JP2015218158A - 3-hydroxy-3-methylbutyric acid calcium-containing tablet and production method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸カルシウム (以下HMB-Caと略す) 含有錠剤およびその製造方法に関する。 The present invention relates to a tablet containing calcium 3-hydroxy-3-methylbutyrate (hereinafter abbreviated as HMB-Ca) and a method for producing the same.
筋肉中では蛋白質の分解と合成が行われていて、激しい運動をすると蛋白質の分解が亢進することが知られている。3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸 (以下HMBと略す) は、ロイシンの代謝産物であり、筋タンパク質の合成を活性化し、かつ分解を抑制する。従って、HMBを摂取することで、筋強度が向上し、筋重量が増大する。HMB投与による筋タンパク質合成の促進および／または分解抑制には、1日1.5 g〜3 gのHMBの摂取が必要であるということが示唆されている。 It is known that protein degradation and synthesis are carried out in muscles, and that protein degradation is enhanced by strenuous exercise. 3-Hydroxy-3-methylbutyric acid (hereinafter abbreviated as HMB) is a metabolite of leucine that activates muscle protein synthesis and inhibits degradation. Therefore, ingesting HMB improves muscle strength and increases muscle weight. It has been suggested that an intake of 1.5 g to 3 g of HMB per day is required to promote muscle protein synthesis and / or inhibit degradation by HMB administration.
HMBまたはその塩としては、例えば、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸ナトリウム (HMB-Na)、HMB-Ca、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸カリウム (HMB-K) 等が挙げられ、好ましくは、HMB-Ca が使用される。
HMB-Caを含有する錠剤は、既に市販品が存在するが、いずれもその錠剤表面には、凹凸があり、製造工程で打錠障害が発生していると推測され、打錠障害に起因して錠剤外観が悪いだけでなく、そもそも安定製造上問題があると考えられた。
Examples of HMB or a salt thereof include 3-hydroxy-3-methylbutyric acid, sodium 3-hydroxy-3-methylbutyrate (HMB-Na), HMB-Ca, potassium 3-hydroxy-3-methylbutyrate (HMB-K HMB-Ca is preferably used.
Tablets containing HMB-Ca already exist in the market, but all of them have irregularities on the surface of the tablets, and it is assumed that tableting troubles occurred in the manufacturing process. In addition to the poor appearance of the tablets, it was thought that there were problems with stable manufacturing in the first place.
ところで、錠剤の一般的製造方法は多くの成書に記載されているが、製錠の難しい成分についてはその製法も多種多様である。製錠における打錠障害として留意しなければならないのは、臼杵に付着する現象、いわゆるスティキングおよび錠剤の剥離現象のキャッピングである。スティキングを回避するにはステアリン酸マグネシウムやタルク等の滑沢剤を添加するのが効果的であるが、滑沢剤の増加は一方でキャッピング現象を引き起こす。従って、打錠障害が著しい成分の打錠においては、この障害を抑えるための添加剤の選択が製造の可否を決定する。 By the way, although the general manufacturing method of a tablet is described in many books, the manufacturing method is various also about the difficult component of a tablet. What should be noted as a tableting obstacle in tableting is capping of the phenomenon of sticking to the mortar, so-called sticking and tablet peeling. In order to avoid sticking, it is effective to add a lubricant such as magnesium stearate or talc. However, an increase in the lubricant causes a capping phenomenon. Therefore, in the tableting of a component having a significant tableting trouble, the selection of an additive for suppressing this trouble determines whether or not the production is possible.
HMB-Ca含有錠剤を製造するために一般的な滑沢剤を用いてその検討を行ったが、打錠障害を抑制することができなかったため (参考例5)、HMB-Caは、製錠が難しい成分であると考えられた。
一方で打錠障害を抑制するために、有効成分を含有する顆粒または粉末に結晶セルロースを配合する方法が知られている。
In order to produce tablets containing HMB-Ca, the investigation was performed using a general lubricant, but because tableting failure could not be suppressed (Reference Example 5), HMB-Ca Was considered a difficult ingredient.
On the other hand, in order to suppress tableting troubles, a method of blending crystalline cellulose into granules or powder containing an active ingredient is known.
例えば、打錠前の顆粒内に結晶セルロースを配合すると、キャッピングが抑制され (特許文献1)、またアセトアミノフェンを含有する顆粒に適当量の結晶セルロースを配合すると、圧縮成型性に優れた顆粒が得られ、キャッピング等の打錠障害が抑制されることが報告されている (特許文献2)。さらに、口腔内速崩錠の打錠障害回避に、結晶セルロースの添加が有効であることが報告されている(特許文献3)。 For example, when crystalline cellulose is blended in the granule before tableting, capping is suppressed (Patent Document 1). When an appropriate amount of crystalline cellulose is blended with a granule containing acetaminophen, a granule excellent in compression moldability is obtained. It has been reported that tableting troubles such as capping are suppressed (Patent Document 2). Furthermore, it has been reported that the addition of crystalline cellulose is effective in avoiding tableting troubles in intraoral rapidly disintegrating tablets (Patent Document 3).
しかし、特定の平均粒子径を有する結晶セルロースを、有効成分を含有する粉末または顆粒に配合することで、当該粉末または顆粒を用いて錠剤を製造する際の打錠障害が抑制されることは報告されていない。 However, it has been reported that by blending crystalline cellulose having a specific average particle size into a powder or granule containing an active ingredient, tableting troubles when producing tablets using the powder or granule are suppressed. It has not been.
本発明の目的は、表面に凹凸がないHMB-Ca含有錠剤およびその製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an HMB-Ca-containing tablet having no irregularities on its surface and a method for producing the same.
本発明は以下の(1)〜(12)に関する。
(1) 3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸カルシウム (以下HMB-Caと略す) および結晶セルロースを含有する錠剤で、該錠剤の製造に用いる結晶セルロースの平均粒子径が65〜100 μmである錠剤。
(2) 錠剤中にHMB-Caを20〜70重量%含有する(1)に記載の錠剤。
(3) 錠剤中に結晶セルロースを5〜30重量%含有する(1)または(2)に記載の錠剤。
(4) さらにアミノ酸またはその塩を0.1〜50重量％含有する(1)〜(3)のいずれかに記載の錠剤。
(5) アミノ酸またはその塩が、L-オルニチン、L-シトルリン、L-グルタミン、L-バリン、L-イソロイシンおよびL-ロイシンからなる群から選ばれる1つ以上のアミノ酸またはその塩である(4)に記載の錠剤。
(6) i) HMB-Caおよびアミノ酸またはその塩を含有する顆粒と、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルおよび平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロース、または
ii) HMB-Ca、アミノ酸またはその塩および平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースを含有する顆粒と、ステアリン酸カルシウムおよびショ糖脂肪酸エステル
を混合し、ついで該混合物を打錠することを特徴とする、HMB-Ca含有錠剤の製造方法。
(7) 錠剤中にHMB-Caを20〜70重量%含有する(6)に記載の製造方法。
(8) 錠剤中に結晶セルロースを5〜30重量%含有する(6)または(7)に記載の錠剤の製造方法。
(9) アミノ酸またはその塩を0.1〜50重量%含有する(6)〜(8)のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
(10) アミノ酸またはその塩が、L-オルニチン、L-シトルリン、L-グルタミン、L-バリン、L-イソロイシンおよびL-ロイシンからなる群から選ばれる1つ以上のアミノ酸またはその塩である(9)に記載の錠剤の製造方法。
(11) 平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースを有効成分として含有する、HMB-Caを含有する錠剤の打錠障害改善剤。
(12) HMB-Caを含有する錠剤が、HMB-Caを20〜70重量%含有する錠剤である(11)に記載の打錠障害改善剤。
The present invention relates to the following (1) to (12).
