ）；４．６１−４．４８（ｍ，２Ｈ）；４．２３−４．０２（ｍ，３Ｈ）；３．３７−３．３５（ｍ，２Ｈ）；約２．１−１．８（ｍ，４Ｈ）。
コア１０：実施例１９３ａ、ｃ〜ｈおよび実施例１９４ｂの合成（スキーム１５）
手順Ｃ．１：
実施例１９３ａ〜ｈおよび実施例１９４ｂの合成の一般的手順（スキーム１５）
１．樹脂８５ａ〜ｈの合成：Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＯＨの固定化
２−クロロトリチルクロライド樹脂（マトリックス：コポリ（スチレン−１％ＤVＢ）、１００〜２００メッシュ、添加量：１．３ｍｍｏｌ／ｇ；１０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に懸濁し、５０分間振盪し、濾過した。樹脂を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に懸濁した。Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＯＨ（１０．３ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物をＮ２で泡立てながら室温で２．７時間振盪した。樹脂を濾過し、洗浄した（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２）。キャッピング：樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ １５：２：３（１００ｍＬ）中で０．５時間振盪し、濾過した。キャッピング工程を２回繰り返した。樹脂を濾過し、洗浄し（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）、真空乾燥し、樹脂８５を得た。
Figure 2015509970
２．実施例１９３ａ、ｃ〜ｈおよび実施例１９４ｂの合成
Ｆｍｏｃ開裂：樹脂８５（９０〜１１０ｍｇ、約７０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で１時間膨潤し、濾過した。次いで、それを２％ｖ／ｖ ＤＢＵのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に懸濁し、１０分間振盪し、濾取し、洗浄した（ＤＭＦ）。脱保護工程を１回繰り返した。樹脂を濾過し、洗浄した（ＤＭＦ）。
Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨのカップリング：樹脂８６をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２８０μｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ（１４０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間振盪し、濾過し、洗浄した（ＤＭＦ）。カップリング工程を１回繰り返した。樹脂８７を濾過し、洗浄した（ＤＭＦ）。
Ｆｍｏｃ開裂：樹脂を上記のように２％ｖ／ｖ ＤＢＵのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液で処理し、樹脂８８を得た。
Ａｌｌｏｃ保護アミノ酸８４のカップリング：樹脂８８をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した１）。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５６０μｍｏｌ）、８４（３５ｍｇ、７０μｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間振盪し、濾過した。樹脂を洗浄した（ＤＭＦ）。カップリング工程を１回繰り返した。樹脂８９を濾過し、洗浄した（ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２）。
Ａｌｌｏｃ開裂：樹脂８９をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に懸濁した。フェニルシラン（０．１８ｍＬ；１．４５ｍｍｏｌ）２）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、７μｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分振盪し、濾過した。脱保護工程を１回繰り返した。樹脂９０を濾過し、洗浄した（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）。
環化前駆体の放出：樹脂９０をＨＦＩＰ／ＣＨ２Ｃｌ２ ２：３（１ｍＬ）で３０分間処理し、濾過し、洗浄した（ＣＨ２Ｃｌ２）。開裂工程を１回繰り返した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、真空乾燥し、粗９１ａ〜ｈを得た。
閉環および側鎖保護基の開裂：粗９１を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）３）に溶解し、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（９６μＬ；５６０μｍｏｌ）を加えた。次いでこの溶液をＦＤＰＰ（４０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液３）に滴下した。溶液を室温で１５時間攪拌し、揮発性物質を蒸発した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ３（９ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１９３ａ、ｃ〜ｈを得た。
粗実施例１９３ｂをＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）に溶解し、室温で３時間、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。揮発性物質を蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１９４ｂを得た。
１）実施例１９３ｃ、ｄ：８４のカップリングはＤＭＦ／ＮＭＰ ６：１中で実施した
２）実施例１９３ｃ、ｄ：０．０９ｍＬ／０．７ｍｍｏｌ フェニルシランを用いた
３）実施例１９３ｃ、ｄ：閉環は総体積１２ｍＬのＤＭＦ中で実施した
適用した精製方法、収量、ＬＣ−ＭＳデータ、ならびに実施例１９３ａ、ｃ〜ｈおよび実施例１９４ｂの系統名は、Table ２２に示している。
実施例１９３ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）；８．８０（ｔ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２，１Ｈ）；５．２３（ｑ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ）；４．３６−４．２６（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ）；３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ）；２．９９−２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；約２．５０（ｍ，２Ｈ；ＤＭＳＯ−ｄシグナルと重なっている）；２．０９−１．７７（ｍ，４Ｈ）；１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
実施例１９４ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏの添加）：２組のシグナルが観察された；比 ９：１；主要異性体のシグナル：９．１７（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２，１Ｈ）；５．５４（ｔ様のｍ，１Ｈ）；４．５６−４．５３（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ）；３．５５（ｂｒ．ｔ様のｍ，１Ｈ）；３．３６（ｂｒ．ｑ様のｍ，１Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．６２−２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ）；約２．１−１．７５（ｍ，６Ｈ）；１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８；３Ｈ）。
コア１１：実施例１９５ａ、ｂ、ｅ〜ｈ、ｊ；実施例１９６ｃ、ｉ、ｋおよび実施例１９７ｄの合成（スキーム１６）
手順Ｃ．２：
実施例１９５ａ、ｂ、ｅ〜ｈ、ｊ；実施例１９６ｃ、ｉ、ｋおよび実施例１９７ｄの合成の一般的手順（スキーム１６）
１．樹脂１３５ａ〜ｋの合成：Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＯＨの固定化
２−クロロトリチルクロライド樹脂（マトリックス：コポリ（スチレン−１％ＤVＢ）、１００〜２００メッシュ、添加量：１．３ｍｍｏｌ／ｇ；１０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に懸濁し、５０分間振盪し、濾過した。樹脂を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に懸濁した。Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＯＨ（１０．３ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物をＮ２で泡立てながら室温で２．７時間振盪した。樹脂を濾過し、洗浄した（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２）。キャッピング：樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ １５：２：３（１００ｍＬ）中で０．５時間振盪し、濾過した。キャッピング工程を２回繰り返した。樹脂を濾過し、洗浄し（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）、真空乾燥し、樹脂１３５を得た。
Figure 2015509970
２．実施例１９５ａ、ｂ、ｅ〜ｈ、ｊ；実施例１９６ｃ、ｉ、ｋおよび実施例１９７ｄの合成
Ｆｍｏｃ開裂：樹脂１３５（９０〜１０７ｍｇ、約７０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で１時間膨潤し、濾過した。次いで、それを２％ｖ／ｖ ＤＢＵのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に懸濁し、１０分間振盪し、濾過し、洗浄した（ＤＭＦ）。脱保護工程を１回繰り返した。樹脂１３６を濾過し、洗浄した（ＤＭＦ）。
Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨのカップリング：樹脂１３６をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２８０μｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ（１４０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間振盪し、濾過し、洗浄した（ＤＭＦ）。カップリング工程を１回繰り返した。樹脂１３７を濾過し、洗浄した（ＤＭＦ）。
Ｆｍｏｃ開裂：樹脂１３７を上記のように２％ｖ／ｖ ＤＢＵのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液で処理し、樹脂１３８を得た。
Ｆｍｏｃ−ＡＡ３−ＯＨのカップリング：樹脂１３８をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２８０μｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−ＡＡ３−ＯＨ（１４０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間振盪し、濾過し、洗浄した（ＤＭＦ）。カップリング工程を１回繰り返した。樹脂１３９を濾過し、洗浄した（ＤＭＦ）。
Ｆｍｏｃ開裂：樹脂１３９を上記のように２％ｖ／ｖ ＤＢＵのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液で処理し、樹脂１４０を得た。
Ａｌｌｏｃ保護アミノ酸８４のカップリング：樹脂１４０をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５６０μｍｏｌ）、８４（３６ｍｇ、８４μｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間振盪し、濾過した。樹脂１４１を洗浄した（ＤＭＦ）。カップリング工程を１回繰り返した。樹脂を濾過し、洗浄した（ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２）。
Ａｌｌｏｃ開裂：樹脂１４１をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に懸濁した。フェニルシラン（０．１８ｍＬ；１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、７μｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分振盪し、濾過した。脱保護工程を１回繰り返した。樹脂１４２を濾過し、洗浄した（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）。
環化前駆体の放出：樹脂１４２をＨＦＩＰ／ＣＨ２Ｃｌ２ ２：３（１ｍＬ）で３０分間処理し、濾過し、洗浄した（ＣＨ２Ｃｌ２）。開裂工程を１回繰り返した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に入れ、濃縮し、真空乾燥し、粗１４３ａ〜ｋを得た。
閉環および側鎖保護基の開裂：粗１４３をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（９８μＬ；５７０μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に溶解した。次いでこの溶液をＦＤＰＰ（４１ｍｇ、１０６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。溶液を室温で５時間攪拌し、揮発性物質を蒸発した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ３（９ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗実施例１９５ａ〜ｋを得た。実施例１９５ａ、ｂ、ｅ〜ｈ、ｊの粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１９５ａ、ｂ、ｅ〜ｈ、ｊを得た。
実施例１９５ｃ、ｄ、ｉまたはｋの粗生成物のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２ ３：７（１ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濃縮し、真空乾燥し、分取ＨＰＬＣによって精製し、それぞれ実施例１９６ｃ、ｉ、ｋまたは実施例１９７ｄを得た。
適用した精製方法、収量、ＬＣ−ＭＳデータおよび実施例１９５ａ、ｂ、ｅ〜ｈ、ｊ；実施例１９６ｃ、ｉ、ｋおよび実施例１９７ｄの系統名はTable ２３ａに示している。
実施例１９５ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：９．１６（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）；８．９７（ｔ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）；８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；７．５７−７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；５．２３（ｍ，１Ｈ）；約４．８（１Ｈ，ＨＤＯシグナルと重なっている）；４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）；約４．４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ；Ｊ＝３．８，８．１，１Ｈ）；３．７３（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）；３．７７−３．６０（ｍ，３Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．６，１Ｈ）；２．３７（ｔ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ）；２．２０−２．０２（ｍ，４Ｈ）；１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）；１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０、３Ｈ）。
実施例１９５ｈ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２組のシグナルが観察された；比 １：１；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０，０．５Ｈ）；９．００（ｄ，Ｊ＝２．０，０．５Ｈ）；８．９７（ｄ，Ｊ＝１．９，０．５Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝１．９，０．５Ｈ）；８．７２（ｔ，Ｊ＝２．１，０．５Ｈ）；８．５０（ｔ，Ｊ＝２．１，０．５Ｈ）；７．８８（ｓ，０．５Ｈ）；７．６５（ｓ，０．５Ｈ）；７．５０−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．１９（ｍ，３．５Ｈ）；７．０９−６．９３（ｍ，２．５Ｈ）；５．８９（ｄ，Ｊ＝１６．７，０．５Ｈ）；５．２６−５．２０（ｑ様のｍ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．２，０．５Ｈ）；４．６５（ｄｄ，Ｊ約４．７，１１．８，１Ｈ）；４．５１（ｄｔ様のｍ，１Ｈ）；４．５０（ｂｒ．ｍ，０．５Ｈ）；４．０５（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；３．９０（ｔ，Ｊ＝９．６，０．５Ｈ）；３．７５−３．４４（ｍ，３．５Ｈ）；３．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．９，０．５Ｈ）；３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．２４−２．０４（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈ）。
コア１２：実施例１９８、実施例１９９および実施例２００の合成（スキーム１７）
光延生成物１４４の合成
ＣＭＢＰ（９．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）をヒドロキシピリジン９３（４．３２ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびアルコール１６（６．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を８０℃まで１時間加熱した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）により、１４４（８．６０ｇ、９０％）を得た。
１４４のデータ：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ７（５１１．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．９１（９８），５１２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
カルボン酸１４５の合成
エステル１４４（６．５６ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３ｍＬ）、ＴＨＦ（９２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２３ｍＬ）溶液を、室温で１６時間、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）で処理した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせた有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１４５（６．１９ｇ、９６％）を得た。
１４５のデータ：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ７（４９７．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．６２（９７），４９８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミド１４６の合成
酸１４５（６．１９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、アミン２８・ＨＣｌ（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１９７ｍＬ）に溶解し、次いでｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．６ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄し（Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：３）により、１４６（７．１ｇ、７４％）を得た。
１４６のデータ：Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ１０（７５９．８）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．０４（９２），７６０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
カルボン酸１４７の合成
エステル１４６（７．０７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５７ｍＬ）、ＴＨＦ（１７１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５７ｍＬ）溶液を室温で１６時間、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を氷上／１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせた有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１４７（６．８ｇ、定量的収量）を得た。
１４７のデータ：Ｃ３８Ｈ４５Ｎ５Ｏ１０（７３１．８）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝１．８１（９４），７３１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸１４８の合成
脱気したエステル１４７（６．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（４．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６７ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６８ｍＬ）溶液を、室温で２時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９：１→８０：２０）により、１４８（５．６ｇ、９３％）を得た。
１４８のデータ：Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ８（６４７．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．４５（９１），６４８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１９８の合成
１４８（１．０８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．８６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を、３時間かけて（シリンジポンプ）ＨＡＴＵ（１．２７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６２０ｍＬ）溶液に加えた。揮発性物質を蒸発した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５：５）により、実施例１９８（０．６５ｇ、６２％）を得た。
実施例１９８のデータ：Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ７（６２９．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝１．６１（９９），６３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３組の広いシグナルが観察された；８．４４（ｂｒ．ｄ，Ｊ約３．７，０．５Ｈ）；８．３２，８．２８（２ｄ，Ｊ＝３．８，３．９，０．５Ｈ）；７．８６−７．１８（ｍ，１３Ｈ）；５．１２−４．８３（ｍ，２Ｈ）；４．５９−３．４６（数個のｍ，７Ｈ）；３．３２−２．７２（数個のｍ，５Ｈ）；２．４０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．４０，１．３９（２ｓ，９Ｈ）。
実施例１９９の合成
実施例１９８（０．８５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７ｍＬ）溶液を室温で１時間、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１７ｍＬ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、実施例１９９・２ＨＣｌ（８３６ｍｇ；定量的収量）を得た。
実施例１９９・２ＨＣｌのデータ：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ５・２ＨＣｌ（５２９．６，遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法２ｃ）：Ｒｔ＝１．４０（９４），５３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２００の合成
実施例１９８（１．２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を室温および常圧で２時間、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；２５０ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、実施例２００（０．８７ｇ、９２％）を得た。
実施例２００のデータ：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ５（４９５．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．１５（９７），４９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２組のシグナルが観察された；８．３８（ｂｒ．ｓ，０．３Ｈ）；８．３３（ｄ，Ｊ＝４．２，０．７Ｈ），７．７５−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．２０−４．１３（ｍ，２Ｈ）；３．９３−３．８７（ｔ様のｍ，２Ｈ）；３．７６−３．７３（ｄ様のｍ，１Ｈ）；３．１４−２．７０（数個のｍ，４Ｈ）；２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ），１．８５（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｄ様のｍ，１Ｈ）；１．４１，１．３７（２ｓ，９Ｈ）。
コア１３〜１５：共通前駆体１５１の合成（スキーム１８）
アミド１４９の合成
９８（７．９６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、１２９・ＨＣｌ（７．１９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１６．３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２２．７ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３０分間攪拌を継続した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）と続くフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により、１４９（１０．８ｇ、８５％）を得た。
１４９のデータ：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ５Ｓ（３７９．４）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．９８（９０），３８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
アミン１５１の合成
フェノール１４９（８．７９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、アルコール１６（８．３５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９．１１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のベンゼン（２７８ｍＬ）中懸濁液を脱気し、０℃まで冷却した。ＤＥＡＤ（４０％、トルエン溶液；１５．９ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ３Ｎ ６６：３３：１）によって精製し、１５０（１５．４ｇ）を得た。
脱気した１５０（１５．４ｇ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（５．４５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）溶液を室温で１時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により、１５１（８．１８ｇ、６１％）を得た。
１５１のデータ：Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ３Ｏ７Ｓ（５７７．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．８７（９６），５７８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
コア１３：実施例２２０、実施例２２１および実施例２２２の合成（スキーム１８）
アミド１５２の合成
０℃で、アクリロイルクロライド（０．３７ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を１５１（２．２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７８ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を０．５時間攪拌し、次いで水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→３：７）により、１５２（２．２１ｇ、９１％）を得た。
１５２のデータ：Ｃ３１Ｈ３８ＦＮ３Ｏ８Ｓ（６３１．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法４ａ）：Ｒｔ＝１．６０（９４），６３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２２０の合成
触媒Ｕｍｉｃｏｒｅ Ｍ７２ ＳＩＭｅｓ（ＲＤ）（６４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、脱気した１５２（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（３８０ｍＬ）溶液に一度に加え、１００℃まで０．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。さらにＵｍｉｃｏｒｅ Ｍ７２ ＳＩＭｅｓ（ＲＤ）触媒（６４ｍｇ）を加え、混合物を１００℃まで３０分間加熱した；この操作を再度１回繰り返した。２−メルカプトニコチン酸（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃への加熱を１時間継続した。混合物を濃縮した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→０：１００）と、続く分取ＨＰＬＣ（方法３）により、実施例２２０（４２ｍｇ、１８％）を得た。
実施例２２０のデータ：Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ３Ｏ８Ｓ（６０３．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｆ）：Ｒｔ＝２．１８（８９），６０４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２２１の合成
実施例２２０（０．４９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液を２時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；３０４ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をＮａ２ＳＯ４およびセライトのパッドを通して濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：１（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、実施例２２１（０．２５ｇ、５１％）を得た。
実施例２２１のデータ：Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ３Ｏ８Ｓ（６０５．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法２ｆ）：Ｒｔ＝２．４３（９０），６０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）；６．５５（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１０．２，１Ｈ）；４．９７（ｔｄ，Ｊ＝２．９，８．７，１Ｈ）；４．８２（ｂｒ．ｍ，非分離，１Ｈ）；４．６９（ｄ様のｍ，１Ｈ）；４．６１（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．３１−４．２２（ｍ，２Ｈ）；４．０４−３．９０（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．８，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；２．５３−２．４１（ｍ，３Ｈ）；２．０２−１．８８（ｍ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例２２２の合成
実施例２２１（２３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を室温で２時間、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液で処理した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過し、真空乾燥し、実施例２２２・ＨＣｌ（１８０ｍｇ、８６％）を得た。
実施例２２２・ＨＣｌのデータ：Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６Ｓ（５０５．６、遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝１．５５（９２），５０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
コア１４：実施例２２７、実施例２２８および実施例２２９の合成（スキーム１８）
アミド１５３の合成
０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を１５１（２．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ブト−３−エン酸（０．４８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．８８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１→１：２）により、１５３（２．３６ｇ、８４％）を得た。
１５３のデータ：Ｃ３２Ｈ４０ＦＮ３Ｏ８Ｓ（６４５．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法４ｂ）：Ｒｔ＝１．６７（９６），６４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２２７の合成
１５３（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および触媒Ｕｍｉｃｏｒｅ Ｍ７２ ＳＩＭｅｓ（ＲＤ）（５８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液を脱気し、２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した。２−メルカプトニコチン酸（１０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製し、実施例２２７（５６ｍｇ、５３％）を得た。
実施例２２７のデータ：Ｃ３０Ｈ３６ＦＮ３Ｏ８Ｓ（６１７．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝２．３２（８７），６１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２４（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１０．６，１Ｈ）；５．９７（ｔｄ，Ｊ＝５．９，１５．８，１Ｈ）；５．６６（ｔｄ，Ｊ＝４．６，１５．７，１Ｈ）；４．７５−４．６３（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．０６−３．６７（ｍ，７Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．５，１Ｈ）；３．１１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）。
実施例２２８の合成
水酸化トリメチルスズ（２６３ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）を実施例２２７（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を８０℃まで１６時間加熱し、次いで水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）し、実施例２２８（３５０ｍｇ、スズ塩を含む）を得た。分析サンプルを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法２ａ）によって精製し、次いで水抽出（ＣＨ２Ｃｌ２、１Ｍ ＨＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）により、実施例２２８（１３ｍｇ）を得た。
実施例２２８のデータ：Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ３Ｏ８Ｓ（６０３．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．１７（９２），６０４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２２９の合成
実施例２２７（２８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を室温で５時間、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液で処理し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過し、実施例２２９・ＨＣｌ（２４０ｍｇ、９３％）を得た。
実施例２２９・ＨＣｌのデータ：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６Ｓ・ＨＣｌ（５１７．６，遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．４９（９２），５１８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ）；５．９８（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１５．６，１Ｈ）；５．６９（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１５．８，１Ｈ）；４．７４−４．６５（ｍ，２Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．０４−３．８５（ｍ，５Ｈ）；３．８５−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．５，１Ｈ）；３．１４（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）。
