JP2015224228A - Tablet and coated tablet - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、錠剤及びコーティング錠に関する。 The present invention relates to tablets and coated tablets.
クレマスチンフマル酸塩は、抗ヒスタミン薬の１つであり、その薬効増大のために、ＮＳＡＩＤｓ等の解熱鎮痛薬と併用されることがある。例えば、特許文献１には、ＮＳＡＩＤｓの１つであるロキソプロフェンナトリウムが、クレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強することが開示されている。
ＮＳＡＩＤｓは、胃酸分泌促進作用を有し、胃酸分泌過多による胃腸障害を引き起こすことがある。そのため、ＮＳＡＩＤｓを含有する製剤には、通常、水酸化アルミニウム等の制酸剤が併せて含有される。
Clemastine fumarate is one of the antihistamines and may be used in combination with antipyretic analgesics such as NSAIDs in order to increase its efficacy. For example, Patent Document 1 discloses that loxoprofen sodium, one of NSAIDs, enhances the antihistamine action of clemastine fumarate.
NSAIDs have gastric acid secretion promoting action and may cause gastrointestinal disorders due to excessive gastric acid secretion. Therefore, a preparation containing NSAIDs usually contains an antacid such as aluminum hydroxide.
しかし、クレマスチンフマル酸塩とＮＳＡＩＤｓ等の解熱鎮痛薬とを組合せて含有する錠剤に、水酸化アルミニウム等の制酸剤を併せて含有させると、制酸剤がクレマスチンフマル酸塩を分解するため、錠剤中のクレマスチンフマル酸塩の含有量が経時的に低下する。
このような錠剤中の成分同士の相互作用を抑えるには、通常、打錠前に成分毎に造粒したり被覆したりして、成分同士を接触しにくくさせる方法が採用される。
However, when a tablet containing a combination of clemastine fumarate and an antipyretic analgesic such as NSAIDs is added together with an antacid such as aluminum hydroxide, the antacid decomposes clemastine fumarate, The content of clemastine fumarate in the tablet decreases with time.
In order to suppress the interaction between the components in such a tablet, a method is generally adopted in which each component is granulated or coated before tableting so that the components are less likely to contact each other.
本発明者等は、鋭意検討の結果、クレマスチンフマル酸塩と制酸剤とを含有する錠剤において、クレマスチンフマル酸塩を造粒しただけでは、クレマスチンフマル酸塩の分解が抑えられないことを見出した。加えて、本発明者等は、クレマスチンフマル酸塩と制酸剤とを含有する錠剤において、制酸剤を造粒すると、錠剤の崩壊性が低下することを見出した。
そこで、本発明は、クレマスチンフマル酸塩と乾燥水酸化アルミニウムゲルとを含有する錠剤において、前記クレマスチンフマル酸塩の安定性に優れ、かつ、錠剤の崩壊性が良好な、錠剤及びコーティング錠を目的とする。
As a result of intensive studies, the present inventors have found that, in tablets containing clemastine fumarate and an antacid, simply granulating clemastine fumarate does not suppress degradation of clemastine fumarate. It was. In addition, the present inventors have found that when tablets containing clemastine fumarate and an antacid are granulated, the disintegration of the tablet decreases.
Therefore, the present invention aims at tablets and coated tablets that are excellent in stability of the clemastine fumarate and have good disintegration in tablets containing clemastine fumarate and dry aluminum hydroxide gel. And
本発明は、以下の［１］〜［４］の態様を有する。
［１］クレマスチンフマル酸塩を含む粒子（Ａ）と、造粒されておらず、被覆されていない乾燥水酸化アルミニウムゲル（Ｂ）と、無水カフェイン（Ｃ）と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（Ｄ）と、ジヒドロコデインリン酸塩（Ｅ）と、崩壊剤（Ｆ）とを含有する錠剤。
［２］前記クレマスチンフマル酸塩に対する、前記無水カフェイン（Ｃ）、前記ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（Ｄ）及び前記ジヒドロコデインリン酸塩（Ｅ）の合計の質量比「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」は、５０以上である、［１］に記載の錠剤。
［３］前記クレマスチンフマル酸塩を含む粒子（Ａ）は、造粒粒子である、［１］又は［２］に記載の錠剤。
［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤が、コーティング剤でコーティングされた、コーティング錠。
The present invention has the following aspects [1] to [4].
[1] Particles (A) containing clemastine fumarate, ungranulated dry aluminum hydroxide gel (B), anhydrous caffeine (C), and dl-methylephedrine hydrochloride A tablet containing (D), dihydrocodeine phosphate (E), and a disintegrant (F).
[2] The total mass ratio of the anhydrous caffeine (C), the dl-methylephedrine hydrochloride (D) and the dihydrocodeine phosphate (E) to the clemastine fumarate “(C component + D component + E component) ) / Clemastine fumarate "is 50 or more tablets according to [1].
[3] The tablet according to [1] or [2], wherein the particle (A) containing the clemastine fumarate is a granulated particle.
[4] A coated tablet in which the tablet according to any one of [1] to [3] is coated with a coating agent.
本発明によれば、クレマスチンフマル酸塩と乾燥水酸化アルミニウムゲルとを含有する錠剤において、前記クレマスチンフマル酸塩の安定性に優れ、かつ、錠剤の崩壊性が良好な、錠剤及びコーティング錠を提供できる。 According to the present invention, in tablets containing clemastine fumarate and dry aluminum hydroxide gel, there are provided tablets and coated tablets having excellent stability of the clemastine fumarate and good disintegration of the tablets. it can.
＜錠剤＞
本発明の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩を含む粒子（Ａ）（以下、「Ａ成分」という。）と、造粒されておらず、被覆されていない乾燥水酸化アルミニウムゲル（Ｂ）（以下、「Ｂ成分」という。）と、無水カフェイン（Ｃ）（以下、「Ｃ成分」という。）と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（Ｄ）（以下、「Ｄ成分」という。）と、ジヒドロコデインリン酸塩（Ｅ）（以下、「Ｅ成分」という。）と、崩壊剤（Ｆ）（以下、「Ｆ成分」という。）とを含有する。
<Tablets>
The tablet of the present invention comprises particles (A) containing clemastine fumarate (hereinafter referred to as “component A”), dry granulated uncoated aluminum hydroxide gel (B) (hereinafter referred to as “A”). "B component"), anhydrous caffeine (C) (hereinafter referred to as "C component"), dl-methylephedrine hydrochloride (D) (hereinafter referred to as "D component"), and dihydrocodeineline An acid salt (E) (hereinafter referred to as “E component”) and a disintegrant (F) (hereinafter referred to as “F component”) are contained.