(1) A tablet containing calcium 3-hydroxy-3-methylbutyrate (hereinafter abbreviated as HMB-Ca) and crystalline cellulose, wherein the average particle size of the crystalline cellulose used for producing the tablet is 65 to 100 μm.
(2) The tablet according to (1), wherein the tablet contains 20 to 70% by weight of HMB-Ca.
(3) The tablet according to (1) or (2), wherein the tablet contains 5 to 30% by weight of crystalline cellulose.
(4) The tablet according to any one of (1) to (3), further containing 0.1 to 50% by weight of an amino acid or a salt thereof.
(5) the amino acid or a salt thereof is one or more amino acids selected from the group consisting of L-ornithine, L-citrulline, L-glutamine, L-valine, L-isoleucine and L-leucine or a salt thereof (4 ).
(6) i) Granules containing HMB-Ca and amino acid or salt thereof, calcium stearate, sucrose fatty acid ester and crystalline cellulose having an average particle size of 65 to 100 μm, or
ii) A feature of mixing HMB-Ca, an amino acid or a salt thereof, and a granule containing crystalline cellulose having an average particle size of 65 to 100 μm with calcium stearate and a sucrose fatty acid ester, and then compressing the mixture. And a method for producing an HMB-Ca-containing tablet.
(7) The production method according to (6), wherein the tablet contains 20 to 70% by weight of HMB-Ca.
(8) The method for producing a tablet according to (6) or (7), wherein the tablet contains 5 to 30% by weight of crystalline cellulose.
(9) The method for producing a tablet according to any one of (6) to (8), comprising 0.1 to 50% by weight of an amino acid or a salt thereof.
(10) The amino acid or a salt thereof is one or more amino acids selected from the group consisting of L-ornithine, L-citrulline, L-glutamine, L-valine, L-isoleucine and L-leucine or a salt thereof (9 ) For producing a tablet according to the above.
(11) A tableting disorder improving agent for tablets containing HMB-Ca, which contains crystalline cellulose having an average particle size of 65 to 100 μm as an active ingredient.
(12) The tableting disorder improving agent according to (11), wherein the tablet containing HMB-Ca is a tablet containing 20 to 70% by weight of HMB-Ca.
本発明により、例えば、スティッキング等の打錠障害が抑制された表面に凹凸がないHMB-Caを含有する錠剤、該錠剤の製造方法、および該錠剤の製造に用いられる打錠障害改善剤を提供することができる。 According to the present invention, for example, there are provided a tablet containing HMB-Ca having no irregularities on the surface in which tableting trouble such as sticking is suppressed, a method for producing the tablet, and a tableting trouble improving agent used for producing the tablet. can do.
本発明の錠剤は、HMB-Caおよび結晶セルロースを含有し、好ましくは所望によりアミノ酸またはその塩、賦形剤、滑沢剤および流動化剤を含有していてもよい。
本発明で用いられるHMB-Caは市販されているものを使用することができ、また公知の化学合成法により製造することもできる。
市販されているHMB-Caとしては、例えば、バイオメディカルウェルネス社製、小林香料株式会社製等を挙げることができる。
The tablet of the present invention contains HMB-Ca and crystalline cellulose, and may optionally contain an amino acid or a salt thereof, an excipient, a lubricant, and a fluidizing agent.
HMB-Ca used in the present invention may be a commercially available product, or can be produced by a known chemical synthesis method.
Examples of commercially available HMB-Ca include Biomedical Wellness and Kobayashi Fragrance Co., Ltd.
HMB-Caを化学的に合成する方法としては、例えば、J. Am. Chem. Soc. 80:2882-2887 (1958) に記載の方法が挙げられる。すなわち、ジアセトンアルコールをアルカリ性次亜塩素酸ナトリウムにより酸化して遊離酸を得た後に、水酸化カルシウムを加えて中和し、エタノール水溶液から結晶化により回収するという方法である。
本発明では、HMB-Caの代りにHMB-Caの水和物を用いることもできる。HMB-Caの水和物もHMB-Caと同様に、市販品を利用することもでき、また公知の化学的に合成する方法により製造することもできる。
Examples of a method for chemically synthesizing HMB-Ca include the method described in J. Am. Chem. Soc. 80: 2882-2887 (1958). That is, after diacetone alcohol is oxidized with alkaline sodium hypochlorite to obtain a free acid, it is neutralized by adding calcium hydroxide and recovered from an aqueous ethanol solution by crystallization.
In the present invention, HMB-Ca hydrate can be used instead of HMB-Ca. Similarly to HMB-Ca, a hydrate of HMB-Ca can be used as a commercial product or can be produced by a known chemical synthesis method.
本発明の錠剤におけるHMB-Caの含有量は、錠剤の全重量に対して、20〜70重量％であることが好ましく、30〜65重量％であることがより好ましく、40〜60重量％であることが特に好ましい。
本発明の錠剤における結晶セルロースとは、樹木や綿実由来のパルプ中の非結晶部分を取り除くことで得られた結晶部分を精製したものを表し、例えばセオラスシリーズ (旭化成ケミカルズ社製)、KCフロックシリーズ (日本製紙社製)、エンデュランスMCCシリーズ (光洋商会社製)等の市販品が挙げられ、セオラスシリーズが好ましい。また本発明の錠剤における結晶セルロースの含有量は、錠剤の全重量に対して5〜30重量％が好ましく、8〜25重量％がより好ましい。
The content of HMB-Ca in the tablet of the present invention is preferably 20 to 70% by weight, more preferably 30 to 65% by weight, and 40 to 60% by weight with respect to the total weight of the tablet. It is particularly preferred.
The crystalline cellulose in the tablet of the present invention represents a refined crystal part obtained by removing an amorphous part in a pulp derived from a tree or cottonseed, for example, Theolas series (manufactured by Asahi Kasei Chemicals), KC floc Commercial products such as a series (manufactured by Nippon Paper Industries Co., Ltd.) and an endurance MCC series (manufactured by Koyo Shoji Co., Ltd.) can be mentioned, and the Theolas series is preferred. In addition, the content of crystalline cellulose in the tablet of the present invention is preferably 5 to 30% by weight, more preferably 8 to 25% by weight, based on the total weight of the tablet.
