JP2015178581A - Polymer particle and physiologically active substance immobilization particle - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生理活性物質固定化用の粒子に用いられるポリマー粒子、および生理活性物質固定化粒子に関する。 The present invention relates to polymer particles used as particles for immobilizing a physiologically active substance, and physiologically active substance-immobilized particles.
生理活性物質固定に用いるポリマー粒子は、種々開発されている。
例えば、引用文献１には強磁性酸化鉄粒子とシリカおよびシランカップリング剤とから構成されており、シランカップリング剤は、アミノ基、エポキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ビニル基、アクリル基、メタクリル基等の官能基を有する生理活性物質固定化粒子が記載されている。
Various polymer particles used for immobilizing physiologically active substances have been developed.
For example, the cited document 1 is composed of ferromagnetic iron oxide particles, silica, and a silane coupling agent. The silane coupling agent includes an amino group, an epoxy group, a mercapto group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a vinyl group, A bioactive substance-immobilized particle having a functional group such as an acryl group or a methacryl group is described.
また、引用文献２には生理活性物質との結合量が多いカルボキシル基含有粒子の製造方法が記載されている。これは水酸基を有する有機ポリマー粒子の該水酸基とカルボン酸無水物とを反応させてエステル結合を生成させ、カルボキシル基含有粒子を製造する方法に関するものである。具体的には、２，３−ヒドロキシプロピル基を有する有機ポリマー粒子の該２，３−ヒドロキシプロピル基由来の水酸基とカルボン酸無水物とを反応させてエステル結合を生成させ、カルボキシル基含有粒子を作製している。 Reference 2 describes a method for producing carboxyl group-containing particles having a large amount of binding with a physiologically active substance. This relates to a method for producing carboxyl group-containing particles by reacting the hydroxyl group of organic polymer particles having a hydroxyl group with a carboxylic acid anhydride to form an ester bond. Specifically, the 2,3-hydroxypropyl group-containing organic polymer particles are reacted with a hydroxyl group derived from the 2,3-hydroxypropyl group and a carboxylic acid anhydride to form an ester bond. I am making it.
しかしながら、どちらの粒子も作製方法が煩雑で、また、夾雑物の非特異吸着を効率的に抑制する機能も付与されておらず、実際の使用において作業の手間を生じることになる。 However, both of the particles are complicated in the production method, and are not provided with a function for efficiently suppressing non-specific adsorption of foreign substances, resulting in labor for actual use.
本発明の目的は、生理活性物質固定化粒子に用いられるポリマー粒子であって、生理活性物質を固定化した粒子を得るための反応ステップを少なくすることにより、生理活性物質固定化粒子の製造方法を簡略化することができるポリマー粒子および生理活性物質固定化粒子を提供することにある。 An object of the present invention is a method for producing bioactive substance-immobilized particles by reducing the number of reaction steps for obtaining particles having bioactive substances immobilized thereon, which are polymer particles used for the bioactive substance-immobilized particles. It is an object to provide polymer particles and physiologically active substance-immobilized particles.
本発明は（１）〜（９）に記載の通りである。
（１）生理活性物質固定化粒子に用いられるポリマー粒子であって、カルボキシル基を有する単量体と、親水性側鎖を含む単量体、および架橋性単量体を重合して得られることを特徴とするポリマー粒子。
（２）前記ポリマー粒子は、カルボキシル基を有する単量体１ｍｏｌ％以上、９０ｍｏｌ％以下と、架橋性単量体０．０１ｍｏｌ％以上、３０ｍｏｌ％以下を重合して得られるものである（１）に記載のポリマー粒子。
（３）前記カルボキシル基を有する単量体が、下記一般式（Ｉ）で表わされる（１）または（２）に記載のポリマー粒子。
[式（Ｉ）中Ｒ１は、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＨ―、―ＣＯ―、及び―ＣＯＮＨ―からなる
群から選択される少なくとも１つで中断されてもよい炭素数０〜３０の炭化水素鎖を示し、Ｒ２はＨ、ＣＨ３又は炭素数２〜５の炭化水素鎖を示す]
（４）前記カルボキシル基を有する単量体が、下記一般式（ＩＩ）で表わされる（１）ないし（３）いずれかに記載のポリマー粒子。
[式（ＩＩ）中Ｒ２はＨ、ＣＨ３又は炭素数２〜５の炭化水素鎖、ｎは０から３０の整数を示す。]
（５）（１）記載の親水性側鎖が、アルキレングリコール残基、またはベタイン構造を有する官能基である（１）ないし（４）いずれか１項記載のポリマー粒子。
（６）前記ベタイン構造を有する官能基がホスホリルコリン基である（５）記載のポリマー粒子。
（７）（１）ないし（６）いずれか１項に記載のポリマー粒子に含まれるカルボキシル基を用いて生理活性物質を結合させたことを特徴とする生理活性物質固定化粒子。
（８）前記結合が、カルボキシル基と生理活性物質中に存在する、または生理活性物質に導入したアミノ基との間の縮合反応である（７）に記載の生理活性物質固定化粒子。
（９）前記生理活性物質がタンパク質、抗原、抗体、ペプチド、核酸、糖、または低分子量生理活性物質のいずれかである（７）または（８）記載の生理活性物質固定化粒子。
The present invention is as described in (1) to (9).
(1) Polymer particles used for physiologically active substance-immobilized particles, which are obtained by polymerizing a monomer having a carboxyl group, a monomer containing a hydrophilic side chain, and a crosslinkable monomer. Polymer particles characterized by.
(2) The polymer particles are obtained by polymerizing 1 mol% or more and 90 mol% or less of a monomer having a carboxyl group and 0.01 mol% or more and 30 mol% or less of a crosslinkable monomer (1). Polymer particles as described in 1.
(3) The polymer particle according to (1) or (2), wherein the monomer having a carboxyl group is represented by the following general formula (I).
[In Formula (I), R 1 represents 0 to 0 carbon atoms which may be interrupted with at least one selected from the group consisting of —O—, —S—, —NH—, —CO—, and —CONH—. 30 represents a hydrocarbon chain, and R 2 represents H, CH 3 or a hydrocarbon chain having 2 to 5 carbon atoms]
(4) The polymer particle according to any one of (1) to (3), wherein the monomer having a carboxyl group is represented by the following general formula (II).
[In Formula (II), R 2 represents H, CH 3 or a hydrocarbon chain having 2 to 5 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 30. ]
(5) The polymer particle according to any one of (1) to (4), wherein the hydrophilic side chain according to (1) is an alkylene glycol residue or a functional group having a betaine structure.
(6) The polymer particle according to (5), wherein the functional group having a betaine structure is a phosphorylcholine group.
(7) A physiologically active substance-immobilized particle obtained by binding a physiologically active substance using a carboxyl group contained in the polymer particle according to any one of (1) to (6).
(8) The physiologically active substance-immobilized particle according to (7), wherein the bond is a condensation reaction between a carboxyl group and an amino group present in the physiologically active substance or introduced into the physiologically active substance.
(9) The physiologically active substance-immobilized particle according to (7) or (8), wherein the physiologically active substance is any one of a protein, an antigen, an antibody, a peptide, a nucleic acid, a sugar, or a low molecular weight physiologically active substance.
本発明により、生理活性物質を固定化した粒子を得るための反応ステップを少なくすることが可能となり、生理活性物質固定化粒子の製造方法を簡略化することができるポリマー粒子および生理活性物質固定化粒子を提供することができた。 According to the present invention, it is possible to reduce the reaction step for obtaining a particle having a physiologically active substance immobilized thereon, and the method for producing the physiologically active substance-immobilized particle can be simplified. The particles could be provided.
本発明に係わるポリマー粒子は、生理活性物質固定化粒子の製造に用いられるポリマー粒子であって、カルボキシル基を有する単量体と、親水性側鎖を含む単量体、および架橋性単量体を重合して得られるものである。 The polymer particle according to the present invention is a polymer particle used for the production of a physiologically active substance-immobilized particle, which is a monomer having a carboxyl group, a monomer having a hydrophilic side chain, and a crosslinkable monomer. It is obtained by polymerizing.