コア１５：実施例２４２、実施例２４３および実施例２４４の合成（スキーム１８）
実施例２４２の合成
実施例２２７（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液を、２．５時間室温および常圧で、５％パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；３００ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：２）により、実施例２４２（１．３７ｇ、９１％）を得た。
実施例２４２のデータ：Ｃ３０Ｈ３８ＦＮ３Ｏ８Ｓ（６１９．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．４７（９２），６２０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５１（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１０．５，１Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｂｒ．ｄｄ，１Ｈ）；４．２９（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．０４−３．６７（ｍ，５Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｂｒ．非分離ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，１Ｈ）；２．３８−２．２３（ｍ，３Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）；１．６８−１．５１（ｍ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）。
実施例２４３の合成
水酸化トリメチルスズ（１７５ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）を実施例２４２（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を８０℃まで１６時間加熱し、次いで水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）し、実施例２４３（２３６ｍｇ、スズ塩を含有する）を得た。分析サンプルを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法２ａ）によって精製し、次いで水抽出（ＣＨ２Ｃｌ２、１Ｍ ＨＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）によって実施例２４３（１４ｍｇ）を得た。
実施例２４３のデータ：Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ３Ｏ８Ｓ（６０５．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．２７（９７），６０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２４４の合成
実施例２４２（２６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を室温で６時間、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液で処理し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に入れ、濃縮し、実施例２４４・ＨＣｌ（２０５ｍｇ、８６％）を得た。
実施例２４４・ＨＣｌのデータ：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ６Ｓ・ＨＣｌ（５１９．６，遊離塩基）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝１．５５（９２），５２０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．４０−８．２５（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ）；４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ）；約４．４−４．３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；４．００−３．６８（ｍ，５Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．４９−３．４３（ｍ，非分離，２Ｈ），約２．５（ｍ， ＤＭＳＯ−ｄシグナルと重なっている，１Ｈ）；２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．７９−１．５２（ｍ，４Ｈ）。
コア１５：選択した後期（advanced）中間体および最終生成物の合成
（スキーム１８）
実施例２４６の合成
０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を実施例２４３（約７０％ｗ／ｗ；５５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．０２９ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１→１．１）により、実施例２４６（２７ｍｇ、６２％）を得た。
実施例２４６のデータ：Table ２７ｂ参照
実施例２４７の合成
０℃で、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２０ｍＬ）を実施例２４６（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃〜室温で５時間攪拌した。さらに４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（０．１５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を蒸発した。残渣を０℃で１時間ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）溶液で処理し、次いで溶媒を蒸発させ、水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）を行った。精製した生成物（１３ｍｇ）をジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．０５ｍＬ）で処理した。揮発性物質を蒸発させ、実施例２４７・ＨＣｌ（１４ｍｇ、６０％）を得た。
実施例２４７・ＨＣｌのデータ：Table ２７ｂ参照
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１８（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）；８．１５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ）；７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；６．７４（ｄｔ様のｍ，１Ｈ）；４．７３−４．６３（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．０１−３．５９（ｍ，５Ｈ）；３．５０−３．４１（ｍ，３Ｈ）；２．３６（ｂｒ．ｔ様のｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．４５（数個の非分離ｍ，５Ｈ）。
実施例２５６の合成
実施例２５６（８ｍｇ、１４％）は、実施例２４３（約７０％ｗ／ｗ；６５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、実施例２４６の合成について記載された方法を適用することによって得られた。
実施例２５６のデータ：Table ２７ｂ参照
実施例２５７の合成
実施例２５７・ＨＣｌ（４ｍｇ、６６％）は、実施例２５６（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）から、実施例２４７・ＨＣｌの合成について記載された方法を適用することによって得られた。
実施例２５７・ＨＣｌのデータ：Table ２７ｂ参照
実施例２５８の合成
実施例２５８（１９ｍｇ、４３％）は、実施例２４３（約７０％ｗ／ｗ；５５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびｍ−トルイジン（０．０３４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）から、実施例２４６の合成について記載された方法を適用することによって得られた。
実施例２５８のデータ：Table ２７ｂ参照
実施例２５９の合成
実施例２５９・ＨＣｌ（１０ｍｇ、６６％）は、実施例２５８（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から、実施例２４７・ＨＣｌの合成について記載された方法を適用することによって得られた。
実施例２５９・ＨＣｌのデータ：Table ２７ｂ参照
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０７（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；８．１２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ約７．６，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ）；４．７８−４．６０（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．０５−３．６５（ｍ，５Ｈ）；３．５１−３．４０（ｍ，３Ｈ）；２．３７（ｂｒ．ｔ様のｍ，２Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．４５（数個の非分離ｍ，５Ｈ）。
コア１６：実施例２６２、実施例２６３および実施例２６４の合成（スキーム１９）
光延生成物１５４の合成
ＣＭＢＰ（８．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）をヒドロキシチオフェン１０６（５．６９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびアルコール１１８（９．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）のトルエン（７７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間加熱還流し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０→２０：８０）により、１５４（１２．６８ｇ、９８％）を得た。
１５４のデータ：Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ６Ｓ（６３２．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法４ａ）：Ｒｔ＝２．２９（９３），６３４．３／６３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸１５７の合成
１５４（１２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２８ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１４８ｍＬ）で処理し、３時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発した。残渣をトルエンに懸濁し、濃縮し、真空乾燥し、粗１５５（１６．１５ｇ、残渣の溶媒を含有する）を得、さらに精製することなく用いた。
０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．８５ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を粗カルボン酸１５５（９．２７ｇ、約１１．５ｍｍｏｌ）、アミン１３０・ＨＣｌ（５．５２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．６６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２．７４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→９５：５）により、１５６（１１．７ｇ；残渣のＤＭＦを含有する）を得、さらに精製することなく用いた。
脱気した１５６（１１．６ｇ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（６．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７８ｍＬ）溶液を室温で４時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：０→８０：２０）により、１５７（７．６ｇ、３工程を通して８９％）を得た。
１５７のデータ：Ｃ３４Ｈ３８ＢｒＮ５Ｏ７Ｓ（７４０．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．９１（８７），７４０．１／７４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２６２の合成
１５７（１．９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を、２時間かけて（シリンジポンプ）Ｔ３Ｐ（５０％、ＥｔＯＡｃ溶液、７．５６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．９６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１９０ｍＬ）溶液に滴下した。室温で４時間攪拌を継続した。揮発性物質を蒸発した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→０：１００）により、実施例２６２（１．６３ｇ、８８％）を得た。
実施例２６２のデータ：Ｃ３４Ｈ３６ＢｒＮ５Ｏ６Ｓ（７２２．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝２．５２（９９），７２２．０／７２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）；７．４１−７．２６（ｍ，８Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；５．０６（ｓ，２Ｈ）；約４．５−４．４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；４．４８（ｓ，２Ｈ）；４．３２（ｂｒ．ｄ，Ｊ約８．８，１Ｈ）；４．１６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；３．４６−３．３２（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；２．４０−２．２５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）。
実施例２６３の合成
０℃で、ＢＣｌ３（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を実施例２６２（２．３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８３ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を０℃〜室温で１６時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨにゆっくりと注いだ。混合物を濃縮した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）により、実施例２６３（１．２１ｇ、８９％）を得た。
実施例２６３のデータ：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（４１９．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝１．１１（９８），４２０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）；４．３５−４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．９，１Ｈ）；４．１２−３．９７（ｍ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．２，１Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｂｒ．非分離ｍ，３Ｈ）。
実施例２６４の合成
室温で、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液；０．１１９ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を実施例２６２（１６０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を２時間加熱還流し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８５：１５）により、白色固体（１００ｍｇ）を得、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、２時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；２３ｍｇ）の存在下で水素化した。揮発性物質を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→８０：２０）によって精製し、実施例２６４（４５ｍｇ、４０％）を得た。
実施例２６４のデータ：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ（５０９．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．６２（９９），５１０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；７．３３−７．２７（ｍ，５Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；４．４１−４．１７（ｍ，５Ｈ）；３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．４，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；約３．３（ｍ，Ｈ２Ｏシグナルと重なっている，１Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；２．４０−１．８０（数個のｂｒ．ｍ，６Ｈ）。
コア１６：選択した後期（advanced）中間体および最終生成物の合成
（スキーム１９）
実施例２６５の合成
０℃で、塩化オキサリル（０．１０４ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを２−ナフタレン酢酸（５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶解し、実施例２６３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２０４ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ １００：０→９５：５）により、実施例２６５（１１０ｍｇ、７８％）を得た。
実施例２６５のデータ：Table ２８ｂ参照
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．８９−７．８５（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．５２−７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；６．４４（ｓ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）；４．６５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；４．４０−４．３１（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｑ，Ｊ約５．８，１Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；約３．３０（ｍ，１Ｈ，部分的にＨ２Ｏシグナルと重なっている）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．５，１Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７５の合成
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で実施例２６５（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（２２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃〜室温で４．５時間攪拌した。さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、攪拌を室温で１６時間継続した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、２Ｍ ＨＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）を行った。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００：０→９７：３）および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法１ａ）によって精製し、実施例２７５（５ｍｇ、１２％）を得た。
実施例２７５のデータ：Table ２８ｂ参照
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．９０−７．８５（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；４．４０（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｄｄ；Ｊ＝２．７，９．５，１Ｈ）；３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；約３．３−３．２（ｍ，２Ｈ，部分的にＨ２Ｏシグナルと重なっている）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｍ，１Ｈ）；２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．９６−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７６の合成
０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０６１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−ナフチルイソシアネート（２２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を実施例２６３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃〜室温で６０分間攪拌した。水性後処理（ＣＨＣｌ３、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）および分取ＨＰＬＣによる精製（方法３）により、実施例２７６（５０ｍｇ、７１％）を得た。
実施例２７６のデータ：Table ２８ｂ参照
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．００（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）；７．８１−７．７４（ｍ，３Ｈ）；７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．５，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）；４．７７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）；４．３８−４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｑ様のｍ，１Ｈ）；４．０７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；約３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ，部分的にＨ２Ｏシグナルと重なっている）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；約２．５（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄシグナルと重なっている）；２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
コア１７：実施例２８４ａ、実施例２８５および実施例２８６の合成（スキーム２０）
アミド１５８の合成
１１０・ＨＣｌ（６．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３１０ｍＬ）中懸濁液を０℃まで冷却した。塩化オキサリル（５．１ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（０．３７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濃縮した；この操作を１回繰り返し、次いで残渣を真空乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）に懸濁した。１３１・ＨＣｌ（８．８６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃まで冷却し、次いでｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１７．０ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により、１５８（８．１ｇ、６９％）を得た。
１５８のデータ：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ８（５９１．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．４３（９４），５９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
光延生成物１５９の合成
ＣＭＢＰ（６．５８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液をフェノール１５８（８．０７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびアルコール１２０（３．２８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１３１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１時間加熱還流し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０→０：１００）によって１５９（７．９ｇ、７６％）を得た。
１５９のデータ：Ｃ３９Ｈ４６Ｎ６Ｏ１０（７５８．８）。ＬＣ−ＭＳ（方法４ａ）：Ｒｔ＝１．９１（９０），７５９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸１６０の合成
脱気した１５９（８．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（４．４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）溶液を室温で２時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０→４０：６０）により、１６０（７．３３ｇ、９８％；多少の不純物を含有する；さらに精製することなく用いた）を得た。
１６０のデータ：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ８（６３４．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．６５（８８），６３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２８４ａおよび実施例２８４ｂの合成
１６０（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液を、２時間かけて（シリンジポンプ）ＨＡＴＵ（９００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３２２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５００ｍＬ）溶液に滴下した。付加的な分量のＨＡＴＵ（９００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３２２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。再度１６０（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液を２時間かけて（シリンジポンプ）滴下した。
揮発性物質を蒸発した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＳＯ４）を行った。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１ｄ）により、実施例２８４ａ・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（４８０ｍｇ）および実施例２８４ｂ・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１８６ｍｇ、１６％）を得た。
実施例２８４ａ・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（４８０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、実施例２８４ａ（４４２ｍｇ、４５％）を得た。
実施例２８４ａのデータ：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ７（６１６．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝２．２４（９９），６１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）；８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９，１Ｈ）；７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．２６（ｍ，６Ｈ）；５．０６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．６，１Ｈ）；４．９２（ｓ，２Ｈ）；４．３７（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ約２．６，１３．０，１Ｈ）；４．１５（ｔ様のｍ，１Ｈ）；３．６５（ｂｒ．ｔ，Ｊ約８．７，１Ｈ）；３．５５（ｑ様のｍ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；１．９７−１．６８（数個のｍ，６Ｈ），１．２３−０．９０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）。
実施例２８４ｂ・ＣＦ３ＣＯ２Ｈのデータ：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ７．ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（遊離塩基６１６．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝２．１４（９９），６１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２８５の合成
実施例２８４ａ（３８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液を７５℃で７時間、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液；０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで冷却し、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液；０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を７５℃で８時間継続した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５→９０：１０）により、実施例２８５（１８２ｍｇ、約６０％；約５％のテトラブチルアンモニウム塩を含有する）を得た。分析サンプル（１５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（方法２ａ）によってさらに精製し、実施例２８５（９ｍｇを得た）。
実施例２８５のデータ：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ５（４８２．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝１．４７（９５），４８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６６（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．７，１Ｈ）；４．１４（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；約３．２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｍ，１Ｈ）；２．８１−２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；２．０−１．７（数個のｍ，８Ｈ）；１．４−０．６（数個のｍ，４Ｈ）。
実施例２８６の合成
実施例２８４ａ（１．２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を酸化白金（ＩV）水和物（１２０ｍｇ）の存在下、８時間室温および常圧で水素化した。さらに酸化白金（ＩV）水和物（６０ｍｇ）を加え、水素化を６時間継続した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。固体を洗浄した（ＭｅＯＨ）。合わせた濾液および洗液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０：０→０：１００、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０：１０）によって実施例２８６（０．７５ｇ、６６％）を得た。
実施例２８６のデータ：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ５（５８６．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝１．６８（９０），５８７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．３９−７．２７（ｍ，６Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；５．０６−４．９３（ｍ，５Ｈ）；４．１１（ｂｒ．ｍ，非分離，１Ｈ）；４．００（ｂｒ．ｄ，Ｊ約１１．７，１Ｈ）；３．６０（ｂｒ．ｔ，Ｊ約８．４，１Ｈ）；３．４９（ｑ様のｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．１５−１．１５（数個のｂｒ．ｍ，８Ｈ）；０．６６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）。
コア１８：実施例３０５および実施例３０６の合成（スキーム２１）
光延生成物１６１の合成
ＤＥＡＤ（４０％、トルエン溶液；１１．１ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）をアルコール１２２（５．６６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、２−ヨードフェノール（１１１；５．３３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．３６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３４５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により、１６１（６．８５ｇ、７７％）を得た。
１６１のデータ：Ｃ２４Ｈ２９ＩＮ２Ｏ５（５５２．４）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．７１（９９），５５３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）；７．４０−７．２８（ｍ，６Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；６．７６（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；５．０３（ｓ，２Ｈ）；４．３３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；４．１７−４．０７（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）；３．５９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；３．２９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．２６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
ビフェニル１６２の合成
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１６１（６．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、エチル ２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１１３；３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、２−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１１２；２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３２５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３７ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を８０℃まで３時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により、１６２（６．６ｇ、９４％）を得た。
１６２のデータ：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２Ｏ７（５７４．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法４ｃ）：Ｒｔ＝２．４８（９６），５７５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．４６−７．２５（ｍ，９Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ）；４．９９（ｓ，２Ｈ）；３．９９−３．８３（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；３．７８（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；３．０１（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；１．７２（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；１．３３（ｓ，９Ｈ）；０．８８（ｂｒ．ｔ，３Ｈ）。
カルボン酸１６４の合成
１６２（５．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を３時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；０．５ｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。残渣をＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、粗１６３（４．０ｇ）を得、ＥｔＯＨ（８４ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（２８ｍＬ）に溶解したＫＯＨ（１０．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で１８時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した。ＮａＨＣＯ３（１５．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、次いでＣｂｚＯＳｕ（２．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を連続的に加え、混合物を３時間攪拌した。混合物を３Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によって酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、１６４（４．８７ｇ、９８％）を得た。