結晶セルロースは、平均粒子径の異なる2種類以上の結晶セルロースを用いてもよい。
また、該結晶セルロースは、平均粒子径が65〜100 μmが好ましく、70〜90 μmがより好ましい。結晶セルロースの平均粒子径の測定法としては、例えば、ふるい分け法、顕微鏡法、沈降法、レーザー回折散乱法、電気検知法、クロマトグラフィー法等が挙げられ、ふるい分け法が好ましい。また、市販品のラベルまたはカタログ等に平均粒子径の測定方法および当該測定方法による平均粒子径が記載されている場合は、平均粒子径としてその値を用いることもできる。
As the crystalline cellulose, two or more types of crystalline cellulose having different average particle diameters may be used.
The crystalline cellulose preferably has an average particle size of 65 to 100 μm, more preferably 70 to 90 μm. Examples of the method for measuring the average particle size of crystalline cellulose include a sieving method, a microscope method, a sedimentation method, a laser diffraction scattering method, an electric detection method, a chromatography method, and the like, and the sieving method is preferred. Moreover, when the measurement method of an average particle diameter and the average particle diameter by the said measurement method are described in the label or catalog of a commercial item, the value can also be used as an average particle diameter.
ふるい分け法とは、ふるいの目によって特定の範囲の粒子径の粒子を選別する方法である。具体的には、目開きの異なるふるいを、目開きの小さいものから順に数段重ね合わせて、試料を投入した後、一定時間一定振幅で振動を与えてふるい分ける。次いで、それぞれのふるい上に残った試料を秤量し、累積分布より平均粒子径等を求められる。ふるいの目の大きさは、JIS Z 8801に規定されている。 The sieving method is a method of selecting particles having a particle diameter in a specific range according to the sieve eyes. More specifically, sieves with different openings are overlapped in order from the smallest openings, and after the sample is put in, vibration is applied with a constant amplitude for a certain period of time. Next, the sample remaining on each sieve is weighed, and the average particle size and the like can be obtained from the cumulative distribution. The size of the sieve screen is defined in JIS Z 8801.
アミノ酸またはその塩としては、通常の食品の製造に用いられるものであれば特に制限されないが、例えば、L-オルニチン、L-シトルリン、L-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リシン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-トレオニン、L-トリプトファン、L-チロシン、L-バリンまたはそれらの塩等が挙げられ、L-オルニチン、L-シトルリン、L-グルタミン、L-バリン、L-イソロイシンおよびL-ロイシンからなる群から選ばれる1つ以上のアミノ酸またはその塩がより好ましい。アミノ酸またはその塩を添加する場合、本発明の錠剤におけるアミノ酸またはその塩の総含有量は、錠剤の全重量に対して0.1〜50重量％が好ましく、0.5〜40重量％がより好ましく、1〜25重量％が特に好ましい。 The amino acid or a salt thereof is not particularly limited as long as it is used for normal food production. For example, L-ornithine, L-citrulline, L-alanine, L-arginine, L-asparagine, L-aspartic acid , L-cysteine, L-glutamine, L-glutamic acid, glycine, L-histidine, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine , L-tryptophan, L-tyrosine, L-valine or their salts, etc., selected from the group consisting of L-ornithine, L-citrulline, L-glutamine, L-valine, L-isoleucine and L-leucine More preferred is one or more amino acids or salts thereof. When an amino acid or a salt thereof is added, the total content of the amino acid or a salt thereof in the tablet of the present invention is preferably 0.1 to 50% by weight, more preferably 0.5 to 40% by weight, more preferably 1 to 25% by weight is particularly preferred.
アミノ酸の塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
Examples of amino acid salts include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, citrate, malate, lactate, α-ketoglutarate And organic acid salts such as gluconate and caprylate, and hydrochloride is preferable.
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等との塩が挙げられる。
Examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, zinc salt and the like.
Examples of ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
Examples of the organic amine addition salt include salts with morpholine, piperidine and the like.
アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
また、アミノ酸がL-オルニチンの場合、L-オルニチン塩酸塩が好ましい。
本発明におけるアミノ酸またはその塩は、蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法又は発酵法等、いずれの製造方法で製造されたものでもよいし、市販品を用いることもできる。
Examples of amino acid addition salts include salts with glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
In addition, when the amino acid is L-ornithine, L-ornithine hydrochloride is preferable.
The amino acid or salt thereof in the present invention may be produced by any production method such as a protein hydrolysis method, a chemical synthesis method, an enzyme method or a fermentation method, or a commercially available product may be used.
賦形剤としては、通常の錠剤の製造に用いられるものであれば特に制限されないが、例えば、乳糖、デンプン、デキストリン、白糖、マルチトール、トレハロース、シクロデキストリン等が挙げられ、マルチトール、トレハロース、シクロデキストリンが好ましい。本発明の錠剤における賦形剤の含有量は、錠剤の全重量に対して1〜35重量％であるのが好ましく、5〜25重量％であるのがより好ましい。 The excipient is not particularly limited as long as it is used in the production of ordinary tablets, and examples thereof include lactose, starch, dextrin, sucrose, maltitol, trehalose, cyclodextrin, and the like. Maltitol, trehalose, Cyclodextrin is preferred. The content of the excipient in the tablet of the present invention is preferably 1 to 35% by weight, more preferably 5 to 25% by weight, based on the total weight of the tablet.
滑沢剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂、微粒二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム等が挙げられ、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルが好ましい。滑沢剤は、錠剤の表面のみにあっても、錠剤内部に分散していてもよい。本発明の錠剤における滑沢剤の含有量は、合計で錠剤の全重量に対して0.02〜40重量％が好ましく、0.6〜14重量％がより好ましく、4〜10重量％が特に好ましい。また、2種類以上の滑沢剤を用いても良い。 The lubricant is not particularly limited as long as it can be used for foods and the like. For example, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, hardened oil and fat, fine silicon dioxide, phosphoric acid Examples include tricalcium, and calcium stearate and sucrose fatty acid ester are preferable. The lubricant may be present only on the surface of the tablet or may be dispersed inside the tablet. The total content of the lubricant in the tablet of the present invention is preferably 0.02 to 40% by weight, more preferably 0.6 to 14% by weight, and particularly preferably 4 to 10% by weight based on the total weight of the tablet. Two or more kinds of lubricants may be used.
流動化剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、微粒二酸化ケイ素等が挙げられ、リン酸三カルシウムが好ましい。本発明の錠剤における流動化剤の含有量は、錠剤の全重量に対して0.01〜10重量％が好ましく、0.1〜5重量％がより好ましく、0.5〜3重量％が特に好ましい。 The fluidizing agent is not particularly limited as long as it can be used for foods and the like, and examples thereof include tricalcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, and fine silicon dioxide, and tricalcium phosphate is preferable. The content of the fluidizing agent in the tablet of the present invention is preferably from 0.01 to 10% by weight, more preferably from 0.1 to 5% by weight, particularly preferably from 0.5 to 3% by weight, based on the total weight of the tablet.