前記重合に前記カルボキシル基を有する単量体を用いることにより、前記ポリマー粒子にカルボキシル基が導入される。導入されたカルボキシル基は、後述するように、アミノ基との反応に優れており、生理活性物質固定化粒子を容易に製造することができる。 By using the monomer having a carboxyl group for the polymerization, a carboxyl group is introduced into the polymer particle. As will be described later, the introduced carboxyl group is excellent in reaction with an amino group, and physiologically active substance-immobilized particles can be easily produced.
また、親水性側鎖を含む単量体を用いることで、前記ポリマー粒子に親水性を付与することができる。これにより、固定化した生理活性物質で標的物質を捕捉する際に、生体物質の非特異的な吸着を抑制することが可能となる。 Moreover, hydrophilicity can be imparted to the polymer particles by using a monomer containing a hydrophilic side chain. This makes it possible to suppress nonspecific adsorption of biological substances when capturing the target substance with the immobilized physiologically active substance.
さらに前記重合に前記架橋性単量体を用いることにより、前記ポリマー粒子内において、架橋構造が形成され、前記ポリマー粒子に、高い耐溶剤性、力学的強度を付与することができる。 Furthermore, by using the crosslinkable monomer for the polymerization, a crosslinked structure is formed in the polymer particles, and high solvent resistance and mechanical strength can be imparted to the polymer particles.
すなわち、前記重合にカルボキシル基を有する単量体と、親水性側鎖を含む単量体、および架橋性単量体を用いることにより、高い耐溶剤性、力学的強度を有する生理活性物質固定化粒子を容易に製造することができ、さらには固定化した生理活性物質で標的物質を捕捉する際に、生体物質の非特異的な吸着を抑制することが可能となる。 That is, immobilization of a physiologically active substance having high solvent resistance and mechanical strength by using a monomer having a carboxyl group, a monomer having a hydrophilic side chain, and a crosslinkable monomer in the polymerization. Particles can be easily produced, and further, non-specific adsorption of a biological substance can be suppressed when a target substance is captured by an immobilized physiologically active substance.
［カルボキシル基を有する単量体］
ここで、前記カルボキシル基を有する単量体（以下、「モノマー（Ａ）」ともいう」）としては、限定されない一又は複数の実施形態において、下記一般式（Ｉ）で表されるモノマーが挙げられる。
[Monomer having a carboxyl group]
Here, examples of the monomer having a carboxyl group (hereinafter, also referred to as “monomer (A)”) include monomers represented by the following general formula (I) in one or a plurality of non-limiting embodiments. It is done.
[式（Ｉ）中Ｒ１は、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＨ―、―ＣＯ―、及び―ＣＯＮＨ―からなる
群から選択される少なくとも１つで中断されてもよい炭素数０〜３０の炭化水素鎖を示し、Ｒ２はＨ、ＣＨ３又は炭素数２〜５の炭化水素鎖を示す]
[In Formula (I), R 1 represents 0 to 0 carbon atoms which may be interrupted with at least one selected from the group consisting of —O—, —S—, —NH—, —CO—, and —CONH—. 30 represents a hydrocarbon chain, and R 2 represents H, CH 3 or a hydrocarbon chain having 2 to 5 carbon atoms]
さらに、一般式（Ｉ）の化合物としては、限定されない一又は複数の実施形態において、下記式（ＩＩ）で表されるものが挙げられる。 Furthermore, as a compound of general formula (I), what is represented by following formula (II) is mentioned in one or some embodiment which is not limited.
[式（ＩＩ）中Ｒ２はＨ、ＣＨ３又は炭素数２〜５の炭化水素鎖、ｎは０から３０の整数
を示す。]
[In Formula (II), R 2 represents H, CH 3 or a hydrocarbon chain having 2 to 5 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 30. ]
尚、前記一般式（ＩＩ）の化合物としては、入手性から、下記式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表されるものが好ましい。 In addition, as a compound of the said general formula (II), what is represented by following formula (III) and (IV) from an availability is preferable.
また、本発明に用いるモノマー（Ａ）のカルボキシル基は、カルボキシル基のままでも、電離していても、中和されて塩になっていてもよい。 In addition, the carboxyl group of the monomer (A) used in the present invention may be a carboxyl group as it is, or may be ionized, or may be neutralized into a salt.
［親水性側鎖を含む単量体］
親水性側鎖を含む単量体（以下、モノマー（Ｂ）ともいう）としては、モノマー（Ａ）と共重合を行うことが可能な化合物を好適に用いることができ、限定されない一又は複数の実施形態において、
（１）アルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー、
（２）側鎖にベタイン構造を有する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマーを挙げることができる。
[Monomer containing hydrophilic side chain]
As the monomer containing a hydrophilic side chain (hereinafter, also referred to as monomer (B)), a compound that can be copolymerized with monomer (A) can be suitably used. In an embodiment,
(1) an ethylenically unsaturated polymerizable monomer having an alkylene glycol residue,
(2) An ethylenically unsaturated polymerizable monomer having a functional group having a betaine structure in the side chain can be mentioned.
まずアルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマーとしては、特に構造を限定しないが、式（Ｖ）で表される（メタ）アクリル基と炭素数１〜１０のアルキレングリコール残基Ｘの連鎖からなる化合物であることが好ましい。本発明において、「アルキレングリコール残基」とは、アルキレングリコール（ＨＯ−Ｒ−ＯＨ、ここでＲはアルキレン基）の片側端末又は両端末の水酸基が他の化合物と縮合反応した後に残る「アルキレンオキシ基」（−Ｒ−Ｏ−、ここでＲはアルキレン基）を意味する。例えば、メチレングリコール（ＨＯ−ＣＨ２−ＯＨ）の「アルキレングリコール残基」はメチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、エチレングリコール（ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）の「アルキレングリコール残基」はエチレンオキシ基（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）である。 First, as the ethylenically unsaturated polymerizable monomer having an alkylene glycol residue, the structure is not particularly limited, but the (meth) acrylic group represented by the formula (V) and the alkylene glycol residue X having 1 to 10 carbon atoms can be used. A compound consisting of a chain is preferred. In the present invention, the “alkylene glycol residue” refers to the “alkyleneoxy residue” that remains after the condensation reaction of one or both terminal hydroxyl groups of alkylene glycol (HO—R—OH, where R is an alkylene group) with another compound. Group "(-R-O-, wherein R is an alkylene group). For example, an “alkylene glycol residue” of methylene glycol (HO—CH 2 —OH) is a methyleneoxy group (—CH 2 —O—), and “alkylene glycol” of ethylene glycol (HO—CH 2 —CH 2 —OH). The “glycol residue” is an ethyleneoxy group (—CH 2 —CH 2 —O—).
式（Ｖ）において、アルキレングリコール残基Ｘの炭素数は１〜１０であり、より好ましくは１〜６であり、更に好ましくは２〜４であり、より更に好ましくは２〜３であり、最も好ましくは２である。アルキレングリコール残基の繰り返し数ｐは、１〜１００の整数であり、より好ましくは２〜１００の整数であり、更に好ましくは２〜９５の整数であり、最も好ましくは２０〜９０の整数である。繰り返し数２以上１００以下の場合は、鎖中で繰り返されるアルキレングリコール残基Ｘの炭素数は同一であっても、異なっていてもよい。Ｒ３は水素原子またはメチル基、Ｒ４は水素原子、メチル基またはエチル基である。 In the formula (V), the alkylene glycol residue X has 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6, more preferably 2 to 4, still more preferably 2 to 3, most preferably Preferably it is 2. The repeating number p of the alkylene glycol residue is an integer of 1 to 100, more preferably an integer of 2 to 100, still more preferably an integer of 2 to 95, and most preferably an integer of 20 to 90. . When the number of repeats is 2 or more and 100 or less, the number of carbon atoms of the alkylene glycol residue X repeated in the chain may be the same or different. R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
アルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマーとしては、例えばメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシブチル（メ
タ）アクリレート等の水酸基の一置換エステルの（メタ）アクリレート類；グリセロールモノ（メタ）アクリレート；ポリプロピレングリコールを側鎖とする（メタ）アクリレート；２−メトキシエチル（メタ）アクリレート；２−エトキシエチル（メタ）アクリレート；メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート；エトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート；エトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート等が挙げられるが、生体物質の非特異的吸着の少なさ及び入手性からメトキシポリエチレングリコールメタクリレートまたはエトキシポリエチレングリコールメタクリレートが好ましい。
Examples of the ethylenically unsaturated polymerizable monomer having an alkylene glycol residue include methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate; 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, 2-hydroxypropyl (meth) acrylate, and 2-hydroxybutyl (meth). (Meth) acrylates of monosubstituted esters of hydroxyl groups such as acrylate; glycerol mono (meth) acrylate; (meth) acrylate having polypropylene glycol as a side chain; 2-methoxyethyl (meth) acrylate; 2-ethoxyethyl (meth) Acrylate; methoxydiethylene glycol (meth) acrylate; ethoxydiethylene glycol (meth) acrylate; ethoxypolyethylene glycol (meth) acrylate, etc. Methoxy polyethylene glycol methacrylate or ethoxy polyethylene glycol methacrylate is preferably from less and availability of adsorption.
