JP2015071208A - Manipulator system and operation method of minute operation object - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、マニピュレータシステム及び微小操作対象物の操作方法に関する。 The present invention relates to a manipulator system and a method for operating a minute operation target.
バイオテクノロジ分野において顕微鏡観察下で細胞や卵にDNA溶液や細胞を注入するなどのように、微小な対象物に微細な操作を行うマイクロマニピュレータシステムが知られている(例えば、特許文献1及び特許文献2参照)。顕微鏡の視野内でマイクロマニピュレータを用いてキャピラリ(微小針)を操作することにより被検体に対して遺伝子組み換え操作や顕微受精操作等の微細操作が行われる。 In the field of biotechnology, a micromanipulator system that performs a minute operation on a minute object such as injecting a DNA solution or a cell into a cell or egg under a microscope is known (for example, Patent Document 1 and Patent) Reference 2). By operating a capillary (microneedle) using a micromanipulator within the field of view of the microscope, a fine operation such as a genetic recombination operation or a micro-fertilization operation is performed on the subject.
特許文献1は、2種類のレーザを使用し、一方のレーザによる衝撃波で細胞を分離し、他方のレーザでその細胞を移動する技術を開示する。特許文献2は、レーザ光の照射により水中に衝撃波を発生させて細胞膜を過渡的に開かせると同時に外来物質を細胞に導入する技術を開示する。細胞の近傍にレーザ光を照射して細胞を操作する場合、操作対象の細胞やその周囲の細胞が損傷してしまう可能性がある。また、レーザ光を用いる場合、装置コストが上昇する可能性がある。 Patent Document 1 discloses a technique in which two types of lasers are used, cells are separated by a shock wave generated by one laser, and the cells are moved by the other laser. Patent Document 2 discloses a technique for introducing a foreign substance into a cell at the same time that a shock wave is generated in water by laser light irradiation to open a cell membrane transiently. When a cell is operated by irradiating a laser beam in the vicinity of the cell, there is a possibility that the operation target cell or the surrounding cells may be damaged. In addition, when laser light is used, the apparatus cost may increase.
本発明は、微小操作対象物に与える影響を抑制できるとともに、装置コストの上昇を抑制できるマニピュレータシステム及び微小操作対象物の操作方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a manipulator system and an operation method for a minute operation object that can suppress an influence on the minute operation object and can suppress an increase in apparatus cost.
上記の目的を達成するための本発明に係るマニピュレータシステムは、先端部に設けられた開口と、前記開口に接続され少なくとも一部に第1液体が満たされた内部空間とを有するキャピラリと、前記キャピラリを振動させる圧電素子を含むアクチュエータと、を備え、前記キャピラリの先端部を第2液体に漬けた状態で前記アクチュエータの作動により前記内部空間の前記第1液体と前記キャピラリとを相対的に動かして前記第2液体の少なくとも一部に液流を生成し、生成された前記第2液体の液流により前記第2液体中の微小操作対象物を操作する。 In order to achieve the above object, a manipulator system according to the present invention includes an opening provided at a distal end portion, a capillary having an internal space connected to the opening and filled with a first liquid at least partially, An actuator including a piezoelectric element that vibrates the capillary, and the first liquid in the internal space and the capillary are relatively moved by the operation of the actuator in a state where the tip of the capillary is immersed in the second liquid. Then, a liquid flow is generated in at least a part of the second liquid, and the micromanipulation object in the second liquid is operated by the generated liquid flow of the second liquid.
従って、キャピラリを振動させるだけで微小操作対象物を操作でき、装置コストの上昇が抑制される。また、微小操作対象物に与える影響を抑制することができる。すなわち、本発明に係るマニピュレータシステムによれば、キャピラリの先端部を第2液体に漬けることにより、先端部の開口から内部空間に第2液体が流入する。先端部(開口)を含む内部空間の一部分に第2液体が満たされ、先端部から離れた内部空間の一部分に第1液体が満たされた状態で、圧電素子を含むアクチュエータを使ってキャピラリを所定の振動数で振動させることにより、内部空間の第1液体とキャピラリとが相対的に動く。第1液体とキャピラリとが相対的に動くことにより、第2液体が満たされている内部空間の容積が変化し、その容積の変化により内部空間の圧力が変化して第2液体に液流が生成されるとともに、内部空間の外側の第2液体にも液流が生成される。その第2液体の液流の力で第2液体中の微小操作対象物を操作することができる。例えば、微小操作対象物が細胞の場合、第2液体の液流の力で細胞の細胞膜に孔を形成したり、細胞に衝撃を与えたり、細胞をシャーレなどの物体から剥がしたりすることができる。 Therefore, it is possible to manipulate the minute manipulation object simply by vibrating the capillary, and the increase in the apparatus cost is suppressed. In addition, the influence on the minute manipulation object can be suppressed. That is, according to the manipulator system according to the present invention, the second liquid flows into the internal space from the opening of the tip by immersing the tip of the capillary in the second liquid. In a state where the second liquid is filled in a part of the inner space including the tip (opening) and the first liquid is filled in a part of the inner space away from the tip, the capillary is predetermined using an actuator including a piezoelectric element. The first liquid in the internal space and the capillary move relatively by vibrating at a frequency of. When the first liquid and the capillary move relative to each other, the volume of the internal space filled with the second liquid changes, and the change in the volume changes the pressure of the internal space, causing a liquid flow in the second liquid. In addition to being generated, a liquid flow is also generated in the second liquid outside the internal space. The micromanipulation object in the second liquid can be operated by the force of the liquid flow of the second liquid. For example, when the micromanipulation target is a cell, it is possible to form a hole in the cell membrane of the cell with the force of the liquid flow of the second liquid, to give an impact to the cell, or to peel the cell from an object such as a petri dish. .
本発明に係るマニピュレータシステムでは、前記内部空間は、前記開口に接続され第1内径の第1部分と、前記第1部分に接続され前記第1内径よりも大きい第2内径の第2部分とを含み、前記第1液体は、前記第2部分の少なくとも一部に満たされる。 In the manipulator system according to the present invention, the internal space includes a first portion connected to the opening and having a first inner diameter, and a second portion connected to the first portion and having a second inner diameter larger than the first inner diameter. And the first liquid fills at least a portion of the second portion.
従って、第2部分の第1液体の動きにより、第1部分の第2液体の流速を高めることができる。そのため、第2液体の液流の力を高めることができる。 Accordingly, the flow rate of the second liquid in the first portion can be increased by the movement of the first liquid in the second portion. Therefore, the force of the liquid flow of the second liquid can be increased.
本発明に係るマニピュレータシステムでは、前記第1液体の比重は、前記第2液体の比重よりも大きい。 In the manipulator system according to the present invention, the specific gravity of the first liquid is larger than the specific gravity of the second liquid.
従って、キャピラリと第1液体との相対的な動きにより、第2液体の液流の力を高めることができる。 Therefore, the liquid flow force of the second liquid can be increased by the relative movement between the capillary and the first liquid.
本発明に係るマニピュレータシステムでは、前記第1液体は、フッ素系化合物を含む。 In the manipulator system according to the present invention, the first liquid contains a fluorine compound.
従って、第1液体が第2液体と接触しても、第2液体の物性の変化が抑制される。 Therefore, even if the first liquid comes into contact with the second liquid, changes in the physical properties of the second liquid are suppressed.
上記の目的を達成するための本発明に係る微小操作対象物の操作方法は、先端部に設けられた開口と、前記開口に接続され少なくとも一部に第1液体が満たされた内部空間とを有するキャピラリの前記先端部を第2液体に漬けた状態で前記キャピラリを振動させる手順と、前記キャピラリの振動により前記内部空間の前記第1液体と前記キャピラリとを相対的に動かして前記第2液体の少なくとも一部に液流を生成する手順と、生成された前記第2液体の液流により前記第2液体中の微小操作対象物を操作する手順と、を含む。 In order to achieve the above object, a method for operating a micromanipulation object according to the present invention includes an opening provided at a tip, and an internal space connected to the opening and filled with a first liquid at least partially. A procedure in which the capillary is vibrated in a state where the tip of the capillary is immersed in the second liquid, and the second liquid is moved by relatively moving the first liquid and the capillary in the internal space by the vibration of the capillary. And a procedure for operating a micromanipulation object in the second liquid by the generated liquid flow of the second liquid.
従って、キャピラリを振動させるだけで微小操作対象物を操作でき、装置コストの上昇が抑制される。また、微小操作対象物に与える影響を抑制することができる。微小操作対象物が細胞の場合、微小操作対象物の操作は、生成された第2液体の液流の力で細胞の細胞膜に孔を形成する操作、細胞に衝撃を与える操作、及び細胞をシャーレなどの物体から剥がす操作の少なくとも一つを含む。 Therefore, it is possible to manipulate the minute manipulation object simply by vibrating the capillary, and the increase in the apparatus cost is suppressed. In addition, the influence on the minute manipulation object can be suppressed. When the micromanipulation object is a cell, the micromanipulation object is manipulated by forming a hole in the cell membrane of the cell with the force of the liquid flow of the generated second liquid, an operation of giving an impact to the cell, and a cell in a petri dish. This includes at least one of operations for peeling off the object.
本発明によれば、微小操作対象物に与える影響を抑制できるとともに、装置コストの上昇を抑制できる。 According to the present invention, it is possible to suppress an influence on a minute operation target and to suppress an increase in apparatus cost.
以下、本発明に係る実施形態について図面を参照しながら説明するが、本発明はこれに限定されない。以下で説明する各実施形態の要件は、適宜組み合わせることができる。また、一部の構成要素を用いない場合もある。以下の説明においては、XYZ直交座標系を設定し、このXYZ直交座標系を参照しつつ各部の位置関係について説明する。水平面内の一方向をX軸方向、水平面内においてX軸方向と直交する方向をY軸方向、X軸方向及びY軸方向のそれぞれと直交する方向(すなわち鉛直方向)をZ軸方向とする。X軸は、YZ平面と直交する。Y軸は、XZ平面と直交する。Z軸は、XY平面と直交する。 Hereinafter, embodiments according to the present invention will be described with reference to the drawings, but the present invention is not limited thereto. The requirements of the embodiments described below can be combined as appropriate. Some components may not be used. In the following description, an XYZ orthogonal coordinate system is set, and the positional relationship of each part will be described with reference to this XYZ orthogonal coordinate system. One direction in the horizontal plane is defined as the X-axis direction, the direction orthogonal to the X-axis direction in the horizontal plane is defined as the Y-axis direction, and the direction orthogonal to each of the X-axis direction and Y-axis direction (that is, the vertical direction) is defined as the Z-axis direction. The X axis is orthogonal to the YZ plane. The Y axis is orthogonal to the XZ plane. The Z axis is orthogonal to the XY plane.