本発明の錠剤は、一般的な錠剤の製造方法により製造することができる。
本発明の錠剤は、錠剤としての性質が低下しない範囲を上限として、所望により通常の錠剤に加えられる糖類、甘味料、香料、酸味料、結合剤、抗酸化剤、着色剤等を含有していてもよい。また、健康機能の増強を期待して、ビタミンやミネラルや各種の機能成分を添加しても良い。
The tablet of the present invention can be produced by a general tablet production method.
The tablet of the present invention contains sugars, sweeteners, fragrances, acidulants, binders, antioxidants, colorants, etc., which are added to normal tablets as desired up to the extent that the properties as tablets do not deteriorate. May be. In addition, vitamins, minerals, and various functional ingredients may be added in the hope of enhancing health functions.
糖類としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば単糖類、二糖類、糖アルコール、オリゴ糖等が挙げられ、好ましくは糖アルコールが挙げられる。
単糖類としては、例えばグルコース、キシロース、ガラクトース、フラクトース等が挙げられる。二糖類としては、例えばトレハロース、蔗糖、乳糖、パラチノース等が挙げられる。糖アルコールとしては、例えばマルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。オリゴ糖としては、例えばラフィノース、イヌロオリゴ糖 (チコリオリゴ糖)、パラチノースオリゴ糖等が挙げられる。本発明の錠剤中で糖類が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
The saccharide is not particularly limited as long as it can be used for food and the like, and examples thereof include monosaccharides, disaccharides, sugar alcohols, oligosaccharides, and preferably sugar alcohols.
Examples of monosaccharides include glucose, xylose, galactose, and fructose. Examples of the disaccharide include trehalose, sucrose, lactose, palatinose, and the like. Examples of the sugar alcohol include maltitol, erythritol, sorbitol, xylitol and the like. Examples of the oligosaccharide include raffinose, inulooligosaccharide (chicory oligosaccharide), palatinose oligosaccharide and the like. The proportion of saccharides in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
甘味料としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。本発明の錠剤中で甘味剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
香料としては、食品に使用できるものであれば特に制限されないが、例えばレモンフレーバー、レモンライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、アップルフレーバー等が挙げられる。本発明の錠剤中で香料が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
The sweetener is not particularly limited as long as it can be used in foods, and examples thereof include sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like. The proportion of the sweetener in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of the general use in the preparation.
Although it will not restrict | limit especially as a fragrance | flavor if it can be used for a foodstuff, For example, lemon flavor, lemon-lime flavor, grapefruit flavor, apple flavor etc. are mentioned. The proportion of the fragrance in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
酸味料としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。本発明の錠剤中で酸味料が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
結合剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、ゼラチン、プルラン等が挙げられ、プルランが好ましい。本発明の錠剤中で結合剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されないが、0.1〜5重量％が好ましく、0.5〜3重量％がさらに好ましい
抗酸化剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、トコフェロール、アスコルビン酸、塩酸システイン、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル等が挙げられる。本発明の錠剤中で抗酸化剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
The acidulant is not particularly limited as long as it can be used for foods, and examples thereof include citric acid, tartaric acid, malic acid and the like. The proportion of the acidulant in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of the general use amount in the preparation.
The binder is not particularly limited as long as it can be used for foods and the like, and examples thereof include gelatin and pullulan, and pullulan is preferable. The proportion of the binder in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation, but is preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 3% by weight. The agent is not particularly limited as long as it can be used in foods and the like, and examples thereof include tocopherol, ascorbic acid, cysteine hydrochloride, L-ascorbic acid stearate and the like. The proportion of the antioxidant in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
着色剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限はされないが、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号、カロチノイド色素、トマト色素等が挙げられる。本発明の錠剤中で着色剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
各種機能成分としては、食品等に使用できるものであれば特に制限はされないが、例えば、チアミン塩酸塩、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等が挙げられる。本発明の錠剤中で機能成分が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
The colorant is not particularly limited as long as it can be used for foods and the like, and examples thereof include food yellow No. 5, food red No. 2, food blue No. 2, carotenoid pigment, tomato pigment and the like. The proportion of the colorant in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
The various functional components are not particularly limited as long as they can be used in foods and the like, and examples thereof include thiamine hydrochloride, riboflavin, pyridoxine hydrochloride, nicotinamide, calcium pantothenate and the like. The proportion of the functional ingredient in the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of general use in the preparation.
本発明の錠剤の形状は、特に制限されないが、例えば丸錠、三角錠、砲丸錠等が好ましい。本発明の錠剤の大きさは、特に制限されないが、例えば重量で0.1〜2 g、直径で0.3〜2.0 cmであるのが好ましい。
本発明の錠剤は、例えばかけ、くずれ等が生じない硬度を有しているのが好ましい。錠剤の硬度は、一般的に錠剤硬度計で錠剤の直径方向の破壊強度として測定されるが、その値は3〜20 kgfであるのが好ましく、5〜18 kgfであるのがより好ましく、6〜16 kgfであるのが特に好ましい。
The shape of the tablet of the present invention is not particularly limited, and for example, a round tablet, a triangular tablet, a cannonball tablet and the like are preferable. The size of the tablet of the present invention is not particularly limited, but for example, it is preferably 0.1 to 2 g by weight and 0.3 to 2.0 cm in diameter.
The tablet of the present invention preferably has a hardness that does not cause, for example, cracking or breakage. The hardness of the tablet is generally measured as a breaking strength in the diameter direction of the tablet with a tablet hardness meter, but the value is preferably 3 to 20 kgf, more preferably 5 to 18 kgf, 6 Particularly preferred is ˜16 kgf.
錠剤の硬度は、市販の錠剤破壊強度測定機、例えば、富山産業製TH-203CP型等により測定できる。
本発明の錠剤は、例えば該構成成分の一部を造粒物とした後に残りの成分を混合するか、該構成成分の全てを造粒する工程、次いで得られた混合物または造粒物を圧縮成形することにより錠剤を製造する工程を含む製造方法で製造することができる。より具体的には、HMB-Ca、結晶セルロースおよび所望によりアミノ酸またはその塩、ならびに所望により賦形剤、流動化剤等を含有する混合物を造粒した後、残りの構成成分とともに混合して圧縮成形する製造方法でも、HMB-Ca、および所望により賦形剤と、アミノ酸またはその塩等とを含有する混合物を造粒した後、結晶セルロースを含む残りの構成成分とともに混合して圧縮成形する製造方法でも (ともに間接打錠法により圧縮成形する製造方法)、所望の硬度を有する錠剤を製造することができる。圧縮成形に用いる機器は、特に限定されず、例えば単発式圧縮成型機、ロータリー圧縮成形機、油圧プレス機等の圧縮機を用いることができる。
The hardness of the tablet can be measured by a commercially available tablet breaking strength measuring machine such as TH-203CP type manufactured by Toyama Sangyo.
