JP2014527061A - C型肝炎の組合せ治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎を予防又は治療する方法を提供する。
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて含む組成物も提供する。
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤
並びに薬学的に許容される担体
と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて含む組成物も提供する。
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎を予防又は治療する方法も提供する。
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて含む組成物も提供する。
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎を予防又は治療する方法も提供する。
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤
並びに薬学的に許容される担体
と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスを予防又は処置する方法を提供する。
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤、
並びに薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物も提供する。
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
結合されているR3基がある各炭素上で、両方のR3はHであるか、又はR3基は、それらが結合されている炭素と一緒に4員、5員もしくは6員の飽和スピロ環を形成するかのいずれかであり、ただし、各飽和窒素含有環上に1個以下のスピロ環があり、
R3基から形成される各飽和スピロは、独立してシクロアルキルであるか、あるいは1個もしくは2個の酸素原子、又は1個もしくは2個の硫黄原子、又は1個のSO2、又は1個のNR4を含有することができ、
各R4は、独立して、H、C(O)OC1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C(O)NC1-4アルキル、又はSO2C1-4アルキルであり、
各スピロ環は、重水素、フッ素、又は1個もしくは2個のメチル基で場合により置換されていてよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎を予防又は治療する方法を提供する。
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
結合されているR3基がある各炭素上で、両方のR3はHであるか、又はR3基は、それらが結合されている炭素と一緒に4員、5員もしくは6員の飽和スピロ環を形成するかのいずれかであり、ただし、各飽和窒素含有環上に1個以下のスピロ環があり、
R3基から形成される各飽和スピロは、独立してシクロアルキルであるか、あるいは1個もしくは2個の酸素原子、又は1個もしくは2個の硫黄原子、又は1個のSO2、又は1個のNR4を含有することができ、
各R4は、独立して、H、C(O)OC1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C(O)NC1-4アルキル、又はSO2C1-4アルキルであり、
各スピロ環は、重水素、フッ素、又は1個もしくは2個のメチル基で場合により置換されていてよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル][(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(8S)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8,7-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
メチル((1S)-1-メチル-2-{(3S)-3-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル}-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-8,8-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d6;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d4;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2R,3R,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S,3S,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-({[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(3S)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
1,1-ジメチルエチル 2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8-アセチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
1,1-ジメチルエチル 6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-アセチル-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-[(メチルアミノ)カルボニル]-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(7S)-2,2-ジフルオロ-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル((1S)-2-{8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)-3-メチルブチル]カルバメート;
メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8,8-ジフルオロ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;及び
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される式(I)、(II)又は(III)の化合物も特色とする。
及び薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
テラプレビル Vertex
ボセプレビル Merck
バニプレビル(MK-7009) Merck
MK-5172 Merck
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
IDX-077 Idenix
IDX-791 Idenix
ACH-1625 Achillion
ACH-2684 Achillion
ABT-450 Abbott
VX-222 Vertex
セトロブビル(Setrobuvir) (RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055 J&J
IDX-375 Idenix
ALS-2200 Vertex
ALS-2158 Vertex
メリシタビン(RG-7128) Roche
IDX-184 Idenix
MK-4882 Merck
IDX-719 Idenix
IDX-19370 Idenix
IDX-19368 Idenix
ACH-2928 Achillion
ACH-3102 Achillion
PPI-461 Presidio
PPI-668 Presidio
PPI-437 Presidio
EDP-239 Novartis
MK-4882 Merck
GS-5885 Gilead
ダクラタスビル(BMS-790052) BMS
BMS-824393 BMS
ABT-267 Abbott
BI-201335 BI
BI-207127 BI
フィリブビル(PF-868554) Pfizer
BMS-791325 BMS
INX-189 BMS
ABT-333 Abbott
ABT-072 Abbott
Debio-025 Novartis
SCY-635 Scynexis
テゴブビル(GS-9190) Gilead
GS-9669、及び Gilead
GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法を提供する。
テラプレビル Vertex
ボセプレビル Merck
バニプレビル(MK-7009) Merck
MK-5172 Merck
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
IDX-077 Idenix
IDX-791 Idenix
ACH-1625 Achillion
ACH-2684 Achillion