<第1実施形態>
図1は、本実施形態によるマニピュレータシステム10の構成を概略的に示す図である。マニピュレータシステム10は、顕微鏡観察下で微小操作対象物である試料を操作するためのシステムである。図1において、マニピュレータシステム10は、顕微鏡ユニット12と、マニピュレータ14と、マニピュレータ16と、マニピュレータシステム10を制御するコントローラ43とを備えている。顕微鏡ユニット12の両側にマニピュレータ14とマニピュレータ16とが分かれて配置されている。コントローラ43は、パーソナルコンピュータから構成されてもよい。
<First Embodiment>
FIG. 1 is a diagram schematically showing a configuration of a
顕微鏡ユニット12は、撮像素子を含むカメラ18と、顕微鏡20と、試料ステージ22を備えている。試料ステージ22は、シャーレなどの試料保持部材11を支持可能であり、試料保持部材11の直上に顕微鏡20が配置される。なお、顕微鏡20とカメラ18とは一体構造となっており、図示は省略したが、試料保持部材11に向けて光を照射する光源を備えている。
The
試料保持部材11には、試料を含む溶液が収容される。この状態で、試料保持部材11の試料に顕微鏡20から光が照射され、試料保持部材11の試料で反射した光が顕微鏡20に入射すると、試料に関する光学像は、顕微鏡20で拡大された後カメラ18で撮像されるようになっており、カメラ18の撮像による画像を基に試料を観察することができる。
The
図1に示すように、一方側(−X側)のマニピュレータ14は、X軸‐Y軸‐Z軸の直交3軸構成のマニピュレータとして、ピペット保持部材24と、X‐Y軸テーブル26と、Z軸テーブル28と、X‐Y軸テーブル26を駆動する駆動装置30と、Z軸テーブル28を駆動する駆動装置32とを備えている。ピペット保持部材24の先端には、毛細管チップであるキャピラリ25が取り付けられている。
As shown in FIG. 1, a
ピペット保持部材24は、Z軸テーブル28に連結され、Z軸テーブル28は、X‐Y軸テーブル26上に上下動自在に配置され、駆動装置30、32はコントローラ43に接続されている。
The
X‐Y軸テーブル26は、駆動装置30の駆動により、X軸方向またはY軸方向に移動するように構成され、Z軸テーブル28は、駆動装置32の駆動により、Z軸方向に移動するように構成されている。Z軸テーブル28に連結されたピペット保持部材24は、X‐Y軸テーブル26とZ軸テーブル28の移動にしたがって3次元空間を移動領域として移動し、試料保持部材11の試料を、キャピラリ25を介して保持するように構成されている。すなわち、マニピュレータ14は、微小操作対象物の保持に用いられる試料保持用マニピュレータであり、キャピラリ25は、試料保持用キャピラリである。
The XY axis table 26 is configured to move in the X axis direction or the Y axis direction by driving the
他方側(+X側)のマニピュレータ16は、直交3軸構成のマニピュレータとして、ピペット保持部材34と、X‐Y軸テーブル36と、Z軸テーブル38と、X‐Y軸テーブル36を駆動する駆動装置40と、Z軸テーブル38を駆動する駆動装置42とを備えている。ピペット保持部材34は、Z軸テーブル38に連結され、Z軸テーブル38は、X‐Y軸テーブル36上に上下動自在に配置され、駆動装置40、42は、コントローラ43に接続されている。ピペット保持部材34の先端にはガラス製のキャピラリ35が取り付けられている。
The
X‐Y軸テーブル36は、駆動装置40の駆動により、X軸方向またはY軸方向に移動するように構成され、Z軸テーブル38は、駆動装置42の駆動により、Z軸方向に移動するように構成されている。Z軸テーブル38に連結されたピペット保持部材34は、X‐Y軸テーブル36とZ軸テーブル38の移動にしたがって3次元空間を移動領域として移動し、試料保持部材11の試料を人工操作するように構成されている。すなわち、マニピュレータ16は、微小操作対象物の操作(穿孔など)に用いられる試料操作用マニピュレータであり、キャピラリ35は、試料操作用キャピラリである。
The XY axis table 36 is configured to move in the X axis direction or the Y axis direction by driving of the driving
マニピュレータ14とマニピュレータ16とはほぼ同一構成であり、以下、ピペット保持部材34が連結されたマニピュレータ16を例に挙げて説明する。
The
X‐Y軸テーブル36は、駆動装置40の駆動(モータ)により、X軸方向またはY軸方向に移動するように構成され、Z軸テーブル38は、駆動装置42の駆動(モータ)により、Z軸方向に移動するように構成されているとともに、試料保持部材11の細胞や卵などの試料を、針を挿入するための挿入対象とするピペット保持部材34を連結している。
The XY-axis table 36 is configured to move in the X-axis direction or the Y-axis direction by driving (motor) of the driving
すなわち、X‐Y軸テーブル36とZ軸テーブル38は、駆動装置40、42の駆動により、試料保持部材11の細胞などを含む3次元空間を移動領域として移動し、ピペット保持部材34を、例えば、ピペット保持部材34の先端側から試料保持部材11の試料に対して、針を挿入するための挿入位置まで粗動駆動する粗動機構(3次元軸移動テーブル)として構成されている。
That is, the XY axis table 36 and the Z axis table 38 move as a moving region in the three-dimensional space including the cells of the
また、Z軸テーブル38とピペット保持部材34との連結部は、ナノポジショナとしての機能を備えている。ナノポジショナは、ピペット保持部材34を設置している方向へ自在に移動可能に支持するとともに、さらに、ピペット保持部材34をその長手方向(軸方向)に沿って微動駆動するように構成されている。
Further, the connecting portion between the Z-axis table 38 and the
具体的には、Z軸テーブル38とピペット保持部材34との連結部には、ナノポジショナとして、微動機構44を備えている。
Specifically, a connecting portion between the Z-axis table 38 and the
図2は、微動機構44の一例を示す断面図である。図2に示すように、微動機構44は、ピペット保持部材34を備える圧電アクチュエータ44aを有する。圧電アクチュエータ44aはその本体を構成するハウジング48を備えており、内周が筒状に形成されたハウジング48内には、外周にねじ加工を施されたピペット保持部材34が挿通されている。ピペット保持部材34の先端側(図2の左側、以下同様)にはキャピラリ35が取り付け固定される。
FIG. 2 is a cross-sectional view showing an example of the
ピペット保持部材34は、転がり軸受80、82を介してハウジング48に支持されている。転がり軸受80、82は、それぞれ内輪80a、82aと、外輪80b、82bと、内輪80a、82aと外輪80b、82bとの間に挿入されたボール80c、82cとを備える。転がり軸受80、82は、各内輪80a、82aが中空部材84を介してピペット保持部材34の外周面に嵌合され、各外輪80b、82bがハウジング48の内周面に嵌合され、ピペット保持部材34を回転自在に支持するようになっている。
The
内輪80a、82aは、中空部材84を介してピペット保持部材34に嵌合している。これにより、内輪80a、82aにねじ加工を施したピペット保持部材34の外周面と嵌合することができる。また、転がり軸受80、82のピペット保持部材34への取り付けが簡単になる。