In the tablet of the present invention, for example, a part of the component is granulated, and then the remaining components are mixed, or all of the component is granulated, and then the resulting mixture or granulated product is compressed. It can manufacture with the manufacturing method including the process of manufacturing a tablet by shape | molding. More specifically, after granulating a mixture containing HMB-Ca, crystalline cellulose and optionally an amino acid or a salt thereof, and optionally an excipient, a fluidizing agent, etc., the mixture is mixed with the remaining components and compressed. Even in the manufacturing method for molding, after granulating a mixture containing HMB-Ca, and optionally an excipient, an amino acid or a salt thereof, etc., it is mixed with the remaining components including crystalline cellulose and then compression molded Even with this method (both production methods in which compression molding is performed by the indirect tableting method), tablets having a desired hardness can be produced. The equipment used for the compression molding is not particularly limited, and for example, a compressor such as a single-shot compression molding machine, a rotary compression molding machine, or a hydraulic press machine can be used.
本発明の錠剤は、圧縮成形機の杵臼にあらかじめ極微量の滑沢剤を塗布し、滑沢剤が塗布された杵臼を有する圧縮成形機で滑沢剤を含有しない混合物を圧縮成形する、いわゆる外部滑沢圧縮成形方法を用いても所望の硬度を有する錠剤を圧縮成形障害なく製造することができる。
本明細書で用いられる打錠障害としては、例えば、スティッキング (杵に粉末が付着する現象)、バインディング (臼と錠剤の摩擦が大きくなる現象)、キャッピング (錠剤が帽子状に剥離する現象)、ラミネーティング (錠剤が層状に剥離する現象)等が挙げられる。
The tablet of the present invention is a so-called compression molding machine in which a very small amount of lubricant is applied in advance to a molding machine of a compression molding machine, and a mixture containing no lubricant is compression molded by a compression molding machine having a molding machine coated with the lubricant. Even if the external lubrication compression molding method is used, a tablet having a desired hardness can be produced without hindrance to compression molding.
Examples of tableting obstacles used in this specification include sticking (a phenomenon in which powder adheres to the heel), binding (a phenomenon in which friction between the mortar and the tablet increases), capping (a phenomenon in which the tablet peels into a cap shape), Laminating (a phenomenon in which the tablet peels in a layered manner) and the like.
本発明の錠剤の各構成成分の全てまたは該構成成分の一部を造粒する際の造粒方法としては、例えば精製水、エタノール等を用いた湿式造粒法、乾式造粒法等を挙げることができるが、湿式造粒法が好ましい。造粒に用いる機器は、特に限定されず、例えば流動層造粒機、転動撹拌造粒機、押し出し造粒機等を用いることができるが、流動層造粒機が好ましい。 Examples of the granulation method when granulating all or a part of each component of the tablet of the present invention include, for example, a wet granulation method using purified water, ethanol, etc., a dry granulation method, etc. However, wet granulation is preferred. The apparatus used for granulation is not particularly limited, and for example, a fluidized bed granulator, a rolling agitation granulator, an extrusion granulator or the like can be used, and a fluidized bed granulator is preferable.
本発明の錠剤は、さらに、防湿性、保存安定性等の向上のため、例えば糖、糖アルコール等によりコーティングされた糖衣錠又はコーティング錠であってもよい。
本発明の錠剤は、
(i) HMB-Caおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒と、例えば、滑沢剤 (例えばステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等) および平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースを混合し、ついで該混合物を打錠することによって製造することができる。または、
(ii) HMB-Ca、平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒と、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等)とを混合し、ついで該混合物を打錠することによっても製造することができる。
The tablet of the present invention may be a sugar-coated tablet or a coated tablet coated with, for example, sugar, sugar alcohol or the like for improving moisture resistance, storage stability and the like.
The tablet of the present invention is
(i) Mixing granules containing HMB-Ca and optionally an amino acid or a salt thereof with, for example, a lubricant (for example, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, etc.) and crystalline cellulose having an average particle size of 65 to 100 μm Then, the mixture can be produced by tableting. Or
(ii) HMB-Ca, crystalline cellulose having an average particle size of 65 to 100 μm, and optionally granules containing amino acids or salts thereof, and a lubricant (for example, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, etc.) Then, it can also be produced by tableting the mixture.
具体的には、本発明の錠剤は、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
(i)のHMB-Caおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒は、例えば、HMB-Caと所望によりアミノ酸またはその塩を、必要に応じて添加剤 (例えば、通常の錠剤に加えられる糖類、甘味料、香料、酸味料、結合剤、抗酸化剤、着色剤等) と共に均一に混合した後、混合物を造粒することによって製造することができる。より具体的には、流動層造粒機内で、結合剤 (例えば、プルラン等) の溶媒 (例えば、水等) 分散液を噴霧して造粒する。次いで乾燥し、得られた造粒物を篩過して整粒末を得る。該整粒末に滑沢剤 (例えば、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等)、平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースおよび所望により配合される成分 (例えば、崩壊剤等) を加え、混合して混合末とする。該混合末を打錠機で打錠して錠剤を得る。なお、上記分散液は、溶液または懸濁液のいずれでもよい。
Specifically, the tablet of the present invention can be produced according to the following production steps.
The granule containing (i) HMB-Ca and optionally an amino acid or a salt thereof, for example, HMB-Ca and optionally an amino acid or a salt thereof, if necessary, additives (for example, sugars added to ordinary tablets) , Sweeteners, fragrances, acidulants, binders, antioxidants, colorants, etc.) and then granulated the mixture. More specifically, granulation is performed by spraying a dispersion of a solvent (for example, water) of a binder (for example, pullulan) in a fluidized bed granulator. Next, it is dried, and the resulting granulated product is sieved to obtain a sized powder. To the sized powder, a lubricant (for example, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, etc.), crystalline cellulose having an average particle size of 65 to 100 μm, and optionally blended components (for example, a disintegrant) are added, Mix to make powder. The mixed powder is tableted with a tableting machine to obtain tablets. The dispersion liquid may be either a solution or a suspension.
上記(i)で製造される錠剤は、１錠剤中の含量として、HMB-Caおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒を、好ましくは70〜95重量％、さらに好ましくは75〜90重量％含む。
(ii)のHMB-Ca、平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒は、例えば、HMB-Ca、平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースおよび所望によりアミノ酸またはその塩を、必要に応じて添加剤 (例えば、通常の錠剤に加えられる糖類、甘味料、香料、酸味料、結合剤、抗酸化剤、着色剤等) と共に均一に混合した後、混合物を造粒することによって製造することができる。より具体的には、流動層造粒機内で、結合剤 (例えば、プルラン等)の溶媒 (例えば、水等) 分散液を噴霧して造粒する。次いで乾燥し、得られた造粒物を篩過して整粒末を得る。該整粒末に滑沢剤 (例えば、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等)、および所望により配合される成分 (例えば、崩壊剤等) を加え、混合して打錠用顆粒とする。該打錠用顆粒を打錠機で打錠して錠剤を得る。なお、上記分散液は、溶液または懸濁液のいずれでもよい。
The tablet produced in the above (i) is preferably a granule containing HMB-Ca and optionally an amino acid or a salt thereof as a content in one tablet, preferably 70 to 95% by weight, more preferably 75 to 90% by weight. Including.
