JP2015163703A - 生体適合性の相反転性タンパク性組成物、ならびに該組成物を作製および使用するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】生体適合性の相反転性タンパク性組成物、ならびに該組成物を作製および使用するための方法が提供される。主題の相反転性組成物は、架橋剤とタンパク性基材とを組み合わせることにより調製される。タンパク性基材は、1種以上のタンパク質およびポリアミンを含み、ポリアミンおよびタンパク性基材は、相乗的な粘度増強量で存在し、また炭水化物、粘着剤、可塑化剤、または他の改変剤のうちの1種以上を含んでもよい。特定の実施形態において、架橋剤は、熱処理されたジアルデヒド、例えば熱処理されたグルタルアルデヒドである。また、主題の組成物の調製における使用のためのキットが提供される。主題の組成物、キットおよびシステムは、様々な異なる用途における使用が見出される。
【選択図】なし
Description
本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
相乗的な粘度増強効果を有する重量比でポリアミンおよびタンパク性材料を含む基材と、
架橋作用物質を含む架橋剤と
を組み合わせることにより生成される相反転性組成物。
(項目2)
前記ポリアミンがポリアルキレンイミンである、項目1に記載の相反転性組成物。
(項目3)
前記ポリアルキレンイミンがポリエチレンイミンである、項目2に記載の相反転性組成物。
(項目4)
前記ポリエチレンイミンが分岐状ポリエチレンイミンである、項目3に記載の相反転性組成物。
(項目5)
タンパク性材料に対する分岐状ポリエチレンイミンの前記重量比が、約1:5から1:80である、項目4に記載の相反転性組成物。
(項目6)
タンパク性材料に対する分岐状ポリエチレンイミンの前記重量比が、約1:10から1:40である、項目5に記載の相反転性組成物。
(項目7)
前記基材が、約70センチストークスから200センチストークスの動粘度を有する、項目6に記載の相反転性組成物。
(項目8)
前記基材が炭水化物をさらに含む、項目1に記載の相反転性組成物。
(項目9)
前記炭水化物がキトサンである、項目8に記載の相反転性組成物。
(項目10)
前記架橋作用物質がアルデヒドを含む、項目1に記載の相反転性組成物。
(項目11)
前記アルデヒドがグルタルアルデヒドである、項目10に記載の相反転性組成物。
(項目12)
前記グルタルアルデヒドが熱安定化されている、項目11に記載の相反転性組成物。
(項目13)
架橋作用物質が高分子架橋作用物質を含む、項目1に記載の相反転性組成物。
(項目14)
前記高分子架橋作用物質が、過剰の架橋作用物質と生理学的に許容されるポリマーとの反応生成物である、項目13に記載の相反転性組成物。
(項目15)
前記生理学的に許容されるポリマーがグリコサミノグリカンである、項目14に記載の相反転性組成物。
(項目16)
前記グリコサミノグリカンがヒアルロナンである、項目15に記載の相反転性組成物。
(項目17)
前記基材の前記粘度が前記架橋剤の粘度に近似する、項目1に記載の相反転性組成物。
(項目18)
前記架橋剤が粘度調整剤をさらに含む、項目17に記載の相反転性組成物。
(項目19)
前記タンパク性材料が、アルブミン、エラスチン、フィブリン、ならびにコラーゲンの可溶性および不溶性形態、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目1に記載の相反転性組成物。
(項目20)
前記基材が、粘着剤および可塑剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、項目1に記載の相反転性組成物。
(項目21)
前記架橋剤が、粘着剤および可塑剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、項目1に記載の相反転性組成物。
(項目22)
相反転性組成物の生成方法であって、
(a)相乗的な粘度増強効果を有する重量比でポリアミンおよびタンパク性材料を含む液体基材であって、タンパク性材料に対するポリアミンの該重量比が約1:4から1:400である、液体基材と、
(b)液体架橋組成物と
を組み合わせて、該相反転性組成物を生成するステップを含む方法。
(項目23)
項目22に記載の方法により生成される固相組成物。