ABT-450 Abbott
VX-222 Vertex
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055 J&J
IDX-375 Idenix
ALS-2200 Vertex
ALS-2158 Vertex
メリシタビン(RG-7128) Roche
IDX-184 Idenix
MK-4882 Merck
IDX-719 Idenix
IDX-19370 Idenix
IDX-19368 Idenix
ACH-2928 Achillion
ACH-3102 Achillion
PPI-461 Presidio
PPI-668 Presidio
PPI-437 Presidio
EDP-239 Novartis
MK-4882 Merck
GS-5885 Gilead
ダクラタスビル(BMS-790052) BMS
BMS-824393 BMS
ABT-267 Abbott
BI-201335 BI
BI-207127 BI
フィリブビル(PF-868554) Pfizer
BMS-791325 BMS
INX-189 BMS
ABT-333 Abbott
ABT-072 Abbott
Debio-025 Novartis
SCY-635 Scynexis
テゴブビル(GS-9190) Gilead
GS-9669、及び Gilead
GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物並びに薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055 J&J
メリシタビン(RG-7128) Roche
GS-5885 Gilead
テゴブビル(GS-9190) Gilead
GS-9669、及び Gilead
GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法を提供する。
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055 J&J
メリシタビン(RG-7128) Roche
GS-5885 Gilead
テゴブビル(GS-9190) Gilead
GS-9669、及び Gilead
GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物並びに薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055、及び J&J
メリシタビン(RG-7128) Roche
から選択される1種以上の化合物と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法を提供する。
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055、及び J&J
メリシタビン(RG-7128) Roche
から選択される1種以上の化合物並びに薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて含む組成物も提供する。
ここで、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて含む組成物も提供する。
及び薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
テラプレビル Vertex
ボセプレビル Merck
バニプレビル(MK-7009) Merck
MK-5172 Merck
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
IDX-077 Idenix
IDX-791 Idenix
ACH-1625 Achillion
ACH-2684 Achillion
ABT-450 Abbott
VX-222 Vertex
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055 J&J
IDX-375 Idenix
ALS-2200 Vertex
ALS-2158 Vertex
メリシタビン(RG-7128) Roche
IDX-184 Idenix
MK-4882 Merck
IDX-719 Idenix
IDX-19370 Idenix
IDX-19368 Idenix
ACH-2928 Achillion
ACH-3102 Achillion
PPI-461 Presidio
PPI-668 Presidio
PPI-437 Presidio
EDP-239 Novartis
MK-4882 Merck
GS-5885 Gilead
ダクラタスビル(BMS-790052) BMS
BMS-824393 BMS
ABT-267 Abbott
BI-201335 BI
BI-207127 BI
フィリブビル(PF-868554) Pfizer
BMS-791325 BMS
INX-189 BMS
ABT-333 Abbott
ABT-072 Abbott
Debio-025 Novartis
SCY-635 Scynexis
テゴブビル(GS-9190) Gilead
GS-9669、及び Gilead
GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法を提供する。
テラプレビル Vertex
ボセプレビル Merck
バニプレビル(MK-7009) Merck
MK-5172 Merck
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
IDX-077 Idenix
IDX-791 Idenix
ACH-1625 Achillion
ACH-2684 Achillion
ABT-450 Abbott
VX-222 Vertex
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055 J&J
IDX-375 Idenix
ALS-2200 Vertex
ALS-2158 Vertex
メリシタビン(RG-7128) Roche
IDX-184 Idenix
MK-4882 Merck
IDX-719 Idenix
IDX-19370 Idenix
IDX-19368 Idenix
ACH-2928 Achillion
ACH-3102 Achillion
PPI-461 Presidio
PPI-668 Presidio
PPI-437 Presidio
EDP-239 Novartis
MK-4882 Merck
GS-5885 Gilead
ダクラタスビル(BMS-790052) BMS
BMS-824393 BMS
ABT-267 Abbott
BI-201335 BI
BI-207127 BI
フィリブビル(PF-868554) Pfizer
BMS-791325 BMS
INX-189 BMS
ABT-333 Abbott
ABT-072 Abbott
Debio-025 Novartis
SCY-635 Scynexis
テゴブビル(GS-9190) Gilead
GS-9669、及び Gilead
GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物並びに薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055 J&J
メリシタビン(RG-7128) Roche
GS-5885 Gilead
テゴブビル(GS-9190) Gilead
GS-9669、及び Gilead
GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法を提供する。
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055 J&J
メリシタビン(RG-7128) Roche
GS-5885 Gilead
テゴブビル(GS-9190) Gilead
GS-9669、及び Gilead
GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物並びに薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055、及び J&J
メリシタビン(RG-7128) Roche
から選択される1種以上の化合物と組み合わせて投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法を提供する。
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055、及び J&J
メリシタビン(RG-7128) Roche
から選択される1種以上の化合物並びに薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B
を含む部分のキットが提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B
を含む部分のキットが提供され、ここで、該構成成分は逐次投与、別投与及び/又は同時投与に適当である形態で提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Aを含む第1容器、並びに
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Bを含む第2容器、及び前記第1及び第2の容器を含有するための容器手段