１６４のデータ：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ７（５４６．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．４４（８８），５４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミド１６５の合成
ＥＤＣ・ＨＣｌ（３．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を１６４（４．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびサルコシン ｔｅｒｔ．−ブチルエステル塩酸塩（１３２；３．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、２Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により、１６５（４．９ｇ、８２％）を得た。
１６５のデータ：Ｃ３８Ｈ４７Ｎ３Ｏ８（６７３．８）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．７１（９７），６７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３０５の合成
１６５（４．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を室温で４時間、ＴＦＡ（２５ｍＬ）で処理した。揮発性物質の蒸発により、粗アミノ酸１６６・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５．３ｇ、残渣の溶媒を含有する）を得、さらに精製することなく用いた。
閉環反応を４つのバッチ内で実施した：
粗１６６・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．３ｇ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を２時間かけて（シリンジポンプ）Ｔ３Ｐ（５０％、ＥｔＯＡｃ溶液、２．２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。
４つのバッチを合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製し、実施例３０５（３．７ｇ、定量的収量）を得た。
実施例３０５のデータ：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５（４９９．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝２．００（９８），５００．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２組のシグナルが観察された；比 ７：３；７．４８−７．２１（ｍ，１１Ｈ），７．１２−６．９６（ｍ，１．３Ｈ）；６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈ）；５．１０−５．０４（ｍ，２Ｈ）；４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．７，０．７Ｈ）；４．４０−４．２８（ｍ，１．３Ｈ）；４．１６−４．０６（ｍ，１．６Ｈ）；４．０３（ｄｔ，Ｊ＝４．０，７．８，０．７Ｈ）；３．９３（ｂｒ．非分離ｍ，０．７Ｈ）；３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．６，０．３Ｈ）；３．６９（ｂｒ．ｄ，０．７Ｈ）；３．５９−３．５０（ｍ，１．３Ｈ）；３．１０，３．０７（２ｓ，３Ｈ）；２．９９（ｂｒ．ｄ，Ｊ約１０．０，０．７Ｈ）；２．１０−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０６の合成
実施例３０５（３．６８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を４時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；０．３８ｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。残渣を洗浄した（ＭｅＯＨ）。合わせた濾液および洗液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）により、実施例３０６（２．４ｇ、８９％）を得た。
実施例３０６のデータ：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（３６５．４）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．１７（９６），３６６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
コア１９：実施例３２７、実施例３２８および実施例３２９の合成（スキーム２２）
アミド１６７の合成
０℃で、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．５ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を１１７（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、１２５・ＨＣｌ（１．７３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．６０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１→１：１）により、１６７（１．２４ｇ、５１％）を得た。
１６７のデータ：Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ７（５４７．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．３７（８９），５４８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
光延生成物１６８の合成
フェノール１６７（１．２３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、アルコール１６（０．８１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＣＭＢＰ（１．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を１．５時間加熱還流した。揮発性物質の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ３：１→１：１）により、１６８（１．８４ｇ、９９％）を得た。
１６８のデータ：Ｃ４０Ｈ４６Ｆ３Ｎ５Ｏ１１（８２９．８）。ＬＣ−ＭＳ（方法４ａ）：Ｒｔ＝２．００（９２），８３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
アミノ酸１６９の合成
脱気した１６８（１．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（０．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を室温で１時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１→８０：２０）により、１６９（１．３２ｇ、８５％）を得た。
１６９のデータ：Ｃ３３Ｈ３８Ｆ３Ｎ５Ｏ９（７０５．７）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ａ）：Ｒｔ＝１．９５（９４），７０６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３２７の合成
１６９（１．３３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．６ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の混合物を２時間かけて（シリンジポンプ）Ｔ３Ｐ（５０％、ＥｔＯＡｃ溶液；３．３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．６ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８８０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。揮発性物質を部分的に蒸発した。溶液を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２５：７５→０：１００）により、実施例３２７（０．９６ｇ、７４％）を得た。
実施例３２７のデータ：Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ８（６８７．６）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｆ）：Ｒｔ＝２．４３（８９），６８８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３組のシグナルが観察された；比 ２：１：１；９．１６（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）；８．６５（ｂｒ．ｓ，０．２５Ｈ）；８．５０（ｂｒ．ｓ，０．２５Ｈ）；７．５６−７．０８（ｍ，１０Ｈ）；５．１３−４．９２（数個のｄ，２Ｈ）；４．４０−２．９８（数個のｂｒ．非分離ｍ，１２Ｈ）；２．４３−２．０４（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；１．９５−１．７０（ｂｒ．非分離ｍ，１Ｈ）；１．４１，１．３９（２ｓ，９Ｈ）。
実施例３２８の合成
実施例３２７（６０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を３時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；３０ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。残渣を洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。合わせた濾液および洗液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５→９０：１０）により、実施例３２８（３７ｍｇ、７７％）を得た。
実施例３２８のデータ：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ６（５５３．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝１．８４（９６），５５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２組のシグナルが観察された；比 ４：６；９．１９（ｔ様のｍ，０．４Ｈ），８．７２（ｔ様のｍ，０．６Ｈ）；７．５７（非分離ｍ，１Ｈ）；７．４８−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）；７．０４（非分離ｍ，１Ｈ）；４．５０−４．３４（２ｍ，１Ｈ）；４．２０−４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．０７−３．９４（ｍ，２Ｈ）；３．８４−３．３０（数個のｍ，３Ｈ）；３．１９−２．６６（数個のｍ，５Ｈ）；２．４２，２．２６（２ｍ，１Ｈ）；１．９５，１．７０（２ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
実施例３２９の合成
実施例３２７（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１．５時間攪拌した。水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびＨＣｌのジオキサン溶液による生成物の処理により、実施例３２９・ＨＣｌ（３３ｍｇ、７３％）を得た。
実施例３２９・ＨＣｌのデータ：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ６・ＨＣｌ（遊離塩基；５８７．５）。ＬＣ−ＭＳ（方法１ｄ）：Ｒｔ＝１．６９（９７），５８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
一般的手順
マクロ環コア構造への置換基の結合：
最終生成物の合成
アシル化、カルバモイル化、スルホニル化、およびアルキル化反応
手順Ａ
Ａ．１．：以下の物質によるマクロ環アミンのアミドカップリング
Ａ．１．１：カルボン酸およびＨＡＴＵ
アミノマクロ環分子（遊離アミンまたは塩酸塩；０．０８５ｍｍｏｌ）、カルボン酸（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＨＯＡｔ（１．５当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温でｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．０当量）で処理した。混合物を室温で２〜１５時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
クロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）による粗生成物の精製により、マクロ環Ｎ−アシルアミンを得た。
Ａ．１．２：塩化アシルまたはカルボン酸無水物
０℃で、アミノマクロ環分子（遊離アミンまたは塩酸塩；０．０８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液をピリジン（５当量）およびカルボン酸塩化物（１．０５−２当量）またはカルボン酸無水物（１．０５〜２当量）で連続的に処理した。混合物を０℃〜室温で２〜１５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．０１ｍＬ）の添加後、溶液を１０分間攪拌し、濃縮した。粗生成物にトルエンを加え、蒸発した。クロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）による残渣の精製により、マクロ環Ｎ−アシルアミンを得た。
Ａ．１．２．１：塩化アシル
Ａ．１．２と同様に室温で１５時間後、さらにカルボン酸塩化物（２当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３当量）を加えた。攪拌を２４時間継続し、次いで水性後処理（ＣＨＣｌ３、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）を行った。
Ａ．１．２．２：塩化アシル
０℃で、アミノマクロ環分子（遊離アミンまたは塩酸塩；１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５当量）およびカルボン酸塩化物（１．０５〜２当量）で連続的に処理した。混合物を０℃〜室温で２〜１５時間攪拌した。水性後処理（ＣＨＣｌ３、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）を行った。クロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）による粗生成物の精製により、マクロ環Ｎ−アシルアミンを得た。
Ａ．１．３：カルボン酸およびＴ３Ｐ
カルボン酸（２．４当量）、Ｔ３Ｐ（５０％、ＤＭＦ溶液；３当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．０当量）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液をアミノマクロ環分子（遊離アミンまたは塩酸塩；０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で２〜１５時間攪拌し、次いで水性後処理（ＣＨＣｌ３、飽和水Ｎａ２ＣＯ３溶液；Ｎａ２ＳＯ４）を行った。
クロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）による粗生成物の精製により、マクロ環Ｎ−アシルアミンを得た。
Ａ．２：アミンおよびＨＡＴＵによるマクロ環カルボン酸のアミドカップリング
マクロ環カルボン酸（０．１２ｍｍｏｌ）、アミン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＨＯＡｔ（１．５当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を４℃でｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．０当量）で処理した。混合物を４℃で２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
クロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）による粗生成物の精製により、マクロ環アミドを得た。
手順Ａ．３：イソシアネートまたは当量のイソシアネートによるウレア形成
アミノマクロ環分子（遊離アミンまたは塩酸塩；０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を室温で２〜１５時間、イソシアネート（１．１当量）（またはスクシンイミジルカルバメート（１．１当量））およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３当量）で処理し、次いで水性後処理（ＣＨＣｌ３、飽和水Ｎａ２ＣＯ３溶液；Ｎａ２ＳＯ４）を行った。粗生成物をクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）によって精製し、目的のマクロ環ウレアを得た。
手順Ａ．４：クロロホルメートによるカルバメート形成
０℃でクロロホルメート（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３５ｍＬ）の攪拌混合物に加えた。アミノマクロ環分子（遊離アミンまたは塩酸塩；０．０８５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２〜１５時間攪拌し、次いで水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）によって精製し、目的のマクロ環カルバメートを得た。
手順Ａ．５：スルホニルクロライドによるスルホンアミド形成
０℃でアミノマクロ環分子（遊離アミンまたは塩酸塩；０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（３．０当量）およびスルホニルクロライド（１．０当量）で連続的に処理した。混合物を０℃〜室温で２〜１５時間攪拌した。（不完全な変換の場合、さらにスルホニルクロライド（１．０当量）および補助的塩基（３．０当量）を加え、攪拌を継続）水性後処理（ＣＨＣｌ３、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）による粗生成物の精製により、目的のマクロ環スルホンアミドを得た。
手順Ａ．６：還元的アミノ化によるＮ−アルキル化
Ａ．６．１．還元的アミノ化によるＮ，Ｎ−ジメチルアミノマクロ環分子
アミノマクロ環分子（遊離アミンまたは塩酸塩；０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．２ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド溶液（３６．５％、Ｈ２Ｏ溶液；５当量）を加え、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４当量）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。
水性後処理（ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）による粗生成物の精製により、ジメチルアミノマクロ環分子を得た。
Ａ．６．２：第二級アミンのＮ−メチル化による第三級アミンの合成
０℃でホルムアルデヒド溶液（３６．５％、Ｈ２Ｏ溶液；５当量）、酢酸（１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．０当量）をマクロ環アミン（０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）を行った。クロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）による粗生成物の精製により、所望のＮ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノマクロ環分子を得た。
Ａ．６．３：第二級アミンの還元的アミノ化による第三級アミンの合成
アルデヒド（１．５当量）をマクロ環アミン（０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸（１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を加え、攪拌を１５時間継続した。（不完全な変換の場合、さらにアルデヒド（０．５当量）を加え、攪拌を継続）。水性後処理後（ＣＨ２Ｃｌ２、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）、粗生成物をクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）によって精製し、マクロ環第三級アミンを得た。
Ａ．６．４：還元的アミノ化による第二級アミンの合成
活性化分子ふるい末（３Å；２ｍｇ／ｍｇ出発物質）を室温でアミノマクロ環分子（０．１ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１．１当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液を２〜４時間室温で攪拌し、次いで酢酸（１．１当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０当量）を添加した。混合物を１８時間攪拌し、濾過した。濾液の水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）およびクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、順相または逆相分取ＨＰＬＣ）による粗生成物の精製により、アルキルアミノマクロ環分子を得た。
脱保護反応
手順Ｂ
手順Ｂ．１：Ｂｏｃ開裂
マクロ環Ｂｏｃ−アミンのジオキサン（１ｍＬ／１００ｍｇ）溶液を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ／１００ｍｇ）溶液で処理し、室温で２〜１６時間攪拌した。揮発性物質を蒸発した。残渣をＣＨＣｌ３に入れ、濃縮し、真空乾燥した。次いで固体残渣をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。
手順Ｂ．２：ｔｅｒｔ．−ブチルエステル開裂またはＢｏｃ開裂
Ｔｅｒｔ．−ブチルエステル開裂：
ＴＦＡ（１ｍＬ／１００ｍｇ）をマクロ環ｔｅｒｔ．−ブチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ／１００ｍｇ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を２回トルエンに入れ、濃縮した。次いで残渣を２回ＣＨＣｌ３に入れ、濃縮し、次いでＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。
Ｂｏｃ開裂：
ＴＦＡ（１ｍＬ／１００ｍｇの出発物質）をマクロ環Ｂｏｃ−アミンのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／１００ｍｇ）溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。残渣を真空乾燥した。
手順Ｂ．３：Ｃｂｚ開裂
マクロ環ベンジルカルバメート（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）または２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）溶液を４時間室温および常圧で、水酸化パラジウム／活性炭（５０％Ｈ２Ｏで湿潤させた；１５〜２０％Ｐｄ；０．１ｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。残渣を洗浄した（ＭｅＯＨ）。合わせた濾液および洗液を濃縮し、マクロ環アミンを得た。
手順Ｂ．４：ニトロ還元
マクロ環アリールニトロ化合物（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を１５時間室温および常圧で、酸化白金（ＩV）水和物（５ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。残渣を洗浄した（ＭｅＯＨ）。合わせた濾液および洗液を濃縮し、マクロ環アニリンを得た。
Ｂ．５：メチルエステル開裂
マクロ環メチルエステル（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間、水酸化トリメチルスズ（３当量）で処理した。水性後処理（ＣＨ２Ｃｌ２、１Ｍ ＨＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）および逆相分取ＨＰＬＣによる精製により、対応するマクロ環カルボン酸を得た。
固体支持体上での合成手順
手順Ｃ：コア１０およびコア１１の実施例の記載
手順Ｄ：コア０１の実施例の記載
最終生成物の合成
Table １３〜３１に示している後期（Advanced）マクロ環中間体および最終生成物（関連コアはスキーム２３参照）は、適切な前駆体マクロ環酸、マクロ環アミン、またはマクロ環アルコールから出発して上記一般的手順（Ａ．１〜Ａ．６；Ｂ．１〜Ｂ．５）または具体的手順（対応する表に示している）を適用して製造した。一般的手順からの変更点はTable １３ａ〜３１ａに示している。
固体支持体上で製造したコア０１の最終生成物は得られた以下の一般的手順Ｄに従って（上記参照；コア０１：固体支持体上の最終生成物の合成）。
コア１０および１１の最終生成物は本明細書に記載された一般的手順に従って製造した（上記参照；手順Ｃ．１：コア１０：実施例１９３ａ、ｃ〜ｈおよび実施例１９４ｂの合成ならびに手順Ｃ．２：コア１１：実施例１９５ａ、ｂ、ｅ〜ｈ、ｊ；実施例１９６ｃ、ｉ、ｋおよび実施例１９７ｄの合成）
これらの中間体および最終生成物の分析用データはTable １３ｂ〜３１ｂに示している。
全実施例のＩＵＰＡＣ名はTable １３ｃ〜３１ｃに記載している。
Table １３〜３１と関連する一般的マクロ環環構造（コア）はそれらのコア数順にスキーム２３に示している。
誘導体化に用いた試薬は市販されているが、例外としていくつかのＮ−スクシンイミジルカルバメートはアミン、アニリンまたはヘテロアリールアミンからK. Takeda et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4569−4572の手順に従って合成した。
選択した後期（advanced）中間体および最終生成物の合成は上に詳細に記載している；対応するコア記載参照。
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生物学的および薬理学的方法
１．GPCRsオキシトシン受容体（OT受容体）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体（TRH受容体）およびボンベシン受容体サブタイプ３（BB3受容体）に関するCa2+流入アッセイ
アッセイは、FLIPRTETRA 蛍光イメージングプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて行い、デバイス操作およびデータ解析のソフトウェアとしてScreenWorks Version 2 （Molecular Devices）を使用した。
用量依存アゴニスト及びアンタゴニスト活性を決定した。％活性値及び％阻害値を決定した。
％活性は、試料化合物を加え、25℃で10分間インキュベートした後に決定した。化合物のインキュベーションの後、％阻害のEC80の決定のため、参照アゴニストを加えた。
参照アゴニストは信頼のある業者から購入し、それぞれリガンドに応じて調製した。実験中適切な管理を行うため、リガンドの取り扱いはすべて手作業で行った。実施例化合物を微量天秤 （Mettler MX5） で秤量し、１００％DMSOに溶解（最終濃度２．５ｍM）した後、アッセイ緩衝液で段階希釈した。
アッセイ緩衝液を、添加HBSS （ハンクス緩衝塩類溶液）とした。HBSSには、20mM HEPES （4−（2−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−1−エタンスルホン酸）及び2.5 mMプロベネシド （シグマP8761）を添加した。
アッセイプレートへの播種：
GPCRアッセイは、Ca2+最適化造血細胞株 （ラット）を用いて行い、90％コンフルエントを超えない培地で行った。細胞を（90％コンフルエント未満のカルチャーから）回収し、96穴ウエルプレートに50000細胞／ウエルで播種した（384については12500 細胞／ウエル）。播種後、アッセイプレートを室温で45分間インキュベートした。室温でのインキュベートの後、アッセイの前に37℃5％ CO2下で24時間インキュベートした。
カルシウム色素のローディング：
すべてのGPCRアッセイはFluo−8 Ca2+色素を用いて行った。
GPCRアッセイ緩衝液においてCa2+色素1倍濃度で調製した。24時間インキュベートした後、GPCRアッセイ緩衝液で細胞を洗浄し、続いてCa2+色素液 （100μL／ウエル）を加えた。
FLIPRアッセイの前に、30℃5％ CO2下でプレートを90分間インキュベートした。
アゴニストアッセイ：
アゴニストアッセイモードでは、50μL／ウエルとなるように化合物プレートに添加した。FLIPRアッセイでは、化合物プレートから50μL／ウエルをとり、色素添加ステップの100μL／ウエルへ加え、3倍希釈した。したがって、すべての化合物は、アッセイにおいて3倍希釈の終濃度として調製した。
アンタゴニストアッセイ：
最初に１回添加してアッセイした後、アッセイプレートをFLIPR Tetraから取り出し、アンタゴニストアッセイの前に、25℃で7分間静置した。
アゴニストアッセイで決定したEC80を用いて、すべてのプレインキュベートしたサンプル化合物と参照アンタゴニスト（適用できる場合には）ウェルを参照アゴニストのEC80で刺激した。これらのアッセイの参照リガンドとして、これらの自明の天然リガンドオキシトシン（OT）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）およびボンベシン （6−14） [BN（6−14）] を用いた。
参照アゴニストの添加した後、蛍光度をFLIPR Tetraを用いて180秒間モニターした。
データ分析および結果：
FLIPRデータから、ネガティブコントロール補正を行い、各ウエルにつき最大統計値を外挿し、Emaxコントロールに対するパーセント活性を計算した。
GPCRアッセイの結果をTable 32.3〜Table 32.5にまとめる。
２．ペプチダーゼエンドセリン酵素−1（ECE−1）およびシステインプロテアーゼカテプシンS （CatS）に関する酵素アッセイ
提供業者（Ricerca Biosciences、LLC）のプロトコル（これは文献の手順に基づいている）に従ってアッセイを実施した（ECE−1については： O. Valdenaire et al., Eur. J. Biochem. 1999, 264, 341−349； F. D. Russell, A. P. Davenport, Circ. Res. 1999,84, 891−896を参照； CatSについては： G P Shi et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 7258−62； D Bromme et al., J. Biol. Chem. 1993 268, 4832−4838を参照）。
手順：
i） ECE−1 アッセイ：マウス骨髄腫細胞NS0において発現させたヒト組換えECE−1を用いる。試験化合物および／またはビヒクルを、25℃で15分間、修正MES緩衝液（pH6.0）に20ng／ mlの酵素とともにプレインキュベートする。
反応は、10 mMの Mca−Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Ala−Phe−Lys（Dnp）の添加により開始し、さらに６０分間インキュベーションする。形成したMca−Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Alaの量を、分光光度計で320 nm／405 nmにて読み取り測定する。化合物を10 mMにてスクリーニングする。
参照化合物： ホスホルアミドン （IC50 0.0049ｍμM）
ii） CatSアッセイ：マウス骨髄腫細胞NS0において発現させたヒト組換えカテプシンＳを用いる。試験化合物および／またはビヒクルを、25℃で15分間、修正酢酸緩衝液（pH4.5）に0.1μg／ mlの酵素とともにプレインキュベートする。反応は、10 mMのZ−Leu−Arg−AMCの添加により開始し、さらに３０分間インキュベーションする。形成したAMCの量を、分光光度計で360 nm／465 nmにて読み取り測定する。化合物を10 mMにてスクリーニングする。
参照化合物： E−64 （IC50 0.0014μM）
データ解析：
IC50値を、MathlQ（登録商標）を用いて非直線最小二乗回帰分析によって決定した（ID Business Solutions Ltd., UK）。試験化合物の観察されたlC50、アッセイで用いた放射性リガンドの濃度、およびリガンドの KDについての 履歴値を用いて、阻害定数κをChengとPrusoffの式に従って計算した（Y. Cheng, W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099−3108）。競合結合曲線の傾きを定義するヒル係数（nH）を、MathIQ（登録商標）を用いて計算した。
アッセイの結果をTable 32.1およびTable 32.2にまとめる。
３．ヒトLTB4 受容体細胞ベースアッセイ
レポーター系としてのCa2+感受性の光タンパク質のフラッシュ発光を、FLIPRTETRAスクリーング装置 （Molecular Devices）（ICCD Camera （MDC）でアップグレード）により測定することにより標的LTB4R, a GPCR （Gαq）の活性化をモニターするため、ヒト ロイコトリエンB4受容体（LTB4R）を安定に発現するCHO mito−i−Photina（登録商標）細胞（Axxam SpA）を用いた。データのクォリティチェックとデータ解析のため、Genedata Screener 10.0.3 を用い、参照アゴニストおよびアンタゴニストの曲線の当てはめに、GraphPad Prism Softwareを用いた。
参照アゴニスト LTB4およびアンタゴニスト U−75302を信頼のおける業者から購入し、各リガンドの仕様に従って調製した。実験中は、リガンドの取り扱いはすべて適正に管理しながら行った。
実施したワークフローのステップおよびデータ解析は主に以下のとおりである：
アッセイプレート播種
mito−i−Photina細胞（10000 c／w in 384 MTP； in complete medium 25 μL／well）を播種し、２４時間インキュベート後、インキュベーターから取り出し、室温で１時間おいて平衡状態にし、培地から解放し、10μMのセレンテラジンを含有するTyrodeバッファー（30μL／ウェル）を添加し、室温で３時間インキュベーションした。
アゴニスト／アンタゴニストアッセイ：
アゴニスト／アンタゴニストアッセイ：
化合物はすべて、10μMにて、三連のデータポイントで試験した。
インキュベーション後、CYBI（登録商標）−Varioピペッターで吸引して、全てのウェルの容量を一律20μLとした。
FLIPRTETRAにより最初の注入（Tyrodeバッファー中の10μLの試験化合物または参照アンタゴニスト U−75302 + DMSO 0.5%）を行い、動態応答を120秒モニターした。第２の注入後（Tyrodeバッファー中EC80のLTB4（15μL））、室温にて１０分間インキュベーションし、動態応答を120秒モニターした。
データ解析および結果：
可能性のある動態応答は２つのフェーズに分けられる：最初の注入後の動態応答のモニタリングは化合物添加（Compound Addition （CA））として示され、化合物のアゴニスト活性を測定するものである； 第２の注入後の動態応答のモニタリングは標的活性化（Target Activation （TA））として示され、化合物のアンタゴニスト活性を測定するものである。
アゴニストとしてLTB4 （EC80に対応する100 nM ）を用いて活性測定（IC50決定）実験を行う。選択された化合物は、８用量プレート内用量応答にて、四重データポイントで試験する。
LTB4Rアッセイの結果をTable 32.6にまとめる。
４．抗菌アッセイ
化合物の抗菌活性は、標準的なNCCLS微量液体希釈法（National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 3rd ed. Approved standard M7−A6. National Committee for Clinical laboratory standards, Wayne, PA）に多少変更を加えて、96ウェルプレート（Greiner、ポリスチレン）にて測定した。微生物の接種試料をMueller−Hinton II（MH, カチオン調整）培地 + 0.002% P−80に希釈し、0.5 マクファーランド濁度標準液と比較して約106のコロニー形成単位（CFU）／mLとした。接種試料のアリコート（50μl）を、化合物を含有する50μlのMH 培地 + 0.002% P−80 に加えて２倍に段階希釈した。以下の微生物を用いて、化合物の抗菌活性の選択性を測定した：S. pneumoniae DSM 20566 11A11, 3313A6, 704CG4B21, 82BERG72； S. aureus ATCC 29213, ATCC 25923, DSM 11729, DSM 46320, S. aureus 39。化合物の抗菌活性は、36℃で18〜20時間インキュベーション後に目視により増殖が認められなかった最小発育阻止濃度（MIC）をμg／ mlで表した。
抗菌アッセイの結果をTable 32.7およびTable 32.8にまとめる。
５．血漿中および代謝安定性アッセイ
血漿中安定性の測定と代謝安定性の測定のために、実施例化合物をDMSO／H2O（90：10）に溶解した（終濃度10 mM）。
アッセイは文献に記載された手順に従って行った（F.P. Guengerich, Analysis and Characterization of Enzymes； in： Principles and Methods of Toxicology； A.W. Hayes （Ed.） Raven Press： New York, 1989, 777−813； R. Singh et al., In vitro metabolism of a potent HIV−protease inhibitor （141W94） using rat, monkey and human liver S9, Rapid Commun. Mass Spectrom. 1996, 10, 1019−1026）。
これら安定性アッセイの結果を以下のTable 33に示す。
血漿中安定性アッセイ
ヒト血漿（Blutspendedienst SRK, Basel）及びCD−1マウス血漿（雌雄混合プール＞50動物、Innovative Research, CA, USA）をクエン酸ナトリウムで安定化した。アッセイは、化合物濃度10μM、37℃にて、３連で行った。試料は、0、15、30、60、120および240分後に採取し、３倍量のアセトニトリル／ギ酸（98：2）で沈殿、振盪（２分間, 600rpm）した後、濾過した（−20 mm Hg）。濾液を集めた。濾液（１００μL）を溶媒留去し、適当な溶媒（Table 33参照）で再構成して、HPLC／MS／MSで分析した。ピーク面積を0値に対して％で記載し、これを用いてエンドポイント安定性（％）、半減期T1／2（分）を決定した。アッセイの統合性をモニターするため、プロパンテリンの分解を各試験セットについてアッセイした。
代謝安定性アッセイ
ヒトミクロソーム（男女混合プールの50のドナーから採取した）及びCD−1マウスミクロソーム（雌雄各プール1：1混合物）をセルシス社（ベルギー）から購入した。酵素反応をNADPH再生産系及びミクロソームを以下の最終濃度で含有する緩衝液中で行った。100 mMリン酸緩衝カリウム（すべてシグマ社）、1 mg／mLグルコース−6−リン酸、1 mg／mLβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP）、0.65 mg／mL塩化マグネシウム、0.8 ユニット／mLグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ（あらかじめ5 mMクエン酸緩衝液で希釈）、10 μM化合物及び1 mg／mlミクロソームタンパク。化合物を37℃でインキュベートし、試料を０、５、１０、２０および６０分後に採取した（二連で実施）。アセトニトリル沈殿（３容量）、攪拌（２分間、６００ｒｐｍ）、次いで遠心（１０分間、３２００ｇ）の後、上清を乾燥、適当な溶媒（Table 33参照）中で再構築し、HPLC／MS／MSにより分析した。代謝ターンオーバーを０分での初期値に対する％で表し、半減期T1／2（分）を計算した。各実験について、ヒトについてはベラパミルを、マウスについてはプロプラノロールを参照として用いてアッセイした。
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Claims (16)