錠剤の大きさは特に限定されず、錠剤の服用性及び製造性の点から、錠剤は直径６〜１３ｍｍであることが好ましく、７〜１０ｍｍであることがより好ましく、７〜９ｍｍであることがさらに好ましい。
また、錠剤１錠あたりの質量は、錠剤の服用性及び製造性の点から、１５０〜５５０ｍｇが好ましい。
The size of the tablet is not particularly limited, and the tablet preferably has a diameter of 6 to 13 mm, more preferably 7 to 10 mm, and more preferably 7 to 9 mm from the viewpoint of tablet administration and manufacturability. Further preferred.
In addition, the mass per tablet is preferably 150 to 550 mg from the viewpoint of tablet administration and manufacturability.
Ａ成分は、クレマスチンフマル酸塩を含む粒子である。クレマスチンフマル酸塩は、抗ヒスタミン作用を有する薬効成分である。
Ａ成分は、錠剤に、造粒や被覆をしていないクレマスチンフマル酸塩の原末であってもよく、造粒粒子であってもよい。
Ａ成分が造粒していないクレマスチンフマル酸塩の原末であれば、造粒工程を省けるため、製造効率を向上させることができ、一方、Ａ成分が造粒粒子であれば、錠剤硬度を向上させることができる。
Ａ成分を造粒粒子とする場合、造粒粒子は、流動層造粒法等の公知の造粒法により得られたものでよい。また、造粒粒子は、クレマスチンフマル酸塩のみを含むものでもよく、クレマスチンフマル酸塩以外に任意化合物を含むものでもよい。
Ａ成分に含ませる任意化合物としては、後述する崩壊剤、クレマスチンフマル酸塩以外の薬効成分、賦形剤、滑沢剤等が挙げられる。本発明においては、Ａ成分に任意化合物を含ませる場合、当該任意化合物は、Ａ成分の内外で、後述するＢ成分〜Ｆ成分及び任意成分と区別される。
Component A is a particle containing clemastine fumarate. Cremastine fumarate is a medicinal ingredient having an antihistaminic action.
The component A may be a bulk powder of clemastine fumarate that is not granulated or coated on a tablet, or may be granulated particles.
If the raw material of clemastine fumarate that is not granulated A component, the granulation process can be omitted, so that the production efficiency can be improved. On the other hand, if the A component is granulated particles, the tablet hardness is reduced. Can be improved.
When the component A is used as granulated particles, the granulated particles may be obtained by a known granulation method such as a fluidized bed granulation method. The granulated particles may contain only clemastine fumarate or may contain an optional compound in addition to clemastine fumarate.
Examples of the optional compound to be included in the component A include disintegrants described later, medicinal components other than clemastine fumarate, excipients, lubricants, and the like. In the present invention, when an optional compound is included in the A component, the optional compound is distinguished from the B component to the F component and the optional component described later inside and outside the A component.
Ａ成分の体積平均粒子径は、原末で配合される場合には５〜１５０μｍであることが好ましく、造粒粒子として配合される場合には１００〜３００μｍであることが好ましい。
錠剤中のＡ成分の配合量は、服用者の性別、年齢、症状、１日あたり服用回数、１回あたりの服用する錠剤個数等に応じて、適宜設定される。錠剤中のクレマスチンフマル酸塩の配合量は、例えば、成人用であれば、１日あたり、０．０１〜５ｍｇが服用されるように設定され、好適には０．０５〜３ｍｇ、より好適には０．１〜２ｍｇが服用されるように設定される。錠剤中のクレマスチンフマル酸塩の配合割合は、０．０３５〜０．０７５質量％であることが好ましく、０．０４〜０．０７質量％であることがより好ましい。Ａ成分中のクレマスチンフマル酸塩の配合割合は、０．１〜１００質量％であることが好ましく、０．１５〜１００質量％であることがより好ましい。
The volume average particle diameter of the component A is preferably 5 to 150 μm when blended with the raw powder, and preferably 100 to 300 μm when blended as granulated particles.
The compounding amount of the component A in the tablet is appropriately set according to the sex, age, symptoms, number of doses per day, number of tablets to be taken per dose, and the like. The amount of clemastine fumarate in the tablet is set so that, for example, for adults, 0.01 to 5 mg is taken per day, preferably 0.05 to 3 mg, more preferably Is set to take 0.1 to 2 mg. The blending ratio of clemastine fumarate in the tablet is preferably 0.035 to 0.075% by mass, and more preferably 0.04 to 0.07% by mass. The blending ratio of clemastine fumarate in the component A is preferably 0.1 to 100% by mass, and more preferably 0.15 to 100% by mass.
Ｂ成分は、造粒されておらず、被覆されていない乾燥水酸化アルミニウムゲルである。Ｂ成分は、胃粘膜保護ゲルを形成し胃を保護する目的で配合される。
錠剤中のＢ成分の配合量は、服用者の性別、年齢、症状、１日あたり服用回数、１回あたりの服用する錠剤個数等に応じて、適宜設定される。錠剤中のＢ成分の配合量は、成人用であれば、１日あたり、好適には１５０〜５００ｍｇ、より好適には２００〜３００ｍｇが服用されるように設定される。前記下限値以上にすれば、より良好な制酸効果が得られ、一方、前記上限値以下とすれば、１回あたりの服用する錠剤個数を減らすことができる。錠剤中のＢ成分の配合割合は、５〜２５質量％であることが好ましく、６．５〜２０質量％であることがより好ましい。
Component B is a dry aluminum hydroxide gel that is not granulated and uncoated. Component B is blended for the purpose of forming a gastric mucosa protective gel and protecting the stomach.
The compounding amount of the B component in the tablet is appropriately set according to the sex, age, symptoms, number of doses per day, number of tablets to be taken per dose, and the like. The amount of component B in the tablet is set so that 150 to 500 mg, more preferably 200 to 300 mg, is taken per day for adults. If the amount is not less than the lower limit value, a better antacid effect can be obtained. On the other hand, if the amount is not more than the upper limit value, the number of tablets to be taken per time can be reduced. The blending ratio of the component B in the tablet is preferably 5 to 25% by mass, and more preferably 6.5 to 20% by mass.
Ｃ成分は、無水カフェインである。Ｃ成分は、Ｄ成分及びＥ成分と相俟って、クレマスチンフマル酸塩の安定性を向上させる。
Ｃ成分は、錠剤に、原末のまま配合されていてもよく、造粒粒子として配合されていてもよい。クレマスチンフマル酸塩の安定性をより向上する点、錠剤の崩壊性を向上させる点、製造効率を向上させる点から、Ｃ成分は、原末のまま配合されることが好ましい。
Component C is anhydrous caffeine. C component improves stability of clemastine fumarate in combination with D component and E component.