を含む部分のキットが提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C
を含む部分のキットが提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C
を含む部分のキットが提供され、ここで、該構成成分は逐次投与、別投与及び/又は同時投与に適当である形態で提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Aを含む第1容器
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Bを含む第2容器、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Cを含む第3容器、並びに前記第1、第2及び第3の容器を含有するための容器手段
を含む部分のキットが提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物D
を含む部分のキットが提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物D
を含む部分のキットが提供され、ここで、該構成成分は逐次投与、別投与及び/又は同時投与に適当である形態で提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Aを含む第1容器、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Bを含む第2容器、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Cを含む第3容器、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Dを含む第4容器、並びに前記第1、第2、第3及び第4の容器を含有する容器手段
を含む部分のキットが提供される。
1,1'-(2,6-ジフェニレンジイル)ビス(2-ブロモエタノン) (1.5g、1.90mmol)を、アセトニトリル(10mL)中に溶解させた。(2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(1.215g、4.76mmol)及びDIEA (1mL、5.71mmol)を添加し、溶液を65℃で4時間撹拌した。固体材料を濾過し、溶媒を蒸発させることで粗化合物が得られ、これを、シリカカートリッジ40gを使用するiscoカラムによって、ヘキサン/酢酸エチル(増加勾配0%から100%のEA)を用いて精製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.70(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.06(m, 2H), 5.49(s, 4H), 4.39(m, 2H), 4.10(m, 2H), 2.67(m, 3H), 2.45(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.83-2.02(m, 3H), 1.73-1.82(m, 3H), 1.68(m, 4H), 1.37(m, 21H)。
密封チューブ内における1,4-ジオキサン(10mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-O'2,O2-(ビフェニレン-2,6-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)) 1-ジ-tert-ブチルビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,2(2H)-ジカルボキシレート) (1.3g、1.750mmol、92%の収率)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(0.147g、1.904mmol)を添加した。反応混合物を100℃で10時間還流した。冷ました後、底部の固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、シリカカートリッジ40gを使用するフラッシュカラムによって、ヘキサン/酢酸エチル(増加勾配0%から100%のEA)で残渣を精製することで、生成物が茶色の固体として得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.43-12.03(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.19-7.26(m, 2H), 7.09-7.17(m, 2H), 6.69-6.87(m, 2H), 4.81(m, 2H), 4.15(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.30-2.44(m, 2H), 1.87-2.02(m, 3H), 1.83(m, 3H), 1.63(m, 4H), 1.45(m, 9H), 1.28-1.38(m, 4H), 1.24(m, 9H)。
テトラヒドロフラン(THF) (2ml)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-ジ-tert-ブチル2,2'-(5,5'-(ビフェニレン-2,6-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート) (500mg、0.711mmol)に、ジオキサン中のHCl (3.56ml、14.23mmol)をゆっくり添加した。溶液を12時間室温で撹拌し、溶媒を蒸発させ、エーテル(50mL)を添加し、暗茶色の固体を濾過し、ハウスバキューム(2時間)内で乾燥させ、これで該アミンのテトラHCl塩が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δppm 10.39(m, 2H), 9.51(m, 2H), 7.98(s, 2H), 7.43(d, J=7.3Hz, 2H), 7.31(s, 2H), 6.96(d, J=7.3Hz, 2H), 4.84(m, 2H), 4.17(m, 4H), 2.99(m, 2H), 2.58-2.76(m, 2H), 2.06(m, 3H), 1.87-2.00(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.65(m, 6H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中の粗製2,6-ビス(2-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニレン(80mg、0.16mmol)に、(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(71mg、0.4mmol)、HATU (60.5mg、0.16mmol)及びDIEA (0.06ml、0.32mmol)を添加し、溶液を室温で4時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(5mL)と飽和NaHCO3水溶液(2mL)との間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で蒸発させることで、粗製生成物が得られ、5%から80%のアセトニトリル/水(0.2%のNH3:H2O)で溶出するGilson-HPLC上にてこれを精製することで、純粋な生成物が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 12.05(m, 1H), 11.65(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.14(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.73(m, 2H), 5.54(m, 1H), 5.10(m, 2H), 4.80(m, 2H), 4.71(m, 2H), 4.32(m, 1H), 4.19(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.56(s, 6H), 2.77(m, 2H), 2.28-2.45(m, 2H), 2.05(m, 4H), 1.77(m, 4H), 1.53(m, 4H), 0.99-1.13(m, 7H)。
この実施例は、(2S,3R)-3-メトキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸を使用して、実施例1に関して説明されているものと同様に作製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.60-12.11(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.39(s, 2H), 7.17(m, 2H), 7.05-7.13(m, 2H), 6.94-7.04(m, 1H), 6.72(m, 2H), 5.07(m, 2H), 4.78(m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.49-3.58(m, 7H), 3.44(m, 2H), 3.17-3.22(m, 6H), 2.75(m, 2H), 2.29-2.43(m, 2H), 2.09(m, 3H), 1.92-2.03(m, 1H), 1.80-1.89(m, 2H), 1.68-1.79(m, 2H), 1.51(m, 3H), 0.95-1.14(m, 6H)。