The inner rings 80 a and 82 a are fitted to the
また、中空部材84は、その軸方向略中央部に径方向外方に突出する内輪間座としてのフランジ部84aが設けられ、該フランジ部84aの軸方向両側に転がり軸受80、82の内輪80a、82aが配置される。このとき、中空部材84とフランジ部84aとは一体となっている。その後、内輪80aの先端側、及び内輪82aの後端側からロックナット86、86をピペット保持部材34に螺合し、転がり軸受80、82の軸方向位置を固定する。なお、中空部材84の軸方向寸法は、転がり軸受80、82の内輪80a、82aの軸方向寸法と、中空部材84のフランジ部84aの軸方向寸法との合計より小さい。このため、内輪80aの軸方向先端側及び内輪82aの軸方向後端側は中空部材84よりも軸方向に突出する。この結果、内輪80a、82aが直接ロックナット86、86により軸方向に固定されるので、内輪80a、82aの軸方向移動を規制できる。
Further, the
なお、本実施形態では、中空部材84を設けることで、使用するピペット保持部材34と転がり軸受80、82の内径が同一径でなくともよい。一方で、同一径の場合は、中空部材84を省いた構成であってもよい。また、中空部材84とフランジ部84aとは一体に構成したが、別体にしてもよい。さらに、一体となった中空部材84とフランジ部84aとを内輪間座として取り扱ってもよい。
In the present embodiment, by providing the
さらに、転がり軸受80、82と同軸に配置され、ハウジング48の内周面に正の隙間を持って嵌合する円環状のスペーサ90が、外輪82bの軸方向後端側に配置される。スペーサ90の軸方向後端側には、円環状の圧電素子92がスペーサ90と略同軸に配置され、さらにその軸方向後端側にはハウジング48の蓋88が配置される。蓋88は、圧電素子92を軸方向に固定するためのもので、ピペット保持部材34が挿通する孔部を有する。この蓋88は、ハウジング48の側面に不図示のボルトにより締結されている。なお、蓋88は、ハウジング48軸方向後端側の内周面及び蓋88の外周面にねじ加工を施して、両者を螺合することにより固定しても良いが、圧電素子92にねじりモーメントが生じる可能性がある。このため、蓋88はボルト等により締結固定されることが好ましい。
Furthermore, an
転がり軸受80、82、圧電素子92は、スペーサ90の長さを調節し、蓋88をしめることにより、予圧が付与される。具体的には、スペーサ90の長さを調整し、蓋88を閉めると、その位置に応じた締結力が転がり軸受82の外輪82bと転がり軸受80の外輪80bに、軸方向に沿った押圧力として予圧が付与されるとともに、同時に圧電素子92にも予圧が付与される。これにより、転がり軸受80、82及び圧電素子92に所定の予圧が付与され、転がり軸受80、82の外輪80b、82b間に軸方向間の距離としての間隙94が形成される。
The rolling
このように、高剛性のばね要素である転がり軸受80、82で予圧を負荷できるため、圧電素子92への予圧調整を容易に行うことができるとともに、高い応答性を達成できる。
Thus, since the preload can be applied by the rolling
また、圧電素子92はスペーサ90を介して転がり軸受82と接しているので、外輪82bと同じ径の圧電素子や、所定の予圧を付与可能な寸法の圧電素子といった、特別な形状の圧電素子を用いる必要がない。すなわち、図2の例では円環状とした圧電素子92を、棒状または角柱状としてスペーサ90の周方向に略等配となるように並べても良く、ピペット保持部材34を挿通する孔部を有した角筒としても良い。また、スペーサ90の形状を高精度とすれば、ハウジング48の内周面は転がり軸受80、82と嵌合する程度の精度で形成されているので、圧電素子92の個体差がある場合にも、転がり軸受82を均等に押圧することが可能となる。なお、以下で「圧電素子が(略)同軸である」とは、単に円環状の圧電素子がある軸と中心軸を共有する場合のみを示すのではなく、圧電素子がある軸を中心とした円周上に等配に並んでいる場合や、ある軸が角筒の圧電素子の中心を通る場合を含む。
Further, since the
圧電素子92は、リード線(図示せず)を介して制御回路としてのコントローラ43に接続されており、コントローラ43からの電圧に応じてピペット保持部材34の長手方向(軸方向)に沿って伸縮する圧電アクチュエータ44aの一要素として構成されている。すなわち、圧電素子92は、コントローラ43からの印加電圧に応答して、ピペット保持部材34の軸方向に沿って伸縮し、ピペット保持部材34をその軸方向に沿って微動させるようになっている。ピペット保持部材34が軸方向に沿って微動すると、この微動がキャピラリ35に伝達され、キャピラリ35の位置が微調整されることになる。また、圧電素子92によりピペット保持部材34が軸方向に振動すると、キャピラリ35も軸方向に振動する。
The
圧電素子92に印加する電圧の信号波形としては、正弦波、矩形波、三角波などを用いることができる。また圧電素子92に電圧を印加する方法としては、作業者がコントローラ43に接続されたボタン(例えば後述するジョイスティック47のボタン43B)等を押している間、信号波形を連続して出力して駆動してもよいし、バースト波形を使用してもよい。
As a signal waveform of a voltage applied to the
上述の構成によれば、キャピラリ35と圧電素子92とが同軸上に配置されるので、圧電素子92の駆動時に、余分な振動、即ちピペット保持部材34の軸方向以外の方向に生じる振動を軽減することができる。また、図2の圧電アクチュエータ44aは、マニピュレータ16及びピペット保持部材34に直接固定されるため、マニピュレータ16、ピペット保持部材34への固定のための部品が不要となる。このため、部品数低減による組立性の向上とコスト低減を実現できる。さらに、圧電アクチュエータ44aとピペット保持部材34を直接固定するため、圧電素子92とキャピラリ35との距離を短くすることが可能となる。この結果、インジェクション動作時には、より正確な穿孔動作が可能となり、圧電素子92による穿孔作用の向上を実現できる。
According to the above-described configuration, since the capillary 35 and the
なお、上述の微動機構44は、試料操作用のマニピュレータ16に設けられるとしているが、もちろん試料保持用のマニピュレータ14にも設けても良く、省略することも可能である。
The
次に、コントローラ43による制御について図3を参照して説明する。図3は、コントローラ43による制御系要部を示すブロック図である。
Next, control by the
コントローラ43は、演算手段としてのCPU(中央演算処理装置)及び記憶手段としてのハードディスク、RAM、ROMなどのハードウエア資源を備え、所定のプログラムに基づいて各種の演算を行い、演算結果に従って制御部46Aが各種の制御を行うように駆動指令を出力する。すなわち、制御部46Aは、図1の顕微鏡ユニット12の焦点合わせ機構81、マニピュレータ14の駆動装置30、駆動装置32、シリンジポンプ29、及び、マニピュレータ16の駆動装置40、駆動装置42、注入ポンプ39、微動機構44の圧電素子92を制御し、必要に応じて設けられたドライバやアンプ等を介してそれぞれに駆動指令を出力する。
The
また、コントローラ43には、情報入力手段としてキーボードの他にジョイスティック47、マウス49、ボタン43B(図1)が接続されており、さらに、CRTや液晶パネルからなる表示部45が接続され、表示部45にはカメラ18で取得した顕微鏡画像や各種制御用画面が表示されるようになっている。
The
また、制御部46Aは、マニピュレータ14及びマニピュレータ16を所定のシーケンスで自動的に駆動するようになっている。かかるシーケンス駆動は、所定のプログラムによるCPUの演算結果に基づいて制御部46Aが順次、それぞれに駆動指令を出力することで行われ、例えば、試料保持部材11で多数の細胞を操作する場合、マニピュレータ14及びマニピュレータ16が操作済みの細胞と操作前の細胞との区別のための操作を行うようになっている。