C component may be mix | blended with the raw powder in the tablet, and may be mix | blended as granulated particle. From the viewpoint of further improving the stability of clemastine fumarate, improving the disintegration of the tablet, and improving the production efficiency, the component C is preferably blended as it is.
錠剤中のＣ成分の配合量は、服用者の性別、年齢、症状、１日あたり服用回数、１回あたりの服用する錠剤個数等に応じて、適宜設定される。錠剤中のＣ成分の配合量は、成人用であれば、１日あたり、好適には４５〜２５０ｍｇ、より好適には６０〜９０ｍｇが服用されるように設定される。また、錠剤中のＣ成分の配合割合は、１．８〜２．８質量％であることが好ましく、２．２〜２．５３質量％であることがより好ましい。
錠剤中のＣ成分の配合量が前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性がより良好になり、一方、前記上限値以下であれば、１回あたりに服用する錠剤個数を減らすことができる。
The compounding amount of component C in the tablet is appropriately set according to the sex, age, symptoms, number of doses per day, number of tablets to be taken per dose, and the like. The amount of component C in the tablet is set so that it is preferably 45 to 250 mg, more preferably 60 to 90 mg per day for adults. Moreover, it is preferable that it is 1.8-2.8 mass%, and, as for the mixture ratio of C component in a tablet, it is more preferable that it is 2.2-2.53 mass%.
If the amount of component C in the tablet is greater than or equal to the lower limit, the stability of clemastine fumarate will be better, while if the amount is less than or equal to the upper limit, the number of tablets taken at one time will be reduced. be able to.
Ｄ成分は、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である。Ｄ成分は、Ｃ成分及びＥ成分と相俟って、クレマスチンフマル酸塩の安定性を向上させる。
Ｄ成分は、錠剤に、原末のまま配合されていてもよく、造粒粒子として配合されていてもよい。クレマスチンフマル酸塩の安定性をより向上する点、錠剤の崩壊性を向上させる点、製造効率を向上させる点から、Ｄ成分は、原末のまま配合されることが好ましい。
The D component is dl-methylephedrine hydrochloride. The D component, in combination with the C component and the E component, improves the stability of clemastine fumarate.
D component may be mix | blended with the raw powder in the tablet, and may be mix | blended as granulated particle. From the viewpoint of further improving the stability of clemastine fumarate, improving the disintegration of the tablet, and improving the production efficiency, the component D is preferably blended as it is.
錠剤中のＤ成分の配合量は、服用者の性別、年齢、症状、１日あたり服用回数、１回あたりの服用する錠剤個数等に応じて、適宜設定される。錠剤中のＤ成分の配合量は、成人用であれば、１日あたり、好適には２５〜１００ｍｇ、より好適には５０〜７０ｍｇが服用されるように設定される。また、錠剤中のＤ成分の配合割合は、１．０〜２．８質量％であることが好ましく、１．６〜２．０２質量％であることがより好ましい。
錠剤中のＤ成分の配合量が前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性がより良好になり、一方、前記上限値以下であれば、１回あたりに服用する錠剤個数を減らすことができる。
The compounding amount of the D component in the tablet is appropriately set according to the sex, age, symptoms, number of doses per day, number of tablets to be taken per dose, and the like. The amount of the D component in the tablet is set so that it is preferably 25 to 100 mg, more preferably 50 to 70 mg per day for adults. Moreover, it is preferable that the mixture ratio of D component in a tablet is 1.0-2.8 mass%, and it is more preferable that it is 1.6-2.02 mass%.
If the amount of component D in the tablet is greater than or equal to the lower limit, the stability of clemastine fumarate will be better, while if the amount is less than or equal to the upper limit, the number of tablets taken per dose will be reduced. be able to.
Ｅ成分は、ジヒドロコデインリン酸塩である。Ｅ成分は、Ｃ成分及びＤ成分と相俟って、クレマスチンフマル酸塩の安定性を向上させる。
Ｅ成分は、錠剤に、原末のまま配合されていてもよく、造粒粒子として配合されていてもよい。クレマスチンフマル酸塩の安定性をより向上する点、錠剤の崩壊性を向上させる点、製造効率を向上させる点から、Ｅ成分は、原末のまま配合されることが好ましい。
The E component is dihydrocodeine phosphate. The E component, in combination with the C component and the D component, improves the stability of clemastine fumarate.
E component may be mix | blended with the raw powder in the tablet, and may be mix | blended as granulated particle. From the viewpoint of further improving the stability of clemastine fumarate, improving the disintegration of the tablet, and improving the production efficiency, the E component is preferably blended as it is.
錠剤中のＥ成分の配合量は、服用者の性別、年齢、症状、１日あたり服用回数、１回あたりの服用する錠剤個数等に応じて、適宜設定される。錠剤中のＥ成分の配合量は、成人用であれば、１日あたり、好適には５〜５０ｍｇ、より好適には１５〜３０ｍｇが服用されるように設定される。また、錠剤中のＤ成分の配合割合は、０．１５〜１．５質量％であることが好ましく、０．５〜０．８質量％であることがより好ましい。
錠剤中のＥ成分の配合量が前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性がより良好になり、一方、前記上限値以下であれば、１回あたりに服用する錠剤個数を減らすことができる。
The compounding amount of the E component in the tablet is appropriately set according to the sex, age, symptoms, number of doses per day, number of tablets to be taken per dose, and the like. The amount of the E component in the tablet is set so that it is preferably 5 to 50 mg, more preferably 15 to 30 mg per day for adults. Moreover, it is preferable that the mixture ratio of D component in a tablet is 0.15-1.5 mass%, and it is more preferable that it is 0.5-0.8 mass%.
If the amount of component E in the tablet is greater than or equal to the lower limit, the stability of clemastine fumarate will be better. be able to.
クレマスチンフマル酸塩に対する、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分の合計の質量比「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」の下限値は、５０以上であることが好ましく、７５以上であることがより好ましく、１００以上であることがさらに好ましい。「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」の上限値は、５００以下であることが好ましく、４００以下であることがより好ましく、３００以下であることがさらに好ましい。
「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」が前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性をさらに向上させる。一方、「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」が前記上限値以下であれば、１錠あたりのＡ成分の含有量をより充分に確保できるため、１回あたりに服用する錠剤個数を減らすことができる。
The lower limit of the total mass ratio of the C component, the D component, and the E component with respect to the clemastine fumarate “(C component + D component + E component) / clemastine fumarate” is preferably 50 or more, and 75 or more. More preferably, it is more preferably 100 or more. The upper limit of “(C component + D component + E component) / clemastine fumarate” is preferably 500 or less, more preferably 400 or less, and even more preferably 300 or less.
