JP2015110771A - 造影剤の製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】 水中で凝集しやすいシアニン系色素とＰＥＧとの結合体の精製を容易にする造影剤の製造方法を提供すること。
【解決手段】 造影剤の製造方法であって、ナフチル基、およびカルボキシル基もしくはその塩を有するシアニン系の色素と、ポリエチレングリコールを有する化合物とを有機溶媒中で反応させて結合体を形成する反応工程と、前記結合体を、有機溶媒を用いて精製する精製工程と、
を有することを特徴とする造影剤の製造方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、造影剤の製造方法に関するものである。
近年、非侵襲的に診断ができる光学イメージング方法として、蛍光イメージング法や光音響イメージング法が注目されている。
蛍光イメージング法は蛍光色素に光を照射し、色素が発する蛍光を検出する方法で、広く用いられている。光音響イメージング法は、光を照射された測定対象の分子が放出する熱が起こす体積膨張により生じる音響波の強度と音響波の発生位置を検出することで、測定対象の画像を得る方法である。蛍光イメージング法や光音響イメージング法において、測定対象部位からの蛍光の強度や音響波の強度を大きくするための造影剤として色素を用いることができる。
特許文献１に、光音響イメージングなどの光学イメージングに用いられる、シアニン系色素とポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ、以下ＰＥＧと略すことがある）のコンジュゲートを含む造影剤が開示されている。このコンジュゲートを得るために、まず、水中で凝集しにくいシアニン系色素であるＣｙ７−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステル（下記式（１））と、両末端にアミノ基を有するＰＥＧとを水溶液中で結合させる。結合させた後、水溶液を用いた逆相クロマトグラフィーによって精製している。
Figure 2015110771
特表２０１２−５２０８５６号公報
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｖｏｌｕｍｅ ２２０，Ｉｓｓｕｅ３，ｐ．３７３−３８４（１９９７）
ここで、ナフチル基のような疎水性が高い部分構造を有するシアニン系色素に、アミノ基を有するＰＥＧを結合させる場合、カルボキシル基やＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなど、アミノ基と結合する官能基を有するシアニン系色素を用いる必要がある。
しかし、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは縮合剤を用いずにアミノ基と反応できるという利点があるが、時間がたつにつれＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルが反応性を失うという課題がある。そのため、アミノ基との反応性の維持という観点からはカルボキシル基を用いることがより好ましい。
そこで本発明者らは課題を見出した。すなわち、カルボキシル基を有しナフチル基のような疎水性が高い部分構造を有するシアニン系色素と、アミノ基を有するＰＥＧとの結合体の合成後の精製を、水などを用いる逆相クロマトグラフィーなどを用いると、カラム内で色素が凝集し、精製が難しい。
一方、水中での分散性を上げるためにスルホン酸基やその塩などを結合させて構造を変える手段もあるが、カルボキシル基とアミノ基との反応性や発光特性などが変化してしまうおそれがある。そのため、水中での分散性を上げるための構造変化をさせず、水中で凝集しやすいシアニン系色素を用いて結合体を合成し精製することが求められる。
そこで本発明は、水中で凝集しやすいシアニン系色素とアミノ基を有するＰＥＧとの結合体の精製が容易な造影剤の製造方法を提供することを目的とする。
本発明に係る造影剤の製造方法は、
下記一般式（Ｉ）で表される化合物と下記一般式（ＩＩ）で表される化合物との結合体を含む造影剤の製造方法であって、下記一般式（Ｉ）で表される化合物と、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物とを有機溶媒中で反応させて結合体を形成する反応工程と、
前記結合体を、有機溶媒を用いて精製する精製工程と、を有することを特徴とする。
Figure 2015110771
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１０１乃至Ｒ１１２は互いに独立に水素原子、または直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基である。
上記一般式（Ｉ）において、Ｌ１１乃至Ｌ１７は互いに独立にＣＨ、またはＣＲ１５であり、Ｒ１５は、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基である。