Granules containing (II) HMB-Ca, crystalline cellulose having an average particle size of 65-100 μm and optionally an amino acid or a salt thereof are, for example, HMB-Ca, crystals having an average particle size of 65-100 μm Cellulose and, optionally, amino acids or salts thereof are mixed evenly with additives as necessary (for example, sugars, sweeteners, fragrances, acidulants, binders, antioxidants, coloring agents, etc. added to ordinary tablets) Then, it can be produced by granulating the mixture. More specifically, granulation is performed by spraying a dispersion of a solvent (for example, water) of a binder (for example, pullulan) in a fluidized bed granulator. Next, it is dried, and the resulting granulated product is sieved to obtain a sized powder. A lubricant (for example, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, and the like) and components (for example, a disintegrant and the like) blended as desired are added to the sized powder and mixed to obtain granules for tableting. The granules for tableting are tableted with a tableting machine to obtain tablets. The dispersion liquid may be either a solution or a suspension.
上記(ii)で製造される錠剤は、１錠剤中の含量として、HMB-Ca、平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒を、好ましくは75〜98重量％、さらに好ましくは80〜95重量％含む。
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機等の混合機および高速撹拌造粒機、流動層造粒機、押し出し造粒機、ローラーコンパクター等の造粒機を用いて行われる。
The tablet produced in the above (ii) is preferably a granule containing HMB-Ca, crystalline cellulose having an average particle size of 65 to 100 μm, and optionally containing an amino acid or a salt thereof as the content in one tablet. -98% by weight, more preferably 80-95% by weight.
The mixing is performed using, for example, a mixer such as a V-type mixer or a tumbler mixer, and a granulator such as a high-speed stirring granulator, a fluidized bed granulator, an extrusion granulator, or a roller compactor.
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
打錠障害評価
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited thereto.
Tableting failure evaluation
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、マルチトール 12.6 g (アマルティMR-50、三菱商事フードテック社製) およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、流動層造粒機 (流動造粒コーティング装置 FL-MINI型、フロイント産業社製) を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 82.5 gに結晶セルロース11 g [セオラスUF-F702、旭化成ケミカルズ社製、平均粒子径90 μm、以下セルロース(1)と略す]、ステアリン酸カルシウム 3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル 3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製)を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、単発式圧縮成型機 [竪型成形機6B-2M (菊水製作所社製)] を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度約13.0 kgfの錠剤を50錠得た。 HMB-Ca 60 g (manufactured by Biomedical Wellness), L-citrulline 24 g (manufactured by Kyowa Hakko Bio), maltitol 12.6 g (Amalty MR-50, Mitsubishi Corporation Foodtech) and tricalcium phosphate 1.2 g (Made by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) was thoroughly mixed in a polyethylene bag. Subsequently, using a fluidized bed granulator (fluid granulation coating device FL-MINI type, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), 5 g of pullulan aqueous solution 24 g (Pullan, Hayashibara Co., Ltd.) is sprayed and granulated. Granules were obtained. 82.5 g of this granule and 11 g of crystalline cellulose [Theolas UF-F702, manufactured by Asahi Kasei Chemicals, average particle size 90 μm, hereinafter abbreviated as cellulose (1)], calcium stearate 3 g (manufactured by Taihei Chemical Sangyo Co., Ltd.) and sucrose fatty acid 3.5 g of ester (DK Ester F20W, manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) was added and mixed well in a polyethylene bag. This mixed powder was compression-molded 50 times with a tableting pressure of 1200 kgf using a single-type compression molding machine [Vertical molding machine 6B-2M (manufactured by Kikusui Seisakusho)], diameter 9 mm, 250 mg, hardness approx. 50 tablets of 13.0 kgf were obtained.
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、シクロデキストリン12.6 g (セルデックスB-100、日本食品化工社製)、セルロース(1) 13.2 gおよびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gにステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度約13.0 kgfの錠剤を50錠得た。 HMB-Ca 60 g (manufactured by Biomedical Wellness), L-citrulline 24 g (manufactured by Kyowa Hakko Bio), cyclodextrin 12.6 g (Celdex B-100, manufactured by Nippon Shokuhin Kako), cellulose (1) 13.2 g And 1.2 g of tricalcium phosphate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) was thoroughly mixed in a polyethylene bag. Subsequently, using the fluidized bed granulator, 24 g of 5% by weight aqueous pullulan solution (pullulan, manufactured by Hayashibara) was sprayed and granulated to obtain granules. 33.5 g of calcium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) and 3.5 g of sucrose fatty acid ester (DK ester F20W, manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) were added to 93.5 g of this granule and mixed well in a polyethylene bag. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times at a tableting pressure of 1200 kgf using the single-shot compression molding machine to obtain 50 tablets having a diameter of 9 mm, 250 mg, and a hardness of about 13.0 kgf.
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、セルロース(1) 25.8 gおよびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gにステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製)およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度約12.5 kgfの錠剤を50錠得た。 HMB-Ca 60 g (manufactured by Biomedical Wellness), L-citrulline 24 g (manufactured by Kyowa Hakko Bio), cellulose (1) 25.8 g and tricalcium phosphate 1.2 g (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) in a polyethylene bag Mix well within. Subsequently, using the fluidized bed granulator, 24 g of 5% by weight aqueous pullulan solution (pullulan, manufactured by Hayashibara) was sprayed and granulated to obtain granules. 33.5 g of calcium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) and 3.5 g of sucrose fatty acid ester (DK ester F20W, manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) were added to 93.5 g of this granule and mixed well in a polyethylene bag. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times at a tableting pressure of 1200 kgf using the single-shot compression molding machine to obtain 50 tablets having a diameter of 9 mm, 250 mg, and a hardness of about 12.5 kgf.
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、マルチトール12.6 g (アマルティMR-50、三菱商事フードテック社製) およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 82.5 gに結晶セルロース5.5 g [セオラスFD101、旭化成ケミカルズ社製、平均粒子径50 μm、以下セルロース(2)と略す]、セルロース(1) 5.5 g、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度約14.0 kgfの錠剤を50錠得た。 HMB-Ca 60 g (manufactured by Biomedical Wellness), L-citrulline 24 g (manufactured by Kyowa Hakko Bio), maltitol 12.6 g (Amalty MR-50, Mitsubishi Corporation Foodtech) and tricalcium phosphate 1.2 g (Made by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) was thoroughly mixed in a polyethylene bag. Subsequently, using the fluidized bed granulator, 24 g of 5% by weight aqueous pullulan solution (pullulan, manufactured by Hayashibara) was sprayed and granulated to obtain granules. 82.5 g of this granule, 5.5 g of crystalline cellulose [Theolas FD101, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation, average particle size 50 μm, hereinafter abbreviated as cellulose (2)], cellulose (1) 5.5 g, calcium stearate 3 g (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) ) And 3.5 g of sucrose fatty acid ester (DK ester F20W, manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) were added and thoroughly mixed in a polyethylene bag. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times at a tableting pressure of 1200 kgf using the single-shot compression molding machine, to obtain 50 tablets having a diameter of 9 mm, 250 mg, and a hardness of about 14.0 kgf.