  1. 環状に配置されたビルディングブロックＡ、ＢおよびＣからなる、一般式Ｉで示される化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物、キレート錯体、Ｎ−オキシドまたはそれらの同位体に富むまたはエナンチオマーに富む形態：
    Figure 2015509970
    [式中、
    ビルディングブロックＡ (“テンプレート”)は、
    Figure 2015509970
    で示され；
    ビルディングブロックＢ(“モジュレーター”)は、
    Figure 2015509970
    で示され；
    ビルディングブロックＣ (“ブリッジ”)は、
    Figure 2015509970
    で示され、これは
    Figure 2015509970
    からなり；
    Xは以下の群
    Figure 2015509970
    から選択される２価の基を表し；
    Zは、以下の群
    Figure 2015509970
    から選択される２価または３価の基を表し、これによって形成される全体の部分としての
    Y−Zは、以下の群
    Figure 2015509970
    から選択される２価の基を表し；
    Uは以下の群
    Figure 2015509970
    から選択される２価の基を表し；
    VとWは以下の群
    Figure 2015509970
    から独立に選択される２価の基を表し；
    該テンプレートＡは、AB−ACで示される構造の可能なすべての組み合わせからなる２価の基であり、
    ABは以下の群
    Figure 2015509970
    Figure 2015509970
    Figure 2015509970
    から選択され；
    AC は以下の群
    Figure 2015509970
    Figure 2015509970
    Figure 2015509970
    から選択され；
    モジュレーターＢは、以下からなる群
    Figure 2015509970
    から選択される２価の基であり；
    ブリッジＣは、以下からなる群
    Figure 2015509970
    から選択される２価の基であり；
    さらに、
    R1およびR2は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； Cl； Br； I； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； C2−10−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qSR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35； −(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；−(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35； −(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qSO2R38； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)qR40； −(CR32R33)qR41；または −(CR32R33)qR44；