Further, the control unit 46A automatically drives the
また、コントローラ43は、顕微鏡20を通してカメラ18で撮像した顕微鏡視野の画像信号が入力する画像入力部82Bと、画像入力部82Bからの画像信号について画像処理を行う画像処理部83と、画像処理前後の画像情報が表示部45へと出力する画像出力部84Aと、カメラ18で撮像された操作対象物の細胞等の位置やキャピラリ25及びキャピラリ35の位置等を画像処理後の画像情報に基づいて検出するための位置検出部85と、を備え、各部が制御部46Aにより制御されるようになっている。
In addition, the
画像処理部83は、例えば、検出対象物の位置を検出するためにエッジ抽出処理やパターンマッチングを行い、その処理結果に基づいて位置検出部85が細胞やキャピラリ25及びキャピラリ35の位置を検出し、それらの検出位置、あるいはそれらの検出位置情報と、あらかじめ設定もしくは作業中に設定された位置情報に基づいてキャピラリ25及びキャピラリ35等の駆動が制御される。
For example, the
また、表示部45には、カメラ18で撮像したキャピラリ25及びキャピラリ35の画像を含めて細胞等の微小な操作対象物の顕微鏡画像や演算結果に関する情報などが表示される。
In addition, the
顕微鏡ユニット12、マニピュレータ14、及びマニピュレータ16の各動作は、ジョイスティック47の操作による入力情報に基づいて図3の制御部46Aにより制御される。本実施形態では、ジョイスティック47はマニピュレータ14及びマニピュレータ16に対しそれぞれ1つずつ用意される。図4にジョイスティックの具体例を示す斜視図を示す。なお、1つのジョイスティックで顕微鏡ユニット12、マニピュレータ14、及びマニピュレータ16の操作を行っても良いし、3本以上のジョイスティックで操作をするものであっても良い。
Each operation of the
図4のように、ジョイスティック47は、基台から直立し操作者により掴まれて右側R、左側Lに傾斜するように、また、ねじるように操作可能な本体部(ハンドル)47eと、その上部に並んで配置された第1、第2及び第3押しボタンスイッチ47a、47b、47cと、さらにその上部に配置された4方向や8方向等の多方向ハットスイッチ47dと、押しボタンスイッチ47a〜47cの反対側に配置されたトリガスイッチ47gと、を備えている。
As shown in FIG. 4, the
ジョイスティック47の押しボタンスイッチ47a〜47c、多方向ハットスイッチ47d、本体部47e、トリガスイッチ47gには、それぞれ、顕微鏡ユニット12の焦点合わせ機構81、マニピュレータ14及びマニピュレータ16のXYZ軸、シリンジポンプ29、注入ポンプ39、圧電素子92の各駆動の操作機能が割り当てられている。例えば、トリガスイッチ47gを引きながら本体部47eを右側R,左側Lに傾斜させることでマニピュレータ14及びマニピュレータ16のXY駆動を行うことができ、本体部47eをねじることでZ駆動を行うことができる。
The
また、マニピュレータ14に関しては、多方向ハットスイッチ47dの上方向、下方向ボタンを押すと、焦点合わせ機構81が駆動し、顕微鏡20の焦点合わせができ、右方向、左方向ボタンを押すと、細胞等の操作対象物に対するXY平面回転、YZ平面回転を行うことができ、また、押しボタンスイッチ47b、47cはシリンジ調整のためのものであり、押しボタンスイッチ47b、47cの1つを押すと、シリンジポンプ29によるキャピラリ25の吸引圧(陰圧)を調節できる。また、例えば、押しボタンスイッチ47aを用いて、マニピュレータ14及びマニピュレータ16に対し自動でシーケンス駆動を行わせることができる。また、コントローラ43は、顕微鏡20の焦点合わせに関連する各部位の位置情報を移動量あるいは座標等として記憶しておくこともできる。
As for the
また、マニピュレータ16に関しては、多方向ハットスイッチ47dを用いてモータ駆動によるXY平面における微動を制御でき、押しボタンスイッチ47b、47cはシリンジ調整のためのものであり、押しボタンスイッチ47aは穿孔駆動のオン・オフ制御のためのものである。
Further, regarding the
図4のジョイスティック47における上記スイッチの操作によりマニピュレータ14が駆動され、そのキャピラリ25が試料ステージ22上の細胞等の試料を保持し、また、その保持の吸引圧(陰圧)が制御される。また、ジョイスティック47における上記スイッチの操作により、マニピュレータ16が駆動され、そのキャピラリ35の先端が試料に接近した状態で、電圧が圧電素子92に印加されて圧電素子92が駆動されることにより、試料に対する穿孔動作が行われる。
The
図5は、本実施形態に係るキャピラリ35の一例を示す断面図である。キャピラリ35は、ガラス製の筒状部材であり、軸Jの周囲に配置される。キャピラリ35は、先端部に設けられた開口135と、開口135に接続された内部空間136とを有する。内部空間136の一部に液体LQが満たされている。液体LQは、開口135から離れた内部空間136の一部に収容され、開口135よりもキャピラリ35の基端部側に収容される。
FIG. 5 is a cross-sectional view showing an example of the capillary 35 according to the present embodiment. The capillary 35 is a glass cylindrical member and is arranged around the axis J. The capillary 35 has an
キャピラリ35は、キャピラリ35内の流体を吸引又は吐出させるインジェクタと接続され、コントローラ43からの操作信号によりインジェクタが作動する。本実施形態において、マニピュレータ16は、液圧(油圧)マイクロマニピュレータを含み、インジェクタは、内部空間136の少なくとも一部に収容されたインジェクション液体(インジェクションオイル)LDを含む。インジェクションオイルLDは、内部空間136において、液体LQよりもキャピラリ35の基端部側に収容される。インジェクションオイルLDは、内部空間136の一部を満たし、液体LQとインジェクションオイルLDとの間には気体層(空気層)GLが形成される。
The capillary 35 is connected to an injector that sucks or discharges the fluid in the capillary 35, and the injector is actuated by an operation signal from the
内部空間136は、開口135に接続され、内径D1の第1部分136Aと、第1部分136Aに接続され、内径D1よりも大きい内径D2の第2部分136Bとを含む。第2部分136Bの一部は、その内径D2がキャピラリ35の先端部に向かって徐々に小さくなるように形成される。液体LQは、第2部分136Bの一部に満たされ、インジェクションオイルLDは、液体LQよりもキャピラリ35の基端部側において第2部分136Bの一部に満たされる。
The
液体LQは、化学的に不活性な液体であり、本実施形態においては、フッ素系化合物を含むフッ素系不活性液体である。本実施形態においては、液体LQとして、フッ素系不活性液体であるフロリナート(Flourinert FC−77、SIGMA−ALDRICH)を使用する。 The liquid LQ is a chemically inert liquid. In the present embodiment, the liquid LQ is a fluorine-based inert liquid containing a fluorine-based compound. In the present embodiment, fluorinate (Florinert FC-77, SIGMA-ALDRICH), which is a fluorine-based inert liquid, is used as the liquid LQ.