When “(C component + D component + E component) / clemastine fumarate” is not less than the lower limit, the stability of clemastine fumarate is further improved. On the other hand, if “(C component + D component + E component) / clemastine fumarate” is less than or equal to the above upper limit, the content of the A component per tablet can be more sufficiently secured, so that the tablet to be taken once The number can be reduced.
Ｂ成分に対する、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分の合計の質量比「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／Ｂ成分」は、０．３以上５以下であることが好ましく、０．５以上１以下であることがより好ましい。前記下限値以上であれば、Ａ成分の安定性をさらに向上させることができ、一方、前記上限値以下であれば、１回あたりに服用する錠剤個数を減らすことができる。
Ｃ成分に対する、Ｄ成分の質量比「Ｄ成分／Ｃ成分」は、０．３以上０．９以下であることが好ましく、０．６以上０．８１以下であることがより好ましい。前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性を向上させることができる。
Ｃ成分に対する、Ｅ成分の質量比「Ｅ成分／Ｃ成分」は、０．０５以上０．５以下であることが好ましく、０．３以上０．４以下であることがより好ましい。前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性を向上させることができる。
The mass ratio “(C component + D component + E component) / B component” of the total of C component, D component and E component with respect to B component is preferably 0.3 or more and 5 or less, and 0.5 or more and 1 or less. It is more preferable that If it is at least the lower limit, the stability of the component A can be further improved. On the other hand, if it is not more than the upper limit, the number of tablets taken at one time can be reduced.
The mass ratio “D component / C component” of the D component with respect to the C component is preferably 0.3 or more and 0.9 or less, and more preferably 0.6 or more and 0.81 or less. If it is more than the said lower limit, the stability of a clemastine fumarate can be improved.
The mass ratio “E component / C component” of the E component with respect to the C component is preferably 0.05 or more and 0.5 or less, and more preferably 0.3 or more and 0.4 or less. If it is more than the said lower limit, the stability of a clemastine fumarate can be improved.
Ｆ成分は、崩壊剤である。Ｆ成分は、錠剤の崩壊性を向上させるために配合される。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロース、カルメロースカルシウム等が挙げられる。中でも、崩壊性をより向上させることができる点から、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、さらに、錠剤硬度の継時的な低下を抑制し、輸送その他の衝撃による錠剤の割れ欠けをより防ぐ点から、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
錠剤中のＦ成分の配合割合は、０．５〜２０質量％であることが好ましく、２〜１５質量％であることがより好ましい。なお、本発明において、Ａ成分が上述する任意化合物を含む場合、前記錠剤中のＦ成分の配合割合は、当該任意化合物の質量を算入しないで求めた割合である。錠剤中のＦ成分の配合割合が前記下限値以上であれば、錠剤の崩壊性が向上し、一方、前記上限値以下であれば、錠剤が大きくなりすぎず、服用性及び製造性が良好になる。
F component is a disintegrant. F component is mix | blended in order to improve the disintegration property of a tablet.
Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, croscarmellose, carmellose calcium and the like. Among these, low-substituted hydroxypropylcellulose and croscarmellose sodium are preferable because disintegration can be further improved. Further, the tablet hardness is prevented from being lowered over time, and the tablet is cracked by transportation or other impact. From the viewpoint of preventing chipping, low-substituted hydroxypropylcellulose is more preferable.
The blending ratio of the F component in the tablet is preferably 0.5 to 20% by mass, and more preferably 2 to 15% by mass. In addition, in this invention, when A component contains the arbitrary compound mentioned above, the mixture ratio of F component in the said tablet is a ratio calculated | required without including the mass of the said arbitrary compound. If the blending ratio of the F component in the tablet is equal to or higher than the lower limit value, the disintegration of the tablet is improved. Become.
錠剤は、本発明の効果を妨げない範囲で、クレマスチンフマル酸塩以外の薬効成分、賦形剤、滑沢剤等の任意成分を含有していてもよい。 The tablet may contain optional components such as medicinal components other than clemastine fumarate, excipients, lubricants and the like as long as the effects of the present invention are not hindered.
クレマスチンフマル酸塩以外の薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、Ａ成分を除く抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、鎮咳去痰剤等が挙げられる。より具体的には解熱鎮痛消炎剤としては、イブプロフェン、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、ジクロフェナク、アスピリン、エテンザミド、サリチルアミド、サリチル酸、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、メピリゾール、インドメタシン、ロキソプロフェン等が挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、シプロヘプタジン塩酸塩水和物、ジフェンヒドラミン、アゼラスチン塩酸塩、オキサトミド、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、ロラタジン等が挙げられる。鎮咳去痰剤としては、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等が挙げられる。これらの薬効成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
Ａ成分以外の薬効成分の配合量は、該薬効成分による薬効が得られる範囲内で、適宜設定される。
Examples of medicinal ingredients other than clemastine fumarate include antipyretic analgesic / anti-inflammatory agents, antihistamines excluding component A, antiallergic agents, antitussive expectorants and the like. More specifically, antipyretic analgesic / anti-inflammatory agents include ibuprofen, acetaminophen, phenacetin, mefenamic acid, diclofenac, aspirin, ethenamide, salicylamide, salicylic acid, flurbiprofen, ketoprofen, fenbufen, mepyrazole, indomethacin, loxoprofen, etc. Can be mentioned. Examples of the antihistamine include cyproheptadine hydrochloride hydrate, diphenhydramine, azelastine hydrochloride, oxatomide, mequitazine, epinastine hydrochloride, ebastine, cetirizine hydrochloride, fexofenadine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, loratadine and the like. Antitussive expectorants include dextromethorphan hydrobromide, dimemorphan phosphate, tipepidine hibenzate, methoxyphenamine hydrochloride, trimethquinol hydrochloride, carbocysteine, acetylcysteine, ethylcysteine, bromhexine hydrochloride Examples include salts, serrapeptase, lysozyme chloride, ambroxol, theophylline, aminophylline and the like. These medicinal components can be used singly or in appropriate combination of two or more.
The compounding amount of the medicinal component other than the component A is appropriately set within a range in which the medicinal effect by the medicinal component is obtained.
賦形剤としては、例えば、コーンスターチ、結晶セルロース、マンニトール、マクロゴール、バレイショデンプン、コムギデンプン、乳糖、白糖、果糖、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
賦形剤の配合量は、適宜設定され、例えば、錠剤中に１〜９０質量％の範囲で含ませ得る。
Examples of the excipient include corn starch, crystalline cellulose, mannitol, macrogol, potato starch, wheat starch, lactose, sucrose, fructose, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, and hydroxypropylcellulose.
The compounding quantity of an excipient | filler is set suitably, for example, can be contained in the range of 1-90 mass% in a tablet.
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。中でも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。 Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like. Among these, magnesium stearate is preferable.