中でも、エチレングリコール残基の平均繰り返し数が３〜１００であるメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートまたはエトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートが、合成時の操作性（ハンドリング）の良さの面から好ましく用いられる。なお、「（メタ）アクリレート」とは、メタクリレート又はアクリレートを意味する。 Among these, methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate or ethoxypolyethylene glycol (meth) acrylate having an average number of ethylene glycol residue repeats of 3 to 100 is preferably used from the viewpoint of good operability during handling. “(Meth) acrylate” means methacrylate or acrylate.
次に、ベタイン構造を有する官能基を有するエチレン系不飽和重合性モノマーとしては、下記式（ＶＩ）で示されるように、（メタ）アクリル基とベタイン構造を有する官能基が、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−，−ＣＯＮＨ−で中断されてもよい炭素数１〜２０の炭化水素鎖を介して、あるいは直接結合した化合物であることが好ましい。 Next, as the ethylenically unsaturated polymerizable monomer having a functional group having a betaine structure, as shown by the following formula (VI), a functional group having a (meth) acryl group and a betaine structure is represented by -O-, It is preferably a compound bonded directly or via a hydrocarbon chain having 1 to 20 carbon atoms which may be interrupted by —S—, —NH—, —CO— or —CONH—.
（式中Ｒ５は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ６はベタイン構造を有する官能基を示す。Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−，−ＣＯＮＨ−で中断されてもよい炭素数０〜２０の炭化水素鎖を示す。）
(Wherein R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 6 represents a functional group having a betaine structure. X is interrupted by —O—, —S—, —NH—, —CO—, —CONH—). The hydrocarbon chain having 0 to 20 carbon atoms which may be present is shown.)
カルボキシベタイン系モノマーの具体例としては、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（２−カルボキシラトエチル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（２−カルボキシラトエチル）アミニウム、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（３−カルボキシラトプロピル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（３−カルボキシラトプロピル）アミニウム、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（４−カルボキシラトブチル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（４−カルボキシラトブチル）アミニウム、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（カルボキシラトメチル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（カルボキシラトメチル）アミニウム等が挙げられる。 Specific examples of the carboxybetaine monomer include dimethyl (2-methacryloyloxyethyl) (2-carboxylatoethyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) (2-carboxylatoethyl) aminium, dimethyl (2-methacryloyloxy). Ethyl) (3-carboxylatopropyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) (3-carboxylatopropyl) aminium, dimethyl (2-methacryloyloxyethyl) (4-carboxylatobutyl) aminium, dimethyl (2-acryloyl) Oxyethyl) (4-carboxylatobutyl) aminium, dimethyl (2-methacryloyloxyethyl) (carboxylatomethyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) (carboxy Tomechiru) aminium, and the like.
スルホベタイン系モノマーの具体例としては、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（２−スルホナトエチル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（２−スルホナトエチル）アミニウム、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（３−スルホナトプロピル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（３−スルホナトプロピル）アミニウム、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（４−スルホナトブチル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（４−スルホナトブチル）アミニウム、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（スルホナトメチル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（スルホナトメチル）アミニウム等が挙げられる。 Specific examples of the sulfobetaine monomer include dimethyl (2-methacryloyloxyethyl) (2-sulfonatoethyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) (2-sulfonatoethyl) aminium, dimethyl (2-methacryloyloxy). Ethyl) (3-sulfonatopropyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) (3-sulfonatopropyl) aminium, dimethyl (2-methacryloyloxyethyl) (4-sulfonatobutyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) ) (4-sulfonatobutyl) aminium, dimethyl (2-methacryloyloxyethyl) (sulfonatomethyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) (sulfonatomethyl) aminium, and the like.
ホスホベタイン系モノマーの具体例としては、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（２−ホスホナトエチル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（２−ホスホナトエチル）アミニウム、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（３−ホスホナトプロピル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（３−ホスホナトプロピル）アミニウム、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（４−ホスホナトブチル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（４−ホスホナトブチル）アミニウム、ジメチル（２−メタクリロイルオキシエチル）（ホスホナトメチル）アミニウム、ジメチル（２−アクリロイルオキシエチル）（ホスホナトメチル）アミニウム等が挙げられる。 Specific examples of the phosphobetaine monomer include dimethyl (2-methacryloyloxyethyl) (2-phosphonatoethyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) (2-phosphonatoethyl) aminium, dimethyl (2-methacryloyloxyethyl) (3 -Phosphonatopropyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) (3-phosphonatopropyl) aminium, dimethyl (2-methacryloyloxyethyl) (4-phosphonatobutyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) (4- Phosphonatobutyl) aminium, dimethyl (2-methacryloyloxyethyl) (phosphonatomethyl) aminium, dimethyl (2-acryloyloxyethyl) (phosphonatomethyl) aminium, and the like.
また、ホスホリルコリン構造を有する重合性不飽和モノマーの具体例としては、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシエトキシエチルホスホリルコリン、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルホスホリルコリン、１０−（メタ）アクリロイルオキシエトキシノニルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシプロピルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシブチルホスホリルコリン等が挙げられる。これらの中では、入手性から２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンが最も好ましい。 Specific examples of the polymerizable unsaturated monomer having a phosphorylcholine structure include 2- (meth) acryloyloxyethyl phosphorylcholine, 2- (meth) acryloyloxyethoxyethyl phosphorylcholine, 6- (meth) acryloyloxyhexyl phosphorylcholine, 10- (Meth) acryloyloxyethoxynonyl phosphorylcholine, 2- (meth) acryloyloxypropyl phosphorylcholine, 2- (meth) acryloyloxybutyl phosphorylcholine and the like. Among these, 2- (meth) acryloyloxyethyl phosphorylcholine is most preferable from the viewpoint of availability.
［架橋性単量体］
架橋性単量体（以下、「モノマー（Ｃ）」ともいう」）としては、多官能の化合物であって、モノマー（Ａ）およびモノマー（Ｂ）と共重合する化合物を好適に用いることができ、限定されない一又は複数の実施形態において、
（１）ポリオールのジ又はトリ（メタ）アクリル酸エステル類、例えばポリオールがエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチロールプロパン、グリセリン、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、ポリグリセリン等であるもの、
（２）前記（１）において、不飽和酸が（メタ）アクリル酸以外のもの、例えばマレイン酸、フマル酸などであるもの、
（３）ビスアクリルアミド類、例えばＮ，Ｎ'−メチレンビスアクリルアミドなど、
（４）ポリエポキシドと（メタ）アクリル酸を反応させて得られるジ又はトリ（メタ）アクリル酸エステル類、
（５）ポリイソシアネートと（メタ）アクリル酸ヒドロキシエステルを反応させて得られるジ（メタ）アクリル酸カルバミルエステル類、例えばポリイソシアネートがトリレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネートなどであるもの、及び/又は、
（６）多価アリル化合物、例えばアリル化デンプン、アリル化セルロース、ジアリルフタレート、テトラアリロキシエタン、ペンタエリストールトリアリルエーテル、トリメチロールプロパントリアリルエーテル、ジエチレングリコールジアリルエーテル、トリアリルトリメリテート等、が挙げられる。
[Crosslinking monomer]
As the crosslinkable monomer (hereinafter, also referred to as “monomer (C)”), a polyfunctional compound that can be copolymerized with the monomer (A) and the monomer (B) can be suitably used. In one or more non-limiting embodiments,
(1) Di or tri (meth) acrylic acid esters of polyols, for example, where the polyol is ethylene glycol, propylene glycol, trimethylolpropane, glycerin, polyoxyethylene glycol, polyoxypropylene glycol, polyglycerin, etc.