次に、本実施形態に係るマニピュレータシステム10の動作の一例について図6、図7、及び図8を参照して説明する。上述したように、Z軸テーブル38とピペット保持部材34との連結部には、ピペット保持部材34及びキャピラリ35を微動可能な微動機構44(圧電アクチュエータ44a)が設けられ、圧電アクチュエータ44aは、キャピラリ35と同軸上に配置される圧電素子92を備えている。圧電アクチュエータ44aは、キャピラリ35を軸方向(軸Jと平行な方向)に振動させることができる。本実施形態において、マニピュレータシステム10は、キャピラリ35を振動させることにより生じる力で細胞を操作する。
Next, an example of operation | movement of the
図6は、本実施形態に係る試料保持部材11の一例を示す図である。試料保持部材11は、シャーレでもよいし、セル(セルアレイ)でもよい。試料保持部材11は、溶液LB及び細胞Cを収容し、マニピュレータシステム10は、試料保持部材11の細胞Cを操作する。溶液LBは、水などの液体と、その液体に分散(混合)され、細胞Cに導入するための物質Sとを含む。
FIG. 6 is a diagram illustrating an example of the
本実施形態においては、まず、キャピラリ35が試料保持部材11の操作位置に設置される。図7は、キャピラリ35を操作位置に設置する手順の一例を示す模式図である。キャピラリ35を操作位置に設置する際、まず、図7(A)に示すように、細胞Cの表面に顕微鏡20の焦点位置Fを一致させる処理が行われる。次に、図7(B)に示すように、キャピラリ35の先端部(開口135)の目標位置Rに顕微鏡20の焦点位置Fを一致させる処理が行われる。図7(B)に示すように、本実施形態において、目標位置Rは、細胞Cの表面よりも+Z側に定められる。例えば、目標位置Rに顕微鏡20の焦点位置Fが一致するように、Z軸方向に関する顕微鏡20の対物レンズの位置が調整される。図7(C)に示すように、目標位置Rに顕微鏡20の焦点位置Fを一致させた後、キャピラリ35の先端部(開口135)が目標位置Rに配置されるように、キャピラリ35の先端部が溶液LBに漬けられる。これにより、顕微鏡20の焦点位置Fにキャピラリ35の先端部が配置され、顕微鏡20の視野においてキャピラリ35の先端部を観察することができる。
In the present embodiment, first, the capillary 35 is installed at the operation position of the
図8は、試料保持部材11に収容された溶液LB中の細胞Cをマニピュレータシステム10によって操作する例を示す模式図である。
FIG. 8 is a schematic diagram showing an example in which the
図8(A)に示すように、溶液LB中の細胞Cとキャピラリ35とが接触しない状態を維持しつつ、キャピラリ35の先端部が溶液LBに漬けられる。キャピラリ35の先端部が溶液LBに漬けられた状態で、試料保持部材11の溶液LBが開口135を介して内部空間136に吸引(流入)されるようにインジェクタが作動する。これにより、図8(A)に示すように、内部空間136のうち、開口135を含む一部の空間が溶液LBで満たされる。また、内部空間136のうち、溶液LBが満たされている一部の空間よりもキャピラリ35の基端部側の一部の空間が液体LQで満たされ、液体LQが満たされている一部の空間よりもキャピラリ35の基端部側の一部の空間がインジェクションオイルLDで満たされる。液体LQとインジェクションオイルLDとの間には気体層GLが形成される。
As shown in FIG. 8A, the tip of the capillary 35 is immersed in the solution LB while maintaining the state where the cells C in the solution LB and the capillary 35 are not in contact with each other. In a state where the tip of the capillary 35 is immersed in the solution LB, the injector operates so that the solution LB of the
本実施形態において、液体LQは、溶液LBとインジェクションオイルLDとを分離(分断)するように配置される。液体LQを、分断用液体LQ、と称してもよい。本実施形態において、液体LQの比重は、溶液LBの比重よりも大きい。液体LQの比重は、溶液LBの比重の1.5倍以上2倍以下でもよい。本実施形態において、液体LQの比重は、水を主成分とする溶液LBの比重の約1.78倍である。 In the present embodiment, the liquid LQ is disposed so as to separate (divide) the solution LB and the injection oil LD. The liquid LQ may be referred to as a dividing liquid LQ. In the present embodiment, the specific gravity of the liquid LQ is larger than the specific gravity of the solution LB. The specific gravity of the liquid LQ may be 1.5 to 2 times the specific gravity of the solution LB. In this embodiment, the specific gravity of the liquid LQ is about 1.78 times the specific gravity of the solution LB containing water as a main component.