HMB-Ca 72 g (バイオメディカルウェルネス社製)、シクロデキストリン19.8 g (セルデックスB-100、日本食品化工社製)、およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒78.5 gにセルロース(1) 15 g、ステアリン酸カルシウム 3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル 3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1000 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、200 mg、硬度約11.0 kgfの錠剤を50錠得た。 72 g of HMB-Ca (manufactured by Biomedical Wellness), 19.8 g of cyclodextrin (Celdex B-100, manufactured by Nippon Shokuhin Kako), and 1.2 g of tricalcium phosphate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) in a polyethylene bag Mixed thoroughly. Subsequently, using the fluidized bed granulator, 24 g of 5% by weight aqueous pullulan solution (pullulan, manufactured by Hayashibara) was sprayed and granulated to obtain granules. Add 78.5 g of this granule to cellulose (1) 15 g, calcium stearate 3 g (produced by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) and sucrose fatty acid ester 3.5 g (DK ester F20W, produced by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) Mix thoroughly. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times at a tableting pressure of 1000 kgf using the single-shot compression molding machine to obtain 50 tablets having a diameter of 9 mm, 200 mg, and a hardness of about 11.0 kgf.
HMB-Ca 72 g (バイオメディカルウェルネス社製)、シクロデキストリン19.8 g (セルデックスB-100、日本食品化工社製)、およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒78.5 gにセルロース(1) 7.5 g、セルロース(2) 7.5 g、ステアリン酸カルシウム 3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル 3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製)を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1000 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、200 mg、硬度約12.0 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例1]
72 g of HMB-Ca (manufactured by Biomedical Wellness), 19.8 g of cyclodextrin (Celdex B-100, manufactured by Nippon Shokuhin Kako), and 1.2 g of tricalcium phosphate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) in a polyethylene bag Mixed thoroughly. Subsequently, using the fluidized bed granulator, 24 g of 5% by weight aqueous pullulan solution (pullulan, manufactured by Hayashibara) was sprayed and granulated to obtain granules. 78.5 g of this granule is composed of 7.5 g of cellulose (1), 7.5 g of cellulose (2), 3 g of calcium stearate (produced by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) and 3.5 g of sucrose fatty acid ester (DK ester F20W, produced by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) In addition, it was thoroughly mixed in a polyethylene bag. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times with a tableting pressure of 1000 kgf using the single-shot compression molding machine to obtain 50 tablets having a diameter of 9 mm, 200 mg, and a hardness of about 12.0 kgf.
[Reference Example 1]
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、シクロデキストリン12.6 g (セルデックスB-100、日本食品化工社製)、セルロース(2) 13.2 gおよびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gに、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度11.5 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例2]
HMB-Ca 60 g (manufactured by Biomedical Wellness), L-citrulline 24 g (manufactured by Kyowa Hakko Bio), cyclodextrin 12.6 g (Celdex B-100, manufactured by Nippon Shokuhin Kako), cellulose (2) 13.2 g And 1.2 g of tricalcium phosphate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) was thoroughly mixed in a polyethylene bag. Subsequently, using the fluidized bed granulator, 24 g of 5% by weight aqueous pullulan solution (pullulan, manufactured by Hayashibara) was sprayed and granulated to obtain granules. To 93.5 g of this granule, 3 g of calcium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) and 3.5 g of sucrose fatty acid ester (DK ester F20W, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) were added and mixed well in a polyethylene bag. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times at a tableting pressure of 1200 kgf using the single-shot compression molding machine to obtain 50 tablets with a diameter of 9 mm, 250 mg, and a hardness of 11.5 kgf.
[Reference Example 2]
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、マルチトール 12.6 g (アマルティMR-50、三菱商事フードテック社製) およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 82.5 gにセルロース(2) 11 g、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度13.5 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例3]
HMB-Ca 60 g (manufactured by Biomedical Wellness), L-citrulline 24 g (manufactured by Kyowa Hakko Bio), maltitol 12.6 g (Amalty MR-50, Mitsubishi Corporation Foodtech) and tricalcium phosphate 1.2 g (Made by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) was thoroughly mixed in a polyethylene bag. Subsequently, using the fluidized bed granulator, 24 g of 5% by weight aqueous pullulan solution (pullulan, manufactured by Hayashibara) was sprayed and granulated to obtain granules. Add 11 g of cellulose (2), 3 g of calcium stearate (produced by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) and 3.5 g of sucrose fatty acid ester (DK ester F20W, produced by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) Mix thoroughly. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times with a tableting pressure of 1200 kgf using the single-shot compression molding machine to obtain 50 tablets with a diameter of 9 mm, 250 mg, and a hardness of 13.5 kgf.
[Reference Example 3]
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、セルロース(2) 25.8 gおよびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gに、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度14.0 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例4]
HMB-Ca 60 g (manufactured by Biomedical Wellness), L-citrulline 24 g (manufactured by Kyowa Hakko Bio), cellulose (2) 25.8 g and tricalcium phosphate 1.2 g (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) in a polyethylene bag Mix well within. Subsequently, using the fluidized bed granulator, 24 g of 5% by weight aqueous pullulan solution (pullulan, manufactured by Hayashibara) was sprayed and granulated to obtain granules. To 93.5 g of this granule, 3 g of calcium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) and 3.5 g of sucrose fatty acid ester (DK ester F20W, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) were added and mixed well in a polyethylene bag. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times at a tableting pressure of 1200 kgf using the single-shot compression molding machine, to obtain 50 tablets with a diameter of 9 mm, 250 mg, and a hardness of 14.0 kgf.
[Reference Example 4]
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、結晶セルロース 25.8 g [KCフロックW-200、日本製紙社製、平均粒子径32 μm、以下セルロース(3)と略す]およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gに、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度14.5 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例5]
HMB-Ca 60 g (manufactured by Biomedical Wellness), L-citrulline 24 g (manufactured by Kyowa Hakko Bio), crystalline cellulose 25.8 g [KC Flock W-200, Nippon Paper Industries Co., Ltd., average particle size 32 μm, hereinafter cellulose (Abbreviated as (3)) and 1.2 g of tricalcium phosphate (produced by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) were thoroughly mixed in a polyethylene bag. Subsequently, using the fluidized bed granulator, 24 g of 5% by weight aqueous pullulan solution (pullulan, manufactured by Hayashibara) was sprayed and granulated to obtain granules. To 93.5 g of this granule, 3 g of calcium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) and 3.5 g of sucrose fatty acid ester (DK ester F20W, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) were added and mixed well in a polyethylene bag. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times with a tableting pressure of 1200 kgf using the single-shot compression molding machine to obtain 50 tablets with a diameter of 9 mm, 250 mg, and a hardness of 14.5 kgf.