この中間体は、(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸1当量を使用して、実施例1に関して説明されているものと同様に調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.53-12.09(m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.19(m, 5H), 6.74(m, 2H), 5.10(s, 1H), 4.71(s, 1H), 4.19(s, 1H), 3.98(m, 1H), 3.80-3.93(m, 1H), 3.67-3.78(m, 1H), 3.60-3.68(m, 1H), 3.56(s, 3H), 2.69(m, 1H), 2.54-2.60(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.19-2.31(m, 1H), 2.07(m, 2H), 1.78(m, 3H), 1.48(m, 8H), 1.07(m, 4H)。
この実施例は、(2S,3R)-3-メトキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸を使用して、実施例1に関して説明されているものと同様に作製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.50-12.15(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.19-7.35(m, 3H), 7.09(s, 1H), 6.74(m, 2H), 5.09(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.65-4.76(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.28(s, 1H), 4.13-4.25(m, 1H), 3.82-4.10(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.56(s, 6H), 3.40(s, 2H), 3.36-3.38(m, 2H), 3.24-3.32(m, 2H), 3.17-3.24(m, 1H), 2.75(s, 2H), 2.57(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.01(s, 1H), 1.77(m, 4H), 1.54(m, 4H), 1.21(s, 1H), 1.07(m, 5H)。
ジクロロメタン(DCM) (20mL)中の2-クロロアセチルクロリド(1.589mL、19.97mmol)及び三塩化アルミニウム(2.66g、19.97mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(DCM) (20mL)中の9H-フルオレン(0.83g、4.99mmol)を滴下により5分かけて室温で添加し、2時間撹拌したまま放置した。反応混合物を次いで、-5℃に冷蔵したメタノール(50mL)及びH2O (50mL)の混合物に添加した。スラリーを周囲温度に温め、30〜60分間撹拌し、固体を回収した。固体をH2Oでよく洗浄し、50〜60℃で恒量まで乾燥させた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 8.26(s, 2H), 8.22(d, J=8.0Hz, 2H), 8.09(d, J=8.0Hz, 2H), 5.27(s, 4H), 4.14(s, 2H)。
1,1'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-クロロエタノン) (1g、2.73mmol)、アセトニトリル(45mL)中の(2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(1.461g、5.72mmol)、及びDIPEA (2.86mL、16.35mmol)を混合し、6時間70℃で撹拌した。反応混合物を次いで濾過することで、不溶性の固体を除去し、これを追加のアセトニトリル(2×5mL)で洗浄した。有機混合物を約20mLに低減し、素早く撹拌するH2O (100mL)に添加した。その結果として得られたスラリーを0〜5℃に冷却し、2時間熟成した。固体を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、50〜60℃で恒量まで乾燥させた。
乾燥1,4-ジオキサン(18.50mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-O'2,O2-((9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)) 1-ジ-tert-ブチルビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,2(2H)-ジカルボキシレート) (2g、1.850mmol)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(3.56g、46.2mmol) (25当量)を添加した。反応物を6時間還流した。反応物をわずかに冷却し、次いで熱濾過し、濃縮した。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。画分を濃縮することで、標題化合物が茶色の固体として得られた。
乾燥1,4-ジオキサン(10mL)及びメタノール(2mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-ジ-tert-ブチル2,2'-(5,5'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート) (900mg、1.092mmol)の撹拌溶液に、HCl (1,4-ジオキサン中4M、7.59mL、30.4mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで固体を濾過によって回収した。固体を1,4-ジオキサンで2回及びエーテルで2回洗浄した。固体を乾燥させることで茶色の固体が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 10.60(br. s., 2H), 10.01(br. s., 2H), 7.93-8.33(m, 8H), 4.97(br. s., 2H), 4.21(br. s.2H), 4.10(s, 2H), 2.91-3.09(m, 2H), 2.62-2.79(m, 2H), 1.91-2.22(m, 6H), 1.73-1.84(m, 2H), 1.61-1.72(m, 6H)。
エタノール(5.5mL)中の(2S,3R)-3-メトキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(177mg、0.928mmol)の撹拌溶液に、DIPEA (0.791mL、4.53mmol)及び2,7-ビス(2-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-9H-フルオレン、4塩酸塩(300mg、0.453mmol)を添加した。これを氷浴中に置き、反応温度を10℃未満に維持しながら酢酸エチル(1.078mL、1.811mmol)中T3P 50%を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物を濾過し、エタノールを濾液から回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAc (20mL)中に溶解し、1M炭酸ナトリウムで2回、塩化アンモニウムで2回、及び次いでブラインで洗浄した。有機物をMg2SO4で脱水し、濃縮することで、茶色の固体が得られた。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することで、茶色の固体が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.30-12.49(m, 2H), 6.93-8.00(m, 10H), 5.10(t, J=7.5Hz, 2H), 4.80(q, J=7.6Hz, 2H), 4.33-4.49(m, 1H), 4.15-4.33(m, 2H), 3.83-4.03(m, 2H), 3.50-3.59(m, 8H), 3.12-3.27(m, 6H), 2.58-2.82(m, 2H), 2.30-2.45(m, 2H), 1.97-2.21(m, 4H), 1.69-1.95(m, 4H), 1.43-1.65(m, 4H), 0.95-1.28(m, 7H)。