錠剤中に任意成分を含む場合、錠剤中のＡ成分、Ｂ成分、Ｃ成分、Ｄ成分、Ｅ成分、及びＦ成分の合計の配合割合は、５〜９０質量％であることが好ましく、１０〜８０質量％であることがより好ましい。前記下限値以上であれば、錠剤が小型化され服用性が良好になる。 When an optional component is included in the tablet, the total blending ratio of component A, component B, component C, component D, component E and component F in the tablet is preferably 5 to 90% by mass, More preferably, it is 80 mass%. If it is more than the said lower limit, a tablet will be reduced in size and taking property will become favorable.
錠剤の硬度を向上させる点から、錠剤は、コーティング剤でコーティングされたコーティング錠とされることが好ましい。
コーティング剤の種類は、錠剤の崩壊性を損なわないものであれば特に限定されないが、例えば、水溶性高分子化合物、可塑剤等が挙げられる。
水溶性高分子化合物としては、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース等が挙げられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
コーティング剤の配合量は、コーティング錠中に０．５〜２．５質量％であることが好ましい。
From the viewpoint of improving the hardness of the tablet, the tablet is preferably a coated tablet coated with a coating agent.
The type of the coating agent is not particularly limited as long as it does not impair the disintegration property of the tablet, and examples thereof include a water-soluble polymer compound and a plasticizer.
Examples of water-soluble polymer compounds include celluloses such as carmellose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylcellulose, and ethylcellulose; gum arabic, carboxyvinyl polymer, povidone, crospovidone, polyvinyl alcohol , Polyacrylic acid, monosaccharide, disaccharide or higher polysaccharide (sugar (eg, granulated sugar), lactose, maltose, xylose, isomerized lactose, etc.), sugar alcohol (palatinite, sorbitol, lactitol, erythritol, xylitol, reduced starch saccharification Products, maltitol, mannitol, etc.), starch syrup, isomerized sugar, oligosaccharide, sucrose, trehalose and the like.
Examples of the plasticizer include those described in official documents such as Japanese Pharmacopoeia (Hirokawa Shoten) such as triethyl citrate and triacetin, and pharmaceutical additive standards (Pharmaceutical Daily Inc.).
These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
It is preferable that the compounding quantity of a coating agent is 0.5-2.5 mass% in a coated tablet.
＜錠剤の製造方法＞
各成分の原料は、公知の合成法により得てもよく、市販のものを用いてもよい。
Ａ成分、Ｃ成分、Ｄ成分、Ｅ成分、Ｆ成分、及び任意成分のうち固形状の成分の原料は、原末をそのまま用いてもよく、造粒したものを用いてもよい。
造粒したものを用いる場合、造粒方法は公知の造粒方法を採用できる。造粒方法としては、例えば、乾式造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。
例えば、Ａ成分を造粒する場合、クレマスチンフマル酸塩のみを造粒してもよく、クレマスチンフマル酸塩以外に任意化合物を含む混合物を造粒してもよい。任意化合物は、上述したものと同様である。任意化合物は、造粒して得られた粒子の内外で、Ｆ成分及び任意成分と区別される。
Ａ成分及びＦ成分は、製造効率を向上させる点から、造粒されておらず、被覆されていない、原末が用いられることが好ましい。
Ｂ成分は、造粒されておらず、被覆されていない、原末が用いられる。
Ｃ成分、Ｄ成分、及びＥ成分は、クレマスチンフマル酸塩の安定性をより向上し、錠剤の崩壊性を向上させ、製造効率を向上させる観点から、造粒されておらず、被覆されていない、原末が用いられることが好ましい。
<Tablet production method>
The raw materials for each component may be obtained by a known synthesis method, or commercially available products may be used.
Of the A component, the C component, the D component, the E component, the F component, and the optional component, the raw material of the solid component may be the raw powder as it is or may be a granulated product.
When the granulated product is used, a known granulation method can be adopted as the granulation method. Examples of the granulation method include a dry granulation method and a fluidized bed granulation method.
For example, when the component A is granulated, only clemastine fumarate may be granulated, or a mixture containing an arbitrary compound in addition to clemastine fumarate may be granulated. Optional compounds are the same as those described above. The optional compound is distinguished from the F component and the optional component inside and outside the particles obtained by granulation.
From the viewpoint of improving production efficiency, it is preferable to use raw powders that are not granulated and not coated.
As the component B, a raw powder which is not granulated and is not coated is used.
C component, D component, and E component are not granulated and coated from the viewpoint of further improving the stability of clemastine fumarate, improving the disintegration of the tablet, and improving the production efficiency. Preferably, bulk powder is used.
錠剤は、上述のＡ成分、Ｂ成分、Ｃ成分、Ｄ成分、Ｅ成分、Ｆ成分、及び必要により任意成分を混合して混合粉体とし、該混合粉体を公知の打錠方法により打錠して、製造される。
各成分の混合は、医薬品製剤の製造で通常用いられる容器内で行われ、混合粉体とされる。
打錠は、例えば、臼と杵とを有する打錠機を用いて行われる。打錠機としては、例えば、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）等が挙げられる。打錠圧、回転盤の回転速度等の打錠条件は適宜設定される。例えば、打錠圧は、錠剤の硬度が５〜５００Ｎとなるように適宜設定される。
Tablets are mixed powders by mixing the above-mentioned A component, B component, C component, D component, E component, F component, and optional components as necessary, and the mixed powder is compressed by a known tableting method. And manufactured.
Each component is mixed in a container usually used in the manufacture of pharmaceutical preparations to obtain a mixed powder.
Tableting is performed using, for example, a tableting machine having a mortar and a punch. Examples of the tableting machine include a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho: LIBRA2). Tableting conditions such as tableting pressure and rotation speed of the rotating disk are set as appropriate. For example, the tableting pressure is appropriately set so that the tablet hardness is 5 to 500N.
錠剤をコーティングする場合、コーティングは、公知の方法により行えばよい。例えば、噴霧機により、水に分散、溶解したコーティング剤をノズルから噴霧し、錠剤表面に付着させる方法が挙げられる。コーティング剤を付着させた後、錠剤はドライヤー等の乾燥機により乾燥され、コーティング錠が得られる。 When a tablet is coated, the coating may be performed by a known method. For example, there is a method in which a coating agent dispersed and dissolved in water is sprayed from a nozzle by a sprayer to adhere to the tablet surface. After adhering the coating agent, the tablet is dried by a drier such as a dryer to obtain a coated tablet.