(2) In (1), the unsaturated acid is other than (meth) acrylic acid, such as maleic acid, fumaric acid,
(3) Bisacrylamides such as N, N′-methylenebisacrylamide
(4) Di- or tri (meth) acrylic acid esters obtained by reacting polyepoxide and (meth) acrylic acid,
(5) Di (meth) acrylic acid carbamyl esters obtained by reacting polyisocyanate with (meth) acrylic acid hydroxy ester, for example, polyisocyanate is tolylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate and / or the like, and / or
(6) Polyvalent allyl compounds such as allylated starch, allylated cellulose, diallyl phthalate, tetraallyloxyethane, pentaerythritol triallyl ether, trimethylolpropane triallyl ether, diethylene glycol diallyl ether, triallyl trimellitate, etc. Is mentioned.
尚、モノマー（Ａ）、モノマー（Ｂ）およびモノマー（Ｃ）の組み合わせは、限定されない一又は複数の実施形態において、モノマー（Ａ）が前記（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、メタクリル酸、アクリル酸のいずれかであるとき、モノマー（Ｂ）はメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、エトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートまたは２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンのいずれか、モノマー（Ｃ）はエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ'−
メチレンビスアクリルアミドのいずれかであることが好ましく、モノマー（Ａ）が前記（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のいずれかであるとき、モノマー（Ｂ）はメトキシポリエチレングリ
コール（メタ）アクリレート；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートまたは２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンのいずれか、モノマー（Ｃ）がエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ'−メチレンビスアクリルアミ
ドのいずれかであることがより好ましい。
In addition, the combination of the monomer (A), the monomer (B), and the monomer (C) is not limited. In one or a plurality of embodiments, the monomer (A) is the (II), (III), (IV), methacrylic acid When the monomer (B) is acrylic acid, the monomer (B) is any one of methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate, ethoxypolyethylene glycol (meth) acrylate 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, and 2- (meth) acryloyloxyethyl phosphorylcholine. The monomer (C) is ethylene glycol di (meth) acrylate, diethylene glycol di (meth) acrylate, polyethylene glycol di (meth) acrylate, propylene glycol di (meth) acrylate, N, N′—
Preferably, the monomer (A) is any one of the above (III) and (IV), and the monomer (B) is methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate; 2-hydroxyethyl ( Either (meth) acrylate or 2- (meth) acryloyloxyethyl phosphorylcholine, monomer (C) is ethylene glycol di (meth) acrylate, diethylene glycol di (meth) acrylate, polyethylene glycol di (meth) acrylate, N, N'- More preferably, it is either methylenebisacrylamide.
また、前記重合反応に用いられるモノマー（Ａ）１ｍｏｌ％以上、９０ｍｏｌ％以下と、モノマー（Ｃ）０．０１ｍｏｌ％以上、３０ｍｏｌ％以下であることが好ましい。また、モノマー（Ａ）１０ｍｏｌ％以上、９０ｍｏｌ％以下と、モノマー（Ｃ）０．１ｍｏｌ％以上、２０ｍｏｌ％以下であることがより好ましく、モノマー（Ａ）２０ｍｏｌ％以上、９０ｍｏｌ％以下と、モノマー（Ｃ）０．１ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以下であることが最も好ましい。
なおモノマー（Ｃ）の重合反応系への添加タイミングは特に限定されず、一又は複数の実施形態において、重合前、重合中、重合後のいずれか時点で添加されうる。
Moreover, it is preferable that they are 1 mol% or more and 90 mol% or less of monomer (A) used for the said polymerization reaction, and 0.01 mol% or more and 30 mol% or less of monomer (C). Moreover, it is more preferable that they are 10 mol% or more and 90 mol% or less of monomer (A), and 0.1 mol% or more and 20 mol% or less of monomer (C), and monomer (A) 20 mol% or more and 90 mol% or less, C) Most preferably, it is 0.1 mol% or more and 10 mol% or less.
The timing of adding the monomer (C) to the polymerization reaction system is not particularly limited, and in one or a plurality of embodiments, the monomer (C) can be added at any time before, during, or after polymerization.
前記重合反応に用いられるモノマー（Ａ）、モノマー（Ｂ）とモノマー（Ｃ）の割合が前記範囲内にあることにより、前記効果をより顕著に発揮することができる。 The said effect can be exhibited more notably because the ratio of the monomer (A) used for the said polymerization reaction, a monomer (B), and a monomer (C) exists in the said range.
また、本発明に係る、重合の方法は、限定されない一又は複数の実施形態において、懸濁重合や、逆相懸濁重合等が挙げられる。 In addition, the polymerization method according to the present invention includes suspension polymerization, reverse phase suspension polymerization, and the like in one or more embodiments that are not limited.
［懸濁重合反応］
ここで、懸濁重合とは、一又は複数の実施形態において、非水溶性モノマーまたは水に対して難溶性のモノマー、必要に応じて他のモノマー若しくは架橋性単量体、及び重合開始剤等を含有する油相を、重合に不活性な水相中に分散及び懸濁させ、水中油滴型の懸濁重合を行う方法である。したがって、本発明においては、一又は複数の実施形態において、水相に、少なくともモノマー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び重合開始剤を含む混合物を分散させて水中油滴型エマルションを形成する。
[Suspension polymerization reaction]
Here, suspension polymerization refers to, in one or a plurality of embodiments, a water-insoluble monomer or a monomer that is hardly soluble in water, if necessary, another monomer or a crosslinkable monomer, a polymerization initiator, and the like. The oil phase containing is dispersed and suspended in an aqueous phase inert to the polymerization to carry out oil-in-water suspension polymerization. Therefore, in the present invention, in one or a plurality of embodiments, an oil-in-water emulsion is formed by dispersing a mixture containing at least monomers (A), (B), (C) and a polymerization initiator in an aqueous phase. To do.
一方、逆相懸濁重合とは、一又は複数の実施形態において、水溶性モノマー、必要に応じて他のモノマー若しくは架橋性単量体、及び重合開始剤等を含有する水相を、重合に不活性な疎水性有機溶媒を含む油相中に分散及び懸濁させ、油中水滴型の懸濁重合を行う方法である。したがって、本発明においては、一又は複数の実施形態において、有機溶媒に、少なくともモノマー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び重合開始剤を含む混合物を分散させて油中水滴型エマルションを形成する。
尚、重合反応前の水中油滴型エマルションまたは油中水滴型エマルション又は前記エマルションを形成するための分散媒におけるモノマー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）の含有量としては、限定されない一又は複数の実施形態において、溶媒１００ｍＬに対し、１ｍｍｏｌ以上、８０ｍｍｏｌ以下、５ｍｍｏｌ以上、５０ｍｍｏｌ以下、又は、５ｍｍｏｌ以上、３０ｍｍｏｌ以下である。なお、本開示の製造方法に用いるモノマー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）は、それぞれ一又は複数の実施形態において、１種類でもよく、複数種類であってもよい。
On the other hand, reverse phase suspension polymerization refers to polymerization of an aqueous phase containing a water-soluble monomer, if necessary, another monomer or a crosslinkable monomer, and a polymerization initiator in one or more embodiments. This is a method in which water-in-oil type suspension polymerization is carried out by dispersing and suspending in an oil phase containing an inert hydrophobic organic solvent. Accordingly, in the present invention, in one or a plurality of embodiments, a mixture containing at least the monomers (A), (B), (C) and the polymerization initiator is dispersed in an organic solvent to form a water-in-oil emulsion. To do.
The contents of the monomers (A), (B), and (C) in the oil-in-water emulsion or the water-in-oil emulsion before the polymerization reaction or the dispersion medium for forming the emulsion are not limited. In some embodiments, they are 1 mmol or more and 80 mmol or less, 5 mmol or more, 50 mmol or less, or 5 mmol or more and 30 mmol or less with respect to 100 mL of solvents. The monomers (A), (B), and (C) used in the production method of the present disclosure may be one type or a plurality of types in one or a plurality of embodiments, respectively.