上記一般式（Ｉ）において、Ｌ１１乃至Ｌ１７は４員環乃至６員環を形成していてもよい。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１１乃至Ｒ１４は互いに独立に水素原子、または直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキルである。
上記一般式（Ｉ）において、Ａ１１およびＢ１１は、互いに独立に直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキレン基である。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒａは、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子のいずれかである。
Figure 2015110771
上記一般式（ＩＩ）において、Ｄ１１は、直鎖または分岐の炭素数１乃至１８のアルキレン基である。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｅ１１は、水素原子、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルコキシ基、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基、のいずれかである。
上記一般式（ＩＩ）において、ｍは１乃至２０の整数であり、ｎは１乃至２５００の整数である。
また、別の本発明に係る造影剤の製造方法は、ナフチル基、およびカルボキシル基もしくはその塩を有するシアニン系の色素と、アミノ基を有するポリエチレングリコールを有する化合物とを有機溶媒中で反応させて結合体を形成する反応工程と、
前記結合体を、有機溶媒を用いて精製する精製工程と、
を有することを特徴とする。
本発明に係る造影剤の製造方法によれば、水中で凝集しやすいシアニン系色素とアミノ基を有するＰＥＧとを有機溶媒中で反応させ、有機溶媒を用いて精製することで、水を用いた場合に比べて精製が容易になる。
本発明の実施例１において精製して得られたサンプルの１Ｈ−ＮＭＲの測定結果である。 本発明の実施例１において精製して得られたサンプルのＭＡＬＤＩ−ＭＳの測定結果である。 本発明の実施例２において精製して得られたサンプルの１Ｈ−ＮＭＲの測定結果である。
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本実施形態に係る造影剤の製造方法は以下の工程を有する。
（ａ）反応工程
一般式（Ｉ）で表される、ナフチル基、およびカルボキシル基もしくはその塩を有するシアニン系色素と、一般式（ＩＩ）で表されるアミノ基を有するＰＥＧを有機溶媒中で反応させて結合体を形成させる工程
（ｂ）精製工程
（ａ）で得た結合体を含む溶液を、例えば有機溶媒を用いて精製する工程
Figure 2015110771
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１０１乃至Ｒ１１２は互いに独立に水素原子、または直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基である。
Ｌ１１乃至Ｌ１７は互いに独立にＣＨ、またはＣＲ１５であり、Ｒ１５は、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基である。
Ｌ１１乃至Ｌ１７は４員環乃至６員環を形成していてもよい。
Ｒ１１乃至Ｒ１４は互いに独立に水素原子、または直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキルである。
Ａ１１およびＢ１１は、互いに独立に直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキレン基である。
Ｒａは、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子のいずれかである。
Figure 2015110771
上記一般式（ＩＩ）において、Ｄ１１は、直鎖または分岐の炭素数１乃至１８のアルキレン基である。
Ｅ１１は、水素原子、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルコキシ基、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基、のいずれかである。
ｍは１乃至２０の整数であり、ｎは１乃至２５００の整数である。
ここで、上記一般式（Ｉ）に示されるように、ナフチル基を有するシアニン系色素は、水中で凝集しやすいことが知られている。例えば、非特許文献１には、ナフチル基を有するシアニン系色素としてインドシアニングリーンの水中での凝集性について記載されている。