以上説明したように、本発明によれば、錠剤にＢ成分を含有させることにより、錠剤中の他の成分による胃酸分泌過多が抑えられ、胃腸障害が防止できる。
また、本発明によれば、クレマスチンフマル酸塩と制酸剤とを含有する錠剤にＣ成分、Ｄ成分及びＥ成分を組合せて含有させることにより、Ａ成分とＢ成分が接触し得る錠剤であっても、クレマスチンフマル酸塩の安定性が向上する。
また、本発明によれば、Ａ成分、Ｂ成分、Ｃ成分、Ｄ成分、Ｅ成分及びＦ成分のいずれの成分も造粒や被覆をせず、クレマスチンフマル酸塩の安定性を低下させずに、錠剤を製造することができる。したがって、本発明によれば、製造工程を減らすことができ、製造効率を向上させることができる。
また、本発明によれば、クレマスチンフマル酸塩と制酸剤とを含有する錠剤において、Ｂ成分及びＦ成分を組合せて含有させることにより、錠剤の崩壊性が向上する。
As described above, according to the present invention, by containing the B component in the tablet, excessive gastric acid secretion due to other components in the tablet can be suppressed, and gastrointestinal disorders can be prevented.
Further, according to the present invention, the tablet containing the clemastine fumarate and the antacid is combined with the C component, the D component, and the E component so that the A component and the B component can come into contact with each other. Even so, the stability of clemastine fumarate is improved.
Further, according to the present invention, none of the A component, B component, C component, D component, E component, and F component is granulated or coated, and the stability of clemastine fumarate is not lowered. Tablets can be manufactured. Therefore, according to this invention, a manufacturing process can be reduced and manufacturing efficiency can be improved.
Moreover, according to this invention, in the tablet containing a clemastine fumarate and an antacid, the disintegration of a tablet improves by containing B component and F component in combination.
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない。
＜評価方法＞
製造直後の錠剤及び５０℃で６週間保存後の錠剤を用いて、以下の安定性試験を行った。また、製造直後の錠剤について、以下の崩壊性試験、錠剤硬度試験を行った。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail using examples, but the present invention is not limited to the examples.
<Evaluation method>
The following stability test was performed using the tablets immediately after production and the tablets stored at 50 ° C. for 6 weeks. Further, the following disintegration test and tablet hardness test were performed on the tablets immediately after production.
（安定性試験）
錠剤中のクレマスチンフマル酸塩の安定性は、以下の方法により評価した。
製造直後の錠剤と５０℃で６週間保存後の錠剤のそれぞれ１０錠に、水３０ｍＬ及び抽出液（アセトニトリル・リン酸混液（アセトニトリル：リン酸（体積比）＝１１：９））を加え、２５０ｍＬとした。１０分間超音波処理することで、錠剤を崩壊させ、成分を充分に溶解させた。超音波処理済み液をろ過し、これを測定試料とした。
測定試料中のＡ成分の濃度を、フォトダイオードアレイ検出器を用いて、λ＝２００〜３５０ｎｍの検出波長で測定した。測定値から、錠剤中に残存していたＡ成分の含有量を算出した。次いで、製造直後のＡ成分の含有量に対する保存後のＡ成分の含有量の割合（残存率）を、百分率で算出した。残存率が高いほど、安定性が高いことを示す。安定性の評価は、以下の基準に従い行った。
＋＋＋：残存率は、９５質量％以上であった。
＋＋：残存率は、８５質量％以上９５質量％未満であった。
＋：残存率は、７５質量％以上８５質量％未満であった。
−：残存率は、７５質量％未満であった。
(Stability test)
The stability of clemastine fumarate in the tablets was evaluated by the following method.
30 mL of water and an extract (acetonitrile / phosphoric acid mixed solution (acetonitrile: phosphoric acid (volume ratio) = 11: 9)) were added to 10 tablets each immediately after production and after storage for 6 weeks at 50 ° C., and 250 mL It was. The tablet was disintegrated by sonication for 10 minutes, and the ingredients were sufficiently dissolved. The sonicated liquid was filtered and used as a measurement sample.
The density | concentration of A component in a measurement sample was measured with the detection wavelength of (lambda) = 200-350 nm using the photodiode array detector. From the measured value, the content of the component A remaining in the tablet was calculated. Subsequently, the ratio (residual ratio) of the content of the A component after storage to the content of the A component immediately after production was calculated as a percentage. The higher the residual rate, the higher the stability. The stability was evaluated according to the following criteria.
++++ The residual rate was 95% by mass or more.
++: The residual ratio was 85% by mass or more and less than 95% by mass.
+: The residual ratio was 75% by mass or more and less than 85% by mass.
-: The residual ratio was less than 75 mass%.
（崩壊性試験）
製造直後の錠剤の崩壊性は、以下の方法により評価した。
第十六改正日本薬局方の崩壊試験法に基づき、錠剤の水への崩壊時間を測定した。崩壊性は、各実施例及び比較例の錠剤毎に６回行った測定結果の平均値について、以下の基準に従い評価した。崩壊時間が短いほど、崩壊性が良好であることを示す。
○：平均崩壊時間が４５秒未満。
×：平均崩壊時間が４５秒以上。
(Disintegration test)
The disintegration properties of the tablets immediately after production were evaluated by the following methods.
Based on the 16th revision Japanese Pharmacopoeia disintegration test method, the disintegration time of tablets into water was measured. Disintegration was evaluated according to the following criteria for the average value of the measurement results obtained 6 times for each tablet of each example and comparative example. The shorter the disintegration time, the better the disintegration property.
○: The average disintegration time is less than 45 seconds.
X: Average disintegration time is 45 seconds or more.
（錠剤硬度試験）
製造直後の錠剤及び５０℃で６週間保存後の錠剤硬度（Ｎ）は、それぞれ硬度計（ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製「Ｔｙｐｅ ＰＴＢ３０１型」）を用いて測定した。試験結果は、錠剤１０錠の平均値として算出した。
錠剤硬度低下度（Ｎ）は、「（製造直後の錠剤硬度）−（５０℃で６週間保存後の錠剤硬度）」により算出した。錠剤硬度低下度が大きいと、錠剤強度の経時的な低下が大きく、輸送その他の衝撃による割れ欠けが生じやすくなる。
(Tablet hardness test)
The tablet hardness immediately after production and the tablet hardness (N) after storage for 6 weeks at 50 ° C. were measured using a hardness meter (“Type PTB301 type” manufactured by PHARMA TEST). The test result was calculated as an average value of 10 tablets.
The degree of tablet hardness reduction (N) was calculated by “(tablet hardness immediately after production) − (tablet hardness after storage at 50 ° C. for 6 weeks)”. When the degree of tablet hardness reduction is large, the tablet strength is greatly reduced over time, and cracks and cracks due to transportation and other impacts tend to occur.