(項目24)
相反転性組成物を生成するためのキットであって、
組み合わされると相乗的な粘度増強効果を生成する重量比でポリアミンおよびタンパク性材料を含む基材であって、タンパク性材料に対するポリアミンの該重量比が1:5から1:100の範囲内である、基材と、
架橋作用物質を含む架橋剤組成物と
を備えるキット。
(項目25)
相反転性流体送達デバイスをさらに備える、項目24に記載のキット。
(項目26)
宿主を治療するための方法であって、項目1に記載の組成物を標的場所に送達するステップを含む方法。
上で要約されたように、本発明は、経時的に第1の流体状態から第2の固体状態への相反転を生じる、生体適合性の相反転性タンパク性組成物を提供する。主題の相反転性組成物は、湿潤環境(例えば血液)および乾燥環境の両方において組織に結合することができることを特徴とし、組織に対する組成物の接着は、極めて強力である。主題の組成物のさらなる特徴は、十分な耐性を示し、なにかしら炎症反応があるとしても実質的な炎症反応を誘発しないことである。
主題の相反転性組成物が調製される元となる基材は、タンパク性基材であり、一般に、少なくとも1種のタンパク性成分および1種のポリアミン成分、ならびに多くの実施形態においては1種の炭水化物成分で構成される流体組成物、例えば水性組成物である。タンパク性基材は、粘着剤、可塑化剤等を含むがこれらに限定されない、1種以上の追加的成分をさらに含んでもよい。
基材のタンパク性成分は、1種以上の異なるタンパク質で構成される。この成分のタンパク質は、合成タンパク質または天然に存在するタンパク質のいずれであってもよく、タンパク質は、任意の好都合なプロトコール、例えば、天然供給源からの精製、組換え製造法、合成製造法等を使用して得る/調製することができ、特定の実施形態において、タンパク質は、天然供給源、例えばウシまたはヒト供給源から得られる。対象とする具体的タンパク質は、アルブミン、コラーゲン、エラスチン、フィブリン等を含むが、これらに限定されない。
基材のポリアミン成分は、カチオン性ポリマーアミンである。ポリアミンは、線状または分岐状、置換または非置換であってもよく、カチオン性ポリアルキレンイミン、ポリビニルイミン、ポリアミノ酸等のホモポリマー、ヘテロポリマーおよびコポリマーを含む。そのようなポリマーの分子量は、一般に約500ダルトンを超え、平均分子量は、約500ダルトンから1,000,000ダルトン、通例的には約500ダルトンから約100,000ダルトンの範囲である。典型的には、基材のポリアミン成分は、負に帯電した物質上に強固に吸収することを可能にする高い電荷密度を有する、高カチオン性ポリマーアミンである。そのようなポリアミンの例には、ポリエチレンイミン(PEI)、ポリビニルアミン(PVA)、ポリリシン(PL)およびこれらの誘導体、例えばポリリシンコポリマー、ポリビニルアミンコポリマー、カルボキシル化ポリエチレンイミン、リン酸化ポリエチレンイミン、硫酸化ポリエチレンイミン、アシル化ポリエチレンイミン、ヒドロキシル化水溶性ポリエチレンイミン等が含まれるが、これらに限定されない。ポリアミンは、例えばSigma−Aldrich社(St.Louis、MO、USA)またはBASF社(Ludwigshafen、Germany)から市販されており、線状または分岐状、置換または非置換のPEI、PVA、およびPL、例えばBASF社製Lupasol(登録商標)PEI製品群を含む。
主題の組成物の上記の基材成分は、特定の実施形態において、基材および架橋剤から生成される相反転性組成物の特性を改変する、1種以上の任意選択の成分を含んでもよい。ここで、対象とする代表的な任意選択の成分を、以下でより詳細に述べる。
1種以上の粘着剤も存在してもよい。粘着剤は、生体表面に対するシーラントの接着性を改善する。多くの実施形態において、接着改変剤(adhesion modifier)は、例えばアミン等の荷電官能基を有するポリマー化合物である。多くの接着改変剤を使用することができるが、特定の適用性の1つは、生体表面に対する付着を補助するPEIである。さらに、基材におけるPEIの存在は、架橋作用物質との架橋を生成するのに好適なアミン末端の存在を大幅に増強させる。PEIが粘着剤およびポリアミン成分の両方として含まれる場合、基材組成物中のPEIに対するタンパク性材料の比は、実験の項に記載されるように、所望の相乗的粘度効果を示すように選択される。対象とする追加的接着改変剤は、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ブチルヒドロキシトルエン等を含むが、これらに限定されない。
