JP2015229671A - Retinal pigment epithelial cell protectant - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、網膜色素上皮細胞障害若しくは変性による眼疾患の予防又は治療剤に関する。 The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for eye diseases caused by retinal pigment epithelial cell damage or degeneration.
網膜は約０．１〜０．３ｍｍの厚みを持ち、１０種類の細胞群が層状に重なっている。このうち最も外側に位置する網膜色素上皮細胞は、脈絡膜と近接し、視細胞の機能維持に重要な役割を果たしている。従って網膜色素上皮細胞が様々な要因によって障害を受けると、著しい視覚機能低下を起こし、深刻な眼疾患へと至る。中でも加齢黄斑変性症では、網膜の中心部にある黄斑部が加齢に伴って障害・変性を受けるが、脈絡膜からの新生血管によって障害を受ける滲出型と新生血管を生じないが、黄斑部周辺の網膜色素上皮細胞が機能低下を起こし、徐々に変性していく萎縮型の二つのタイプが知られている。現在、滲出型に対する治療方法は複数の選択肢があり、直接的に新生血管の成長をくい止めるレーザー光凝固や光線力学療法、また血管新生に強く関与する血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を阻害する抗ＶＥＧＦ薬の投与などが行われており、一定の臨床成績を治めている。しかしながらもう一方のタイプである萎縮型に対する有効な治療方法は未だ確立されていない。
網膜色素変性症においても視細胞及び網膜色素上皮細胞が傷害されることで、暗順応障害（夜盲）や視野狭窄のような症状をきたすことを特徴とする遺伝性疾患であることが知られているが、未だ根本的な治療方法は確立されてない。
このように萎縮型加齢黄斑変性症や網膜色素変性症は、網膜色素上皮細胞の障害が主な原因となって起こるので、網膜色素上皮細胞そのものを保護するような薬剤があれば、新たな治療薬としての期待が持たれる。
The retina has a thickness of about 0.1 to 0.3 mm, and 10 types of cell groups are layered. Of these, the outermost retinal pigment epithelial cells are close to the choroid and play an important role in maintaining the function of the photoreceptor cells. Therefore, when the retinal pigment epithelial cells are damaged by various factors, the visual function is significantly lowered, leading to serious eye diseases. In particular, in age-related macular degeneration, the macula in the central part of the retina is damaged and degenerated with age, but the exudate and new blood vessels that are damaged by new blood vessels from the choroid do not form, but the macular region Two types of atrophy are known, in which peripheral retinal pigment epithelial cells undergo functional deterioration and gradually degenerate. Currently, there are multiple options for the treatment of exudative type, laser photocoagulation and photodynamic therapy that directly block the growth of new blood vessels, and anti-VEGF that inhibits vascular endothelial growth factor (VEGF), which is strongly involved in angiogenesis Medicine is administered, and certain clinical results are governed. However, an effective treatment method for the other type of atrophic type has not yet been established.
Retinitis pigmentosa is also known to be a hereditary disease characterized by symptoms such as dark adaptation disorder (night blindness) and visual field stenosis due to damage to photoreceptor cells and retinal pigment epithelial cells. However, a fundamental treatment method has not been established yet.
As described above, atrophic age-related macular degeneration and retinitis pigmentosa occur mainly due to retinal pigment epithelial cell damage. Therefore, if there is a drug that protects retinal pigment epithelial cells themselves, Expectation as a therapeutic drug.
一方、下記式（１）で表される（Ｓ）−４−フルオロ−５−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン（以下、化合物１）は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療剤、特に緑内障の予防及び治療剤として有用であることが示されているが（特許文献１〜５参照）、網膜色素上皮細胞に対する保護作用については全く開示されていない。 On the other hand, (S) -4-fluoro-5- (2-methyl-1,4-diazepan-1-ylsulfonyl) isoquinoline (hereinafter referred to as Compound 1) represented by the following formula (1) is used for cerebral infarction and cerebral hemorrhage. It has been shown to be useful as a prophylactic and therapeutic agent for cerebrovascular disorders such as subarachnoid hemorrhage and cerebral edema, particularly glaucoma prophylactic and therapeutic agent (see Patent Documents 1 to 5). No protective action is disclosed.
本発明の課題は、新たな網膜色素上皮細胞保護剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide a novel retinal pigment epithelial cell protective agent.
本発明者らは、化合物１の網膜色素上皮細胞に対する保護作用を検討したところ、本化合物がスペルミジンによって誘発される網膜色素上皮細胞死を抑制することを見出し、化合物１が、網膜色素上皮細胞の保護や変性、特に萎縮型加齢黄斑変性症、網膜色素変性症等に対する有効な予防又は治療剤であることを見出した。 The present inventors examined the protective effect of Compound 1 on retinal pigment epithelial cells. As a result, they found that the present compound suppresses retinal pigment epithelial cell death induced by spermidine. It has been found that it is an effective preventive or therapeutic agent for protection and degeneration, particularly atrophic age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa and the like.