    R3およびR4は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−24−アルキル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； C1−12−アルコキシまたはアリールオキシ；

    R5は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−24−アルキル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール；アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；

    R6は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qSR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35； −(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；−(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35；−(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qSO2R38； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)sR40；または−(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R7は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル；またはＮ−保護基；

    R8およびR9は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；

    R10, R11およびR12は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル；またはシクロアルキル；

    R13は、以下に定義するとおりであり：C1−24−アルキルまたはシクロアルキル；

    R14, R20およびR26は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qSR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35；−(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；−(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35；−(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qSO2R38； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)sR40； −(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R15, R17, R19, R21, R23, R25, R27, R29およびR31は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； シクロアルキル；またはヘテロシクロアルキル；

    R16, R22およびR28は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−24−アルキル；シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；

    R18, R24およびR30は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35； −(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；−(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35； −(CR32R33)qCOR37；または−(CR32R33)qR44；

    R32は、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR51R53)qOR45； −(CR51R53)qSR45； −(CR51R53)qNR7R45； −(CR51R53)qOCONR7R45； −(CR51R53)qNR74COOR36； −(CR51R53)qNR7COR37；−(CR51R53)qNR7CONR7R45；−(CR51R53)qNR7SO2R38； −(CR51R53)qNR7SO2NR7R45；−(CR51R53)qCOOR36； −(CR51R53)qCONR7R45； −(CR51R53)qSO2NR7R45；−(CR51R53)qCOR37； −(CR51R53)qSO2R38； −(CR51R53)qR39； −(CR51R53)sR40； −(CR51R53)qR41；または−(CR51R53)qR44；

    R33は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；

    R34は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR51R53)rOR45； −(CR51R53)rNR7R45； −(CR51R53)rOCONR7R35； −(CR51R53)rNR7COOR36； −(CR51R53)rNR7COR38； −(CR51R53)rNR7CONR7R45； −(CR51R53)rNR7SO2R38； −(CR51R53)qCOOR36； −(CR51R53)qCONR7R45； −(CR51R53)qSO2NR7R45； −(CR51R53)qCOR38； −(CR51R53)qSO2R38； −(CR51R53)qR39； −(CR51R53)sR40； −(CR51R53)qR41；または−(CR51R53)qR44；

    R35は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； Ｎ−保護基； −(CR32R33)rOR45； −(CR32R33)rNR7R45； −(CR32R33)rOCONR7R45； −(CR32R33)rNR7COOR36； −(CR32R33)rNR7CONR7R50； −(CR32R33)rNR7SO2R38； −(CR32R33)rNR7SO2NR7R50； −(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)rNR7COR37； −(CR32R33)qCONR7R50； −(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qSO2R38； −(CR32R33)qSO2NR7R50； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)sR40； −(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R36は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル；またはＯ/Ｓ−保護基；

    R37は、以下に定義するとおりであり：C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR51R53)qOR45； −(CR51R53)qSR45； −(CR51R53)qNR7R45； −(CR51R53)qOCONR7R45； −(CR51R53)qNR7COOR36； −(CR51R53)qNR7COR38； −(CR51R53)qNR7CONR7R45；−(CR51R53)qNR7SO2R38； −(CR51R53)qNR7SO2NR7R45；−(CR51R53)qCOOR36； −(CR51R53)qCONR7R45；−(CR51R53)qSO2NR7R45；−(CR51R53)tCOR44； −(CR51R53)qSO2R38； −(CR51R53)tR39； −(CR51R53)uR40； −(CR51R53)tR41；または−(CR51R53)tR44；

    R38は、以下に定義するとおりであり：C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；

    R39は、以下に定義するとおりであり：アリール； ヘテロアリール； −C6H2R3R4R46；または以下のいずれかの式で示される基：
    Figure 2015509970
    Figure 2015509970
    R40は、以下のいずれかの式で示される基：
    Figure 2015509970
    R41は、以下のいずれかの式で示される基：
    Figure 2015509970
    R42およびR43は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル；またはヘテロアリール−C1−12−アルキル；

    R44は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル；または以下のいずれかの式で示される基：
    Figure 2015509970
    R45は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； Ｎ−保護基； −(CR51R53)rOR36； −(CR51R53)rNR7R57； −(CR51R53)rOCONR7R57； −(CR51R53)rNR7CONR7R57； −(CR51R53)rNR7COR38； −(CR51R53)rNR7SO2NR7R57； −(CR51R53)rNR7SO2R38； −(CR51R53)qCOOR36； −(CR51R53)qCOR38； −(CR51R53)qSO2R38； −(CR51R53)qR39； −(CR51R53)sR40； −(CR51R53)qR41；または−(CR51R53)sR44；

    R46は、以下に定義するとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； C2−10−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR51R53)qOR36； −(CR51R53)qSR36； −(CR51R53)qNR7R57； −(CR51R53)qOCONR7R57；−(CR51R53)qNR7COOR36； −(CR51R53)qNR7COR38；−(CR51R53)qNR7CONR7R45；−(CR51R53)qNR7SO2R38； −(CR51R53)qNR7SO2NR7R45；−(CR51R53)qCOOR36； −(CR51R53)qCONR7R45；−(CR51R53)qSO2NR7R45；−(CR51R53)qCOR38； −(CR51R53)qSO2R38；または−(CR51R53)qR44；

    R47は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； C2−10−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル；または-NR7R45；

    R48は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； an N−保護基； −(CR51R53)rOR45； −(CR51R53)rSR45； −(CR51R53)rNR7R45； −(CR51R53)rOCONR7R45； −(CR51R53)rNR7COOR36； −(CR51R53)rNR7COR38； −(CR51R53)rNR7CONR7R45；−(CR51R53)rNR7SO2R38； −(CR51R53)rNR7SO2NR7R45；−(CR51R53)qCOOR36； −(CR51R53)qCONR7R45； −(CR51R53)rSO2NR7R45； −(CR51R53)qCOR38； −(CR51R53)qSO2R38；または−(CR51R53)sR44；

    R49は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR51R53)qOR36； −(CR51R53)qSR36； −(CR51R53)qNR7R45； −(CR51R53)qNR7COOR36； −(CR51R53)qNR7COR38； −(CR51R53)qNR7SO2R38； −(CR51R53)qNR7CONR7R45； −(CR51R53)qCOOR36； −(CR51R53)qCONR7R45； −(CR51R53)qCOR38；または−(CR51R53)qR44；

    R50は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；またはＮ−保護基；

    R51およびR53は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR42R43)tOR36； −(CR42R43)tNR7R57； −(CR42R43)tCOOR36；または−(CR42R43)tCONR7R57；

    R52は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7COOR36； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COOR36； −CONR7R57； −C(=NR7)NR7R57； −NR7C(=NR7)NR7R57；または以下のいずれかの式で示される基：
    Figure 2015509970
    Figure 2015509970
    Figure 2015509970

    R54は、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； C2−10−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COR38；または−SO2R38；

    R55は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； C2−10−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −COOR36；または−CONR7R45；

    R56は、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−12−アルキル； ヘテロアリール−C1−12−アルキル； −(CR42R43)sOR36； −(CR42R43)sNR7R45； −(CR42R43)qCOOR36；または−(CR42R43)qCONR7R45；

    R57は、以下に定義するとおりであり：H； C1−24−アルキル； C2−24−アルケニル； シクロアルキル； アリール； アリール−C1−12−アルキル；またはＮ−保護基；

    (R5およびR6)； (R7およびR14)； (R7およびR16)； (R7およびR18)； (R7およびR20)； (R7およびR22)； (R7およびR24)； (R7およびR26)； (R7およびR28)； (R7およびR30)； (R7およびR35)； (R7およびR45)； (R7およびR57)； (R13およびR13)； (R14およびR16)； (R14およびR18)； (R15およびR51)； (R19およびR51)； (R20およびR22)； (R20およびR24)； (R26およびR28)； (R26およびR30)； (R32およびR33)； (R42およびR43)；または(R51およびR53)は一緒になって、任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を形成し；

    構造要素 −NR7R35；または−NR44R45は、以下のいずれかの式で示される基を形成してもよく：
    Figure 2015509970
    Tは、CR54またはNであり；
    Qは、O； S；またはNR35であり；
    Mは、O； S；またはNR7であり；
    mは、0−8の整数であり；
    nは、0−1の整数であり；
    pは、0−4の整数であり；
    qは、0−4の整数であり；
    rは、2−4の整数であり；
    sは、1−4の整数であり；
    tは、0−2の整数であり；
    uは、1−2の整数である]。
  2. テンプレートＡが、以下から選択され：
    AB1−AC1； AB1−AC2； AB1−AC3； AB1−AC4； AB1−AC5； AB1−AC6； AB1−AC8； AB1−AC9； AB1−AC11； AB1−AC12； AB1−AC13； AB1−AC19； AB1−AC22； AB1−AC24； AB1−AC49； AB1−AC51； AB2−AC1； AB2−AC2； AB2−AC3； AB2−AC4； AB2−AC5； AB2−AC11； AB2−AC12； AB2−AC51； AB3−AC1； AB3−AC2； AB3−AC3； AB3−AC4； AB3−AC5； AB3−AC11； AB3−AC12； AB4−AC1； AB4−AC2； AB4−AC3； AB4−AC4； AB4−AC5； AB4−AC6； AB4−AC11； AB4−AC12； AB4−AC19； AB4−AC22； AB4−AC24； AB4−AC49； AB4−AC51； AB4−AC59； AB5−AC1； AB5−AC2； AB5−AC3； AB5−AC4； AB5−AC5； AB5−AC11； AB5−AC12； AB5−AC51； AB5−AC59； AB6−AC1； AB6−AC4； AB6−AC8； AB6−AC9； AB6−AC11； AB6−AC13； AB6−AC16； AB6−AC18； AB6−AC19； AB6−AC20； AB6−AC30； AB6−AC31； AB6−AC49； AB6−AC51； AB9−AC6； AB9−AC49； AB10−AC6； AB11−AC6； AB12−AC2； AB12−AC5； AB12−AC11； AB12−AC12； AB13−AC2； AB13−AC5； AB13−AC11； AB13−AC12； AB13−AC5； AB13−AC11； AB13−AC12； AB14−AC49； AB20−AC2； AB20−AC6； AB20−AC49； AB23−AC4； AB23−AC49； AB26−AC2； AB26−AC5； AB26−AC11； AB26−AC12； AB40−AC2； AB40−AC5； AB40−AC11； AB40−AC12； AB45−AC49； AB45−AC52； AB45−AC57； AB45−AC58； AB45−AC65； AB45−AC66； AB46−AC57； AB46−AC58； AB47−AC58； AB49−AC49； AB50−AC57； AB50−AC58； AB50−AC61； AB51−AC49； AB51−AC61； AB53−AC2； AB53−AC5； AB53−AC11； AB53−AC12； AB58−AC2； AB58−AC5； AB58−AC11； AB58−AC12； AB59−AC2； AB59−AC5； AB59−AC11； AB59−AC12；またはAB59−AC61；

    モジュレーターＢが以下から選択され：
    B1； B4； B5； B6； B7； B8； B9またはB10；

    ブリッジＣがC1； C2；またはC3から選択され；
    ２価の基を表するY−Zが以下の群
    Figure 2015509970
    から選択され；
    VおよびWが以下の群
    Figure 2015509970
    から独立に選択される２価の基を表する、
    請求項１記載の化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物、キレート錯体、Ｎ−オキシドまたはそれらの同位体に富むまたはエナンチオマーに富む形態。
  3. R1およびR2は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； Cl； Br； I； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qSR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35； −(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；−(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35； −(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qSO2R38； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)qR40； −(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R3およびR4は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； シクロアルキル； C1−6−アルコキシまたはアリールオキシ；

    R5は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル；またはシクロアルキル；

    R6は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qSR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35； −(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；−(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35；−(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qSO2R38； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)sR40； −(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R7は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；またはＮ−保護基；

    R8およびR9は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル；

    R10, R11およびR12は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル；またはシクロアルキル；

    R13は、以下に定義するとおりであり：C1−6−アルキル；
    R14, R20およびR26は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qSR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35；−(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；−(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35；−(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qSO2R38； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)sR40； −(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R15, R17, R19, R21, R23, R25, R27, R29およびR31は、独立に、以下に定義するとおりであり：H；またはC1−6−アルキル；

    R16, R22およびR28は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； CF3；またはC1−6−アルキル；

    R18, R24およびR30は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35； −(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；−(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35； −(CR32R33)qCOR37；または−(CR32R33)qR44；

    R32は、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R51)qOR45； −(CR42R51)qSR45； −(CR42R51)qNR7R45； −(CR42R51)qOCONR7R45； −(CR42R51)qNR7COOR36； −(CR42R51)qNR7COR38；−(CR42R51)qNR7CONR7R45；−(CR42R51)qNR7SO2R38； −(CR42R51)qNR7SO2NR7R45；−(CR42R51)qCOOR36； −(CR42R51)qCONR7R45； −(CR42R51)qSO2NR7R45；−(CR42R51)qCOR38； −(CR42R51)qSO2R38； −(CR42R51)qR39； −(CR42R51)sR40； −(CR42R51)qR41；または−(CR42R51)qR44；

    R33は、以下に定義するとおりであり：H；またはC1−6−アルキル；

    R34は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R51)rOR45； −(CR42R51)rNR7R45； −(CR42R51)rOCONR7R35； −(CR42R51)rNR7COOR36； −(CR42R51)rNR7COR38； −(CR42R51)rNR7CONR7R45； −(CR42R51)rNR7SO2R38； −(CR42R51)qCOOR36； −(CR42R51)qCONR7R45； −(CR42R51)qSO2NR7R45； −(CR42R51)qCOR38； −(CR42R51)qSO2R38； −(CR42R51)qR39； −(CR42R51)sR40； −(CR42R51)qR41；または−(CR42R51)qR44；

    R35は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； Ｎ−保護基； −(CR32R33)rOR45； −(CR32R33)rNR7R45； −(CR32R33)rOCONR7R45； −(CR32R33)rNR7COOR36； −(CR32R33)rNR7COR37； −(CR32R33)rNR7CONR7R45； −(CR32R33)rNR7SO2R38； −(CR32R33)rNR7SO2NR7R45； −(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R45； −(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qSO2R38； −(CR32R33)qSO2NR7R50； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)sR40； −(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R36は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； シクロアルキル； アリール； アリール−C1−6−アルキル；またはＯ/Ｓ−保護基；