ジクロロメタン(DCM) (50mL)中の2-クロロアセチルクロリド(3.53mL、44.4mmol)及び三塩化アルミニウム(5.92g、44.4mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(DCM) (50mL)中の9,10-ジヒドロアントラセン(2g、11.10mmol)を滴下により5分かけて室温で添加し、1時間撹拌したまま放置した。反応混合物を次いで、-5℃に冷蔵されたメタノール(100mL)及びH2O (100mL)の混合物に添加した。スラリーを周囲温度に温め、30〜60分間撹拌し、固体を回収し、H2Oでく洗浄し、50〜60℃で恒量まで乾燥させた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.95(s, 2H), 7.83(d, J=7.8Hz, 2H), 7.52(d, 2H), 5.17(s, 4H), 4.08(s, 4H)。
1,1'-(9,10-ジヒドロアントラセン-2,6-ジイル)ビス(2-クロロエタノン) (2g、6.00mmol)、(2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(3.22g、12.60mmol)、及びDIPEA (6.29mL、36.0mmol)を、アセトニトリル(90mL)中で混合し、6時間70℃で撹拌した。反応混合物を次いで濾過することで、不溶性の固体を除去し、これを追加のアセトニトリル(2×10mL)で洗浄した。有機混合物を約40mLに低減し、H2O (200mL)に添加した。その結果として得られたスラリーを0〜5℃に冷却し、2時間熟成した。固体を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、50〜60℃で恒量まで乾燥させた。
乾燥1,4-ジオキサン(29.5mL)中の(2S,3aS,6aS)-2-(2-(6-(2-(((2R,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロペンタレン-2-カルボニル)オキシ)アセチル)-9,10-ジヒドロアントラセン-2-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチルヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,2(2H)-ジカルボキシレート(2.5g、2.95mmol)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(5.69g、73.9mmol)を添加した。反応物を6時間還流した。反応物をわずかに冷却し、次いで熱濾過し、濃縮した。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。清浄した画分を合わせ、濃縮することで、茶色の固体が得られた。
乾燥1,4-ジオキサン(5mL)及びメタノール(1mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-ジ-tert-ブチル2,2'-(5,5'-(9,10-ジヒドロアントラセン-2,6-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート) (400mg、0.547mmol)の撹拌溶液に、HCl (1,4-ジオキサン中4M、3.80mL、15.21mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで固体を濾過によって回収した。固体を1、4-ジオキサンで2回及びエーテルで2回洗浄した。固体を乾燥させることで、黄色の固体を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 10.53(br. s., 2H), 9.81(br. s., 2H), 8.12(s, 2H), 7.90(s, 2H), 7.76(d, J=8.2Hz, 2H), 7.45-7.58(m, 2H), 4.90(br. s., 2H), 4.19(br. s., 2H), 4.02(s, 4H), 2.90-3.04(m, 2H), 2.61-2.75(m, 2H), 1.93-2.17(m, 6H), 1.73-1.84(m, 2H), 1.61-1.71(m, 6H)。
エタノール(5mL)中の(2S,3R)-3-メトキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(130mg、0.682mmol)の撹拌溶液に、DIPEA (0.581mL、3.33mmol)及び2,6-ビス(2-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-9,10-ジヒドロアントラセン、4塩酸塩(225mg、0.333mmol)を添加した。これを氷浴中に置き、反応温度を10℃未満に維持しながら酢酸エチル(0.792mL、1.330mmol)中のT3P 50%をゆっくり添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物を濾過し、エタノールを濾液から回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAc (20mL)中に溶解さ、1M炭酸ナトリウムで2回、飽和塩化アンモニウムで2回、及び次いでブラインで洗浄した。有機物をMg2SO4で脱水し、濃縮することで、淡黄色の固体が得られた。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することで、淡黄色の固体が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.96-12.21(m, 1H), 11.66(br. s., 1H), 6.93-7.75(m, 10H), 5.06-5.18(m, 2H), 4.71-4.89(m, 2H), 4.16-4.34(m, 2H), 3.84-3.95(m, 4H), 3.65(s, 1H), 3.52-3.60(m, 9H), 3.24-3.27(m, 1H), 3.18-3.22(m, 4H), 2.75(br. s., 2H), 2.31-2.43(m, 2H), 1.97-2.20(m, 4H), 1.70-1.95(m, 4H), 1.41-1.68(m, 4H), 0.97-1.27(m, 7H)。
1,2-ジクロロエタン(DCE) (20mL)中の2-クロロアセチルクロリド(1.765mL、22.19mmol)及び三塩化アルミニウム(2.96g、22.19mmol)の撹拌溶液に、1,2-ジクロロエタン(DCE) (20mL)中の9,10-ジヒドロフェナントレン(1g、5.55mmol)を滴下により5分かけて室温で添加し、反応混合物を1時間室温で及び1時間60℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでメタノール(50mL)及びH2O (50mL)の混合物に添加し、-5℃に冷蔵した。スラリーを周囲温度に温め、30〜60分間撹拌し、固体を回収した。固体をH2Oでよく洗浄し、50〜60℃で恒量まで乾燥させた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 8.09-8.14(m, 2H), 7.92-7.99(m, 4H), 5.24(s, 4H), 2.95(s, 4H)。
1,1'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(2-クロロエタノン) (500mg、1.501mmol)、(2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(805mg、3.15mmol)及びDIPEA (1.572mL、9.00mmol)を、アセトニトリル(22mL)中で混合し、6時間70℃で撹拌した。反応混合物を次いで濾過することで、不溶性の固体を除去し、これを追加のアセトニトリル(2×5mL)で洗浄した。有機混合物を約10mLに低減し、H2O (50mL)に添加した。その結果として得られたスラリーを0〜5℃に冷却し、2時間熟成した。固体を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、50〜60℃で恒量まで乾燥させた。
乾燥1,4-ジオキサン(12.97mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-ジ-tert-ブチルO'2,O2-((9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,2(2H)-ジカルボキシレート) (1.0g、1.297mmol)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(2.500g、32.4mmol) (25当量)を添加した。反応物を6時間還流した。反応物をわずかに冷却し、次いで熱濾過し、濃縮することで、茶色の固体が得られた。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。清浄した画分を合わせ、濃縮することで、茶色の固体が得られた。