［水相］
また、通常の懸濁重合に使用しうる水相は、限定されない一又は複数の実施形態において、重合に不活性な水溶液である。必要に応じてポリビニルアルコールなど公知の分散剤を添加してもよい。
[Water phase]
The aqueous phase that can be used for normal suspension polymerization is an aqueous solution that is inert to polymerization in one or a plurality of non-limiting embodiments. You may add well-known dispersing agents, such as polyvinyl alcohol, as needed.
［有機溶媒］
さらに、逆相懸濁重合に使用しうる有機溶媒は、限定されない一又は複数の実施形態にお
いて、重合に不活性な疎水性有機溶媒である。本開示の製造方法に使用しうる有機溶媒は、限定されない一又は複数の実施形態において、脂肪族炭化水素、脂環族炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族アルコール、脂肪族ケトン、及び脂肪族エステル類が挙げられる。前記脂肪族炭化水素は、限定されない一又は複数の実施形態において、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン及びｎ−ヘプタン等の炭素数５以上の脂肪族炭化水素が挙げられる。前記脂環族炭化水素は、限定されない一又は複数の実施形態において、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサン等の炭素数５以上の脂環族炭化水素が挙げられる。前記芳香族炭化水素は、限定されない一又は複数の実施形態において、ベンゼン並びにトルエン及びキシレン等のベンゼン誘導体が挙げられる。前記脂肪族アルコールは、限定されない一又は複数の実施形態において、ｎ−ブチルアルコール及びｎ−アミルアルコール等の炭素数４以上又は４〜６の脂肪族アルコールが挙げられる。前記脂肪族ケトンは、限定されない一又は複数の実施形態において、メチルエチルケトン等の炭素数４以上又は４〜６の脂肪族ケトンが挙げられる。前記脂肪族エステル類は、限定されない一又は複数の実施形態において、酢酸エチル等の炭素数４以上又は４〜６の脂肪族エステル類が挙げられる。本開示の製造方法に使用しうる有機溶媒は、限定されない一又は複数の実施形態において、１種単独でもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。本開示の製造方法に使用しうる有機溶媒は、限定されない一又は複数の実施形態において、上述の各有機溶媒１種のみでもよく、２種以上を混合してもよい。
[Organic solvent]
Furthermore, the organic solvent that can be used for reverse phase suspension polymerization is a hydrophobic organic solvent that is inert to the polymerization, in one or more non-limiting embodiments. The organic solvent that can be used in the production method of the present disclosure is, in one or more non-limiting embodiments, aliphatic hydrocarbons, alicyclic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, aliphatic alcohols, aliphatic ketones, and aliphatics. Examples include esters. Examples of the aliphatic hydrocarbon include, but are not limited to, aliphatic hydrocarbons having 5 or more carbon atoms such as n-pentane, n-hexane, and n-heptane. Examples of the alicyclic hydrocarbon include, but are not limited to, alicyclic hydrocarbons having 5 or more carbon atoms such as cyclopentane, methylcyclopentane, cyclohexane, and methylcyclohexane. The aromatic hydrocarbon includes, in one or more non-limiting embodiments, benzene and benzene derivatives such as toluene and xylene. Examples of the aliphatic alcohol include, but are not limited to, aliphatic alcohols having 4 or more carbon atoms or 4 to 6 carbon atoms such as n-butyl alcohol and n-amyl alcohol. Examples of the aliphatic ketone include, but are not limited to, aliphatic ketones having 4 or more carbon atoms or 4 to 6 carbon atoms such as methyl ethyl ketone. Examples of the aliphatic esters include, but are not limited to, aliphatic esters having 4 or more carbon atoms or 4 to 6 carbon atoms such as ethyl acetate. The organic solvent that can be used in the production method of the present disclosure may be one kind or a mixed solvent of two or more kinds in one or a plurality of non-limiting embodiments. In one or more embodiments that are not limited, the organic solvent that can be used in the production method of the present disclosure may be only one kind of each of the organic solvents described above, or may be a mixture of two or more kinds.
前記水相および有機溶媒の使用量には特に限定はなく、全モノマーの量等に応じて適宜設定することができる。全モノマー１００質量部に対する前記水相または有機溶媒の使用量は、限定されない一又は複数の実施形態において、５００質量部以上、５０００質量部以下が好ましく、５００質量部以上、３０００質量部以下がより好ましい。 There is no limitation in the usage-amount of the said water phase and the organic solvent, According to the quantity etc. of all the monomers, it can set suitably. In one or a plurality of embodiments in which the water phase or the organic solvent is used with respect to 100 parts by mass of all monomers, 500 parts by mass or more and 5000 parts by mass or less are preferable, and 500 parts by mass or more and 3000 parts by mass or less are more. preferable.
［重合開始剤］
また、懸濁重合に使用しうる重合開始剤は、限定されない一又は複数の実施形態において、油溶性である。本発明で用いる油溶性重合開始剤としては、例えば、ベンゾイルパーオキサイド、ラウロイルパーオキサイド、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサネート、メチルエチルケトンパーオキサイドなどの有機過酸化物、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、（１−フエニルエチル）アゾジ−フエニルメタン、２，２−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）などのアゾ化合物が挙げられる。これら重合開始剤は単独使用でもよく、２種以上を併用してもよい。
[Polymerization initiator]
Moreover, the polymerization initiator which can be used for suspension polymerization is oil-soluble in one or some embodiment which is not limited. Examples of the oil-soluble polymerization initiator used in the present invention include organic peroxides such as benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, t-butyl peroxy-2-ethyl hexanate, methyl ethyl ketone peroxide, and 2,2′-azobis. Examples thereof include azo compounds such as (isobutyronitrile), (1-phenylethyl) azodi-phenylmethane, and 2,2-azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile). These polymerization initiators may be used alone or in combination of two or more.
また、逆相懸濁重合に使用しうる重合開始剤は、限定されない一又は複数の実施形態において、水溶性である。前記重合開始剤は、限定されない一又は複数の実施形態において、水溶性のラジカル重合開始剤等が挙げられる。前記重合開始剤は、限定されない一又は複数の実施形態において、（１）過酸化水素、（２）過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、及び過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩、（３）過塩素酸カリウム及び過塩素酸ナトリウム等の過塩素酸塩、（４）塩素酸カリウム及び臭素酸カリウム等のハロゲン酸塩、（５）ｔ‐ブチルハイドロパーオキシド、クメンハイドロパーオキシド、及びジアルキルパーオキシド（ジ−ｔ−ブチルパーオキシド、ｔ−ブチルクミルパーオキシド等）等のパーオキシド類、（６）メチルエチルケトンパーオキシド及びメチルイソブチルケトンパーオキシド等のケトンパーオキシド、（７）ｔ−ブチルパーオキシアセテート、ｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、及びｔ−ブチルパーオキシピバレート等のアルキルパーオキシエステル、並びに（８）アゾビスイソブチロニトリル及び２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロクロリド等のアゾ化合物等が挙げられる。 Moreover, the polymerization initiator which can be used for reverse phase suspension polymerization is water-soluble in one or some embodiment which is not limited. Examples of the polymerization initiator include, but are not limited to, a water-soluble radical polymerization initiator in one or more embodiments. In one or a plurality of non-limiting embodiments, the polymerization initiator includes (1) hydrogen peroxide, (2) persulfates such as sodium persulfate, potassium persulfate, and ammonium persulfate, and (3) potassium perchlorate. And perchlorates such as sodium perchlorate, (4) halogenates such as potassium chlorate and potassium bromate, (5) t-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, and dialkyl peroxide (di- peroxides such as t-butyl peroxide and t-butyl cumyl peroxide), (6) ketone peroxides such as methyl ethyl ketone peroxide and methyl isobutyl ketone peroxide, (7) t-butyl peroxyacetate, t-butyl Alkyl pars such as peroxyisobutyrate and t-butyl peroxypivalate Carboxy ester, and (8) azobisisobutyronitrile and 2,2'-azobis (N, N'-dimethylene isobutyl amidine) azo compounds such as dihydrochloride, and the like.