    R37は、以下に定義するとおりであり：C1−6−アルキル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R51)qOR45； −(CR42R51)qSR45； −(CR42R51)qNR7R45； −(CR42R51)sOCONR7R45； −(CR42R51)sNR7COOR36； −(CR42R51)qNR7COR44； −(CR42R51)sNR7CONR7R45；−(CR42R51)sNR7SO2R38； −(CR42R51)sNR7SO2NR7R45；−(CR42R51)qCOOR36； −(CR42R51)qCONR7R45；−(CR42R51)qSO2NR7R45；−(CR42R51)tCOR38； −(CR42R51)qSO2R38； −(CR42R51)tR39； −(CR42R51)uR40； −(CR42R51)tR41；または−(CR42R51)tR44；

    R38は、以下に定義するとおりであり：C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル；またはヘテロアリール−C1−6−アルキル；

    R42およびR43は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル；またはヘテロアリール−C1−6−アルキル；

    R44は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または以下のいずれかの式で示される基：
    Figure 2015509970
    R45は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； Ｎ−保護基； −(CR42R51)rOR36； −(CR42R51)rNR7R57； −(CR42R51)rOCONR7R57； −(CR42R51)rNR7CONR7R57； −(CR42R51)rNR7COR38； −(CR42R51)rNR7SO2R38； −(CR42R51)rNR7SO2NR7R57； −(CR42R51)qCOOR36； −(CR42R51)qCOR38； −(CR42R51)qSO2R33； −(CR42R51)qR39； −(CR42R51)sR40； −(CR42R51)qR41；または−(CR42R51)sR44；

    R46は、以下に定義するとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R51)qOR36； −(CR42R51)qSR36； −(CR42R51)qNR7R57； −(CR42R51)qOCONR7R57；−(CR42R51)qNR44COOR36； −(CR42R51)qNR7COR38；−(CR42R51)qNR7CONR7R45；−(CR42R51)qNR7SO2R38； −(CR42R51)qNR7SO2NR7R45；−(CR42R51)qCOOR36； −(CR42R51)qCONR7R45；−(CR42R51)qSO2NR7R45；−(CR42R51)qCOR38； −(CR42R51)qSO2R38；または−(CR42R51)qR44；

    R47は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または−NR7R45；
    R48は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； an N−保護基； −(CR42R51)rOR45； −(CR42R51)rSR45； −(CR42R51)rNR7R45； −(CR42R51)rOCONR7R45； −(CR42R51)rNR7COOR36； −(CR42R51)rNR7COR38； −(CR42R51)rNR7CONR7R45；−(CR42R51)rNR7SO2R38； −(CR42R51)rNR7SO2NR7R45；−(CR42R51)qCOOR36； −(CR42R51)qCONR7R45； −(CR42R51)rSO2NR7R45； −(CR42R51)qCOR38； −(CR42R51)qSO2R38；または−(CR42R51)sR44；

    R49は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R51)qOR36； −(CR42R51)qSR36； −(CR42R51)qNR7R45； −(CR42R51)qNR7COOR36； −(CR42R51)qNR7COR38； −(CR42R51)qNR7SO2R38； −(CR42R51)qNR7CONR7R45； −(CR42R51)qCOOR36； −(CR42R51)qCONR7R45； −(CR42R51)qCOR38；または−(CR42R51)qR44；

    R50は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；またはＮ−保護基；

    R51およびR53は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)tOR36； −(CR42R43)tNR7R57； −(CR42R43)tCOOR36；または−(CR42R43)tCONR7R57；

    R52は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7COOR36； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COOR36； −CONR7R57； −C(=NR7)NR7R57； −NR7C(=NR7)NR7R57；または以下のいずれかの式で示される基：
    Figure 2015509970
    Figure 2015509970
    Figure 2015509970
    R54は、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COR38；または−SO2R38；

    R55は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −COOR36；または−CONR7R45；

    R56は、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)sOR36； −(CR42R43)sNR7R45； −(CR42R43)qCOOR36；または−(CR42R43)qCONR7R45；

    R57は、以下に定義するとおり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル；またはＮ−保護基；

    である、請求項１または２記載の化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物、キレート錯体、Ｎ−オキシドまたはそれらの同位体に富むまたはエナンチオマーに富む形態。
  4. テンプレートＡが、以下から選択され：
    AB1−AC1； AB1−AC4； AB1−AC6； AB1−AC8； AB1−AC9； AB1−AC11； AB1−AC13； AB1−AC19； AB1−AC22； AB1−AC24； AB1−AC49； AB1−AC51； AB2−AC4； AB2−AC51； AB4−AC1； AB4−AC4； AB4−AC6； AB4−AC19； AB4−AC22； AB4−AC24； AB4−AC49； AB4−AC51； AB4−AC59； AB5−AC51； AB5−AC59； AB6−AC1； AB6−AC4； AB6−AC8； AB6−AC9； AB6−AC11； AB6−AC13； AB6−AC16； AB6−AC18； AB6−AC19； AB6−AC20； AB6−AC30； AB6−AC31； AB6−AC49； AB6−AC51； AB9−AC6； AB9−AC49； AB14−AC49； AB20−AC6； AB20−AC49； AB23−AC4； AB23−AC49； AB45−AC49； AB45−AC52； AB45−AC57； AB45−AC58； AB45−AC65； AB45−AC66； AB46−AC57； AB46−AC58； AB49−AC49； AB50−AC57； AB50−AC58； AB50−AC61； AB51−AC49； AB51−AC61；またはAB59−AC61；

    モジュレーターＢが以下から選択され：
    B1； B4； B5； B6；またはB7；

    R1およびR2は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； Cl； Br； I； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qSR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35； −(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35； −(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)qR40； −(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R3およびR4は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル；またはC1−6−アルコキシ；

    R5は、以下に定義するとおりであり：H； CF3；またはC1−6−アルキル；

    R6は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qSR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35； −(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35；−(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)sR40； −(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R14, R20およびR26は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qSR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35；−(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qSO2NR7R35；−(CR32R33)qCOR37； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)sR40； −(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R18, R24およびR30は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR32R33)qOR34； −(CR32R33)qNR7R35； −(CR32R33)qOCONR7R35；−(CR32R33)qNR7COOR36； −(CR32R33)qNR7COR37； −(CR32R33)qNR7CONR7R35；−(CR32R33)qNR7SO2R38； −(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R35；−(CR32R33)qCOR37；または−(CR32R33)qR44；
    R32は、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)qOR45； −(CR42R43)qSR45； −(CR42R43)qNR7R45； −(CR42R43)qNR7COOR36； −(CR42R43)qNR7COR38；−(CR42R43)qCOOR36； −(CR42R43)qCONR7R45； −(CR42R43)qCOR38； −(CR42R43)qR39； −(CR42R43)sR40； −(CR42R43)qR41；または−(CR42R43)qR44；

    R33は、以下に定義するとおりであり：H；またはC1−6−アルキル；

    R34は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)rOR45； −(CR42R43)rNR7R45； −(CR42R43)rOCONR7R35； −(CR42R43)rNR7COOR36； −(CR42R43)rNR7COR38； −(CR42R43)rNR7CONR7R45； −(CR42R43)rNR7SO2R38； −(CR42R43)qCOOR36； −(CR42R43)qCONR7R45； −(CR42R43)qCOR38； −(CR42R43)qR39； −(CR42R43)sR40； −(CR42R43)qR41；または−(CR42R43)qR44；

    R35は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； Ｎ−保護基； −(CR32R33)rOR45； −(CR32R33)rNR7R45； −(CR32R33)rOCONR7R45； −(CR32R33)rNR7COOR36； −(CR32R33)rNR7COR37； −(CR32R33)rNR7CONR7R50； −(CR32R33)rNR7SO2R38； −(CR32R33)qCOOR36； −(CR32R33)qCONR7R45； −(CR32R33)qCOR38； −(CR32R33)qR39； −(CR32R33)sR40； −(CR32R33)qR41；または−(CR32R33)qR44；

    R36は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； シクロアルキル； アリール； アリール−C1−6−アルキル；またはＯ/Ｓ−保護基；

    R37は、以下に定義するとおりであり：C1−6−アルキル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)qOR45； −(CR42R43)qSR45； −(CR42R43)qNR7R45； −(CR42R43)sOCONR7R45； −(CR42R43)sNR7COOR36； −(CR42R43)sNR7COR44； −(CR42R43)sNR7CONR7R45；−(CR42R43)sNR7SO2R38； −(CR42R43)qCOOR36； −(CR42R43)qCONR7R45；−(CR42R43)tCOR38； −(CR42R43)tR39； −(CR42R43)uR40； −(CR42R43)tR41；または−(CR42R43)tR44；

    R45は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； Ｎ−保護基； −(CR42R43)rOR36； −(CR42R43)rNR7R57； −(CR42R43)rOCONR7R57； −(CR42R43)rNR7CONR7R57； −(CR42R43)rNR7COR38； −(CR42R43)rNR7SO2R38； −(CR42R43)qCOOR36； −(CR42R43)qCOR38； −(CR42R43)qR39； −(CR42R43)sR40； −(CR42R43)qR41；または−(CR42R43)sR44；

    R46は、以下に定義するとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)qOR36； −(CR42R43)qNR7R57； −(CR42R43)qNR7COR38；−(CR42R43)qCOOR36； −(CR42R43)qCONR7R45；−(CR42R43)qSO2NR7R45；−(CR42R43)qCOR38；または−(CR42R43)qR44；

    R47は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または−NR7R45.

    R48は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； an N−保護基； −(CR42R43)rOR45； −(CR42R43)rSR45； −(CR42R43)rNR7R45； −(CR42R43)rOCONR7R45； −(CR42R43)rNR7COOR36； −(CR42R43)rNR7COR38； −(CR42R43)rNR7CONR7R45；−(CR42R43)rNR7SO2R38； −(CR42R43)qCOOR36； −(CR42R43)qCONR7R45； −(CR42R43)qCOR38；または−(CR42R43)sR44；

    R49は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)qOR36； −(CR42R43)qNR7R45； −(CR42R43)qNR7COR38； −(CR42R43)qNR7SO2R38； −(CR42R43)qCOOR36； −(CR42R43)qCONR7R45； −(CR42R43)qCOR38；または−(CR42R43)qR44；

    R50は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；またはＮ−保護基；

    R51およびR53は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)tOR36； −(CR42R43)tNR7R57； −(CR42R43)tCOOR36；または−(CR42R43)tCONR7R57；

    R54は、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COR38；または−SO2R38；

    R55は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −COOR36；または−CONR7R45；

    R56は、以下に定義するとおり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)sOR36； −(CR42R43)sNR7R45； −(CR42R43)qCOOR36；または−(CR42R43)qCONR7R45

    である、請求項１、２または３記載の化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物、キレート錯体、Ｎ−オキシドまたはそれらの同位体に富むまたはエナンチオマーに富む形態。
  5. テンプレートＡが、以下から選択され：
    AB1−AC1； AB1−AC4； AB1−AC19； AB2−AC4； AB4−AC1； AB4−AC4； AB4−AC19； AB4−AC59； AB5−AC51； AB5−AC59； AB6−AC31； AB9−AC6；またはAB46−AC58；

    R3およびR4は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； OCF3； OCHF2； CN；またはC1−6−アルコキシ；

    R5は、以下に定義するとおりであり：H； CF3；またはC1−6−アルキル；

    R33は、以下に定義するとおりであり：H；またはC1−6−アルキル；

    R46は、以下に定義するとおりであり：H； F； Cl； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または−(CR42R43)qR44；

    R47は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または−NR7R45；

    R49は、以下に定義するとおりであり：H； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル；または−(CR42R43)qR44；

    R51およびR53は、独立に、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)tOR36； −(CR42R43)tNR7R57； −(CR42R43)tCOOR36；または−(CR42R43)tCONR7R57；

    R54は、以下に定義するとおりであり：H； F； CF3； OCF3； OCHF2； NO2； CN； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −OR36； −NR7R57； −NR7COR38； −NR7SO2R38； −NR7CONR7R57； −COR38；または−SO2R38；

    R55は、以下に定義するとおりであり：H； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； C2−6−アルキニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −COOR36；または−CONR7R45；

    R56は、以下に定義するとおり：H； F； CF3； C1−6−アルキル； C2−6−アルケニル； シクロアルキル； ヘテロシクロアルキル； アリール； ヘテロアリール； アリール−C1−6−アルキル； ヘテロアリール−C1−6−アルキル； −(CR42R43)sOR36； −(CR42R43)sNR7R45； −(CR42R43)qCOOR36；または−(CR42R43)qCONR7R45；