＜原料＞
クレマスチンフマル酸塩（積水メディカル社製）
イブプロフェン（ＢＡＳＦ社製「イブプロフェン２５Ｇ」）
ブロムヘキシン塩酸塩（白鳥製薬社製）
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（日本曹達社製「ＨＰＣ−ＳＳＬ」）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（信越化学社製「ＬＨ−２１」「ＬＨ−３１」）
乾燥水酸化アルミニウムゲル（協和化学工業社製）
乳酸（昭和化工社製）
ブロムヘキシン塩酸塩（白鳥製薬社製）
無水カフェイン（白鳥製薬社製）
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業）
ジヒドロコデインリン酸塩（第一三共プロファーマ社製）
クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業社製）
結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製）
含水二酸化ケイ素（フロイント産業社製）
ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業社製、軽質、植物性）
コーティング剤（カラコン社製「オパドライ」）
<Raw material>
Cremastine fumarate (manufactured by Sekisui Medical)
Ibuprofen ("Ibuprofen 25G" manufactured by BASF)
Bromhexine hydrochloride (manufactured by Shiratori Pharmaceutical)
Hydroxypropyl cellulose (HPC) (“HPC-SSL” manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.)
Low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) (“LH-21” “LH-31” manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
Dry aluminum hydroxide gel (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.)
Lactic acid (Showa Kako)
Bromhexine hydrochloride (manufactured by Shiratori Pharmaceutical)
Anhydrous caffeine (manufactured by Shiratori Pharmaceutical)
dl-Methylephedrine hydrochloride (Alps Pharmaceutical)
Dihydrocodeine phosphate (Daiichi Sankyo Propharma Co., Ltd.)
Croscarmellose sodium (Nichirin Chemical Industries)
Crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals)
Hydrous silicon dioxide (Freund Sangyo)
Magnesium stearate (made by Taihei Chemical Industry, light, vegetable)
Coating agent ("Opadry" manufactured by Colorcon)
＜流動層造粒によるクレマスチンフマル酸塩含有造粒粒子の作製＞
後述する実施例３，４及び比較例２，４における錠剤の製造のため、クレマスチンフマル酸塩の原末及び任意化合物から造粒粒子を作製した。
具体的な造粒方法としては、まず、クレマスチンフマル酸塩の０．１５質量部、及び、任意化合物である、イブプロフェンの５０質量部と、ブロムヘキシン塩酸塩の１．３３質量部と、ＨＰＣの６．５質量部と、Ｌ−ＨＰＣの２０質量部を混合し、混合粉体を得た。次いで、この混合粉体を、流動層造粒機（フロイント産業社製「スパイラルフローＳＦＣ−５」）を用いて造粒し、クレマスチンフマル酸塩含有造粒粒子を得た。後述する実施例３，４及び比較例２，４における錠剤の製造においては、Ａ成分としてこのクレマスチンフマル酸塩含有造粒粒子を用いた。
なお、後述する実施例１，２，５，６及び比較例１，３，５における錠剤の製造においては、Ａ成分としてクレマスチンフマル酸塩の原末をそのまま用いた。
<Preparation of clemastine fumarate-containing granulated particles by fluidized bed granulation>
For the production of tablets in Examples 3 and 4 and Comparative Examples 2 and 4 described later, granulated particles were prepared from the bulk powder of clemastine fumarate and an arbitrary compound.
As specific granulation methods, first, 0.15 parts by mass of clemastine fumarate, 50 parts by mass of ibuprofen, which is an optional compound, 1.33 parts by mass of bromhexine hydrochloride, and 6 of HPC 0.5 part by mass and 20 parts by mass of L-HPC were mixed to obtain a mixed powder. Subsequently, this mixed powder was granulated using a fluidized bed granulator ("Spiral Flow SFC-5" manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain clemastine fumarate-containing granulated particles. In the manufacture of tablets in Examples 3 and 4 and Comparative Examples 2 and 4 to be described later, the clemastine fumarate-containing granulated particles were used as the A component.
In the manufacture of tablets in Examples 1, 2, 5, 6 and Comparative Examples 1, 3, 5 described later, the raw powder of clemastine fumarate was used as it was as the A component.
＜撹拌造粒による乾燥水酸化アルミニウムゲル含有造粒粒子の作製＞
後述する比較例３，４における錠剤の製造のため、乾燥水酸化アルミニウムゲルの原末から造粒粒子を作製した。具体的な造粒方法としては、まず、乾燥水酸化アルミニウムゲルの２３．３質量部と、乳酸の４．７質量部と、ＨＰＣの７質量部と、Ｌ−ＨＰＣの６質量部とを混合し、混合粉体を得た。次いで、この混合粉体を、撹拌造粒機（深江パウテック社製「ハイスピードミキサーＦＳ２５」）を用いて、造粒し、乾燥水酸化アルミニウムゲル含有造粒粒子を得た。後述する比較例３，４における錠剤の製造においては、Ｂ成分の代わりにこの乾燥水酸化アルミニウムゲル含有造粒粒子を用いた。
なお、後述する実施例１〜６及び比較例１，２，５における錠剤の製造においては、Ｂ成分として乾燥水酸化アルミニウムゲルの原末をそのまま用いた。
<Preparation of dry aluminum hydroxide gel-containing granulated particles by stirring granulation>
For the production of tablets in Comparative Examples 3 and 4 to be described later, granulated particles were prepared from the raw powder of dry aluminum hydroxide gel. As a specific granulation method, first, 23.3 parts by mass of dry aluminum hydroxide gel, 4.7 parts by mass of lactic acid, 7 parts by mass of HPC, and 6 parts by mass of L-HPC were mixed. As a result, a mixed powder was obtained. Subsequently, this mixed powder was granulated using a stirring granulator (“High Speed Mixer FS25” manufactured by Fukae Pautech Co., Ltd.) to obtain dry aluminum hydroxide gel-containing granulated particles. In the manufacture of tablets in Comparative Examples 3 and 4 to be described later, this dry aluminum hydroxide gel-containing granulated particles were used instead of the B component.
In the manufacture of tablets in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1, 2 and 5 described later, the raw powder of dry aluminum hydroxide gel was used as it was as the B component.
＜実施例１，２，５，６及び比較例１〜５＞
実施例１，２，５，６及び比較例１〜５では、まず、ポリエチレン製の袋内で、各成分の粉体を、１錠あたりの含有量が下記表１に示すようになるように混合した。
<Examples 1, 2, 5, 6 and Comparative Examples 1-5>
In Examples 1, 2, 5, 6 and Comparative Examples 1-5, first, the content of each component powder in a polyethylene bag is as shown in Table 1 below. Mixed.