さらに、前記重合開始剤の使用量は、懸濁重合および逆相懸濁重合の条件に応じて適宜設定することができる。前記重合開示剤の使用量は、限定されない一又は複数の実施形態において、全モノマー１００質量部に対して０．００５質量部以上、２０質量部以下、０．
０１質量部以上、１０質量部以下、０．０２質量部以上、１０質量部以下、又は、０．０５質量部以上、５質量部以下である。なお、前記重合開始剤の添加方法には特に限定はない。
Furthermore, the usage-amount of the said polymerization initiator can be suitably set according to the conditions of suspension polymerization and reverse phase suspension polymerization. In one or a plurality of embodiments that are not limited, the amount of the polymerization disclosure agent used is 0.005 parts by mass or more and 20 parts by mass or less, based on 100 parts by mass of all monomers.
01 parts by mass or more, 10 parts by mass or less, 0.02 parts by mass or more, 10 parts by mass or less, or 0.05 parts by mass or more and 5 parts by mass or less. The method for adding the polymerization initiator is not particularly limited.
［分散剤］
本開示の製造方法の限定されない一又は複数の実施形態において、通常の懸濁重合を行う際は水相に、逆相懸濁重合を行う際は前記有機溶媒に、分散剤を含有させることが好ましい。通常の懸濁重合に使用可能な分散剤を例示すると、（１）高分子分散剤およびＨＬＢ値が８〜１８の非イオン性界面活性剤としては、タンパク質（例；ゼラチンなど）；レシチン；アラビアゴム、トラガントゴムなどの水溶性ゴム、；アルギン酸ナトリウム；カルボキシメチルセルロース、エトキシセルロースなどのセルロース誘導体；澱粉およびその誘導体；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリビニルアルコールなど；ソルビタンオレイン酸エステル、ソルビタンステアリン酸エステル、ソルビタンパルミチン酸エステルなどのソルビタン脂肪酸エステル；セチルアルコールなど、（２）イオン性界面活性剤としては、高級アルコール硫酸エステルナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、コハク酸ジアルキルエステルスルホン酸ナトリウムなどの陰イオン性界面活性剤；アルキルピリジニウムクロライド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムなどの陽イオン性界面活性剤；ヒドロキシエチルイミダゾリン硫酸エステルナトリウム、イミダゾリンスルホン酸ナトリウムなどの両性界面活性剤、（３）無機化合物の分散剤として、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどを挙げることができる。このような分散剤あるいは界面活性剤は単独であるいは組み合わせて使用することができる。
[Dispersant]
In one or a plurality of embodiments of the production method of the present disclosure that are not limited, a dispersant may be added to the aqueous phase when performing normal suspension polymerization, and the organic solvent when performing reverse phase suspension polymerization. preferable. Examples of dispersants that can be used in ordinary suspension polymerization include (1) polymer dispersants and nonionic surfactants having an HLB value of 8 to 18 such as proteins (eg, gelatin); lecithin; Water-soluble rubber such as rubber and tragacanth rubber; sodium alginate; cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose and ethoxycellulose; starch and derivatives thereof; polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether, polyethylene glycol fatty acid ester, polyvinyl alcohol and the like; Sorbitan fatty acid esters such as sorbitan oleate, sorbitan stearate, sorbitan palmitate; cetyl alcohol, etc. (2) Higher alcohol sulfuric acid as ionic surfactant Anionic surfactants such as sodium stealth, sodium alkylbenzene sulfonate, sodium dialkyl ester succinate; cationic surfactants such as alkyl pyridinium chloride, alkyl dimethyl benzyl ammonium; hydroxyethyl imidazoline sulfate sodium, imidazoline sulfone Examples of amphoteric surfactants such as sodium phosphate and (3) inorganic compound dispersants include calcium phosphate, magnesium phosphate, calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, and aluminum hydroxide. Such dispersants or surfactants can be used alone or in combination.
逆相懸濁重合の分散剤としては、限定されない一又は複数の実施形態において、ＨＬＢが３〜１０、又は３〜９の油溶性界面活性剤が挙げられる。そのような油溶性界面活性剤は、一又は複数の実施形態において、ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタン、ソルビタンモノオレート等）、ショ糖脂肪酸エステル（ショ糖と、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、オレイン酸などの脂肪酸とのモノ、ジまたはトリエステル等）が挙げられる。前記分散剤は１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。 In one or more embodiments that are not limited, the dispersant for the reverse phase suspension polymerization includes an oil-soluble surfactant having an HLB of 3 to 10, or 3 to 9. In one or a plurality of embodiments, such an oil-soluble surfactant is a sorbitan fatty acid ester (sorbitan monostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan, sorbitan monooleate, etc.), sucrose fatty acid ester (sucrose and stearin). Acid, palmitic acid, lauric acid, mono-, di- or triester with fatty acid such as oleic acid). The said dispersing agent may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
前記分散剤の使用量は特に限定はなく、懸濁重合および逆相懸濁重合の条件に応じて適宜選択することができる。分散剤の使用量は、限定されない一又は複数の実施形態において、全モノマー１００質量部に対して０．１質量部以上、２０質量部以下、０．１質量部以上、１５質量部以下、又は０．１質量部以上、１０質量部以下である。 The amount of the dispersant used is not particularly limited and can be appropriately selected according to the conditions of suspension polymerization and reverse phase suspension polymerization. In one or a plurality of embodiments that are not limited, the amount of the dispersant used is 0.1 parts by mass or more, 20 parts by mass or less, 0.1 parts by mass or more, 15 parts by mass or less, or 100 parts by mass of all monomers, It is 0.1 mass part or more and 10 mass parts or less.
また、本発明の重合においては、モノマー滴に適宜溶媒を添加してもよい。
通常の懸濁重合では、油滴にモノマー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）開始剤の他に有機溶媒を適宜添加してもよい。有機溶媒はモノマーを溶解し、かつ、分散媒である水に不溶または難溶のものが好ましい。一方、逆相懸濁重合においては、水滴にモノマー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、開始剤の他に水を適宜添加してもよい。添加する有機溶媒または水の量は分散媒中で液滴を作製出来れば任意である。
In the polymerization of the present invention, a solvent may be appropriately added to the monomer droplets.
In normal suspension polymerization, an organic solvent may be appropriately added to the oil droplets in addition to the monomers (A), (B), and (C) the initiator. The organic solvent preferably dissolves the monomer and is insoluble or hardly soluble in water as a dispersion medium. On the other hand, in the reverse phase suspension polymerization, water may be appropriately added to the water droplets in addition to the monomers (A), (B), (C) and the initiator. The amount of the organic solvent or water to be added is arbitrary as long as droplets can be produced in the dispersion medium.
通常の懸濁重合反応は、前記モノマー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、必要に応じて有機溶媒及び前記重合開始剤を含む混合物が前記水相に分散した水中油滴型エマルションを懸濁しながら重合を行う。前記水中油滴型エマルションの形成と前記懸濁は同時であってもよく、前記水中油滴型エマルションの形成が先であってもよい。また、各成分は、全量を重合反応前に混合してもよく、一部又は全部を撹拌しながら添加混合してもよい。重合反応条件は、限定されない一又は複数の実施形態において、温度に関しては５０℃以上、９０℃以
下、好ましくは６０℃以上、８０℃以下、時間に関しては０．５時間以上、４８時間以下、好ましくは１時間以上、２４時間以下である。
In a typical suspension polymerization reaction, an oil-in-water emulsion in which a mixture containing the monomer (A), (B), (C) and, if necessary, an organic solvent and the polymerization initiator is dispersed in the aqueous phase is suspended. Polymerization is performed while becoming cloudy. The formation of the oil-in-water emulsion and the suspension may be simultaneous, or the formation of the oil-in-water emulsion may be first. In addition, all the components may be mixed before the polymerization reaction, or a part or all of them may be added and mixed with stirring. The polymerization reaction conditions are not limited, and in one or more embodiments, the temperature is 50 ° C. or more and 90 ° C. or less, preferably 60 ° C. or more and 80 ° C. or less, and the time is 0.5 hours or more and 48 hours or less, preferably Is 1 hour or more and 24 hours or less.