    である、請求項１、２、３または４記載の化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物、キレート錯体、Ｎ−オキシドまたはそれらの同位体に富むまたはエナンチオマーに富む形態。
  6. ブリッジＣが、
    Figure 2015509970
    で示され；
    CAAは、以下から選択されるアミノ酸：
    Ala L−アラニン；
    Arg L−アルギニン；
    Asn L−アスパラギン；
    Asp L−アスパラギン酸；
    Cys L−システイン；
    Glu L−グルタミン酸；
    Gln L−グルタミン；
    Gly グリシン；
    His L−ヒスチジン；
    Ile L−イソロイシン；
    Leu L−ロイシン；
    Lys L−リジン；
    Met L−メチオニン；
    Phe L−フェニルアラニン；
    Pro L−プロリン；
    Ser L−セリン；
    Thr L−スレオニン；
    Trp L−トリプトファン；
    Tyr L−チロシン；
    Val L−バリン；
    Apa 3−アミノ−プロパン酸；
    H−β3−HAla−OH (3S)−3−アミノ−酪酸；
    H−β3−HVal−OH (3R)−3−アミノ−4−メチル−バレリアン酸；
    H−β3−HIle−OH (3R, 4S)−3−アミノ−4−メチル−ヘキサン酸；
    H−β3−HLeu−OH (3S)−3−アミノ−5−メチル−ヘキサン酸；
    H−β3−HMet−OH (3S)−3−アミノ−5−メチルチオ ペンタン酸；
    H−β3−HTyr−OH (3S)−3−アミノ−4−(4’−ヒドロキシフェニル)−酪酸；
    H−β3−HHis−OH (3S)−3−アミノ−4−(イミダゾール−4’−イル）−酪酸；
    H−β3−HPhe−OH (3S)−3−アミノ−4−フェニル 酪酸；
    H−β3−HTrp−OH (3S)−3−アミノ−4−(インドール−3’−イル）−酪酸；
    H−β3−HSer−OH (3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−酪酸；
    H−β3−HAsp−OH 3−アミノ−ペンタン二酸；
    H−β3−HGlu−OH (3S)−3−アミノ−ヘキサン二酸；
    H−β3−HLys−OH (3S)−3,7−ジアミノ−ヘプタン酸；
    H−β3−HArg−OH (3S)−3−アミノ−6−グアニジノ−ヘキサン酸；
    H−β3−HCys−OH (3R)−3−アミノ−4−メルカプト−酪酸；
    H−β3−HAsn−OH (3S)−3−アミノ−4−カルバモイル−酪酸；
    H−β3−HGln−OH (3S)−3−アミノ−5−カルバモイル−ペンタン酸；
    H−β3−HThr−OH (3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸；
    Gaba 4−アミノ−酪酸；
    H−γ4−ジHAla−OH (4S)−4−アミノ−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHVal−OH (4R)−4−アミノ−5−メチル−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHIle−OH (4R, 5S)−4−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸；
    H−γ4−ジHLeu−OH (4R)−4−アミノ−6−メチル−ヘプタン酸；
    H−γ4−ジHMet−OH (4R)−4−アミノ−6−メチルチオ−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHTyr−OH (4R)−4−アミノ−5−(4’−ヒドロキシフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHHis−OH (4R)−4−アミノ−5−(イミダゾール−4’−イル）−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHPhe−OH (4R)−4−アミノ−5−フェニル−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHTrp−OH (4R)−4−アミノ−5−(インドール−3’−イル）−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHSer−OH (4R)−4−アミノ−5−ヒドロキシ−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHAsp−OH (4R)−4−アミノ−ヘキサン二酸；
    H−γ4−ジHGlu−OH 4−アミノ−ヘプタン二酸；
    H−γ4−ジHLys−OH (4S)−4,8−ジアミノ−オクタン酸；
    H−γ4−ジHArg−OH (4S)−4−アミノ−7−グアニジノ−ヘプタン酸；
    H−γ4−ジHCys−OH (4R)−4−アミノ−5−メルカプト−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHAsn−OH (4R)−4−アミノ−5−カルバモイル−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHGln−OH (3S)−3−アミノ−5−カルバモイル−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHThr−OH (4R, 5R)−4−アミノ−5−ヒドロキシ−ヘキサン酸；
    Cit L−シトルリン；
    Orn L−オルニチン；
    tBuA L−ｔ−ブチルアラニン；
    Sar サルコシン；
    Pen L−ペニシラミン；
    tBuG L−tert.−ブチルグリシン；
    4AmPhe L−パラ−アミノフェニルアラニン；
    3AmPhe L−メタ−アミノフェニルアラニン；
    2AmPhe L−オルト−アミノフェニルアラニン；
    Phe(mC(NH2)=NH) L−メタ−アミジノフェニルアラニン；
    Phe(pC(NH2)=NH) L−パラ−アミジノフェニルアラニン；
    Phe(mNHC(NH2)=NH) L−メタ−グアニジノフェニルアラニン；
    Phe(pNHC(NH2)=NH) L−パラ−グアニジノフェニルアラニン；
    2Pal (2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−2’−イル）−プロピオン酸；
    4Pal (2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−4’−イル）−プロピオン酸；
    Phg L−フェニルグリシン；
    Cha L−シクロヘキシルアラニン；
    C4al L−3−シクロブチルアラニン；
    C5al L−3−シクロペンチルアラニン；
    Nle L−ノルロイシン；
    2−Nal L−2−ナフチルアラニン；
    1−Nal L−1−ナフチルアラニン；
    4ClPhe L−4−クロロフェニルアラニン；
    3ClPhe L−3−クロロフェニルアラニン；
    2ClPhe L−2−クロロフェニルアラニン；
    3,4Cl2Phe L−3,4−ジクロロフェニルアラニン；
    4FPhe L−4−フルオロフェニルアラニン；
    3FPhe L−3−フルオロフェニルアラニン；
    2FPhe L−2−フルオロフェニルアラニン；
    Thi L−β−2−チエニルアラニン；
    Tza L−2−チアゾリルアラニン；
    Mso L−メチオニン スルホキシド；
    AcLys N−アセチルリジン；
    Dap 2,3−ジアミノプロピオン酸；
    Dab 2,4−ジアミノ酪酸；
    Dbu (2S)−2,3−ジアミノ−酪酸；
    Abu γ−アミノ酪酸 (GABA)；
    Aha ε−アミノヘキサン酸；
    Aib α−アミノイソ酪酸；
    ACC 1−アミノ シクロプロパン カルボン酸；
    ACBC 1−アミノ シクロブタン カルボン酸；
    ACPC 1−アミノ シクロペンタン カルボン酸；
    1−ACHC 1−アミノ シクロヘキサン カルボン酸；
    2−ACHC 2−アミノ シクロヘキサン カルボン酸；
    3−ACHC 3−アミノ シクロヘキサン カルボン酸；
    4−ACHC 4−アミノ シクロヘキサン カルボン酸；
    Y(Bzl) L−O−ベンジルチロシン；
    H(Bzl) (3S)−2−アミノ−3−(1’−ベンジルイミダゾール−4’−イル）−プロピオン酸；
    Bip L−(4−フェニル)フェニルアラニン；
    S(Bzl) L−O−ベンジルセリン；
    T(Bzl) L−O−ベンジルスレオニン；
    alloT (2S, 3S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−酪酸；
    Leu3OH (2S, 3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタン酸；
    hAla L−ホモ−アラニン；
    hArg L−ホモ−アルギニン；
    hCys L−ホモ−システイン；
    hGlu L−ホモ−グルタミン酸；
    hGln L−ホモ−グルタミン；
    hHis L−ホモ−ヒスチジン；
    hIle L−ホモ−イソロイシン；
    hLeu L−ホモ−ロイシン；
    hNle L−ホモ−ノルロイシン；
    hLys L−ホモ−リジン；
    hMet L−ホモ−メチオニン；
    hPhe L−ホモ−フェニルアラニン；
    hSer L−ホモ−セリン；
    hThr L−ホモ−スレオニン；
    hTrp L−ホモ−トリプトファン；
    hTyr L−ホモ−チロシン；
    hVal L−ホモ−バリン；
    hCha L−ホモ−シクロヘキシルアラニン；
    Bpa L−4−ベンゾイルフェニルアラニン；
    OctG L−オクチルグリシン；
    Tic (3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸；
    Tiq (1S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸；
    Oic (2S, 3aS, 7aS)−1−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸；
    4AmPyrr1 (2S, 4S)−4−アミノ−ピロリジン−2−カルボン酸；
    4AmPyrr2 (2S, 4R)−4−アミノ−ピロリジン−2−カルボン酸；
    4PhePyrr1 (2S, 4R)−4−フェニル−ピロリジン−2−カルボン酸；
    4PhePyrr2 (2S, 4S)−4−フェニル−ピロリジン−2−カルボン酸；
    5PhePyrr1 (2S, 5R)−5−フェニル−ピロリジン−2−カルボン酸；
    5PhePyrr2 (2S, 5S)−5−フェニル−ピロリジン−2−カルボン酸；
    4Hyp1 (4S)−L−ヒドロキシプロリン；
    4Hyp2 (4R)−L−ヒドロキシプロリン；
    4Mp1 (4S)−L−メルカプトプロリン；
    4Mp2 (4R)−L−メルカプトプロリン；
    Pip L−ピペコリン酸；
    H−β3−HCit−OH (3S)−3−アミノ−6−カルバミジル−ヘキサン酸；
    H−β3−HOrn−OH (3S)−3,6−ジアミノ−ヘキサン酸；
    H−β3−HtBuA−OH (3S)−3−アミノ−5,5−ジメチル−ヘキサン酸；
    H−β3−HSar−OH N−メチル−3−アミノ−プロピオン酸；
    H−β3−HPen−OH (3R)−3−アミノ−4−メチル−4−メルカプト−ペンタン酸；
    H−β3−HtBuG−OH (3R)−3−アミノ−4,4−ジメチル−ペンタン酸；
    H−β3−H4AmPhe−OH (3S)−3−アミノ−4−(4’−アミノフェニル)−酪酸；
    H−β3−H3AmPhe−OH (3S)−3−アミノ−4−(3’−アミノフェニル)−酪酸；
    H−β3−H2AmPhe−OH (3S)−3−アミノ−4−(2’−アミノフェニル)−酪酸；
    H−β3−HPhe(mC(NH2)=NH)−OH (3S)−3−アミノ−4−(3’−アミジノフェニル)−酪酸；
    H−β3−HPhe(pC(NH2)=NH)−OH (3S)−3−アミノ−4−(4’−アミジノフェニル)−酪酸；
    H−β3−HPhe(mNHC(NH2)=NH)−OH (3S)−3−アミノ−4−(3’−グアニジノフェニル)−酪酸；
    H−β3−HPhe(pNHC(NH2)=NH)−OH (3S)−3−アミノ−4−(4’−グアニジノ−フェニル)−酪酸；
    H−β3−H2Pal−OH (3S)−3−アミノ−4−(ピリジン−2’−イル）−酪酸；
    H−β3−H4Pal−OH (3S)−3−アミノ−4−(ピリジン−4’−イル）−酪酸；
    H−β3−HPhg−OH (3R)−3−アミノ−3−フェニル−プロピオン酸；
    H−β3−HCha−OH (3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−酪酸；
    H−β3−HC4al−OH (3S)−3−アミノ−4−シクロブチル−酪酸；
    H−β3−HC5al−OH (3S)−3−アミノ−4−シクロペンチル−酪酸；
    H−β3−HNle−OH (3S)−3−アミノ−ヘプタン酸；
    H−β3−H2Nal−OH (3S)−3−アミノ−4−(2’−ナフチル)−酪酸；
    H−β3−H1Nal−OH (3S)−3−アミノ−4−(1’−ナフチル)−酪酸；
    H−β3−H4ClPhe−OH (3S)−3−アミノ−4−(4’−クロロフェニル)−酪酸；
    H−β3−H3ClPhe−OH (3S)−3−アミノ−4−(3’−クロロフェニル)−酪酸；
    H−β3−H2ClPhe−OH (3S)−3−アミノ−4−(2’−クロロフェニル)−酪酸；
    H−β3−H3,4Cl2Phe−OH (3S)−3−アミノ−4−(3’,4’−ジクロロフェニル)−酪酸；
    H−β3−H4FPhe−OH (3S)−3−アミノ−4−(4’−フルオロフェニル)−酪酸；
    H−β3−H3FPhe−OH (3S)−3−アミノ−4−(3’−フルオロフェニル)−酪酸；
    H−β3−H2FPhe−OH (3S)−3−アミノ−4−(2’−フルオロフェニル)−酪酸；
    H−β3−HThi−OH (3R)−3−アミノ−4−(2’−チエニル)−酪酸；
    H−β3−HTza−OH (3R)−3−アミノ−4−(2’−チアゾリル)−酪酸；
    H−β3−HMso−OH (3R)−3−アミノ−4−メチルsulfoxyl−酪酸；
    H−β3−HAcLys−OH (3S)−7−アセチルアミノ−3−アミノ−ヘプタン酸；
    H−β3−HDpr−OH (3R)−3,4−ジアミノ−酪酸；
    H−β3−HA2Bu−OH (3S)−3,5−ジアミノ−ペンタン酸；
    H−β3−HDbu−OH (3R)−3,4−ジアミノ−ペンタン酸；
    H−β3−HAib−OH アミノ−ジメチル 酢酸；
    H−β3−HCyp−OH 1−アミノ−シクロペンタン−1−イル−酢酸；
    H−β3−HY(Bzl)−OH (3S)−3−アミノ−4−(4’−ベンジルオキシフェニル)−酪酸；
    H−β3−HH(Bzl)−OH (3S)−3−アミノ−4−(1’−ベンジルイミダゾール−4’−イル）−酪酸；
    H−β3−HBip−OH (3S)−3−アミノ−4−ビフェニル−酪酸；
    H−β3−HS(Bzl)−OH (3S)−3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−酪酸；
    H−β3−HT(Bzl)−OH (3R, 4R)−3−アミノ−4−ベンジルオキシ−ペンタン酸；
    H−β3−HalloT−OH (3R, 4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸；
    H−β3−HLeu3OH−OH (3R, 4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサン酸；
    H−β3−HhAla−OH (3S)−3−アミノ−ペンタン酸；
    H−β3−HhArg−OH (3S)−3−アミノ−7−グアニジノ−ヘプタン酸；
    H−β3−HhCys−OH (3R)−アミノ−5−メルカプト−ペンタン酸；
    H−β3−HhGlu−OH (3S)−3−アミノ−ヘプタン二酸；
    H−β3−HhGln−OH (3S)−3−アミノ−6−カルバモイル ヘキサン酸；
    H−β3−HhHis−OH (3S)−3−アミノ−5−(イミダゾール−4’−イル）−ペンタン酸；
    H−β3−HhIle−OH (3S, 5S)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸；
    H−β3−HhLeu−OH (3S)−3−アミノ−6−メチル−ヘプタン酸；
    H−β3−HhNle−OH (3S)−3−アミノ−オクタン酸；
    H−β3−ジAoc−OH (3S)−3,8−ジアミノ−オクタン酸；
    H−β3−HhMet−OH (3S)−3−アミノ−6−メチルチオ−ヘキサン酸；
    H−β3−HhPe−OH (3S)−3−アミノ−5−フェニル−ペンタン酸；
    H−β3−HhSer−OH (3S)−3−アミノ−5−ヒドロキシ−ペンタン酸；
    H−β3−HhThr−OH (3S, 5R)−3−アミノ−5−ヒドロキシ−ヘキサン酸；
    H−β3−HhTrp−OH (3S)−3−アミノ−5−(インドール−3’−イル）−ペンタン酸；
    H−β3−HhThr−OH (3S)−3−アミノ−5−(4’−ヒドロキシフェニル)−ペンタン酸；
    H−β3−HhCha−OH (3S)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−ペンタン酸；
    H−β3−HBpa−OH (3S)−3−アミノ−4−(4’−ベンゾイルフェニル)−酪酸；
    H−β3−HOctG−OH (3S)−3−アミノ−ウンデカン酸；
    H−β3−HNle−OH (3S)−3−アミノ−ヘプタン酸；
    H−β3−HTic−OH (3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル−酢酸；
    H−β3−HTiq−OH (1S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−酢酸；
    H−β3−HOic−OH (2S, 3aS, 7aS)−1−オクタヒドロ−1H−インドール−2−イル−酢酸；
    H−β3−H4AmPyrr1−OH (2S, 4S)−4−アミノ−ピロリジン−2−酢酸；
    H−β3−H4AmPyrr2−OH (2S, 4R)−4−アミノ−ピロリジン−2−酢酸；
    H−β3−H4PhePyrr1−OH (2S, 4R)−4−フェニル−ピロリジン−2−酢酸；
    H−β3−H4PhePyrr2−OH (2S, 4S)−4−フェニル−ピロリジン−2−酢酸；
    H−β3−H5PhePyrr1−OH (2S, 5R)−5−フェニル−ピロリジン−2−酢酸；
    H−β3−H5PhePyrr2−OH (2S, 5S)−5−フェニル−ピロリジン−2−酢酸；
    H−β3−H4Hyp1−OH (2S, 4S)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−酢酸；
    H−β3−H4Hyp2−OH (2S, 4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−酢酸；
    H−β3−H4Mp1−OH (2R, 4S)−4−メルカプト−ピロリジン−2−酢酸；
    H−β3−H4Mp2−OH (2R, 4R)−4−メルカプト−ピロリジン−2−酢酸；
    H−β3−HPip−OH (2S)−ピペリジン−2−酢酸；
    H−β3−HPro−OH (2S)−ピロリジン−2−酢酸；
    Ahb 4−アミノ−2−ヒドロキシ 酪酸；
    H−γ4−ジHCit−OH (4S)−4−アミノ−7−カルバミジル−ヘプタン酸；
    H−γ4−ジHOrn−OH (4S)−4,7−ジアミノ−ヘプタン酸；
    H−γ4−ジHtBuA−OH (4R)−4−アミノ−6,6−ジメチル−ヘプタン酸；
    H−γ4−ジHSar−OH N−メチル−4−アミノ−酪酸；
    H−γ4−ジHPen−OH (4R)−4−アミノ−5−メチル−5−メルカプト−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHtBuG−OH (4R)−4−アミノ−5,5−ジメチル−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジH4AmPhe−OH (4R)−4−アミノ−5−(4’−アミノフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH3AmPhe−OH (4R)−4−アミノ−5−(3’−アミノフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH2AmPhe−OH (4R)−4−アミノ−5−(2’−アミノフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHPhe(mC(NH2)=NH)−OH (4R)−4−アミノ−5−(3’−アミジノフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHPhe(pC(NH2)=NH)−OH (4R)−4−アミノ−5−(4’−アミジノフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHPhe(mNHC(NH2)=NH)−OH (4R)−4−アミノ−5−(3’−グアニジノ−フェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHPhe(pNHC(NH2)=NH)−OH (4R)−4−アミノ−5−(4’−グアニジノ−フェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH2Pal−OH (4R)−4−アミノ−5−(ピリジン−4’−イル）−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH4Pal−OH (4R)−4−アミノ−5−(ピリジン−4’−イル）−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHPhg−OH (4R)−4−アミノ−4−フェニル−酪酸；
    H−γ4−ジHCha−OH (4R)−4−アミノ−5−シクロヘキシル−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHC4al−OH (4R)−4−アミノ−5−シクロブチル−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHC5al−OH (4R)−4−アミノ−5−シクロペンチル−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHNle−OH (4S)−4−アミノ−オクタン酸；
    H−γ4−ジH2Nal−OH (4S)−4−アミノ−5−(2’−ナフチル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH1Nal−OH (4S)−4−アミノ−5−(1’−ナフチル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH4ClPhe−OH (4R)−4−アミノ−5−(4’−クロロフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH3ClPhe−OH (4R)−4−アミノ−5−(3’−クロロフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH2ClPhe−OH (4R)−4−アミノ−5−(2’−クロロフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH3,4Cl2Phe−OH (4R)−4−アミノ−5−(3’,4’−ジクロロ−フェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH4FPhe−OH (4R)−4−アミノ−5−(4’−フルオロフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH3FPhe−OH (4R)−4−アミノ−5−(3’−フルオロフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジH2FPhe−OH (4R)−4−アミノ−5−(2’−フルオロフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHThi−OH (4R)−4−アミノ−5−(2’−チエニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHTza−OH (4R)−4−アミノ−5−(2’−チアゾリル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHMso−OH (4R)−4−アミノ−5−メチルスルホキシル−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHAcLys−OH (4S)−8−アセチルアミノ−4−アミノ−オクタン酸；
    H−γ4−ジHDpr−OH (4R)−4,5−ジアミノ−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHA2Bu−OH (4R)−4,5−ジアミノ−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHDbu−OH (4R)−4,5−ジamion−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHAib−OH 3−アミノ−3,3−ジメチル プロピオン酸；
    H−γ4−ジHCyp−OH (1’−アミノ−シクロペンタン−1’−イル）−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジHY(Bzl)−OH (4R)−4−アミノ−5−(4’−ベンジルオキシフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHH(Bzl)−OH (4R)−4−アミノ−5−(1’−ベンジルイミダゾール−4’−イル）−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHBip−OH (4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHS(Bzl)−OH (4S)−4−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHT(Bzl)−OH (4R, 5R)−4−アミノ−5−ベンジルオキシ−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHalloT−OH (4R, 5S)−4−アミノ−5−ヒドロキシ−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHLeu3OH−OH (4R, 5R)−4−アミノ−5−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプタン酸；
    H−γ4−ジHhAla−OH (4S)−4−アミノ−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHhArg−OH (4S)−4−アミノ−8−グアニジノ−オクタン酸；
    H−γ4−ジHhCys−OH (4R)−アミノ−6−メルカプト−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHhGlu−OH (4S)−4−アミノ−オクタン二酸；
    H−γ4−ジHhGln−OH (4S)−4−アミノ−7−カルバモイル−ヘプタン酸；
    H−γ4−ジHhHis−OH (4S)−4−アミノ−6−(イミダゾール−4’−イル）−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHhIle−OH (4S, 6S)−4−アミノ−6−メチル−オクタン酸；
    H−γ4−ジHhLeu−OH (4S)−4−アミノ−7−メチル−オクタン酸；
    H−γ4−ジHhNle−OH (4S)−4−アミノ−ノナン酸；
    H−γ4−ジHhLys−OH (4S)−4,9−ジアミノ−ノナン酸；
    H−γ4−ジHhMet−OH (4R)−4−アミノ−7−メチルチオヘプタン酸；
    H−γ4−ジHhPhe−OH (4S)−4−アミノ−6−フェニル−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHhSer−OH (4R)−4−アミノ−6−ヒドロキシ−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHhThr−OH (4R, 6R)−4−アミノ−6−ヒドロキシ−ヘプタン酸；
    H−γ4−ジHhTrp−OH (4S)−4−アミノ−6−(インドール−3’−イル）−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHhTyr−OH (4S)−4−アミノ−6−(4’−ヒドロキシフェニル)−ヘキサン酸；
    H−γ4−ジHhCha−OH (4R)−4−アミノ−5−シクロヘキシル−ペンタン酸；
    H−γ4−ジhBpa−OH (4R)−4−アミノ−5−(4’−ベンゾイルフェニル)−ペンタン酸；
    H−γ4−ジHOctG−OH (4S)−4−アミノ−ドデカン酸；
    H−γ4−ジHNle−OH (4S)−4−アミノ−オクタン酸；
    H−γ4−ジHTic−OH (3R)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロイソキノリン−3’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジHTiq−OH (1’R)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロイソキノリン−1’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジHOic−OH (2’S, 3’aS, 7’aS)−1’−オクタヒドロ−1H−インドール−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジH4AmPyrr1−OH (2’R, 4’S)−4’−アミノ−ピロリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジH4AmPyrr2−OH (2’R, 4’R)−4’−アミノ−ピロリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジH4PhePyrr1−OH (2’R, 4’R)−4’−フェニル−ピロリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジH4PhePyrr2−OH (2’R, 4’S)−4’−フェニル−ピロリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジH5PhePyrr1−OH (2’S, 5’R)−5’−フェニル−ピロリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジH5PhePyrr2−OH (2’S, 5’S)−5’−フェニル−ピロリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジH4Hyp1−OH (2’R, 4’S)−4’−ヒドロキシ−ピロリジン−2’−イル−2−プロピオン酸；
    H−γ4−ジH4Hyp2−OH (2’R, 4’R)−4’−ヒドロキシ−ピロリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジH4Mp1−OH (2’R, 4’S)−4’−メルカプト−ピロリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジH4Mp2−OH (2’R, 4’R)−4’−メルカプト−ピロリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジHPip−OH (2’S)−ピペリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    H−γ4−ジHPro−OH (2’S)−ピロリジン−2’−イル−3−プロピオン酸；
    (AEt)G N−(2−アミノエチル)グリシン；
    (APr)G N−(3−アミノ−n−プロピル)グリシン；
    (ABu)G N−(4−アミノ−ｎ−ブチル)グリシン；
    (APe)G N−(5−アミノ−n−ペンチル)グリシン；
    (GuEt)G N−(2−グアニジノエチル)グリシン；
    (GuPr)G N−(3−グアニジノ−n−プロピル)グリシン；
    (GuBu)G N−(4−グアニジノ−ｎ−ブチル)グリシン；
    (GuPe)G N−(5−グアニジノ−n−ペンチル)グリシン；
    (PEG3−NH2)G N−[H2N−(CH2)3−(OCH2−CH2)2−O(CH2)3]グリシン；
    (Me)G N−メチルグリシン；
    (Et)G N−エチルグリシン；
    (Bu)G Ｎ−ブチルグリシン；
    (Pe)G N−ペンチルグリシン；
    (Ip)G N−イソプロピルグリシン；
    (2MePr)G N−(2−メチルプロピル)グリシン；
    (3MeBu)G N−(3−メチルブチル)グリシン；
    (1MePr)G (1S)−N−(1−メチルプロピル)グリシン；
    (2MeBu)G (2S)−N−(2−メチルブチル)グリシン；
    (MthEt)G N−(メチルチオエチル)グリシン；
    (MthPr)G N−(メチルチオプロピル)グリシン；
    (Ben)G N−(ベンジル)グリシン；
    (PhEt)G N−(2−フェニルエチル)グリシン；
    (HphMe)G N−([4’−ヒドロキシフェニル]メチル)グリシン；
    (HphEt)G N−(2−[4’−ヒドロキシフェニル]エチル)グリシン；
    (ImMe)G N−(イミダゾール−5−イル−メチル)グリシン；
    (ImEt)G N−(2−(イミダゾール−5’−イル）エチル)グリシン；
    (InMe)G N−(インドール−2−イル−メチル)グリシン；
    (InEt)G N−(2−(インドール−2’−イル）エチル)グリシン；
    (CboMe)G N−(カルボキシメチル)グリシン；
    (CboEt)G N−(2−カルボキシエチル)グリシン；
    (CboPr)G N−(3−カルボキシプロピル)グリシン；
    (CbaMe)G N−(カルバモイルメチル)グリシン；
    (CbaEt)G N−(2−カルバモイルエチル)グリシン；
    (CbaPr)G N−(3−カルバモイルプロピル)グリシン；
    (HyEt)G N−(2−ヒドロキシエチル)グリシン；
    (HyPr)G (2R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)グリシン；
    (Mcet)G N−(2−メルカプトエチル)グリシン；
    Nip (S)−Nipecotic acid/ (S)−3−ピペリジンカルボン酸；
    INip イソnipecotic acid/ 4−ピペリジンカルボン酸；
    PCA (S)−2−ピペラジンカルボン酸；または
    (S)betaPro (S)−β−プロリン/ (S)−ピロリジン−3−カルボン酸
    またはそれらの各々の立体異性体またはＮ−メチル誘導体である、
    請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
  7. 以下から選択される、請求項１〜６のいずれか記載の化合物：
    ベンジル N−[(12R,16S,18S)−16−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    tert−ブチル N−[(12R,16S,18S)−12−アミノ−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］カルバメート；
    ベンジル N−[(12R,16S,18S)−16−アミノ−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    tert−ブチル N−[(12R,16S,18S)−12−{[2−(1−ナフチル)アセチル]アミノ}−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］カルバメート；
    N−[(12R,16S,18S)−16−アミノ−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    メチル N−[(12R,16S,18S)−12−{[2−(1−ナフチル)アセチル]アミノ}−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］カルバメート；
    N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−{[2−(1−ピロリジニル)アセチル]アミノ}−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(12R,16S,18S)−16−(ジメチルアミノ)−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    (12R,16S,18S)−12,16−ジアミノ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−8,13−ジオン；
    ベンジル N−[(12R,16S,18S)−16−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    N−[(12R,16S,18S)−12−アミノ−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(12R,16S,18S)−16−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］アセタミド；
    3−メチル−N−[(12R,16S,18S)−16−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］ブタンアミド；
    ベンジル N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    ベンジル N−[(10S,12S,16S)−12−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］カルバメート；
    tert−ブチル N−[(10S,12S,16S)−16−アミノ−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    ベンジル N−[(10S,12S,16S)−12−アミノ−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］カルバメート；
    ベンジル N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］カルバメート；
    N−[(10S,12S,16S)−16−アミノ−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−12−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    N−[(10S,12S,16S)−16−[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−12−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−16−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−12−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    2−メトキシ−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    3−メチル−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］ブタンアミド；
    N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−15,21−ジオキソ−16−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−12−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］ベンズアミド；
    N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］ブタンアミド；
    N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］ペンタンアミド；
    2−{[(10S,12S,16S)−16−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−12−イル］アミノ}酢酸；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[(メチルアミノ)カルボチオイル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−15,21−ジオキソ−12−[(2−スルファニルアセチル)アミノ]−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−15,21−ジオキソ−12−{[2−(トリチルスルファニル)アセチル]アミノ}−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10S,12S,16S)−12−({[3−(ジメチルアミノ)アニリノ]カルボニル}アミノ)−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[(2−ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−[(メチルスルホニル)アミノ]−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    N−[(10S,12S,16S)−12−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］−2−(ジメチルアミノ)アセタミド；
    tert−ブチル N−[(10S,12S,16S)−16−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    N−[(10S,12S,16S)−12−アミノ−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］−2−(ジメチルアミノ)アセタミド；
    エチル 2−{[(10S,12S,16S)−16−{[2−(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ}−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−12−イル］アミノ}アセテート；
    ベンジル (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキシレート；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボン酸；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−4−メトキシ−N,10,16−トリメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−N−フェニル−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−15−(1−ピロリジニルカルボニル)−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−12,17−ジオン；
    (10R,15S)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    tert−ブチル N−[3−({[(10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−イル］カルボニル}アミノ)プロピル]カルバメート；
    (10R,15S)−N−(3−アミノプロピル)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−N−(3−ピリジニルメチル)−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−4−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−N−シクロプロピル−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド
    (10R,15S)−N−イソブチル−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    tert−ブチル 2−({[(10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−イル］カルボニル}アミノ)アセテート；
    2−({ [(10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−イル］カルボニル}アミノ)酢酸；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−メトキシ−N,10,16−トリメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−N−(1−ナフチルメチル)−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−N−(2−ナフチルメチル)−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    (10R,15S)−15−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−12,17−ジオン；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−15−[(3−ピリジニルオキシ)メチル]−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−12,17−ジオン；
    (10R,15S)−15−(アジドメチル)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−12,17−ジオン；
    (10R,15S)−15−(アミノメチル)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−12,17−ジオン；
    N−{[(10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−イル］メチル}−2−フェニルアセタミド；
    [(10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−イル］メチル N−フェニルカルバメート；
    ベンジル (9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキシレート；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボン酸；
    (9S,14S)−N,9,15−トリメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−N−フェニル−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−N−フェネチル−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−N−(1−ナフチルメチル)−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−N−(3−ピリジニルメチル)−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−N−(2−メトキシエチル)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−N−シクロプロピル−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−N−イソブチル−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    tert−ブチル 2−({[(9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−イル］カルボニル}アミノ)アセテート；
    2−({[(9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−イル］カルボニル}アミノ)酢酸；
    (9S,14S)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−11,16−ジオキソ−N−[3−(1−ピロリジニル)プロピル]−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−14−(1−アゼタニルカルボニル)−9,15−ジメチル−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−11,16−ジオン；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−14−(モルホリノカルボニル)−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−11,16−ジオン；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−N−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル）メチル]−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    (9S,14S)−9,15−ジメチル−N−(2−ナフチルメチル)−11,16−ジオキソ−7−オキサ−10,15−ジアザトリシクロ[15.3.1.12,6]ドコサ−1(21),2(22),3,5,17,19−ヘキサン−14−カルボキサミド；
    ベンジル (9S,11R)−11−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−16−カルボキシレート；
    tert−ブチル N−[(9S,11R)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］カルバメート；