しかし、本発明者らは、ナフチル基を有するシアニン系色素が、親水性の官能基の一種であるカルボキシル基を有していても、水中で凝集しやすく、その色素とＰＥＧとを結合させた結合体を精製する際に、水や水溶液を用いた精製は難しいことを見出した。そこで本発明者らは、一般式（Ｉ）で表されるようなナフチル基とカルボキシル基を有するシアニン系色素とアミノ基を有するＰＥＧとを有機溶媒中で反応させて結合させ、得られた結合体を有する溶液を、有機溶媒を用いて精製することが有効であると考えた。
有機溶媒を用いて精製することで、精製の際に凝集しにくく、目的とするシアニン系色素とＰＥＧとの結合体の精製が容易となる。
また、反応工程と精製工程は同時に行ってもよいし、両工程を行う時間が一部重なっていてもよい。すなわち、結合体を形成させると同時に精製を行ってもよいし、結合体の形成反応がある程度進み、かつ進行中の段階で精製を行ってもよい。
なお、精製工程の後に、精製して得られた前記結合体を含む溶液を乾燥させて、溶媒を留去する乾燥工程を有していても良い。
さらに、上記乾燥工程を経て得られたものを分散媒に分散させる分散工程を有していてもよい。加えて、必要に応じて薬理上許容できる添加物、例えば血管拡張剤などを添加する工程を有していてもよい。
（反応工程）
本実施形態における反応工程は、上記一般式（Ｉ）で表されるようなナフチル基およびカルボキシル基またはカルボキシレート基を有するシアニン系の色素と、下記一般式（ＩＩ）で表されるようなポリエチレングリコールを有する化合物との結合体を得られれば、反応は特に限定されない。
例えば、カルボキシル基とアミノ基の反応としては縮合剤を用いる方法、塩を形成し脱水反応により縮合を行う方法、脱水剤を用いる方法、カルボキシル基を酸クロライドに変換し、アミノ基と反応させる方法のいずれも利用が可能である。
上記縮合剤としては、カルボジイミド系縮合剤、リン酸系縮合剤などが利用可能である。
上記カルボジイミド系縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）を挙げることが出来る。
上記縮合剤の使用量は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、０．１倍モル以上、好ましくは、等倍モル以上の範囲である。また、縮合剤そのものを反応溶媒として用いることも可能である。
本実施形態における反応工程に用いられる上記一般式（Ｉ）に示す化合物の使用量は、一般式（ＩＩ）で表される化合物に含まれるアミノ基の数に対して、０．１乃至５０．０倍モルの範囲にあることが好ましい。さらに好ましくは、１．０乃至２０．０倍モル、特に好ましくは、１．０乃至１０．０倍モルの範囲である。なぜなら、反応工程における一般式（Ｉ）で表される化合物の使用が少ないほど、精製工程におけるサンプル中の未反応の一般式（Ｉ）で表される化合物の除去の負担が少ないためである。
（反応工程で用いられる有機溶媒）
本実施形態における反応工程において使用する有機溶媒は上記一般式（Ｉ）で表される化合物と、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物とを結合させることができれば特に限定されない。
反応工程において用いる有機溶媒の例として、ヘキサン、シクロへキサン、ヘプタン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略すことがある）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの非プロトン性極性溶媒類、ピリジン誘導体が挙げられる。また、これらの有機溶媒を２種類以上混合して使用することも可能である。
好ましくは、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。なぜなら、上記一般式（Ｉ）で表される化合物はこれらの有機溶媒に対する溶解性が高く、該化合物が十分に分散した状態で反応を行うことが出来るためである。なお、反応工程で用いられる有機溶媒の使用量は、反応条件等に応じて、適宜定め得る。
本実施形態における反応工程において、反応温度は、特に限定されないが、通常は０℃以上、かつ溶媒の沸点以下の範囲の温度である。ただし、用いる縮合剤に合わせた最適な温度で反応を行うことが望ましい。
本実施形態における反応工程において、反応時間は、例えば、１乃至４８時間の範囲である。
（精製工程）
本実施形態における精製工程は、上記一般式（Ｉ）で表されるようなナフチル基およびカルボキシル基またはカルボキシレート基を有するシアニン系の色素と、上記一般式（ＩＩ）で表されるようなポリエチレングリコールを有する化合物との結合体を精製できれば手法は特に限定されない。
上記反応工程において得られた結合体を単離精製する方法としては、有機溶媒を用いた、順相クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、限外ろ過、透析が挙げられる。
（精製工程で用いられる有機溶媒）
本実施形態における精製工程で用いられる有機溶媒としては、ヘキサン、シクロへキサン、ヘプタン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒類、ピリジン誘導体、メタノール、エタノール等のアルコール類が挙げられる。また、これらの溶媒を２種類以上混合して使用することも可能である。