次に、ジョイスティック47が操作され、圧電素子92(圧電アクチュエータ44a)を駆動するための電圧が圧電素子92に印加される。本実施形態においては、軸Jと平行な方向に関してキャピラリ35が振動するように、図9に示すような予め設定された信号波形の電圧が圧電素子92に印加される。
Next, the
圧電素子92に予め設定された信号波形の電圧が印加されると、圧電素子92の作動によりキャピラリ35が軸Jと平行な方向に小さく振動し、図8(B)及び図8(C)に示すように、内部空間136(第2部分136B)の液体LQとキャピラリ35とが相対的に動く。ここで、本実施形態において、液体LQの比重は、溶液LBの比重よりも大きいので、キャピラリ35が振動したとき、慣性により元の位置に留まろうとする効果は、液体LQのほうが溶液LBよりも大きい。そのため、キャピラリ35が所定の振動数で振動したとき、内部空間136の液体LQとキャピラリ35とは、軸Jと平行な方向に関して相対的に動く。その液体LQとキャピラリ35との相対的な動きにより、液体LBが満たされている内部空間136(第2部分136B)の容積が変化し、その容積の変化に伴って、その内部空間136の圧力が変化する。液体LBが満たされている内部空間136(第2部分136B)の容積が減少したときに、その第2部分136Bの圧力が上昇するため、内部空間136の溶液LBが開口135から噴出するように、内部空間136において溶液LBの液流が生成される。なお、内部空間136の液体LQとキャピラリ35とを相対的に動かすためのキャピラリ35の振動数は、液体LQの比重などに基づいて適宜定められ、高振動数で振動させることにより、上述の現象が発生しやすい。
When a voltage having a preset signal waveform is applied to the
キャピラリ35の先端部が試料保持部材11の溶液LBに漬けられた状態でキャピラリ35が振動し、内部空間136において溶液LBの液流が生成されて開口135から噴出されることにより、内部空間136の外側の試料保持部材11の溶液LBにも液流が生成される。このように、内部空間136の溶液LBが開口135を介して内部空間136から噴出(流出)するように液流が生成される。また、試料保持部材11において、細胞Cに向かう溶液LBの液流が生成される。
The capillary 35 vibrates in a state where the tip of the capillary 35 is immersed in the solution LB of the
本実施形態においては、内部空間136は、開口135に接続され内径D1の第1部分136Aと、第1部分136Bに接続され内径D1よりも大きい内径D2の第2部分136Bとを含む。したがって、第2部分136Bに存在していた溶液LBは、第2部分136Aの液体LQの動きにより、第1部分136Aを通過して、高い流速で開口135から流出(噴出)される。すなわち、所謂、ノズル効果により、開口135から流出される溶液LBの流速が高くなる。これにより、試料保持部材11において、細胞Cに向かう溶液LBの流速を高めることができる。
In the present embodiment, the
本実施形態においては、開口135からの溶液LBが細胞Cに当たるように細胞Cとキャピラリ35との相対位置が定められている。開口135から噴出した溶液LBの少なくとも一部が細胞Cに当たることにより、その細胞Cの細胞膜に孔を開けることができる。 In the present embodiment, the relative position between the cell C and the capillary 35 is determined so that the solution LB from the opening 135 hits the cell C. When at least a part of the solution LB ejected from the opening 135 hits the cell C, a hole can be made in the cell membrane of the cell C.
溶液LBは細胞Cに導入するための物質Sを含み、細胞Cの細胞膜に孔が形成されることにより、その孔を介して物質Sが細胞Cに導入される。孔は過渡的に生成され、孔を介して物質Sが細胞Cに導入された後、その孔は閉じられる。以上により、物質Sを細胞Cに導入する手順が終了する。 The solution LB contains the substance S to be introduced into the cell C. When a hole is formed in the cell membrane of the cell C, the substance S is introduced into the cell C through the hole. The pore is created transiently, and after the substance S is introduced into the cell C through the pore, the pore is closed. Thus, the procedure for introducing the substance S into the cell C is completed.
以上説明したように、本実施形態によれば、キャピラリ35の先端部を溶液LBに漬けた状態でインジェクタを作動して開口135を介して内部空間136に溶液LBを流入させて、開口135を含む内部空間136の一部分を溶液LBで満たし、開口135から離れた内部空間136の一部分が液体LQで満たされた状態で、圧電素子92を含む圧電アクチュエータ44aを使ってキャピラリ35を所定の振動数で振動させることにより、内部空間136の液体LQとキャピラリ35とが相対的に動き、その液体LQとキャピラリ35との相対的な動きにより、溶液LBが満たされている内部空間136(第2部分136B)の容積を変化させることができ、内部空間136の圧力を変化させることができる。内部空間136の容積が減少して内部空間136の圧力が高まることにより、開口135から噴出するように溶液LBの液流を生成することができる。そして、溶液LBが細胞Cに当たるように溶液LBの液流を生成することにより、溶液LB中の細胞Cを操作することができる。本実施形態においては、細胞Cの操作として、細胞Cの細胞膜に孔を開けることができ、その孔を介して細胞Cに物質Sを導入することができる。このように、キャピラリ35と細胞Cとを離した状態で、キャピラリ35を振動させるだけで細胞Cを操作(穿孔)でき、マニピュレータシステム10の装置コストの上昇を抑制することができる。また、キャピラリ35と細胞Cとを接触させることなく細胞Cを操作でき、細胞Cに与える影響を抑制することができる。また、キャピラリ35と細胞Cとが接触しないので、キャピラリ35の損傷や汚染が抑制される。
As described above, according to the present embodiment, the injector is operated with the tip of the capillary 35 immersed in the solution LB, and the solution LB is caused to flow into the
また、本実施形態によれば、内部空間136は、開口135に接続され内径D1の第1部分136Aと、第1部分136Aに接続され内径D1よりも大きい内径D2の第2部分136Bとを含み、液体LQは、第2部分136Bの一部の空間に満たされ、溶液LBは、液体LQよりも開口135側の第2部分136Bの一部の空間に満たされる。この状態でキャピラリ35を振動させることにより、ノズル効果により、開口135から流出する内部空間136の溶液LBの流速を高めることができる。そのため、開口135から噴出される溶液LBの力を高めることができ、細胞Cに孔を円滑に形成することができる。
Further, according to the present embodiment, the
また、本実施形態によれば、液体LQの比重は、溶液LBの比重よりも大きいため、キャピラリ35と液体LQとの相対的な動きによって溶液LBの強い液流を生成することができる。 Further, according to the present embodiment, since the specific gravity of the liquid LQ is larger than the specific gravity of the solution LB, a strong liquid flow of the solution LB can be generated by the relative movement of the capillary 35 and the liquid LQ.
また、本実施形態によれば、液体LQは、不活性液体であるフッ素系液体であるため、液体LQが溶液LBと接触しても、溶液LB(物質S)の物性の変化が抑制される。 Further, according to the present embodiment, since the liquid LQ is a fluorine-based liquid that is an inert liquid, even if the liquid LQ comes into contact with the solution LB, a change in physical properties of the solution LB (substance S) is suppressed. .