本発明によれば、基材中に可塑剤が存在してもよい。可塑剤は、表面の湿潤、または代わりに材料の弾性率の増加、またはさらには材料の混合および適用の補助を含む、いくつかの機能を提供する。脂肪酸、例えばオレイン酸、パルミチン酸等、ジオクチルフタレート、リン脂質、およびホスファチジン酸を含む、多くの可塑剤が存在する。可塑化剤は、典型的には水不溶性の有機物質であり、水と容易に混和しないため、適切な可塑化剤をアルコールと予混合して溶液に関連する表面張力を低減することにより、その水との混和性を改変することが有利な場合がある。この目的のために、任意のアルコールを使用することができる。本発明の1つの代表的実施形態において、オレイン酸をエタノールと混合して50%(w/w)溶液を形成し、次いでこの溶液を使用して、調合プロセスの間タンパク性基材を可塑化する。可塑剤の種類および濃度は用途に依存するが、特定の実施形態において、可塑剤の最終濃度は、約2%(w/w)から約4%(w/w)を含む約0.01%(w/w)から10%(w/w)である。対象とする他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、グリセリン、ブチルヒドロキシトルエン等を含むが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、基材は、炭水化物凝固促進剤を含む。キトサンおよびキトサンの誘導体は有効な血液凝固剤であり、したがって、血管損傷を封止することができるシーラント材料の調合に有益である。事実上全てのキチン材料が、ある程度の凝固促進活性を有することが実証されているが、本発明によれば、血液制御を意図したシーラントの調合のための添加剤として、アセチル化キチンの使用が採用される。分子のアセチル化は、いくつかの異なる手法で達成することができるが、1つの一般的方法は、酸無水物、例えば無水コハク酸によるキトサン/酢酸混合物の処理である。この反応は、室温で容易に行うことができる。本発明によれば、このようにして形成された、タンパク性基材と組み合わせてin situで架橋させたゲルは、生体複合構造部材の形成に有益である。したがって、炭水化物凝固促進剤は、キトサン、低分子量キトサン、キチン、キトサンオリゴ糖、およびそのキトサン誘導体であってもよい。本発明の教示によれば、炭水化物成分、例えばキトサンは、約0%(w/w)から約20%(w/w)、例えば約0.1%(w/w)から約5%(w/w)の範囲の濃度で存在してもよい。
対象とする充填材は、強化充填材および非強化充填材の両方を含む。短繊維シルク、ポリエステル、PTFE、NYLON、炭素繊維、ポリプロピレン、ポリウレタン、ガラス等の強化充填材が含まれてもよい。繊維は、例えば他の成分に関して上記したように、所望により、例えば湿潤性、混合性等を増加させるために改変することができる。強化充填材は、約0%から40%、例えば約10%から約30%まで存在してもよい。また、例えば、粘土、雲母、ヒドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、骨粉等の非強化充填材が含まれてもよい。所望により、これらの充填材もまた、例えば上記のように改変されてもよい。非強化充填材は、約0%から40%、例えば約10%から約30%存在してもよい。
例えば、骨成長因子、組織活性剤、軟骨成長活性剤、小分子活性薬剤等の生物活性薬剤が含まれてもよい。したがって、生物活性薬剤は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、サッカリド、多糖類および炭水化物、核酸、ならびに小分子有機材料および小分子無機材料を含み得る。具体的な生物活性薬剤は、抗生物質、抗ウイルス薬、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬、抗腫瘍薬、チャネル遮断薬を含む鎮痙薬、細胞増殖阻害薬および抗接着分子を含む細胞−細胞外マトリクス相互作用調節剤、酵素および酵素阻害薬、抗凝固剤、成長因子、DNA、RNAおよびタンパク質合成阻害薬、抗細胞移動剤、血管拡張剤、ならびに組織への損傷の治療に使用されるその他の薬物を含む。