逆相懸濁重合反応は、前記モノマー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、必要に応じて水、及び前記重合開始剤を含む混合物が前記有機溶媒に分散した油中水滴型エマルションを懸濁しながら重合を行う。前記油中水滴型エマルションの形成と前記懸濁は同時であってもよく、前記油中水滴型エマルションの形成が先であってもよい。また、各成分は、全量を重合反応前に混合してもよく、一部又は全部を撹拌しながら添加混合してもよい。重合反応条件は、限定されない一又は複数の実施形態において、温度に関しては５０℃以上、９０℃以下、好ましくは６０℃以上、８０℃以下、時間に関しては０．５時間以上、４８時間以下、好ましくは１時間以上、２４時間以下である。 In the reverse phase suspension polymerization reaction, a water-in-oil emulsion in which a mixture containing the monomer (A), (B), (C), water as necessary, and the polymerization initiator is dispersed in the organic solvent is suspended. Polymerization is performed while becoming cloudy. The formation of the water-in-oil emulsion and the suspension may be simultaneous, or the formation of the water-in-oil emulsion may be performed first. In addition, all the components may be mixed before the polymerization reaction, or a part or all of them may be added and mixed with stirring. The polymerization reaction conditions are not limited, and in one or more embodiments, the temperature is 50 ° C. or more and 90 ° C. or less, preferably 60 ° C. or more and 80 ° C. or less, and the time is 0.5 hours or more and 48 hours or less, preferably Is 1 hour or more and 24 hours or less.
［生理活性物質］
本発明に記載の生理活性物質は特に限定されないが、例えば、タンパク質、抗原、抗体、ペプチド、核酸、糖、または低分子量生理活性物質を含むことを特徴としている。
具体的には、タンパク質としては、例えば、生体由来の酵素、アプタマー、受容体、癌マーカー等、抗原、および抗体は、ポリクローナル抗体や単クローン抗体、ペプチドとしては、例えばグルタチオン、ペプチドホルモン等であり、核酸としては、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡやアプタマー等、糖としては、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖類や、糖脂質、糖タンパク、糖ペプチドを挙げることができる。また、低分子量生理活性物質としては、ペプチド断片や、合成ペプチド、糖鎖断片、ホルモン類やビタミン類を挙げることができる。
[Bioactive substances]
The physiologically active substance described in the present invention is not particularly limited, and is characterized by containing, for example, a protein, an antigen, an antibody, a peptide, a nucleic acid, a sugar, or a low molecular weight physiologically active substance.
Specifically, as proteins, for example, biologically derived enzymes, aptamers, receptors, cancer markers, etc., antigens and antibodies are polyclonal antibodies and monoclonal antibodies, and peptides are, for example, glutathione, peptide hormones, etc. Examples of the nucleic acid include DNA, RNA, and aptamer. Examples of the sugar include monosaccharide, disaccharide, oligosaccharide, polysaccharide, glycolipid, glycoprotein, and glycopeptide. Examples of the low molecular weight physiologically active substance include peptide fragments, synthetic peptides, sugar chain fragments, hormones and vitamins.
［生理活性物質の固定］
本発明の一実施形態に係るカルボキシル基含有ポリマー粒子を実際に使用するにあたっては、水溶性カルボジイミドなどの公知の活性化剤によりカルボキシル部位を活性化し、生理活性物質と基材とを混合することで、生理活性物質に含まれるアミノ基との縮合反応によって粒子に化学的に結合させることができる。
[Immobilization of physiologically active substances]
In actually using the carboxyl group-containing polymer particles according to an embodiment of the present invention, the carboxyl site is activated by a known activator such as a water-soluble carbodiimide, and the physiologically active substance and the base material are mixed. It can be chemically bonded to the particles by a condensation reaction with an amino group contained in the physiologically active substance.
ここで官能基をカルボキシル基に限定している理由は、生理活性物質を固定化する種々の方法が確立しており、簡便に固定化ができること、さらに、カルボキシル基が反応性を持ちながら比較的安定で、保存時の失活に注意を払わなくてもよいことにある。 The reason why the functional group is limited to the carboxyl group is that various methods for immobilizing physiologically active substances have been established, and can be easily immobilized, and the carboxyl group is relatively reactive while being reactive. It is stable and it is not necessary to pay attention to deactivation during storage.
粒子表面のカルボキシル基を用いて生理活性物質を固定化するためには、カルボキシル基を活性させた後、生理活性物質に含まれるアミノ基と反応させることが、最も簡便で、かつ確実な方法である。
抗体やアミノ化糖のようにアミノ基を元々有する生理活性物質は、そのまま活性化したカルボキシル部位と反応させて固定できるが、アミノ基を元々は有しない生理活性物質を固定したい場合には、当該生理活性物質にアミノ基を付与した後、カルボキシル基に固定してもよい。
例えば、アミノ基を有しない糖を固定して糖親和性物質捕捉材を得たい場合には、糖類とヒドラジンを反応させると、アミノ化体である糖ヒドラゾンとなるので、ポリマー粒子上のカルボキシル基と反応させることができる。
In order to immobilize the physiologically active substance using the carboxyl group on the particle surface, it is the simplest and most reliable method to react with the amino group contained in the physiologically active substance after activating the carboxyl group. is there.
A physiologically active substance originally having an amino group, such as an antibody or an aminated sugar, can be immobilized by reacting with an activated carboxyl moiety as it is, but when a physiologically active substance that does not originally have an amino group is to be immobilized, After imparting an amino group to a physiologically active substance, it may be fixed to a carboxyl group.
For example, when a sugar-affinity substance-capturing material is to be obtained by immobilizing a sugar having no amino group, a sugar hydrazone that is an aminated product is produced by reacting the saccharide with hydrazine. Can be reacted.
カルボキシル基を活性化する方法は、特に限定するものではないが、カルボジイミド化合物を用いて活性エステル化する方法が好ましい。 The method for activating the carboxyl group is not particularly limited, but a method for active esterification using a carbodiimide compound is preferred.
カルボジイミド化合物としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドを使用することができる。特に、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）と略される１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩は、水溶液中でカルボ
キシル基を活性化することが可能であり、基本的に水溶性である生理活性物質の固定化には最適である。
As the carbodiimide compound, for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, and diisopropylcarbodiimide can be used. In particular, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, abbreviated as water-soluble carbodiimide (WSC), can activate a carboxyl group in an aqueous solution and is basically water-soluble. It is optimal for immobilizing a physiologically active substance.
生理活性物質を基材の表面に結合させた後、固定化されていない生理活性物質を洗浄し、
必要に応じて反応の活性化カルボキシル部位を不活化する。
以降は、 生理活性物質を用いた通常の分析工程、例えば酵素基質反応、抗原抗体反応、
リガンドレセプター反応等に移行すればよい。
After binding the physiologically active substance to the surface of the substrate, washing the non-immobilized physiologically active substance,
If necessary, the activated carboxyl moiety of the reaction is inactivated.
Thereafter, a normal analysis process using a physiologically active substance, such as an enzyme substrate reaction, an antigen-antibody reaction,
What is necessary is just to transfer to ligand receptor reaction etc.
以下、本発明を実施例を上げ説明する。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples.
［実施例１］
［カルボキシル基を有する粒子の合成１］
ｍｏｎｏ‐２−（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ
（シグマアルドリッチ社製）２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、メトキシポリエチレングリコ
ールメタクリレート（シグマアルドリッチ社製、平均分子量４７５）４．７５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメタクリレート０．１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、クロロホルム５ｍＬを混合し、さらに２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（東京化成工業株式会社製）６６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加え完全に溶解させモノマー溶液を作製した。０．２６ｗｔ％のポリビニルアルコール水溶液１００ｍＬにモノマー溶液を添加し、撹拌しながら２０分間窒素ガスでバブリングした。撹拌とバブリングを継続しながら６０℃で１６時間加熱した後、エタノールと純水で洗浄し、カルボキシル基を有する粒子を得た。
[Example 1]
[Synthesis of particles having a carboxyl group 1]
mono-2- (Methacryloyloxy) ethyl succinate
2.3 g (10 mmol) (manufactured by Sigma-Aldrich), 4.75 g (10 mmol) of methoxypolyethylene glycol methacrylate (manufactured by Sigma-Aldrich, average molecular weight 475), 0.1 g (0.5 mmol) of ethylene glycol dimethacrylate, 5 mL of chloroform Further, 66 mg (0.4 mmol) of 2,2′-azobis (isobutyronitrile) (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and completely dissolved to prepare a monomer solution. The monomer solution was added to 100 mL of a 0.26 wt% polyvinyl alcohol aqueous solution and bubbled with nitrogen gas for 20 minutes while stirring. The mixture was heated at 60 ° C. for 16 hours while continuing stirring and bubbling, and then washed with ethanol and pure water to obtain particles having a carboxyl group.