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔３〕を提供するものである。
〔１〕下記式（１）
That is, the present invention provides the following [1] to [3].
[1] The following formula (1)
で表される（Ｓ）−４−フルオロ−５−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする網膜色素上皮細胞障害若しくは変性による眼疾患の予防又は治療剤。
〔２〕網膜色素変性症又は萎縮型加齢黄斑変性症の予防又は治療剤である〔１〕記載の予防又は治療剤。
〔３〕下記式（１）
Retinal pigment epithelium containing (S) -4-fluoro-5- (2-methyl-1,4-diazepan-1-ylsulfonyl) isoquinoline, an acid addition salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient A preventive or therapeutic agent for ocular diseases caused by cell damage or degeneration.
[2] The preventive or therapeutic agent according to [1], which is a preventive or therapeutic agent for retinitis pigmentosa or atrophic age-related macular degeneration.
[3] The following formula (1)
で表される（Ｓ）−４−フルオロ−５−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする網膜色素上皮細胞保護剤。 Retinal pigment epithelium containing (S) -4-fluoro-5- (2-methyl-1,4-diazepan-1-ylsulfonyl) isoquinoline, an acid addition salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient Cytoprotective agent.
本発明によれば、網膜色素上皮細胞の障害、変性による眼疾患、例えば萎縮型加齢黄斑変性症又は網膜色素変性症に対する予防又は治療剤が提供できる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the prevention or treatment agent with respect to the disorder | damage | failure of a retinal pigment epithelial cell, the eye disease by degeneration, for example, atrophic type age-related macular degeneration or a retinitis pigmentosa can be provided.
化合物１は、特許文献１〜３に記載の方法によって製造でき、酸付加塩又はそれらの溶媒和物の形で用いることもできる。付加塩を形成する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。 Compound 1 can be produced by the methods described in Patent Documents 1 to 3, and can also be used in the form of acid addition salts or solvates thereof. Acids that form addition salts include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, or acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid. Examples thereof include salts of organic acids such as acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid.
化合物１は、後記実施例に示すように、網膜色素上皮細胞保護作用を有する。従って、化合物１、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトを含む動物における、網膜色素上皮細胞の障害又は変性によって引き起こされる眼疾患に対する予防又は治療薬として有用であり、当該疾患としては、萎縮型加齢黄斑変性症、網膜色素変性症等が挙げられる。 Compound 1 has a protective effect on retinal pigment epithelial cells as shown in Examples below. Therefore, Compound 1, its acid addition salt or solvate thereof is useful as a prophylactic or therapeutic agent for eye diseases caused by retinal pigment epithelial cell damage or degeneration in animals including humans. And atrophic age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa and the like.
また医薬用途における投与経路としては、経口あるいは非経口のいずれであってもよく、非経口の場合は、点眼または硝子体注入が好ましい。投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、点眼剤または注射剤が好ましい。 In addition, the administration route in pharmaceutical use may be either oral or parenteral, and in the case of parenteral, eye drops or vitreous injection is preferable. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops, eye ointments and the like, and eye drops or injections are preferred.
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて化合物１に組み合わせて、調製することができる。 For example, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders are lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate and other excipients, stearic acid, magnesium stearate , Lubricants such as talc, binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, A coating agent such as a silicone resin, a stabilizer such as ethyl paraoxybenzoate and benzyl alcohol, a flavoring agent such as a sweetener, an acidulant, and a fragrance can be combined with Compound 1 as necessary to prepare.
また、点眼剤、注射剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、氷酢酸、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等の可溶化又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて化合物１に組み合わせて、調製することができ、ｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。また眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を必要に応じて使用して、製剤化することができる。
Parenteral preparations such as eye drops and injections include, for example, isotonic agents such as glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol, phosphoric acid, phosphate, citric acid, glacial acetic acid, Buffers such as ε-aminocaproic acid and trometamol, pH regulators such as hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate,
投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。 The dose can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like. For example, in the case of an oral preparation, 0.01 to 1000 mg per day, preferably 1 to 100 mg can be administered once or divided into several times.
また、点眼剤の場合には、通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。また、注射剤の場合には、通常０．０００１〜１０００ｍｇの濃度のものを一回又は数回に分けて投与することができる。 In the case of eye drops, those having a concentration of usually 0.0001% to 10% (w / v), preferably 0.01% to 5% (w / v) are divided into one time or several times. Can be administered. In the case of injections, those having a concentration of usually 0.0001 to 1000 mg can be administered once or divided into several times.