これらの化合物の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗血栓薬、プロスタサイクリン、ヘパリン、サリチレート、血小板薬、抗増殖剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子(TPA)およびアニソイル化プラスミノゲン活性化因子(PA)およびアニソイル化プラスミノゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)、コルヒチンおよびアルキル化剤、成長調節因子、例えばインターロイキン、形質転換成長因子Pおよび血小板由来成長因子と同種のもの(congener)、成長因子に対し向けられたモノクローナル抗体、改変細胞外マトリクス成分またはその受容体、脂質およびコレステロール捕捉剤、ならびに、血管緊張、機能、動脈硬化、および介入後の血管または臓器損傷に対する治癒反応を調節し得るその他の薬剤が含まれる。
特定の実施形態において、基材は、架橋剤組成物と組み合わされると起泡組成物、例えば散在するガス状気泡を含む組成物をもたらす起泡剤を含んでもよい。任意の好都合な起泡剤が存在してもよく、起泡剤は、架橋組成物と接触すると気泡生成をもたらし、したがって組成物の所望の起泡特性をもたらすガスを生成する薬剤であってもよい。例えば、約2%w/wから約5%w/wの範囲の量の重炭酸ナトリウム等の塩が、基材中に存在してもよい。基材を、例えば約5のpHを有する酸性架橋剤組成物と組み合わせると、起泡組成物が生成される。
追加的な改変剤も存在してもよい。例えば、Teflon、PET、NYLON、ヒドロゲル、ポリプロピレン等からの1種以上のポリマーのブレンド(例えばポリブレンド)が存在してもよい。ポリブレンドは、例えば上記のように、所望の特性を提供するように改変されてもよい。これらの追加的な改変剤は、約10%から約30%を含む約0%から50%の範囲の量で存在してもよい。
上記のように、相反転性組成物は、上記のようなタンパク性基材を架橋剤と組み合わせることにより生成され、架橋剤は、例えば、タンパク性基材の異なるポリペプチド鎖上に存在する官能基間に共有結合を形成することにより、タンパク性基材を安定化する。典型的には、架橋は、組成物の分子をより化学分解されにくくし、したがって、組成物の吸収特性および組成物の存在により誘導される生物学的反応を改変する。多くの架橋作用物質が同定されている。架橋作用物質の例には、光酸化分子;カルボジイミド;カルボニル含有化合物、例えば、カルボン酸、例えばアジピン酸、グルタル酸等のジカルボン酸を含む例えばモノ−およびジカルボニル、ならびに、モノ−およびジアルデヒド、例えばグルタルアルデヒドを含むアルデヒド等が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、使用される架橋剤は、アルデヒド架橋剤である。これらのうちの特定の実施形態において、アルデヒド架橋剤は、安定化アルデヒド架橋剤、例えば安定化グルタルアルデヒド架橋剤を生成するように前処理され、例えば、架橋剤は、熱安定化アルデヒド、例えば熱安定化グルタルアルデヒド(例えば、参照によりその開示が本明細書に組み込まれる米国特許第7,303,757号に記載のもの)である。
タンパク性基材および架橋剤を混合して表題の相反転性組成物を生成した後、特定の実施形態において、例えば付着させる表面への組成物の結合強度を最適化するため、内部架橋が生じるために必要な条件を最適化するため等のいくつかの理由により、相反転性組成物の緩衝(buffering)が用いられる。例えば、グルタルアルデヒド架橋剤を使用したタンパク質の最適な架橋は、約6から約8のpH範囲で生じる。この範囲を維持し得る緩衝液は、架橋剤のカルボニル末端に干渉することがない限り、またはアミノ酸のアミン末端を改変することがない限り、本発明において有用である。例えば、リン酸塩緩衝液は、pH7.0の範囲のpKa値を有し、カルボキシル官能基またはアミン官能基を含有しないため、架橋プロセスに干渉しない。強度が1Mまでのリン酸塩緩衝液が、本発明における緩衝液としての使用に好適であり、特定の実施形態において、リン酸塩緩衝液は、約0.01Mから約0.3Mの強度である。溶液のリン酸塩による緩衝は、増加した接着性が必要とされる用途におけるタンパク質基材の安定性に理想的であるが、酸性緩衝液も同様に使用することができる。0.1〜1Mおよび約4.5から約6.5のpH範囲を有するクエン酸緩衝液は、本発明に有用であることが判明している。