好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類が挙げられる。なぜなら、これらの溶媒を用いた場合、上記一般式（Ｉ）で表されるようなナフチル基およびカルボキシル基またはカルボキシレート基を有するシアニン系の色素と上記結合体の溶解性が良くなる。その結果、上記一般式（Ｉ）で表されるようなナフチル基およびカルボキシル基またはカルボキシレート基を有するシアニン系の色素と上記結合体が十分に分散した状態で精製を行うことが出来る。
なお、本実施形態における精製工程で用いる有機溶媒と、上記反応工程で用いる有機溶媒とは同じであることが好ましい。
（乾燥工程）
上記乾燥工程は特に限定されないが、乾燥方法としての例としては、定法のエバポレーター、真空乾燥器等を用いた方法が挙げられる。
（シアニン系色素）
本実施形態における、ナフチル基、およびカルボキシル基もしくはその塩を有する上記一般式（Ｉ）で表される化合物について説明する。
なお、本実施形態におけるシアニン色素は、メチン鎖と該メチン鎖の両端にＮを含む５員環が結合してなる構造を基本骨格として有する。
本実施形態におけるシアニン色素は、６００ｎｍ乃至１３００ｎｍの範囲に含まれる波長の光を吸収し、発光する化合物であることが好ましい。本実施形態におけるシアニン色素は、モル吸光係数が１０６Ｍ−１ｃｍ−１以上であることが好ましい。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ａ）で表されことが好ましい。
Figure 2015110771
上記式（Ａ）において、ｒおよびｓは、互いに独立に、１乃至２０の整数である。
上記式（Ａ）において、Ｒｗは、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子のいずれかである。
また、上記式（Ａ）で表される化合物が、下記式（ａ）で表される（以下、化合物（ａ）と略す場合がある）ことがさらに好ましい。
Figure 2015110771
また、上記式（Ａ）で表される化合物が、下記式（ｂ）で表される（以下、化合物（ｂ）と略す場合がある）ことがさらに好ましい。
Figure 2015110771
（ｂ）
（ポリエチレングリコール）
本実施形態における一般式（ＩＩ）で表されるようなポリエチレングリコールを有する化合物について説明する。本実施形態におけるポリエチレングリコールを有する化合物の分子量が、１００以上であると分散性が高いため好ましく、分子量が１０００００以下であると、溶液粘性が大きくなりすぎないため好ましい。
また、本実施形態におけるポリエチレングリコールを有する化合物は、直鎖のみならず、分岐構造を有していても良い。分岐構造を有すると分散性が高くなる。
また、上記シアニン系色素と結合可能なアミノ基を複数有していても良い。なぜなら、複数のシアニン系色素を結合させることにより、単位ポリエチレングリコール当たりのシアニン系色素の結合数を増加させることが出来るためである。
本実施形態におけるポリエチレングリコールを有する化合物の例として、下記式（ｂ−１）で表される化合物が挙げられる。
Figure 2015110771
上記式（ｂ−１）においてｔは、１乃至２５００の整数である。また、上記式（ｂ−１）において分子量が１０００乃至４００００であることが好ましい。
他の例として、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＡ Ｓｅｒｉｅｓ（日油製）＜ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＰＡ−２０Ｈ、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＰＡ−５０Ｈ、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＰＡ−１２Ｔ、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＰＡ−２０Ｔ、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＰＡ−３０Ｔ、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＰＡ−４０Ｔ＞、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＥＡ Ｓｅｒｉｅｓ（日油製）＜ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−０５０ＥＡ、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−１００ＥＡ、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−２００ＥＡ（下記式（ｂ−２）で表される化合物）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−３００ＥＡ、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−４００ＥＡ＞、Ｍｅｔｈｏｘｙｌ ＰＥＧ ａｍｉｎｅ（ＮＡＮＯＣＳ製）＜ＰＧ１−ＡＭ−３５０、ＰＧ１−ＡＭ−５５０、ＰＧ１−ＡＭ−７５０、ＰＧ１−ＡＭ−１ｋ、ＰＧ１−ＡＭ−２ｋ、ＰＧ１−ＡＭ−５ｋ＞、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＧＬ２−２００ＰＡ（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＧＬ２−４００ＰＡ（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＧＬ２−６００ＰＡ（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＧＬ３−４００ＰＡ １００Ｕ（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＧＬ４−６００ＰＡ（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＧＬ４−８００ＰＡ（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−４００ＥＡ（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−４００ＰＡ（日油製、下記式（ｂ−３）で表される化合物）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＨＧＥＯ−１５０ＰＡ（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＨＧＥＯ−４００ＰＡ（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ２−２００ＭＡ２（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−４００ＭＡ２（日油製）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−２００ＰＡ（日油製）を挙げることが出来る。
Figure 2015110771
上記式（ｂ−２）において繰り返し単位の重合度ｎは１乃至２５００の整数である。また、上記式（ｂ−２）において分子量が１０００乃至２００００であることが好ましい。
Figure 2015110771
上記式（ｂ−３）においてｎは、４つの繰り返し単位の重合度ｎは互いに独立に、１乃至２５００の整数である。また、上記式（ｂ−３）において分子量が１０００乃至４００００であることが好ましい。
（分散媒）
本実施形態における分散媒として例えば、生理食塩水、注射用蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、ブドウ糖水溶液が挙げられる。
（結合体）
上記一般式（Ｉ）で表される化合物と上記一般式（ＩＩ）で表される化合物とを結合させてできる結合体は、下記の一般式（ＩＩＩ）で表される。
Figure 2015110771
上記一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ２０１乃至Ｒ２１２は互いに独立に、水素原子、または、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基である。
Ｌ２１乃至Ｌ２７は互いに独立にＣＨまたはＣＲ２５であり、Ｒ２５は、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基である。
Ｌ２１乃至Ｌ２７は４員環乃至６員環を形成していてもよい。
Ｒ２１乃至Ｒ２４は互いに独立に水素原子または、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキルである。
Ａ２１およびＢ２１は、互いに独立に直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキレン基である。
Ｅ２１は、水素原子、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルコキシ基、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基、のいずれかである。
Ｄ２１は、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキレン基である。
ｑは、１乃至２０の整数であり、
ｐは、１乃至２５００の整数である。
（光音響イメージング用造影剤）
本実施形態に係る製造方法によって製造する造影剤として、光音響イメージング（Ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ、以下ＰＡＩと略すことがある）用の造影剤が挙げられる。なお、ＰＡＩは、光音響トモグラフィー（断層撮影法）を含む概念である。