乾燥1,4-ジオキサン(10mL)及びメタノール(2.000mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-ジ-tert-ブチル2,2'-(5,5'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート) (800mg、1.094mmol)の撹拌溶液に、HCl (1,4-ジオキサン中4M、7.61mL、30.4mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで固体を濾過によって回収した。固体を1,4-ジオキサンで2回及びエーテルで2回洗浄し、固体を乾燥させることで、茶色の固体が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 10.36(br. s., 1H), 9.49(br. s., 1H), 8.05(br. s., 2H), 7.98(d, J=8.2Hz, 2H), 7.79-7.87(m, 4H), 4.83(br. s., 2H), 4.16(br. s., 4H), 2.96(br. s., 2H), 2.91(s, 4H), 2.62-2.74(m, 2H), 1.87-2.16(m, 6H), 1.75(br. s., 2H), 1.57-1.70(m, 6H)。
エタノール(6mL)中の(2S,3R)-3-メトキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(174mg、0.909mmol)の撹拌溶液に、DIPEA (0.774mL、4.43mmol)及び2,7-ビス(2-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-9,10-ジヒドロフェナントレン、4塩酸塩(300mg、0.443mmol)を添加した。これを氷浴中に置き、反応温度を10℃未満に維持しながら酢酸エチル(1.056mL、1.774mmol)中のT3P 50%をゆっくり添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物を濾過し、エタノールを濾液から回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAc (20mL)中に溶解させ、1M炭酸ナトリウムで2回、飽和塩化アンモニウムで2回、及び次いでブラインで洗浄した。有機物をMg2SO4で脱水し、濃縮することで、淡黄色の固体が得られた。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することで、淡黄色の固体が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.99-12.24(m, 1H), 11.70(br. s., 1H), 7.43-7.83(m, 10H), 5.03-5.17(m, 2H), 4.80(d, J=7.6Hz, 2H), 4.33-4.49(m, 1H), 4.16-4.33(m, 2H), 3.49-3.58(m, 9H), 3.17-3.25(m, 6H), 2.71-2.85(m, 5H), 2.29-2.43(m, 2H), 1.97-2.13(m, 4H), 1.67-1.93(m, 4H), 1.38-1.66(m, 4H), 0.95-1.15(m, 7H)。
1-(4-ブロモ-3-ニトロフェニル)エタノン(2g、8.20mmol)及び(4-アセチルフェニル)ボロン酸(2.016g、12.29mmol)、K2CO3水溶液(2M、12.08mL、24.17mmol)及びPd(PPh3)4(0.33g、0.286mmol)を、トルエン(40mL)中に溶解させ、110℃で2日間加熱した。粗製生成物をDCMで抽出し、シリカゲル(0〜100% EtOAc/ヘキサン)上で精製した。画分を濃縮することで、標題化合物が白色の固体として得られた。
1H NMR(クロロホルム-d)δppm 8.45(d, J=1.8Hz, 1H), 8.20(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.00-8.05(m, 2H), 7.54-7.58(m, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.63(s, 3H)。
1,2-ジクロロベンゼン(o-DCB) (15.90mL)中のトリフェニルホスフィン(3.47g、13.24mmol)及び1,1'-(2-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ジエタノン(1.5g、5.30mmol)の混合物180℃にてマイクロ波照射下で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、ヘキサン(50mL)に注いだ。不純物の大部分を沈殿によってヘキサンから除去した。化合物をさらに、シリカゲル((0〜100% EtOAc/ヘキサン)上で精製した。画分を濃縮することで、標題化合物が黄色の固体として得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.79(s, 1H), 8.31(d, J=8.2Hz, 2H), 8.10-8.18(m, 2H), 7.81(dd, J=8.2, 1.4Hz, 2H), 2.68(s, 6H)。
ヨードメタン(0.747mL、11.94mmol)を、THF (20mL)中の1,1'-(9H-カルバゾール-2,7-ジイル)ジエタノン(1g、3.98mmol)及び水酸化カリウム(0.223g、3.98mmol)の混合物に添加し、終夜室温で撹拌した。溶媒を次いで減圧下で除去し、粗製物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させることで、純粋な生成物が黄色の固体として得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 8.33(d, J=8.2Hz, 2H), 8.25(s, 2H), 7.79-7.87(m, 2H), 4.03(s, 3H), 2.71(s, 6H)。
トルエン(12mL)中の1,1'-(9-メチル-9H-カルバゾール-2,7-ジイル)ジエタノン(400mg、1.508mmol)及びトリエチルアミン(848mL、6034mmol)の混合物に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.040mL、4.52mmol)を0℃で添加した。反応混合物を10分間同じ温度で撹拌し、次いで3時間室温で撹拌した。反応混合物を次いで、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、それを濃縮乾固させることで、所望の生成物が得られた。
1H NMR(クロロホルム-d))δppm 7.95-8.00(m, 2H), 7.66(d, J=1.0Hz, 2H), 7.47-7.51(m, 2H), 5.03(d, J=1.6Hz, 2H), 4.50(d, J=1.6Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 1.05(s, 18H), 0.24(s, 12H)。
NBS (505mg、2.83mmol)を、THF (20mL)中の2,7-ビス(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)-9-メチル-9H-カルバゾール(700mg、1.417mmol)に0℃で添加し、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。黄色の懸濁液を濾過し、乾燥させることで、所望の生成物が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 8.34-8.44(m, 4H), 7.89(dd, J=8.3, 1.3Hz, 2H), 5.10(s, 4H), 4.06(s, 4H)。
1,1'-(9-メチル-9H-カルバゾール-2,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン) (500mg、1.182mmol)、(2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(634mg、2.482mmol)及びDIPEA (1.238mL、7.09mmol)をアセトニトリル(20mL)中に取り入れ、3時間70℃で撹拌した。反応混合物を濾過することで、不溶性の固体を除去し、これを追加のアセトニトリル(2×5mL)で洗浄した。有機混合物を約10mLに低減し、H2O (50mL)に添加した。その結果として得られたスラリーは0〜5℃に冷却され、2時間熟成した。固体を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、50〜60℃で恒量まで乾燥させた。
乾燥1,4-ジオキサン(10mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-ジ-tert-ブチルO'2,O2-((9-メチル-9H-カルバゾール-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,2(2H)-ジカルボキシレート) (800mg、0.985mmol)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(1897mg、24.61mmol) (25当量)を添加した。反応物を6時間還流した。反応物をわずかに冷却し、濾過し、濃縮した。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。清浄した画分を合わせ、濃縮することで、茶色の固体が得られた。