上で要約されたように、主題の相反転性組成物は、液体タンパク性基材および液体架橋剤を、適切な量および相反転性組成物が生成されるのに十分な条件下で組み合わせることにより調製される。特定の実施形態において、総タンパク質濃度が約10%から約60%、例えば約30%から約40%を含む約20%から約50%の範囲であり、総架橋剤組成物が約0.1%から約20%、例えば約1%から約10%を含む約0.5%から約15%の範囲である、結果としての相反転性組成物が生成されるように、基材および架橋剤は、約1/5から約5/1の範囲の比(v/v)で組み合わされる。
方法
主題の生体適合性の相反転性組成物は、ある量の相反転性組成物が、それを必要とする対象、患者または宿主の特定の部位または場所、典型的には手術部位、創傷部位、縫合場所、または出血しているもしくは血液が露出しているその他の場所に送達される方法において使用される。被験体、患者または宿主は、典型的には、「哺乳動物」または「哺乳類」であり、これらの用語は、食肉目(例えばイヌおよびネコ)、齧歯目(例えばマウス、モルモットおよびラット)、ウサギ目(例えばウサギ)、ならびに霊長目(例えばヒト、チンパンジーおよびサル)を含むがこれらに限定されない哺乳綱に含まれる生物を表すように広義に使用される。多くの実施形態において、動物または宿主、すなわち被験体(本明細書においては患者とも呼ばれる)は、ヒトである。
主題の生体適合性の相反転性組成物は、様々な異なる用途における使用が見出される。主題の相反転性組成物の代表的用途は、米国特許第3,438,374号;米国特許第5,092,841号;米国特許第5,292,362号;米国特許第5,385,606号;米国特許第5,575,815号;米国特許第5,583,114号;米国特許第5,843,156号;米国特許第6,162,241号;米国特許第6,290,729号;米国特許第6,302,898号;米国特許第6,310,036号;米国特許第6,329,337号;米国特許第6,371,975号;米国特許第6,372,229号;米国特許第6,423,333号;米国特許第6,458,147号;米国特許第6,475,182号;米国特許第6,547,806号;および米国特許第7,303,757号;ならびに米国特許出願公開第2002/0015724号;米国特許出願公開第2002/0022588号;米国特許出願公開第2002/0133193号;米国特許出願公開第2002/0173770号;米国特許出願公開第2002/0183244号;米国特許出願公開第2002/019490号;米国特許出願公開第2002/0032143号に記載のものを含み、これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
主題の方法の実践における使用のためのシステムもまた提供される。システムは、基材および架橋組成物の投与部位への送達のための流体送達要素、混合要素等を含み得る。そのようなシステムの例には、米国特許第7,303,757号に記載のものが含まれ、この開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。
キット
主題の方法の実践における使用のためのキットもまた提供され、キットは、典型的には、上記のような相反転性流体組成物の個別の液体基材および液体架橋組成物成分を含む。基材および架橋組成物は、キットにおいて別個の容器内に存在してもよく、例えば、基材が第1の容器内に存在し、架橋作用物質が第2の容器内に存在し、容器は、組み合わされた構成で存在してもしなくてもよい。
分岐状ポリエチレンイミン(PEI)[分子量50,000から100,000]がタンパク質成分中に含まれる相反転性組成物の様々な配合物を調製した。例示的な配合物を表1に示すように試験し、ここで、使用した粘度計は405−U190であり、温度は23.7℃(室温)であり、粘度定数は2.528cSt/s(センチストークス/秒)であった。
動粘度=移動時間(s)×粘度定数(cSt/s)
用語:PEI=ポリエチレンイミン、s=秒、cSt=センチストークス
上記配合物は、架橋剤溶液と組み合わせる前に試験した。
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