次いで、混合粉体を、直径９ｍｍ（２段Ｒ）の杵、臼を装着したロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）を用いて、回転盤の回転速度を３０ｒｐｍ、撹拌フィードシュー回転数１００ｒｐｍ、予圧１ｋＮ、本圧８ｋＮの条件で打錠し、錠剤を得た。 Next, using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd .: LIBRA2) equipped with a 9 mm diameter (two-stage R) punch and mortar, the mixed powder was rotated at 30 rpm with a stirring feed shoe Tableting was performed under the conditions of a rotation speed of 100 rpm, a preload of 1 kN, and a main pressure of 8 kN to obtain tablets.
＜実施例３，４＞
実施例３，４では、まず、コーティング剤以外の粉体を、上述の実施例１，２，５，６及び比較例１〜５と同様に、混合し、打錠し、錠剤を得た。
次いで、コーティング剤を水に分散、溶解させて、コーティング液を調製した。アクアコーター４８型（フロイント産業社製）を用いて、給気温度６０℃、給気風量２．３ｍ３／分、排気温度４２±２℃の条件下で、前記コーティング液を得られた錠剤に噴霧した。給気温度６０℃、給気風量２．３ｍ３／分で９０分間乾燥させ、コーティング錠を得た。
<Examples 3 and 4>
In Examples 3 and 4, first, powders other than the coating agent were mixed and tableted in the same manner as in Examples 1, 2, 5, 6 and Comparative Examples 1 to 5 to obtain tablets.
Next, the coating agent was dispersed and dissolved in water to prepare a coating solution. Using an Aqua Coater Type 48 (Freund Sangyo Co., Ltd.), the above-mentioned coating solution was applied to the tablets obtained under the conditions of an air supply temperature of 60 ° C., an air supply air volume of 2.3 m 3 / min, and an exhaust temperature of 42 ± 2 ° Sprayed. The coated tablet was obtained by drying for 90 minutes at an air supply temperature of 60 ° C. and an air supply rate of 2.3 m 3 / min.
実施例１〜６及び比較例１〜５における、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分の合計の質量比「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」、Ａ成分の流動層造粒の有無（○：造粒あり、「−」：造粒なし）、Ｂ成分の撹拌造粒の有無（○：造粒あり、「−」：造粒なし）、試験結果を同表に示す。
同表に示すように、Ａ成分、Ｂ成分及びＦ成分を含有し、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分を含有しない比較例１，２の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が低かった。特に比較例２では、造粒したＡ成分を用いたものの、クレマスチンフマル酸塩の安定性は低いままであった。
また、Ａ成分及びＦ成分を含有し、Ｂ成分の代わりに乾燥水酸化アルミニウムゲルの造粒粒子を含有し、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分を含有しない比較例３の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性は良好であったが、錠剤の崩壊性が低下した。
また、Ａ成分及びＦ成分を含有し、Ｂ成分の代わりに乾燥水酸化アルミニウムゲルの造粒粒子を含有し、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分を含有する比較例４の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が優れていたが、錠剤の崩壊性が低下した。
また、Ｆ成分を含有しない比較例５の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が優れていたが、錠剤の崩壊性が低下した。
In Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 5, the total mass ratio of the C component, the D component, and the E component “(C component + D component + E component) / clemastine fumarate”, fluidized bed granulation of the A component Presence / absence (O: presence of granulation, "-": no granulation), presence / absence of B component stirring granulation (O: presence of granulation, "-": no granulation), and test results are shown in the same table.
As shown in the table, the tablets of Comparative Examples 1 and 2 containing the A component, the B component and the F component and not containing the C component, the D component and the E component had low stability of clemastine fumarate. In particular, in Comparative Example 2, although the granulated A component was used, the stability of clemastine fumarate remained low.
The tablet of Comparative Example 3 containing A component and F component, containing granulated particles of dry aluminum hydroxide gel instead of B component, and not containing C component, D component and E component is clemastine fumaric acid. The stability of the salt was good, but the disintegration of the tablet was reduced.
Moreover, the tablet of the comparative example 4 containing the granulation particle | grains of dry aluminum hydroxide gel instead of B component containing A component and F component, and containing C component, D component, and E component is a clemastine fumaric acid. Although the stability of the salt was excellent, the disintegration property of the tablet was lowered.
Moreover, although the tablet of the comparative example 5 which does not contain F component was excellent in the stability of a clemastine fumarate, the disintegration property of the tablet fell.
これら比較例に対し、Ａ成分、Ｂ成分、Ｃ成分、Ｄ成分、Ｅ成分及びＦ成分を含有する実施例１〜６の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が良好であり、かつ、錠剤の崩壊性が良好であった。
中でも、クレマスチンフマル酸塩に対する、「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」が８３以上の実施例１〜５の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が優れていた。さらに、「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」が１１８である実施例１〜４の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が特に優れていた。
また、実施例１〜６の中でも、特にＦ成分としてＬ−ＨＰＣを用いた実施例１〜３，５，６では、Ｆ成分としてクロスカルメロースナトリウムを用いた実施例４に比べ、錠剤硬度の低下が抑えられていた。
In contrast to these comparative examples, the tablets of Examples 1 to 6 containing A component, B component, C component, D component, E component and F component have good stability of clemastine fumarate, and tablets The disintegration property was good.
Especially, the tablet of Examples 1-5 whose "(C component + D component + E component) / clemastine fumarate" is 83 or more with respect to clemastine fumarate was excellent in stability of clemastine fumarate. Further, the tablets of Examples 1 to 4 in which “(C component + D component + E component) / clemastine fumarate” was 118 were particularly excellent in the stability of clemastine fumarate.
In Examples 1 to 6, especially in Examples 1 to 3, 5 and 6 using L-HPC as the F component, the tablet hardness was higher than that in Example 4 using croscarmellose sodium as the F component. The decrease was suppressed.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019059706A (en) * | 2017-09-28 | 2019-04-18 | エルメッド エーザイ株式会社 | Quality improving method of tablet containing azilsartan or salt thereof and amlodipine or salt thereof, as well as tablet containing azilsartan or salt thereof and amlodipine or salt thereof, and production method thereof |
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2014
- 2014-05-28 JP JP2014110528A patent/JP2015224228A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019059706A (en) * | 2017-09-28 | 2019-04-18 | エルメッド エーザイ株式会社 | Quality improving method of tablet containing azilsartan or salt thereof and amlodipine or salt thereof, as well as tablet containing azilsartan or salt thereof and amlodipine or salt thereof, and production method thereof |
| JP7101464B2 (en) | 2017-09-28 | 2022-07-15 | エルメッド株式会社 | A method for improving the quality of azilsartan or a salt thereof and amlodipine or a salt-containing tablet thereof, and azilsartan or a salt thereof and amlodipine or a salt-containing tablet thereof and a method for producing the same. |
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