[Reference Example 5]
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、マルチトール25.8 g (アマルティMR-50、三菱商事フードテック社製)およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gに、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度14.5 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例6]
HMB-Ca 60 g (manufactured by Biomedical Wellness), L-citrulline 24 g (manufactured by Kyowa Hakko Bio), maltitol 25.8 g (Amalty MR-50, Mitsubishi Corporation Foodtech) and tricalcium phosphate 1.2 g (Made by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) was thoroughly mixed in a polyethylene bag. Subsequently, using the fluidized bed granulator, 24 g of 5% by weight aqueous pullulan solution (pullulan, manufactured by Hayashibara) was sprayed and granulated to obtain granules. To 93.5 g of this granule, 3 g of calcium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) and 3.5 g of sucrose fatty acid ester (DK ester F20W, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) were added and mixed well in a polyethylene bag. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times with a tableting pressure of 1200 kgf using the single-shot compression molding machine to obtain 50 tablets with a diameter of 9 mm, 250 mg, and a hardness of 14.5 kgf.
[Reference Example 6]
HMB-Ca 72 g (バイオメディカルウェルネス社製)、シクロデキストリン19.8 g (セルデックスB-100、日本食品化工社製)、およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、流動層造粒機 (流動造粒コーティング装置 FL-MINI型、フロイント産業社製) を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒78.5 gにセルロース(1) 7.5 g、セルロース(3) 7.5 g、ステアリン酸カルシウム 3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル 3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1000 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、200 mg、硬度約10.0 kgfの錠剤を50錠得た。 72 g of HMB-Ca (manufactured by Biomedical Wellness), 19.8 g of cyclodextrin (Celdex B-100, manufactured by Nippon Shokuhin Kako), and 1.2 g of tricalcium phosphate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) in a polyethylene bag Mixed thoroughly. Subsequently, using a fluidized bed granulator (fluid granulation coating device FL-MINI type, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), 5 g of pullulan aqueous solution 24 g (Pullan, Hayashibara Co., Ltd.) is sprayed and granulated. Granules were obtained. Cellulose (1) 7.5 g, cellulose (3) 7.5 g, calcium stearate 3 g (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) and sucrose fatty acid ester 3.5 g (DK ester F20W, manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) In addition, it was thoroughly mixed in a polyethylene bag. This mixed powder was subjected to compression molding 50 times with a tableting pressure of 1000 kgf using the single-shot compression molding machine to obtain 50 tablets having a diameter of 9 mm, 200 mg, and a hardness of about 10.0 kgf.
以上の結果、平均粒子径が70および90 μmの結晶セルロースを用いた実施例1〜6では杵の曇りを生じることなく錠剤が得られた。一方、平均粒子径32、50および61 μmの結晶セルロースを用いた参考例1〜4及び6では、錠剤は得られたものの杵が曇ったため、打錠性が悪化した。
一般に、杵の曇りがある状態で錠剤を製造し続けると、杵上に粉末が過剰に付着し、杵からの錠剤の離れが悪くなり、ついには錠剤が割れるようになることが知られている。よって杵に曇りが見られる条件では、工業的に錠剤を製造することは困難である。
As a result, in Examples 1 to 6 using crystalline cellulose having an average particle size of 70 and 90 μm, tablets were obtained without causing haze fogging. On the other hand, in Reference Examples 1 to 4 and 6 using crystalline cellulose having an average particle size of 32, 50 and 61 μm, although tablets were obtained, the wrinkles were cloudy, so that the tableting property was deteriorated.
In general, it is known that if tablets continue to be manufactured in the presence of haze cloudiness, powder will adhere excessively on the wrinkles, leaving the tablets away from the wrinkles, and eventually the tablets will crack. . Therefore, it is difficult to manufacture a tablet industrially under the condition that cloudiness is observed in the cocoon.
以上から、平均粒子径が70〜90 μmの結晶セルロースを用いてHMB-Ca含有錠剤を製造することで、スティッキング等の打錠障害 (杵への粉末の付着) を抑制でき、それに伴う製造時の錠剤の割れも抑制できることがわかった。 From the above, by manufacturing HMB-Ca-containing tablets using crystalline cellulose with an average particle size of 70-90 μm, it is possible to suppress tableting problems such as sticking (powder adherence to wrinkles). It was found that the cracking of the tablets can be suppressed.
表1中の数値単位は、全て重量％。
*a：(1)はセオラスUF-F702を示し、(2)はセオラスFD-101を示し、(3)はKCフロックW-200を示す。
*b：使用した結晶セルロース品のラベルに記載のふるい分け法で測定した平均粒子径を示す。
*c：◎は、打錠後に、粉末が杵に全く付着せず、杵の光沢が維持されていたことを示し、○は「打錠後に、粉末が杵に若干付着するものの、杵の光沢が維持されていたことを示し、×は「打錠後に、杵の全面に粉末が付着して白く曇り、杵の光沢が消失したことを示す。
All numerical units in Table 1 are weight percent.
* a: (1) shows the Theolas UF-F702, (2) shows the Theolas FD-101, (3) shows the KC Flock W-200.
* b: Indicates the average particle size measured by the sieving method described on the label of the crystalline cellulose product used.
* c: ◎ indicates that the powder did not adhere to the wrinkles after tableting and the gloss of the wrinkles was maintained. ○: “After tableting, the powder slightly adhered to the wrinkles, but the gloss of the wrinkles Was maintained, and “X” indicates that after tableting, the powder adhered to the entire surface of the wrinkle and became cloudy white, and the gloss of the wrinkle disappeared.
Claims (12)
ii) HMB-Ca、アミノ酸またはその塩および平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースを含有する顆粒と、ステアリン酸カルシウムおよびショ糖脂肪酸エステル
を混合し、ついで該混合物を打錠することを特徴とする、HMB-Ca含有錠剤の製造方法。 i) granules containing HMB-Ca and an amino acid or salt thereof, calcium stearate, sucrose fatty acid ester and crystalline cellulose having an average particle size of 65-100 μm, or
ii) A feature of mixing HMB-Ca, an amino acid or a salt thereof, and a granule containing crystalline cellulose having an average particle size of 65 to 100 μm with calcium stearate and a sucrose fatty acid ester, and then compressing the mixture. And a method for producing an HMB-Ca-containing tablet.
12. The tableting disorder improving agent according to claim 11, wherein the tablet containing HMB-Ca is a tablet containing 20 to 70% by weight of HMB-Ca.
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