乾燥1,4-ジオキサン(3mL)及びメタノール(0.600mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-ジ-tert-ブチル2,2'-(5,5'-(9-メチル-9H-カルバゾール-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート) (250mg、0.260mmol)の撹拌溶液に、HCl (1,4-ジオキサン中4M、1.804mL、7.22mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで固体を濾過によって回収した。固体を1,4-ジオキサンで2回及びエーテルで2回洗浄した。固体を乾燥させることで、茶色の固体が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 10.39(br. s., 2H), 9.60(br. s., 2H), 8.20-8.29(m, 4H), 8.17(br. s., 2H), 7.71-7.76(m, 2H), 4.88(br. s., 2H), 4.18(br. s., 2H), 3.94-4.00(m, 3H), 2.98(br. s., 2H), 2.63-2.77(m, 2H), 1.89-2.21(m, 6H), 1.75(br. s., 2H), 1.58-1.70(m, 6H)。
エタノール(3mL)中の(2S,3R)-3-メトキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(87mg、0.454mmol)の撹拌溶液に、DIPEA (0.387mL、2.214mmol)及び9-メチル-2,7-ビス(2-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-9H-カルバゾール、4塩酸塩(150mg、0.221mmol)を添加した。これを氷浴中に置き、反応温度を10℃未満に維持しながら酢酸エチル(0.527mL、0.886mmol)中のT3P 50%をゆっくり添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物を濾過し、エタノールを濾液から回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAc (10mL)中に溶解させ、1M炭酸ナトリウムで2回、飽和塩化アンモニウムで2回、及び次いでブラインで洗浄した。有機物をMg2SO4で脱水し、濃縮することで、茶色の固体が得られた。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することで、淡黄色の固体が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.89-12.51(m, 1H), 11.68(br. s., 1H), 7.25-8.19(m, 10H), 4.98-5.22(m, 2H), 4.70-4.88(m, 2H), 4.34-4.45(m, 1H), 4.16-4.33(m, 2H), 3.77-3.93(m, 3H), 3.49-3.55(m, 8H), 3.13-3.24(m, 6H), 2.62-2.83(m, 2H), 2.28-2.42(m, 2H), 1.95-2.21(m, 4H), 1.66-1.93(m, 4H), 1.36-1.65(m, 4H), 0.94-1.19(m, 7H)。
デオキソフルオル(8mL、43.4mmol)を、2,7-ジブロモ-9H-フルオレン-9-オン(1g、2.96mmol)に添加し、続いてエタノール2点を添加した。反応混合物を90℃で2日間加熱した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルで溶出したシリカゲル上で、粗製物を精製した。所望の画分を濃縮することで、白色の固体が得られた。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.74(d, J=1.6Hz, 2H), 7.60(dd, J=7.7, 1.3Hz, 2H), 7.41(d, J=8.2Hz, 2H)。
1,4-ジオキサン(25mL)中の2,7-ジブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン(900mg、2.500mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(3.38mL、10.00mmol)及びPd(Ph3P)4 (289mg、0.250mmol)の混合物を、窒素で10分間脱ガスし、次いでそれを90℃で終夜の間窒素下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、15mLの10% HClを添加し、次いで1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルを使用するシリカゲル上で、粗原料を精製した。所望の画分を濃縮することで、白色の固体が得られた。
1H NMR(クロロホルム-d)δppm 8.22(d, J=1.0Hz, 2H), 8.14(d, J=8.0Hz, 2H), 7.73(d, 2H), 2.65(s, 6H)。
トルエン(20mL)中の1,1'-(9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2,7-ジイル)ジエタノン(600mg、2.096mmol)及びトリエチルアミン(1.178mL、8.38mmol)の混合物に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.358mL、6.29mmol)を0℃で添加した。反応混合物を10分間同じ温度で撹拌し、次いで3時間室温で撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、それを濃縮乾固させることで、所望の生成物が得られた。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.83(d, J=1.2Hz, 2H), 7.71(d, J=8.0Hz, 2H), 7.49(d, J=8.0Hz, 2H), 4.95(d, J=2.0Hz, 2H), 4.47(d, J=2.1Hz, 2H), 1.00(s, 18H), 0.21(s, 12H)。
NBS (680mg、3.82mmol)を、THF (20mL)中の(((9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(エテン-1,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(tert-ブチルジメチルシラン) (0.800mL、1.865mmol)に0℃で添加し、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。有機混合物を10mLに低減し、次いで白色懸濁液を濾過し、乾燥させることで、所望の生成物が得られた。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.95-8.00(m, 2H), 7.66(d, J=1.0Hz, 2H), 7.47-7.51(m, 2H), 5.03(d, J=1.6Hz, 2H), 4.50(d, J=1.6Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 1.05(s, 18H), 0.24(s, 12H)。
アセトニトリル(20mL)中の1,1'-(9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン) (500mg、1.126mmol),(2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(604mg、2.365mmol)、及びDIPEA (1.180mL、6.76mmol)を混合し、3時間70℃で撹拌した。反応混合物を次いで濾過することで、不溶性の固体を除去し、これを追加のアセトニトリル(2×5mL)で洗浄した。有機混合物を10mLに低減し、素早く撹拌するH2O (50mL)に添加した。その結果として得られたスラリーを0〜5℃に冷却し、2時間熟成した。固体を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、50〜60℃で恒量まで乾燥させた。
乾燥1,4-ジオキサン(10mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-ジ-tert-ブチルO'2,O2-((9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,2(2H)-ジカルボキシレート) (800mg、1.009mmol)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(1.944g、25.2mmol) (25当量)を添加した。反応物を6時間還流した。反応物をわずかに冷却し、次いで熱濾過し、濃縮した。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。清浄した画分を合わせ、濃縮することで、茶色の固体が得られた。