以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、これにより本発明は限定されるものではない。
（試験例１）
特開２０１２−６９１９号公報を参考にして、スペルミジン誘発網膜色素上皮細胞死に対する化合物１の効果を評価した。
ヒト網膜色素上皮細胞（ＡＲＰＥ−１９）を１０％牛胎児血清（以下、「ＦＢＳ」ともいう）含有ダルベッコ変法イーグル培地（以下、「ＤＭＥＭ」ともいう）／Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地にて培養し、９６ｗｅｌｌプレートに０．７５×１０4ｃｅｌｌs／１００μＬ／ｗｅｌｌになるように播種した。３７℃、５％ＣＯ2／９５％ Ａｉｒの条件下で一晩培養後、化合物１（３および１０μＭ）を含む１００μＬのスペルミジン（２５０μＭ）含有培地に交換した後、３７℃、５％ＣＯ２／９５％ Ａｉｒの条件下で一晩培養した。なお、化合物１はＤＭＳＯに溶解し、０．１％ＤＭＳＯを含む１００μＬの１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地に交換した群を正常対照群とした。また、０．１％ＤＭＳＯを含む１００μＬのスペルミジン（２５０μＭ）含有培地に交換した群を溶媒処置群とした。培地交換の２４時間後に、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（同仁化学）を用いて生細胞数を計測し、下記数式１に従い、細胞死抑制率（％）を算出した。なお、細胞を播種せず、測定溶液のみ添加したウェルの吸光度をブランクとして、全ての測定値から差し引いた。各群の例数は３である。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited by this.
(Test Example 1)
With reference to JP2012-6919A, the effect of Compound 1 on spermidine-induced retinal pigment epithelial cell death was evaluated.
Human retinal pigment epithelial cells (ARPE-19) were treated with Dulbecco's modified Eagle medium (hereinafter also referred to as “DMEM”) / Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum (hereinafter also referred to as “FBS”). The cells were cultured and seeded on a 96-well plate at 0.75 × 10 4 cells / 100 μL / well. After overnight culture under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 /95% Air, the medium was changed to 100 μL of spermidine (250 μM) -containing compound 1 (3 and 10 μM), and then 37 ° C., 5% CO 2 / The cells were cultured overnight under the condition of 95% Air. In addition, the group which melt | dissolved the compound 1 in DMSO and replaced | exchanged for 100
（数式１）
細胞死抑制率（％）＝（（Ａｂｓｘ−Ａｂｓ０）／（Ａｂｓｎ−Ａｂｓ０））×１００
Ａｂｓ０：溶媒処置群の吸光度
Ａｂｓｎ：正常対照群の吸光度
Ａｂｓｘ：薬物処置群の吸光度
(Formula 1)
Cell death inhibition rate (%) = ((Absx−Abs0) / (Absn−Abs0)) × 100
Abs0: Absorbance of solvent-treated group Absn: Absorbance of normal control group Absx: Absorbance of drug-treated group
その結果、化合物１は、３μＭ、１０μＭの濃度において、それぞれ６８％、８９％の抑制率を示した（表１及び図１）。 As a result, Compound 1 showed inhibition rates of 68% and 89%, respectively, at concentrations of 3 μM and 10 μM (Table 1 and FIG. 1).
（考察）
以上の結果から、化合物１はスペルミジンによって誘発される網膜色素上皮細胞死を抑制する。すなわち化合物１、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物は、網膜色素上皮細胞の障害、変性によって起こる疾患の予防又は治療に対して有効であると考えられる。
(Discussion)
From the above results, Compound 1 suppresses retinal pigment epithelial cell death induced by spermidine. That is, Compound 1, its acid addition salt or solvate thereof is considered effective for the prevention or treatment of diseases caused by damage or degeneration of retinal pigment epithelial cells.
（製剤例１）
点眼剤（１００ｍＬ中）
化合物１ ０．４ｇ
リン酸二水素ナトリウム水和物 ０．６ｇ
リン酸水素二ナトリウム水和物 １．４ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．３ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
(Formulation example 1)
Eye drops (in 100 mL)
Compound 1 0.4 g
Sodium dihydrogen phosphate hydrate 0.6g
Disodium hydrogen phosphate hydrate 1.4g
Benzalkonium chloride 0.01g
Sodium chloride 0.3g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount
（製剤例２）
点眼剤（１００ｍＬ中）
化合物１ ０．４ｇ
ホウ酸 ０．２ｇ
濃グリセリン ０．２５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
(Formulation example 2)
Eye drops (in 100 mL)
Compound 1 0.4 g
Boric acid 0.2g
Concentrated glycerin 0.25g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount
（製剤例３）
点眼剤（１００ｍＬ中）
化合物１ ０．４ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
濃グリセリン ２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
(Formulation example 3)
Eye drops (in 100 mL)
Compound 1 0.4 g
Sodium edetate 0.05g
Concentrated glycerin 2.0g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount
（製剤例４）
点眼剤（１００ｍＬ中）
化合物１ ０．４ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．８ｇ
塩化ナトリウム ０．５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
(Formulation example 4)
Eye drops (in 100 mL)
Compound 1 0.4 g
Sodium dihydrogen phosphate 0.8g
Sodium chloride 0.5g
Benzalkonium chloride 0.005g
Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount
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