［実施例２］
［カルボキシル基を有する粒子の合成２］
水酸化ナトリウムで中和したｍｏｎｏ‐２‐（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ （シグマアルドリッチ社製）２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、
りん酸２−（メタクリロイルオキシ）エチル２−（トリメチルアンモニオ）エチル（東京化成工業株式会社製）２．９５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ'−メチレンビスアクリルア
ミド（和光純薬工業株式会社製）０．１ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、純水５ｍＬを混合し、さらにペルオキソ二硫酸カリウム（和光純薬工業株式会社製）５４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え完全に溶解させモノマー溶液を作製した。０．２５ｗｔ％に調整したソルビタンモノステアレートのシクロヘキサン溶液１００ｍＬにモノマー溶液を添加し、撹拌しながら２０分間窒素ガスでバブリングした。撹拌とバブリングを継続しながら６０℃で１６時間加熱した後、エタノールと純水で洗浄し、カルボキシル基を有する粒子を得た。
[Example 2]
[Synthesis of particles having a carboxyl group 2]
Mono-2- (Methacryloyloxy) ethyl succinate (manufactured by Sigma-Aldrich) neutralized with sodium hydroxide, 2.3 g (10 mmol),
2- (methacryloyloxy) ethyl phosphate 2- (trimethylammonio) ethyl (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 2.95 g (10 mmol), N, N′-methylenebisacrylamide (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 0 0.1 g (0.65 mmol) and 5 mL of pure water were mixed, and 54 mg (0.2 mmol) of potassium peroxodisulfate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added and completely dissolved to prepare a monomer solution. The monomer solution was added to 100 mL of a cyclohexane solution of sorbitan monostearate adjusted to 0.25 wt% and bubbled with nitrogen gas for 20 minutes while stirring. The mixture was heated at 60 ° C. for 16 hours while continuing stirring and bubbling, and then washed with ethanol and pure water to obtain particles having a carboxyl group.
評価方法
（粒子の活性化）
得られた粒子それぞれ１００ｍｇを２００ｍｇ/ｍＬのＷＳＣ（株式会社同仁化学研究所
製）のＰＢＳ（ｐＨ５．８）溶液５ｍＬに分散し、３７℃にて２時間転倒混和した。その後、遠心分離で粒子を回収し、ＰＢＳ（ｐＨ５．８）で３回洗浄した。
（１次抗体固定化）
活性化した粒子それぞれ２０ｍｇに対し、５０μｇ／ｍＬに調製したＣＲＰ抗体（Ａｂｎｏｖａ製）のりん酸水素二カリウム溶液１ｍＬを加え、室温にて１晩転倒混和した。０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳで３回洗浄した。その後２−アミノエタノールで残存活性基の不活性化を行った。
Evaluation method (particle activation)
100 mg of each of the obtained particles was dispersed in 5 mL of a 200 mg / mL WSC (manufactured by Dojindo Laboratories) PBS (pH 5.8) and mixed by inversion at 37 ° C. for 2 hours. Thereafter, the particles were collected by centrifugation and washed 3 times with PBS (pH 5.8).
(Primary antibody immobilization)
To 20 mg of each activated particle, 1 mL of a dipotassium hydrogen phosphate solution of CRP antibody (manufactured by Abnova) adjusted to 50 μg / mL was added and mixed by inversion overnight at room temperature. Washed 3 times with PBS containing 0.05% Tween20. Thereafter, the remaining active groups were inactivated with 2-aminoethanol.
（ＣＲＰとの反応）
ＣＲＰ抗体を固定化した粒子それぞれ５ｍｇに３μｇ／ｍＬに調製したＣＲＰのＰＢＳ溶液１ｍＬを加え、室温にて１時間転倒混和した。遠心分離で粒子を回収後０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳで３回洗浄した。
(Reaction with CRP)
1 mL of a solution of CRP in PBS prepared at 3 μg / mL was added to 5 mg of each particle to which the CRP antibody had been immobilized, and mixed by inverting at room temperature for 1 hour. The particles were collected by centrifugation and washed 3 times with PBS containing 0.05% Tween20.
（２次抗体との反応）
ＣＲＰを反応させた粒子に、１μｇ／ｍＬに調製したＨＲＰ標識化ＣＲＰ抗体（Ａｂｎｏｖａ製）溶液を１ｍＬ加え、室温にて１時間転倒混和した。遠心分離で粒子を回収後０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳで３回洗浄した。
(Reaction with secondary antibody)
1 mL of HRP-labeled CRP antibody (Abnova) solution prepared to 1 μg / mL was added to the particles reacted with CRP, and mixed by inverting at room temperature for 1 hour. The particles were collected by centrifugation and washed 3 times with PBS containing 0.05% Tween20.
（捕捉したＣＲＰの検出）
ＨＲＰ標識化ＣＲＰ抗体を反応させた粒子を、住友ベークライト株式会社製ペルオキシダーゼ発色キットを用いて発色させ、４５０ｎｍの吸光度を測定した。
(Detection of captured CRP)
The particles reacted with the HRP-labeled CRP antibody were colored using a peroxidase coloring kit manufactured by Sumitomo Bakelite Co., Ltd., and the absorbance at 450 nm was measured.
＜比較例＞
実施例１および２の粒子に対し、それぞれＷＳＣによる活性化を行ったのち、２−アミノエタノールで不活性化を行い、カルボキシル基を消尽させた粒子を作製し、比較例１および２とした。これらの粒子に対し、実施例と同様にＣＲＰ捕捉量測定を行った。
<Comparative example>
The particles of Examples 1 and 2 were each activated by WSC and then inactivated with 2-aminoethanol to produce particles in which the carboxyl group was exhausted. For these particles, the amount of CRP trapped was measured in the same manner as in the example.
実施例、比較例から本発明に従ったカルボキシル基を有する粒子において、抗体固定による免疫分析が実施できることが明らかとなった。
From the examples and comparative examples, it was revealed that immunoassay by antibody immobilization can be performed on the particles having a carboxyl group according to the present invention.
Claims (9)
カルボキシル基を有する単量体と、親水性側鎖を含む単量体、および架橋性単量体を重合して得られることを特徴とするポリマー粒子。 Polymer particles used for physiologically active substance-immobilized particles,
A polymer particle obtained by polymerizing a monomer having a carboxyl group, a monomer having a hydrophilic side chain, and a crosslinkable monomer.
[式（Ｉ）中Ｒ１は、―Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＨ―、―ＣＯ―、及び―ＣＯＮＨ―からなる
群から選択される少なくとも１つで中断されてもよい炭素数０〜３０の炭化水素鎖を示し、Ｒ２はＨ、ＣＨ３又は炭素数２〜５の炭化水素鎖を示す] The polymer particle according to claim 1, wherein the monomer having a carboxyl group is represented by the following general formula (I).
[In Formula (I), R 1 represents 0 to 0 carbon atoms which may be interrupted with at least one selected from the group consisting of —O—, —S—, —NH—, —CO—, and —CONH—. 30 represents a hydrocarbon chain, and R 2 represents H, CH 3 or a hydrocarbon chain having 2 to 5 carbon atoms]
[式（ＩＩ）中Ｒ２はＨ、ＣＨ３又は炭素数２〜５の炭化水素鎖、ｎは０から３０の整数を示す。] The polymer particle according to any one of claims 1 to 3, wherein the monomer having a carboxyl group is represented by the following general formula (II).
[In Formula (II), R 2 represents H, CH 3 or a hydrocarbon chain having 2 to 5 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 30. ]
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