<第2実施形態>
次に、第2実施形態について説明する。以下の説明において、上述の実施形態と同一又は同等の構成部分については同一の符号を付し、その説明を簡略又は省略する。
Second Embodiment
Next, a second embodiment will be described. In the following description, the same or equivalent components as those in the above-described embodiment are denoted by the same reference numerals, and the description thereof is simplified or omitted.
図10は、本実施形態に係るマニピュレータシステム10の動作の一例を示す図である。本実施形態においては、細胞Cの操作として、細胞Cを損傷(死滅)させる操作が行われる。圧電素子92に印加する電圧の信号波形が調整されることにより、開口135から噴出される溶液LBの力により、細胞Cに損傷を与えたり、細胞Cを死滅させたりすることができる。
FIG. 10 is a diagram illustrating an example of the operation of the
すなわち、図10(A)に示すように、開口135から噴出される溶液LBの力が細胞Cを損傷させることができる程度に、圧電アクチュエータ44aを作動して、キャピラリ35を振動させ、キャピラリ35と液体LQとを相対的に動かす。これにより、開口135から溶液LBが噴出し、図10(B)に示すように、細胞Cが損傷を受け、試料保持部材11から剥がれたり、細胞Cの内容物が流出したりする。図10(C)に示すように、本実施形態においては、キャピラリ25によって、細胞Cの少なくとも一部が回収される。キャピラリ25には、キャピラリ25内の流体を吸引又は吐出させるインジェクタが接続されており、コントローラ43からの操作信号により、細胞Cの少なくとも一部がキャピラリ25に回収(吸引)されるようにインジェクタが制御される。
That is, as shown in FIG. 10A, the
本実施形態によれば、例えば試料保持部材11に複数の細胞Cが存在する場合、複数の細胞Cのうち損傷(死滅)させたい細胞Cのみを操作することができる。
According to the present embodiment, for example, when there are a plurality of cells C in the
<第3実施形態>
次に、第3実施形態について説明する。以下の説明において、上述の実施形態と同一又は同等の構成部分については同一の符号を付し、その説明を簡略又は省略する。
<Third Embodiment>
Next, a third embodiment will be described. In the following description, the same or equivalent components as those in the above-described embodiment are denoted by the same reference numerals, and the description thereof is simplified or omitted.
図11は、本実施形態に係るマニピュレータシステム10の動作の一例を示す図である。本実施形態においては、細胞Cの操作として、細胞Cを試料保持部材11から剥がす操作が行われる。図11(A)に示すように、開口135から噴出される溶液LBが細胞Cと試料保持部材11との境界に当たるように、キャピラリ35と試料保持部材11及び細胞Cとの位置合わせが行われる。本実施形態においては、細胞Cが損傷することなく、試料保持部材11と細胞Cとが分離するように開口135から溶液LBが噴出される。これにより、図11(B)に示すように、細胞Cが試料保持部材11から剥がれる。図11(C)に示すように、試料保持部材11から分離した細胞Cは、キャピラリ25によって回収される。
FIG. 11 is a diagram illustrating an example of the operation of the
本実施形態によれば、例えば試料保持部材11に複数の細胞Cが存在する場合、試料保持部材11に接続された複数の細胞Cのうち試料保持部材11から分離させたい細胞Cのみを操作することができる。
According to this embodiment, for example, when a plurality of cells C are present in the
なお、上述の各実施形態において、試料保持部材11の複数の細胞のうち、操作したい細胞(孔を開けたい細胞、除去したい細胞など)を画像処理などで検出し、操作したい細胞が顕微鏡20の視野の中心位置に配置されるように、試料ステージ22を移動するときの指令信号をコントローラ43が算出してもよい。操作したい細胞が顕微鏡20の視野の中心位置に自動で配置されるようにコントローラ43が制御を行うことにより、作業者がマニピュレータや試料ステージ22を大きく動かすことなく、容易に操作を実施することができる。
In each of the above-described embodiments, cells to be manipulated (cells to be opened, cells to be removed, etc.) among a plurality of cells of the
10 マニピュレータシステム
35 キャピラリ
44 微動機構
44a 圧電アクチュエータ
92 圧電素子
135 開口
136 内部空間
136A 第1部分
136B 第2部分
C 細胞
LB 溶液
LQ 液体(分断用液体)
S 物質
DESCRIPTION OF
S substance
Claims (5)
前記キャピラリを振動させる圧電素子を含むアクチュエータと、を備え、
前記キャピラリの先端部を第2液体に漬けた状態で前記アクチュエータの作動により前記内部空間の前記第1液体と前記キャピラリとを相対的に動かして前記第2液体の少なくとも一部に液流を生成し、生成された前記第2液体の液流により前記第2液体中の微小操作対象物を操作するマニピュレータシステム。 A capillary having an opening provided at the tip, and an internal space connected to the opening and filled with the first liquid at least in part;
An actuator including a piezoelectric element that vibrates the capillary,
With the tip of the capillary immersed in the second liquid, the actuator is operated to relatively move the first liquid and the capillary in the internal space to generate a liquid flow in at least a part of the second liquid. And a manipulator system that operates a minute manipulation target in the second liquid by the generated liquid flow of the second liquid.
前記第1液体は、前記第2部分の少なくとも一部に満たされる請求項1に記載のマニピュレータシステム。 The internal space includes a first portion having a first inner diameter connected to the opening, and a second portion having a second inner diameter connected to the first portion and larger than the first inner diameter,
The manipulator system according to claim 1, wherein the first liquid is filled in at least a part of the second portion.
前記キャピラリの振動により前記内部空間の前記第1液体と前記キャピラリとを相対的に動かして前記第2液体の少なくとも一部に液流を生成する手順と、
生成された前記第2液体の液流により前記第2液体中の微小操作対象物を操作する手順と、を含む微小操作対象物の操作方法。 Procedure for vibrating the capillary in a state where the tip of the capillary having an opening provided at the tip and an internal space connected to the opening and filled with the first liquid at least partially is immersed in the second liquid When,
Generating a liquid flow in at least a part of the second liquid by relatively moving the first liquid and the capillary in the internal space by vibration of the capillary;
And a procedure for operating the minute manipulation object in the second liquid by the generated liquid flow of the second liquid.
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