以下に、実施例に沿って本発明を説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではなく、材料、組成条件、反応条件等は、同様な機能、効果を有する造影剤が得られる範囲で自由に変えることが出来る。
（分析方法）
以下の各実施例で得られた各化合物の構造決定は、１Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ製、ＦＴ−ＮＭＲ、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ６００、共鳴周波数：６００ＭＨｚ）測定装置を用いて行った。
以下の各実施例において行ったＩＲ測定は、フーリエ変換−赤外吸収スペクトル測定装置（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製、ＮＩＣＯＬＥＴ ８７００）を用いた。
以下の各実施例において行った質量分析（ＭＳ）は、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（ブルカー・ダルトニクス製、Ａｕｔｏｆｌｅｘ）を用いた。
（実施例１）
上記式（ｂ−１）で表されるアミノ基を有するＰＥＧ（ＮＡＮＯＣＳ製、分子量：１０００）５０．１ｍｇ、およびシアニン系色素として上記化合物（ａ） ５９．２ｍｇを各々秤量し、クロロホルム４．０ｍＬに溶解させた。この溶液に４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＤＭＡＰ）（東京化成工業製）１４．８ｍｇを添加した。ＤＭＡＰを添加して得た溶液に、水溶性カルボジイミド １−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ （以下、ＷＳＣと略す） ２２．８ｍｇ（シグマアルドリッチ製）を添加した。
得られた溶液を室温で２４時間撹拌した後、溶媒を留去した。
溶媒が留去された溶液に対してクロロホルムを添加し再度溶解させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー用粒子（富士シリシア化学製）、およびクロロホルムとメタノールの混合溶媒を用いた順相クロマトグラフィーによる分離精製を行った。
分離精製して回収した溶液はエバポレーターを用いて溶媒を留去した後、真空乾燥器を用いて乾燥を行った。
乾燥して得られた化合物の同定は、１Ｈ−ＮＭＲ測定、およびＭＡＬＤＩ−ＭＳ測定により行った。
１Ｈ−ＮＭＲ測定の結果を図１に示す。１Ｈ−ＮＭＲ測定の結果より、最終的に得られたサンプルには未反応の化合物（ａ）が混入すること無く、目的の化合物、すなわち化合物（ａ）と上記アミノ基を有するＰＥＧとの結合体を得たことを確認した。
また、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ測定の結果を図２に示す。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ測定結果より、アミノ基を有するＰＥＧと化合物（ａ）とが共有結合したことによる分子量ピークのシフトが見られ、目的の化合物が得られたことを確認出来た。
（実施例２）
上記式（ｂ−２）で表されるアミノ基を有するＰＥＧ（日油製、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−２００ＥＡ、分子量：２００００）７０ｍｇ、およびシアニン系色素として化合物（ａ） ５．４ｍｇ、上記ＷＳＣ ２．８ｍｇを秤量し、クロロホルム２．１ｍＬに溶解させた。
得られた溶液を室温で１６時間撹拌した後、ゲルろ過クロマトグラフィー用担体（ＧＥヘルスケア・ジャパン製、ＬＨ−２０）、およびクロロホルムを用いたゲルろ過クロマトグラフィーによる分離精製を行った。
分離精製して回収した溶液はエバポレーターを用いて溶媒を留去した後、真空乾燥器を用いて乾燥を行った。
乾燥して得られた化合物の同定は、１Ｈ−ＮＭＲ測定により行った。
１Ｈ−ＮＭＲ測定の結果を図３に示す。１Ｈ−ＮＭＲ測定の結果より、未反応の化合物（ａ）が混入することなく、目的の化合物、すなわち化合物（ａ）とアミノ基を有するＰＥＧとの結合体を得たことを確認した。
（実施例３）
下記式（ｂ−３）で表されるアミノ基を複数有するＰＥＧ（日油製、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−４００ＰＡ、分子量：４００００）５０ｍｇ、および化合物（ａ）７．３１ｍｇを秤量し、ＤＭＦ ８．０ｍＬに溶解させた。
溶解させて得られた溶液に、上記ＷＳＣ ４７５ｍｇをＤＭＦ １２０μＬに溶解させて得た溶液を添加した後、室温で２４時間撹拌した。
撹拌して得られた反応溶液４ｍＬを透析膜（スペクトラム・ラボラトリーズ製、分画分子量 １００００）、および溶媒としてメタノールを用いた透析による分離精製を行った。
分離精製して回収した溶液はエバポレーターを用いて溶媒を留去した後、真空乾燥器を用いて乾燥を行った。
乾燥して得られた化合物の同定は、ＩＲ測定により行った。