    ベンジル (9S,11R)−11−アミノ−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−16−カルボキシレート；
    (9S,11R)−11−アミノ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−14,20−ジオン；
    tert−ブチル N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］カルバメート；
    (9S,11R)−11−アミノ−16−メチル−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−14,20−ジオン；
    N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    tert−ブチル N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンジル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］カルバメート；
    (9S,11R)−11−アミノ−16−(3−フルオロベンジル)−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−14,20−ジオン；
    N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンジル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−N'−フェニルウレア；
    N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    tert−ブチル N−[(9S,11R)−16−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］カルバメート；
    (9S,11R)−11−アミノ−16−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−14,20−ジオン；
    N−[(9S,11R)−16−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−フェニルアセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
    N−[(9S,11R)−16−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−N'−メチルウレア；
    tert−ブチル N−[(9S,11R)−16−(シクロプロピルスルホニル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］カルバメート；
    (9S,11R)−11−アミノ−16−(シクロプロピルスルホニル)−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−14,20−ジオン；
    N−[(9S,11R)−16−(シクロプロピルスルホニル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］ベンズアミド；
    tert−ブチル N−[(9S,11R)−16−[(メチルアミノ)カルボニル]−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］カルバメート；
    (9S,11R)−11−アミノ−N−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−16−カルボキサミド；
    (9S,11R)−11−[(3−フルオロベンゾイル)アミノ]−N−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−16−カルボキサミド；
    アリル N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    (13S,16R)−13−アミノ−16−メチル−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−14−オン；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(1−ピロリジニル)アセタミド；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ニコチンアミド；
    3−メチル−N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ブタンアミド；
    メチル N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    N−メチル−N'−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ウレア；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−N'−(3−ピリジニル)ウレア；
    (13S,16R)−13−(イソブチルアミノ)−16−メチル−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−14−オン；
    (13S,16R)−13−(イソペンチルアミノ)−16−メチル−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−14−オン；
    アリル N−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    (13S,16R)−13−アミノ−16−メチル−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−8,8,14−トリオン；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(1−ピロリジニル)アセタミド；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ニコチンアミド；
    3−メチル−N−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ブタンアミド；
    メチル N−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    N−メチル−N'−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ウレア；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−8,8,14−トリオキソ−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−N'−(3−ピリジニル)ウレア；
    (13S,16R)−13−(イソブチルアミノ)−16−メチル−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−8,8,14−トリオン；
    (13S,16R)−13−(イソペンチルアミノ)−16−メチル−18−オキサ−8λ6−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−8,8,14−トリオン；
    アリル N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    (10R,13S)−13−アミノ−10−メチル−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−12−オン；
    (10R,13S)−13−(ジメチルアミノ)−10−メチル−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−12−オン；
    (10R,13S)−13−(イソブチルアミノ)−10−メチル−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−12−オン；
    (10R,13S)−13−[(3−フルオロベンジル)アミノ]−10−メチル−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−12−オン；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アセタミド；
    2−メトキシ−N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アセタミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ニコチンアミド；
    3−メチル−N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ブタンアミド；
    tert−ブチル N−(3−{[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アミノ}−3−オキソプロピル)カルバメート；
    3−アミノ−N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］プロパンアミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    3,3,3−トリフルオロ−N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］プロパンアミド；
    3−フルオロ−N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ベンズアミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−N'−(3−ピリジニル)ウレア
    N−メチル−N'−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ウレア；
    tert−ブチル 3−[({[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アミノ}カルボニル)アミノ]プロパノエート；
    3−[({[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］メタンスルホンアミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    メチル N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    2−メトキシエチル N−[(10R,13S)−10−メチル−12−オキソ−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    アリル N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    (10R,13S)−13−アミノ−10−メチル−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−12,18,18−トリオン；
    (10R,13S)−13−(ジメチルアミノ)−10−メチル−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−12,18,18−トリオン；
    (10R,13S)−13−(イソブチルアミノ)−10−メチル−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−12,18,18−トリオン；
    (10R,13S)−13−[(3−フルオロベンジル)アミノ]−10−メチル−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−12,18,18−トリオン；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アセタミド；
    2−メトキシ−N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アセタミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ニコチンアミド；
    3−メチル−N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ブタンアミド；
    tert−ブチル N−(3−{[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アミノ}−3−オキソプロピル)カルバメート；
    3−アミノ−N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］プロパンアミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    3,3,3−トリフルオロ−N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］プロパンアミド；
    3−フルオロ−N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ベンズアミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−N'−(3−ピリジニル)ウレア；
    N−メチル−N'−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ウレア；
    tert−ブチル 3−[({[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アミノ}カルボニル)アミノ]プロパノエート；
    3−[({[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］メタンスルホンアミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
    N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    メチル N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    2−メトキシエチル N−[(10R,13S)−10−メチル−12,18,18−トリオキソ−8−オキサ−18λ6−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    (9S,16S,19R)−16−ベンジル−19,20−ジメチル−7−オキサ−13,17,20,24−テトラアザテトラシクロ[20.3.1.12,6.09,13]ヘプタコサ−1(26),2(27),3,5,22,24−ヘキサン−14,18,21−トリオン；
    (9S,19S)−19−ベンジル−20−メチル−7−オキサ−13,17,20,24−テトラアザテトラシクロ[20.3.1.12,6.09,13]ヘプタコサ−1(26),2(27),3,5,22,24−ヘキサン−14,18,21−トリオン；
    (9S,19S)−19−ベンジル−7−オキサ−13,17,20,24−テトラアザテトラシクロ[20.3.1.12,6.09,13]ヘプタコサ−1(26),2(27),3,5,22,24−ヘキサン−14,18,21−トリオン；
    (9S,16R,19S)−19−ベンジル−16,17,20−トリメチル−7−オキサ−13,17,20,24−テトラアザテトラシクロ[20.3.1.12,6.09,13]ヘプタコサ−1(26),2(27),3,5,22,24−ヘキサン−14,18,21−トリオン；
    (9S,16R)−16,17,20−トリメチル−7−オキサ−13,17,20,24−テトラアザテトラシクロ[20.3.1.12,6.09,13]ヘプタコサ−1(26),2(27),3,5,22,24−ヘキサン−14,18,21−トリオン；
    (9S,16R,19S)−19−ベンジル−16,17−ジメチル−7−オキサ−13,17,20,24−テトラアザテトラシクロ[20.3.1.12,6.09,13]ヘプタコサ−1(26),2(27),3,5,22,24−ヘキサン−14,18,21−トリオン；
    (9S,16S)−16−ベンジル−21−メチル−7−オキサ−13,17,21,25−テトラアザテトラシクロ[21.3.1.12,6.09,13]オクタコサ−1(27),2(28),3,5,23,25−ヘキサン−14,18,22−トリオン；
    3−[(9S,16R,19S)−16,17,20−トリメチル−14,18,21−トリオキソ−7−オキサ−13,17,20,24−テトラアザテトラシクロ[20.3.1.12,6.09,13]ヘプタコサ−1(26),2(27),3,5,22,24−ヘキサン−19−イル］プロパン酸；
    (9S,16R,22S)−16,17,20,22,23−ペンタメチル−7−オキサ−13,17,20,23,27−ペンタアザテトラシクロ[23.3.1.12,6.09,13]トリアコサ−1(29),2(30),3,5,25,27−ヘキサン−14,18,21,24−テトロン；
    (9S,16R,22S)−16,17,22−トリメチル−7−オキサ−13,17,20,23,27−ペンタアザテトラシクロ[23.3.1.12,6.09,13]トリアコサ−1(29),2(30),3,5,25,27−ヘキサン−14,18,21,24−テトロン；
    (9S,19R,22S)−16,19,20,22,23−ペンタメチル−7−オキサ−13,16,20,23,27−ペンタアザテトラシクロ[23.3.1.12,6.09,13]トリアコサ−1(29),2(30),3,5,25,27−ヘキサン−14,17,21,24−テトロン；
    (9S,18S,22R)−16,18,19,22,23−ペンタメチル−7−オキサ−13,16,19,23,27−ペンタアザテトラシクロ[23.3.1.12,6.09,13]トリアコサ−1(29),2(30),3,5,25,27−ヘキサン−14,17,20,24−テトロン；
    (9S,18S,21R)−18−ベンジル−21,22−ジメチル−7−オキサ−13,16,19,22,26−ペンタアザテトラシクロ[22.3.1.12,6.09,13]ノナコサ−1(28),2(29),3,5,24,26−ヘキサン−14,17,20,23−テトロン；
    (9S,18S,21R)−18−ベンジル−16,21−ジメチル−7−オキサ−13,16,19,22,26−ペンタアザテトラシクロ[22.3.1.12,6.09,13]ノナコサ−1(28),2(29),3,5,24,26−ヘキサン−14,17,20,23−テトロン；
    (9S,18S,21R)−18−ベンジル−16,21,22−トリメチル−7−オキサ−13,16,19,22,26−ペンタアザテトラシクロ[22.3.1.12,6.09,13]ノナコサ−1(28),2(29),3,5,24,26−ヘキサン−14,17,20,23−テトロン；
    3−[(9S,16R,19S,22S)−16,17,19,23−テトラメチル−14,18,21,24−テトラオキソ−7−オキサ−13,17,20,23,27−ペンタアザテトラシクロ[23.3.1.12,6.09,13]トリアコサ−1(29),2(30),3,5,25,27−ヘキサン−22−イル］プロパン酸；
    3−[(9S,15S,18R,21S)−18−ベンジル−15,22−ジメチル−14,17,20,23−テトラオキソ−7−オキサ−13,16,19,22,26−ペンタアザテトラシクロ[22.3.1.12,6.09,13]ノナコサ−1(28),2(29),3,5,24,26−ヘキサン−21−イル］プロパン酸；
    3−[(9S,15R,18S,21S)−18−ベンジル−15,22−ジメチル−14,17,20,23−テトラオキソ−7−オキサ−13,16,19,22,26−ペンタアザテトラシクロ[22.3.1.12,6.09,13]ノナコサ−1(28),2(29),3,5,24,26−ヘキサン−21−イル］プロパン酸；
    (9S,16R,19S,22R)−19−(4−アミノブチル)−16,17,22−トリメチル−7−オキサ−13,17,20,23,27−ペンタアザテトラシクロ[23.3.1.12,6.09,13]トリアコサ−1(29),2(30),3,5,25,27−ヘキサン−14,18,21,24−テトロン；
    ベンジル (10S,12S)−12−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−17−カルボキシレート；
    ベンジル (10S,12S)−12−アミノ−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−17−カルボキシレート；
    tert−ブチル N−[(10S,12S)−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    tert−ブチル N−[(10S,12S)−17−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    (10S,12S)−12−アミノ−17−メチル−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−15,21−ジオン；
    N−[(10S,12S)−17−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    3−メチル−N−[(10S,12S)−17−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］ブタンアミド；
    N−[(10S,12S)−17−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］−N'−(3−ピリジニル)ウレア；
    N−[(10S,12S)−17−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    tert−ブチル N−[(10S,12S)−17−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    (10S,12S)−12−アミノ−17−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−15,21−ジオン；
    N−[(10S,12S)−17−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］−2−フェニルアセタミド；
    N−[(10S,12S)−17−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］−N'−メチルウレア；
    N−[(10S,12S)−17−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
    ベンジル (10S,12S)−12−(アセチルアミノ)−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−17−カルボキシレート；
    N−[(10S,12S)−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］アセタミド；
    N−[(10S,12S)−17−(3−フルオロベンジル)−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］アセタミド；
    N−[(10S,12S)−15,21−ジオキソ−17−[2−(1−ピロリジニル)アセチル]−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］アセタミド；
    (10S,12S)−12−(アセチルアミノ)−15,21−ジオキソ−N−フェニル−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−17−カルボキサミド；
    N−[(10S,12S)−15,21−ジオキソ−17−(フェニルスルホニル)−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−12−イル］アセタミド；
    3−({[(10S,12S)−12−(アセチルアミノ)−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−17−イル］カルボニル}アミノ)プロパン酸；
    tert−ブチル 3−({[(10S,12S)−12−(アセチルアミノ)−15,21−ジオキソ−8−オキサ−3,14,17,20−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(24),2,4,6,22,25−ヘキサン−17−イル］カルボニル}アミノ)プロパノエート；
    メチル (8S,17S,19S)−17−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−24−フルオロ−6,14−ジオキソ−10,21−ジオキサ−4−チア−7,15−ジアザテトラシクロ[20.3.1.12,5.015,19]ヘプタコサ−1(26),2,5(27),12,22,24−ヘキサン−8−カルボキシレート；
    メチル (8S,17S,19S)−17−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−24−フルオロ−6,14−ジオキソ−10,21−ジオキサ−4−チア−7,15−ジアザテトラシクロ[20.3.1.12,5.015,19]ヘプタコサ−1(26),2,5(27),22,24−ペンタエン−8−カルボキシレート；
    メチル (8S,17S,19S)−17−アミノ−24−フルオロ−6,14−ジオキソ−10,21−ジオキサ−4−チア−7,15−ジアザテトラシクロ[20.3.1.12,5.015,19]ヘプタコサ−1(26),2,5(27),22,24−ペンタエン−8−カルボキシレート；
    メチル (8S,17S,19S)−24−フルオロ−6,14−ジオキソ−17−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−10,21−ジオキサ−4−チア−7,15−ジアザテトラシクロ[20.3.1.12,5.015,19]ヘプタコサ−1(26),2,5(27),22,24−ペンタエン−8−カルボキシレート；
    (8S,17S,19S)−24−フルオロ−6,14−ジオキソ−17−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−10,21−ジオキサ−4−チア−7,15−ジアザテトラシクロ[20.3.1.12,5.015,19]ヘプタコサ−1(26),2,5(27),22,24−ペンタエン−8−カルボン酸；
    (8S,17S,19S)−24−フルオロ−6,14−ジオキソ−17−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−10,21−ジオキサ−4−チア−7,15−ジアザテトラシクロ[20.3.1.12,5.015,19]ヘプタコサ−1(26),2,5(27),22,24−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    (8S,17S,19S)−24−フルオロ−N−イソブチル−6,14−ジオキソ−17−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−10,21−ジオキサ−4−チア−7,15−ジアザテトラシクロ[20.3.1.12,5.015,19]ヘプタコサ−1(26),2,5(27),22,24−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    メチル (8S,12E,18S,20S)−18−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボキシレート；
    (8S,12E,18S,20S)−18−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボン酸；
    メチル (8S,12E, 18S,20S)−18−アミノ−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボキシレート；
    メチル (8S,12E, 18S,20S)−25−フルオロ−18−[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボキシレート；
    tert−ブチル N−[(8S,12E, 18S,20S)−25−フルオロ−8−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−18−イル］カルバメート；
    (8S,12E,18S,20S)−18−アミノ−25−フルオロ−N−イソブチル−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボキサミド；
    (8S,12E,18S,20S)−25−フルオロ−N−イソブチル−6,15−ジオキソ−18−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボキサミド；
    tert−ブチル N−[(8S,12E,18S,20S)−8−(アニリノカルボニル)−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−18−イル］カルバメート；
    (8S,12E,18S,20S)−18−アミノ−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−N−フェニル−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボキサミド；
    メチル (8S,12E,18S,20S)−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−18−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボキシレート；
    (8S,12E,18S,20S)−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−18−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボン酸；
    メチル (8S,12E,18S,20S)−18−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボキシレート；
    (8S,12E,18S,20S)−18−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボン酸；
    (8S,12E,18S,20S)−25−フルオロ−N−イソブチル−18−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボキサミド；
    (8S,12E,18S,20S)−25−フルオロ−18−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),12,23,25−ヘキサン−8−カルボン酸；
    メチル (8S,18S,20S)−18−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキシレート；
    (8S,18S,20S)−18−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボン酸；
    メチル (8S,18S,20S)−18−アミノ−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキシレート；
    メチル (8S,18S,20S)−25−フルオロ−18−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキシレート；
    tert−ブチル N−[(8S,18S,20S)−8−(アニリノカルボニル)−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−18−イル］カルバメート；
    (8S,18S,20S)−18−アミノ−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−N−フェニル−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    メチル (8S,18S,20S)−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−18−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキシレート；
    (8S,18S,20S)−18−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボン酸；
    メチル (8S,18S,20S)−18−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキシレート；
    (8S,18S,20S)−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−18−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボン酸；
    (8S,18S,20S)−25−フルオロ−18−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボン酸；
    tert−ブチル N−[(8S,18S,20S)−25−フルオロ−8−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−18−イル］カルバメート；
    (8S,18S,20S)−18−アミノ−25−フルオロ−N−イソブチル−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    (8S,18S,20S)−25−フルオロ−N−イソブチル−6,15−ジオキソ−18−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    tert−ブチル N−[(8S,18S,20S)−8−[(4−クロロアニリノ)カルボニル]−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−18−イル］カルバメート；
    (8S,18S,20S)−18−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    tert−ブチル N−[(8S,18S,20S)−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−8−(3−トルイジノカルボニル)−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−18−イル］カルバメート；
    (8S,18S,20S)−18−アミノ−25−フルオロ−N−(3−メチルフェニル)−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    tert−ブチル N−[(8S,18S,20S)−8−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−18−イル］カルバメート；
    (8S,18S,20S)−18−アミノ−N−ベンジル−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    ベンジル N−[(9S,11S,15S)−11−[(4−ブロモベンジル)オキシ]−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］カルバメート；
    (9S,11S,15S)−15−アミノ−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−14,19−ジオン；
    (9S,11S,15S)−15−アミノ−11−(ベンジルオキシ)−18,21−ジメチル−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−14,19−ジオン；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−(ベンジルオキシ)−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］アセタミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−3−メチルブタンアミド；
    3−フルオロ−N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］ベンズアミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］メタンスルホンアミド；
    メチル N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］カルバメート；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−N'−メチルウレア；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−N'−(3−ピリジニル)ウレア；
    N−[(9S,11S,15S)−11−メトキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−N'−(2−ナフチル)ウレア；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−2−フェニルアセタミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−3−メトキシベンズアミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−2−ナフタレンスルホンアミド；
    3−(4−フルオロフェニル)−N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］プロパンアミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−2−(1H−インドール−3−イル）アセタミド；
    (9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−15−{[2−(2−ナフチル)エチル]アミノ}−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−14,19−ジオン；
    (9S,11S,15S)−15−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−14,19−ジオン；
    ベンジル N−[(13S,19S)−4,8−ジメチル−23−ニトロ−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    ベンジル N−[(13R,19S)−4,8−ジメチル−23−ニトロ−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    (13S,19S)−13−アミノ−4,8−ジメチル−23−ニトロ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−7,14−ジオン；
    ベンジル N−[(13S,19S)−23−アミノ−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    ベンジル N−[(13S,19S)−23−(アセチルアミノ)−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    N−[(13S,19S)−13−アミノ−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−23−イル］アセタミド；
    N−(2−クロロフェニル)−N'−[(13S,19S)−4,8−ジメチル−23−ニトロ−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］ウレア；
    N−[(13S,19S)−23−アミノ−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］−N'−(2−クロロフェニル)ウレア；
    N−[(13S,19S)−13−{[(2−クロロアニリノ)カルボニル]アミノ}−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−23−イル］メタンスルホンアミド；
    N−[(13S,19S)−4,8−ジメチル−23−ニトロ−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    N−[(13S,19S)−23−アミノ−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    N−[(13S,19S)−4,8−ジメチル−23−[(メチルスルホニル)アミノ]−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    N−[(13S,19S)−13−アミノ−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−23−イル］メタンスルホンアミド；
    ベンジル N−[(13S,19S)−4,8−ジメチル−23−[(メチルスルホニル)アミノ]−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    ベンジル N−[(13S,19S)−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−23−(2−ピリミジニルアミノ)−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］カルバメート；
    (13S,19S)−13−アミノ−4,8−ジメチル−23−(2−ピリミジニルアミノ)−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−7,14−ジオン；
    N−[(13S,19S)−13−(ジメチルアミノ)−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−23−イル］アセタミド；
    N−[(13S,19S)−23−(アセチルアミノ)−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］−2−フェニルアセタミド；
    N−[(13S,19S)−13−{[(3−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−23−イル］アセタミド；
    N−[(13S,19S)−13−{[(イソブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−23−イル］アセタミド；
    N−[(13S,19S)−4,8−ジメチル−23−[(メチルスルホニル)アミノ]−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−13−イル］−4−フルオロベンズアミド；
    N−[(13S,19S)−13−[(3−フルオロベンジル)アミノ]−4,8−ジメチル−7,14−ジオキソ−21−オキサ−3,8,15,27−テトラアザテトラシクロ[20.2.2.12,6.015,19]ヘプタコサ−1(24),2(27),3,5,22,25−ヘキサン−23−イル］メタンスルホンアミド；
    ベンジル N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］カルバメート；
    (15R,16aS)−15−アミノ−10−メチル−10,11,15,16,16a,17−ヘキサヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−9,12−ジオン；
    (15R,16aS)−15−(ジメチルアミノ)−10−メチル−10,11,15,16,16a,17−ヘキサヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−9,12−ジオン；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］アセタミド；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］−3−メチルブタンアミド；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］−2−(ジメチルアミノ)アセタミド；
    tert−ブチル N−(3−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］アミノ−3−オキソプロピル)カルバメート；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］−3−アミノプロパンアミド；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］−3−フルオロベンズアミド；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］イソニコチンアミド；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］−N'−メチルウレア；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］−N'−(3−ピリジニル)ウレア；
    2−メトキシエチル N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］カルバメート；
    tert−ブチル 3−[({[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］アミノ}カルボニル)アミノ]プロパノエート；
    3−[({[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］メタンスルホンアミド；
    N−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    (15R,16aS)−15−[(3−フルオロベンジル)アミノ]−10−メチル−10,11,15,16,16a,17−ヘキサヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−9,12−ジオン；
    (15R,16aS)−15−(イソブチルアミノ)−10−メチル−10,11,15,16,16a,17−ヘキサヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−9,12−ジオン；
    N''−[(15R,16aS)−10−メチル−9,12−ジオキソ−9,10,11,12,15,16,16a,17−オクタヒドロ−14H−ジベンゾ[i,k]ピロロ[2,1−c][1,4,7]オキサジアザシクロドデシン−15−イル］−N,N,N',N'−テトラメチルグアニジン；
    ベンジル (16S,18S)−16−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7,13−ジオキソ−4−(トリフルオロメチル)−5,20−ジオキサ−3,8,11,14−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.02,6.014,18]ペンタコサ−1(25),2(6),3,21,23−ペンタエン−11−カルボキシレート；
    tert−ブチル N−[(16S,18S)−7,13−ジオキソ−4−(トリフルオロメチル)−5,20−ジオキサ−3,8,11,14−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.02,6.014,18]ペンタコサ−1(25),2(6),3,21,23−ペンタエン−16−イル］カルバメート；
    ベンジル (16S,18S)−16−アミノ−7,13−ジオキソ−4−(トリフルオロメチル)−5,20−ジオキサ−3,8,11,14−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.02,6.014,18]ペンタコサ−1(25),2(6),3,21,23−ペンタエン−11−カルボキシレート；
    アリル N−[(12R,16S,18S)−16−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    アリル N−[(12R,16S,18S)−16−アミノ−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    2−(1H−イミダゾール−1−イル）−N−[(12R,16S,18S)−12−{[2−(1−ナフチル)アセチル]アミノ}−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−{[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ}−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    2−(3−クロロフェニル)−N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−{[2−(1−ピロリジニル)アセチル]アミノ}−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］アセタミド；
    2−シクロヘキシル−N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−{[2−(1−ピロリジニル)アセチル]アミノ}−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］アセタミド；
    N−[(12R,16S,18S)−12−{[(1−ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］−2−(1−ピロリジニル)アセタミド；
    N−[(12R,16S,18S)−12−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］−2−(1−ピロリジニル)アセタミド；
    ベンジル N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−{[2−(1−ピロリジニル)アセチル]アミノ}−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    N−[(12R,16S,18S)−12−アミノ−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］−2−(1−ピロリジニル)アセタミド；
    N−[(12R,16S,18S)−12−{[2−(1−ナフチル)エチル]アミノ}−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］−2−(1−ピロリジニル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンジル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンジル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンジル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−N'−(2−ナフチル)ウレア；
    N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンジル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−ナフタレンスルホンアミド；
    N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンジル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−3−(2−ナフチル)プロパンアミド；
    N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンジル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−3−フェニルプロパンアミド；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンジル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］アセタミド；
    ベンジル (9S,11R)−11−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−16−カルボキシレート；
    N−[(9S,11R)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンゾイル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−ベンジル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−14,20−ジオキソ−16−フェネチル−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−14,20−ジオキソ−16−(3−フェニルプロピル)−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−イソペンチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−イソブチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    2−(ジメチルアミノ)エチル (9S,11R)−11−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−16−カルボキシレート；
    N−[(9S,11R)−16−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；または
    3,3−ジメチル−N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］ブタンアミド。
  8. 以下から選択される、請求項１〜７のいずれか記載の化合物：
    tert−ブチル N−[(12R,16S,18S)−12−アミノ−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］カルバメート；
    N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−{[2−(1−ピロリジニル)アセチル]アミノ}−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    ベンジル N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］カルバメート；
    ベンジル N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］カルバメート；
    2−(ジメチルアミノ)−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    N−[(10S,12S,16S)−16−[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]−20−メチル−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−12−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    3−メチル−N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］ブタンアミド；
    N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−15,21−ジオキソ−16−[(2−フェニルアセチル)アミノ]−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−12−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］ベンズアミド；
    N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］ブタンアミド；
    N−[(10S,12S,16S)−20−メチル−12−{[2−(2−ナフチル)アセチル]アミノ}−15,21−ジオキソ−8−オキサ−14,20−ジアザテトラシクロ[20.3.1.02,7.010,14]ヘキサコサ−1(26),2,4,6,22,24−ヘキサン−16−イル］ペンタンアミド；
    (10R,15S)−4−メトキシ−10,16−ジメチル−12,17−ジオキソ−N−(3−ピリジニルメチル)−8−オキサ−11,16−ジアザトリシクロ[16.3.1.02,7]ドコサ−1(22),2,4,6,18,20−ヘキサン−15−カルボキサミド；
    tert−ブチル N−[(9S,11R)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］カルバメート；
    tert−ブチル N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］カルバメート；
    N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−(3−フルオロベンジル)−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11R)−16−メチル−14,20−ジオキソ−7−オキサ−13,16,19,23−テトラアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.09,13]ヘキサコサ−1(25),2(26),3,5,21,23−ヘキサン−11−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    (13S,16R)−13−アミノ−16−メチル−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−14−オン；
    N−[(13S,16R)−16−メチル−14−オキソ−18−オキサ−8−チア−15−アザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−13−イル］−2−(1−ピロリジニル)アセタミド；
    (10R,13S)−13−アミノ−10−メチル−8−オキサ−18−チア−11,21−ジアザトリシクロ[17.3.1.02,7]トリコサ−1(23),2,4,6,19,21−ヘキサン−12−オン；
    (8S,18S,20S)−18−アミノ−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−N−フェニル−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    (8S,18S,20S)−18−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−25−フルオロ−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    (8S,18S,20S)−18−アミノ−25−フルオロ−N−(3−メチルフェニル)−6,15−ジオキソ−10,22−ジオキサ−4−チア−7,16−ジアザテトラシクロ[21.3.1.12,5.016,20]オクタコサ−1(27),2,5(28),23,25−ペンタエン−8−カルボキサミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−メトキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−2−(2−ナフチル)アセタミド；
    N−[(9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−14,19−ジオキソ−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−15−イル］−N'−(2−ナフチル)ウレア；
    (9S,11S,15S)−11−ヒドロキシ−18,21−ジメチル−15−{[2−(2−ナフチル)エチル]アミノ}−7−オキサ−3−チア−13,18,21,22−テトラアザテトラシクロ[18.2.1.02,6.09,13]トリコサ−1(22),2(6),4,20(23)−テトラエン−14,19−ジオン；
    2−(1H−イミダゾール−1−イル）−N−[(12R,16S,18S)−12−{[2−(1−ナフチル)アセチル]アミノ}−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］アセタミド；
    N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−{[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ}−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］−2−(1−ナフチル)アセタミド；
    2−(3−クロロフェニル)−N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−{[2−(1−ピロリジニル)アセチル]アミノ}−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］アセタミド；
    2−シクロヘキシル−N−[(12R,16S,18S)−8,13−ジオキソ−16−{[2−(1−ピロリジニル)アセチル]アミノ}−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−12−イル］アセタミド；または
    N−[(12R,16S,18S)−12−{[(1−ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}−8,13−ジオキソ−20−オキサ−9,14−ジアザテトラシクロ[19.3.1.02,7.014,18]ペンタコサ−1(25),2,4,6,21,23−ヘキサン−16−イル］−2−(1−ピロリジニル)アセタミド。
  9. 治療上活性な成分として用いるための、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
  10. ｉ）サブタイプ1のエンドセリン変換酵素に対する阻害活性（ECE−1）
    ｉｉ）システインプロテアーゼカテプシンSに対する阻害活性（CatS）
    ｉｉｉ）オキシトシン（OT）受容体に対する拮抗作用
    ｉｖ）チロトロピン放出ホルモン（TRH）受容体に対する拮抗作用
    ｖ）ボンベシン3（BB3）受容体に対するアゴニスト活性
    ｖｉ）ロイコトリエンB4（LTB4）受容体に対するアンタゴニスト活性
    および／または
    ｖｉｉ）少なくとも一つの細菌株、特にStaphylococcus aureusまたはStreptococcus pneumoniae、に対する抗菌活性
    を有する治療上活性な物質として用いるための、請求項９記載の化合物。
  11. 請求項１〜８のいずれか記載の化合物若しくはそれら化合物の混合物、またはそれらの製薬的に許容される塩、および少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含有する、医薬組成物。
  12. 経口、局所、経皮、注射、バッカル投与、経粘膜、肺投与または吸入に適した、特に錠剤、ドラジェ、カプセル、溶液、液体、ゲル、湿布、クリーム、軟膏、シロップ、スラリー、懸濁液、スプレー、噴霧器または坐剤の形態の、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. ｉ）サブタイプ1のエンドセリン変換酵素に対する阻害活性（ECE−1）
    ｉｉ）システインプロテアーゼカテプシンSに対する阻害活性（CatS）
    ｉｉｉ）オキシトシン（OT）受容体に対する拮抗作用
    ｉｖ）チロトロピン放出ホルモン（TRH）受容体に対する拮抗作用
    ｖ）ボンベシン3（BB3）受容体に対するアゴニスト活性
    ｖｉ）ロイコトリエンB4（LTB4）受容体に対するアンタゴニスト活性
    および／または
    ｖｉｉ）少なくとも一つの細菌株、特にStaphylococcus aureusまたはStreptococcus pneumoniae、に対する抗菌活性
    を有する医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか記載の化合物の使用。
  14. ｉ）強い血管収縮性を有するペプチドエンドセリン−1（ET−1）の異常に高い血漿または組織のレベルに起因する疾患（全身および肺高血圧症、脳血管痙攣および発作、喘息、心臓および腎不全、アテローム性動脈硬化症、子癇前症、良性前立腺過形成、発癌現象など）；
    ｉｉ）カテプシンSに関連する広範囲の疾患（神経因性痛覚過敏症、肥満を含む）、および特に免疫系の疾患、例えば関節リウマチ（RA）、多発性硬化症（MS）、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、および慢性閉塞性肺疾患（COPD）；
    ｉｉｉ）早産などの、オキシトシン（OT）の過剰発現に関連した疾患および状態；
    ｉｖ）甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）のホメオスタシスシステムの機能不全に関連する疾患（乳児痙攣、全身性および難治性部分発作、急性膵炎の浮腫や破壊的なフォーム、および特定の炎症性疾患（例えば、自己免疫疾患、炎症性腸疾患などの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、癌関連疲労または鬱病およびアルツハイマー病）；
    ｖ）ボンベシン3（BB3）受容体の機能不全に関連する疾患、例えば、肥満およびグルコース代謝の障害、肺の発達の障害、肺疾患、CNS障害および発癌現象など；
    ｖｉ）ロイコトリエンB4（LTB4）受容体の遮断により潜在的に治療可能な疾患、具体的には、炎症性およびアレルギー性疾患、例えば喘息、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマチ（RA）および炎症性腸疾患（IBD）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、肺移植後の閉塞性細気管支炎、または間質性肺疾患；および／または
    ｖｉｉ）以下に関連する感染を含む、微生物によって引き起こされる様々な感染（特に黄色ブドウ球菌や連鎖球菌肺炎）：a）嚢胞性線維症、肺気腫、喘息や肺炎などの呼吸器疾患、b）外科的創傷、外傷性創傷、創傷、やけどの傷またはヘルペス、天然痘、風疹または麻疹などの皮膚または軟組織疾患、c）伝染性下痢症、壊死性腸炎、虫垂炎または胃腸炎または膵炎などの消化器系疾患、d)角膜炎や眼内炎等の眼疾患、e）の耳の疾患、例えば耳炎、f）脳膿瘍、脳炎などのCNS疾患、または髄膜炎g）骨軟骨炎や骨髄炎などの骨疾患、h）心内膜炎および心膜炎などの心血管疾患、またはi）精巣上体炎、前立腺炎および尿道炎などの泌尿生殖器系の疾患
    の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか記載の化合物の使用。
  15. ｉ）強い血管収縮性を有するペプチドエンドセリン−1（ET−1）の異常に高い血漿または組織のレベルに起因する疾患（全身および肺高血圧症、脳血管痙攣および発作、喘息、心臓および腎不全、アテローム性動脈硬化症、子癇前症、良性前立腺過形成、発癌現象など）；
    ｉｉ）カテプシンSに関連する広範囲の疾患（神経因性痛覚過敏症、肥満を含む）、および特に免疫系の疾患、例えば関節リウマチ（RA）、多発性硬化症（MS）、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、および慢性閉塞性肺疾患（COPD）；
    ｉｉｉ）早産などの、オキシトシン（OT）の過剰発現に関連した疾患および状態；
    ｉｖ）甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）のホメオスタシスシステムの機能不全に関連する疾患（乳児痙攣、全身性および難治性部分発作、急性膵炎の浮腫や破壊的なフォーム、および特定の炎症性疾患（例えば、自己免疫疾患、炎症性腸疾患などの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、癌関連疲労または鬱病およびアルツハイマー病）；
    ｖ）ボンベシン3（BB3）受容体の機能不全に関連する疾患、例えば、肥満およびグルコース代謝の障害、肺の発達の障害、肺疾患、CNS障害および発癌現象など；
    ｖｉ）ロイコトリエンB4（LTB4）受容体の遮断により潜在的に治療可能な疾患、具体的には、炎症性およびアレルギー性疾患、例えば喘息、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性関節リウマチ（RA）および炎症性腸疾患（IBD）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、肺移植後の閉塞性細気管支炎、または間質性肺疾患；および／または
    ｖｉｉ）以下に関連する感染を含む、微生物によって引き起こされる様々な感染（特に黄色ブドウ球菌や連鎖球菌肺炎）：a）嚢胞性線維症、肺気腫、喘息や肺炎などの呼吸器疾患、b）外科的創傷、外傷性創傷、創傷、やけどの傷またはヘルペス、天然痘、風疹または麻疹などの皮膚または軟組織疾患、c）伝染性下痢症、壊死性腸炎、虫垂炎または胃腸炎または膵炎などの消化器系疾患、d)角膜炎や眼内炎等の眼疾患、e）の耳の疾患、例えば耳炎、f）脳膿瘍、脳炎などのCNS疾患、または髄膜炎g）骨軟骨炎や骨髄炎などの骨疾患、h）心内膜炎および心膜炎などの心血管疾患、またはi）精巣上体炎、前立腺炎および尿道炎などの泌尿生殖器系の疾患
    の予防または治療のための、請求項１〜８のいずれか記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
  16. 医薬におけるリードファインディングのための、請求項１〜８のいずれか記載の化合物の使用。
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