ＩＲ測定の結果より、化合物（ａ）のカルボキシル基に由来する１７１６ｃｍ−１のピークが消失し、アミド基に由来する１６６５ｃｍ−１のピークを確認することが出来た。したがって、化合物（ａ）とアミノ基を有するＰＥＧとの結合体を得られたことがわかった。
（実施例４）
表１に、種々のアミノ基を有するＰＥＧ、シアニン系色素を用いた結果を示す。
使用したアミノ基を有するＰＥＧ、シアニン系色素、溶媒をクロロホルムに変更した以外は、実施例３と同様に行った。
Figure 2015110771
表１における化合物（ｂ）の構造は上記されたものである。
その結果、表１に示す全ての組み合わせにおいて、１Ｈ−ＮＭＲ測定の結果より、未反応の化合物（ａ）、または、化合物（ｂ）が混入することなく、目的の化合物、すなわち化合物（ａ）または、（ｂ）とアミノ基を有するＰＥＧとの結合体を得たことを確認した。
（実施例５）
表２に、種々の縮合剤を用いた結果を示す。
縮合剤、反応条件を変更した以外は、実施例３と同様に行った。
Figure 2015110771
１Ｈ−ＮＭＲ測定の結果より、未反応の化合物（ａ）が混入することなく、目的の化合物、すなわち化合物（ａ）とアミノ基を有するＰＥＧとの結合体を得たことを確認した。
以上の実施例１乃至５の結果から、水中で凝集しやすいシアニン系色素とＰＥＧとの結合体を容易な精製によって得られることがわかった。
（比較例１）
比較例１では特許文献１で用いられているような水溶液を用いた逆相クロマトグラフィーを用いた場合に、水中で凝集しやすいシアニン系色素を精製することができるかどうかを確かめた。
精製には、逆相クロマトグラフィー用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（メルク製、ＴＬＣＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０ ＲＰ−１８ Ｆ２５４Ｓ）を用いた。
また、水中で凝集しやすいシアニン系色素として化合物（ａ）を、水中で凝集しにくいシアニン系色素としてＣｙ５ ｂｉｓ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｄｙｅ（ＧＥヘルスケア・ジャパン製）を用いた。
実験では上記ＴＬＣ上へこの２種類のシアニン系色素をスポッティングし、スポットした点から移動するか否かを観察した。
その結果、Ｃｙ５ ｂｉｓ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｄｙｅはスポットした点からＴＬＣ上を移動したのに対して、化合物（ａ）はスポットした点からＴＬＣ上を移動しなかった。
ＴＬＣ上で化合物（ａ）が移動しないということは、水を用いる逆相クロマトグラフィーに適用した場合には、化合物（ａ）の凝集により、カラムの途中で化合物（ａ）が留まってしまうと考えられる。その結果、化合物（ａ）より相対的に極性が高いと考えられるシアニン系色素とＰＥＧとの結合体を回収するまでに、化合物（ａ）が凝集して留まっている領域を通過せざるを得なくなり、結合体のみを排出することは難しくなる。または、該結合体が化合物（ａ）の凝集体の存在によって、逆相クロマトグラフィーから排出されず、回収出来ないことが想定される。
この結果より、化合物（ａ）のような水中で凝集しやすいシアニン系色素を、水を用いた逆相クロマトグラフィーを用いて精製することは困難だと判断できる。
（比較例２）
比較例１では特許文献２で用いられているような水溶液を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを用いた場合に、水中で凝集しやすいシアニン系色素を精製することができるかどうかを確かめた。精製には、ＰＤ−１０カラム（ＧＥヘルスケア・ジャパン製）を用いた。
また、水中で凝集しやすいシアニン系色素として化合物（ａ）を、水中で凝集しにくいシアニン系色素としてＣｙ５ ｂｉｓ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｄｙｅ（ＧＥヘルスケア・ジャパン製）を用いた。
実験では上記ＰＤ−１０カラムにこの２種類のシアニン系色素を別個に添加し、各々の色素のカラムにおける溶出位置を観察した。
その結果、Ｃｙ５ ｂｉｓ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｄｙｅが、ゲルろ過クロマトグラフィーで低分子に相当する画分に溶出したのに比較して、化合物（ａ）は、高分子、低分子に相当する画分の両方に溶出が見られた。すなわち、低分子に相当する画分には化合物（ａ）が、高分子に相当する画分には、化合物（ａ）が凝集して見かけの分子量が大きくなった凝集体が溶出していると考えられる。ここで用いたゲルろ過クロマトグラフィーは、化合物（ａ）を低分子に相当する画分、シアニン系色素とＰＥＧとの結合体を高分子に相当する画分に溶出させることで分離精製できる。しかし、高分子に相当する画分に化合物（ａ）の凝集体が溶出してしまうと分離がうまくできない。
したがって、この結果より、化合物（ａ）のような水中で凝集しやすいシアニン系色素を、水を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを用いて精製することは困難だと判断できる。

Claims (10)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物と下記一般式（ＩＩ）で表される化合物との結合体を含む造影剤の製造方法であって、下記一般式（Ｉ）で表される化合物と、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物とを有機溶媒中で反応させて結合体を形成する反応工程と、
    前記結合体を、有機溶媒を用いて精製する精製工程と、を有することを特徴とする造影剤の製造方法。
    Figure 2015110771
    上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１０１乃至Ｒ１１２は互いに独立に水素原子、または直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基である。
    上記一般式（Ｉ）において、Ｌ１１乃至Ｌ１７は互いに独立にＣＨ、またはＣＲ１５であり、Ｒ１５は、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基である。上記一般式（Ｉ）において、Ｌ１１乃至Ｌ１７は４員環乃至６員環を形成していてもよい。
    上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１１乃至Ｒ１４は互いに独立に水素原子、または直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキルである。
    上記一般式（Ｉ）において、Ａ１１およびＢ１１は、互いに独立に直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキレン基である。
    上記一般式（Ｉ）において、Ｒａは、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子のいずれかである。
    Figure 2015110771
    上記一般式（ＩＩ）において、Ｄ１１は、直鎖または分岐の炭素数１乃至１８のアルキレン基である。
    Ｅ１１は、水素原子、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルコキシ基、直鎖もしくは分岐の炭素数１乃至１８のアルキル基、のいずれかである。
    ｍは１乃至２０の整数であり、ｎは１乃至２５００の整数である。
  2. 前記精製工程の後に、精製して得られた前記結合体を含む溶液を乾燥させる乾燥工程を有する請求項１に記載の造影剤の製造方法。
  3. 前記精製工程が、順相クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、限外ろ過、および透析、のいずれかを用いて行う請求項１または２に記載の造影剤の製造方法。
  4. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ａ）で表される請求項１乃至３のいずれか一項に記載の造影剤の製造方法。
    Figure 2015110771
    上記式（Ａ）において、ｒおよびｓは、互いに独立に、１乃至２０の整数である。
    上記式（Ａ）において、Ｒｗは、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子のいずれかである。
  5. 前記式（Ａ）で表される化合物が、下記式（ａ）で表される請求項４に記載の光音響イメージング用造影剤の製造方法。
    Figure 2015110771
  6. 前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記式（ｂ−１）で表される請求項１乃至５のいずれか一項に記載の造影剤の製造方法。
    Figure 2015110771
    上記式（ｂ−１）においてｔは、１乃至２５００の整数である。
  7. 前記反応工程において用いられる有機溶媒が、クロロホルムまたはＤＭＦである請求項１乃至６のいずれか一項に記載の造影剤の製造方法。
  8. 前記精製工程において用いられる有機溶媒が、クロロホルムまたはメタノールである請求項１乃至７のいずれか一項に記載の造影剤の製造方法。
  9. 請求項１乃至８のいずれか一項に記載の造影剤は、光音響イメージング用である造影剤の製造方法。
  10. 造影剤の製造方法であって、ナフチル基、およびカルボキシル基もしくはその塩を有するシアニン系の色素と、アミノ基を有するポリエチレングリコールを有する化合物とを有機溶媒中で反応させて結合体を形成する反応工程と、
    前記結合体を、有機溶媒を用いて精製する精製工程と、
    を有することを特徴とする造影剤の製造方法。
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