乾燥1,4-ジオキサン(3mL)及びメタノール(0.600mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-ジ-tert-ブチル2,2'-(5,5'-(9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール1(2H)-カルボキシレート) (350mg、0.465mmol)の撹拌溶液に、HCl (1,4-ジオキサン中4M、3.23mL、12.92mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで固体を濾過によって回収した。固体を1,4-ジオキサンで2回及びエーテルで2回洗浄した。固体を乾燥させることで、茶色の固体が得られた。
エタノール(3mL)中の(2S,3R)-3-メトキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(46.0mg、0.241mmol)の撹拌溶液に、DIPEA (0.205mL、1.174mmol)及び(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-2,2'-(5,5'-(9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール)、4塩酸塩(100mg、0.117mmol)を添加した。これを氷浴中に置き、反応温度を10℃未満に維持しながら酢酸エチル(0.279mL、0.470mmol)中のT3P 50%をゆっくり添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物を濾過し、エタノールを濾液から回転蒸発によってを除去した。残渣をEtOAc (10mL)中に溶解させ、1M炭酸ナトリウムで2回、飽和塩化アンモニウムで2回、及び次いでブラインで洗浄した。有機物をMg2SO4で脱水し、濃縮することで、茶色の固体が得られた。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。清浄した所望の画分を合わせ、濃縮することで、淡黄色の固体が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.73-12.46(m, 2H), 7.36-8.04(m, 10H), 5.07(t, J=7.5Hz, 2H), 4.78(q, J=7.6Hz, 2H), 4.14-4.45(m, 2H), 3.46-3.54(m, 7H), 3.14-3.22(m, 6H), 2.60-2.83(m, 2H), 2.28-2.39(m, 2H), 2.01-2.19(m, 3H), 1.90-2.01(m, 2H), 1.66-1.90(m, 4H), 1.54(br. s., 3H), 1.38-1.47(m, 2H), 0.93-1.13(m, 7H)。
濃H2SO4(60mL)中のジベンゾ[b,d]チオフェン5,5-ジオキシド(2g、9.25mmol)の溶液に、NBS (3.29g、18.50mmol)を室温で添加した。24時間後、溶液を氷水に慎重に注いだ。無色の固体を濾過し、水及びメタノールで洗浄した。得られた固体をクロロベンゼンから再結晶化させることで、無色の針状晶が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 8.33(d, J=1.8Hz, 2H), 8.11-8.16(m, 2H), 7.99(dd, J=8.2, 1.8Hz, 2H)。
1,4-ジオキサン(15mL)中の3,7-ジブロモジベンゾ[b,d]チオフェン5,5-ジオキシド(600mg、1.604mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(2.251mL、6.67mmol)及びPd(Ph3P)4 (185mg、0.160mmol)の混合物を、窒素で10分間脱ガスし、次いでそれを90℃にて終夜窒素下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、15mLの10% HClを添加し、次いで1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルを使用するシリカゲル上で、粗原料を精製した。所望の画分を濃縮することで、白色の固体が得られた。
1H NMR(クロロホルム-d)δppm 8.39(d, J=1.2Hz, 2H), 8.28(dd, J=8.0, 1.6Hz, 2H), 7.96(d, 2H), 2.68(s, 6H)。
トルエン(12mL)中の1,1'-(5,5-ジオキシドジベンゾ[b,d]チオフェン-3,7-ジイル)ジエタノン(350mg、1.165mmol)及びトリエチルアミン(0.655mL、4.66mmol)の混合物に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.804mL、3.50mmol)を0℃で添加した。反応混合物を10分間同じ温度で撹拌し、次いで3時間室温で撹拌した。反応混合物を次いで、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、それを濃縮乾固させることで、所望の生成物が得られた。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δppm 8.02(d, J=1.2Hz, 2H), 7.86(dd, J=8.1, 1.7Hz, 2H), 7.72(d, J=8.0Hz, 2H), 5.01(d, J=2.3Hz, 2H), 4.56(d, J=2.3Hz, 2H), 1.01(s, 18H), 0.23(s, 12H)。
NBS (404mg、2.269mmol)を、THF (15mL)中の3,7-ビス(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)ジベンゾ[b,d]チオフェン5,5-ジオキシド(600mg、1.135mmol)に0℃で添加し、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。白色の懸濁液を濾過し、乾燥させることで、所望の生成物が得られた。生成物をさらに精製することはなかった。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 8.34-8.44(m, 4H), 7.89(dd, J=8.3, 1.3Hz, 2H), 5.10(s, 4H), 4.06(s, 4H)。
1,1'-(5,5-ジオキシドジベンゾ[b,d]チオフェン-3,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン) (350mg、0.764mmol)、アセトニトリル(15mL)中の(2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(410mg、1.604mmol)、及びDIPEA (0.801mL、4.58mmol)を混合し、3時間70℃で撹拌した。反応混合物を次いで濾過することで、不溶性の固体を除去し、これを追加のアセトニトリル(2×5mL)で洗浄した。有機混合物を10mLに低減し、素早く撹拌するH2O (50mL)に添加した。その結果として得られたスラリーを0〜5℃に冷却し、2時間熟成した。固体を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、50〜60℃で恒量まで乾燥させた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 8.62(d, J=19.0Hz, 2H), 8.48(d, J=8.0Hz, 2H), 8.36(d, J=8.2Hz, 2H), 5.42-5.79(m, 4H), 4.31-4.46(m, 2H), 3.98-4.14(m, 2H), 2.66(br. s., 2H), 1.53-1.97(m, 12H), 1.34(d, J=9.6Hz, 22H)。
乾燥1,4-ジオキサン(10mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-1-ジ-tert-ブチルO'2,O2-((5,5-ジオキシドジベンゾ[b,d]チオフェン-3,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,2(2H)-ジカルボキシレート) (600mg、0.706mmol)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(1361mg、17.66mmol) (25当量)を添加した。反応物を6時間還流した。反応物をわずかに冷却し、次いで熱濾過し、濃縮した。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。清浄した画分を合わせ、濃縮することで、淡黄色の固体が得られた。
乾燥1,4-ジオキサン(3mL)及びメタノール(0.600mL)中の(2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-ジ-tert-ブチル2,2'-(5,5'-(5,5-ジオキシドジベンゾ[b,d]チオフェン-3,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート) (250mg、0.326mmol)の撹拌溶液に、HCl (1,4-ジオキサン中4M、2.265mL、9.06mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで固体を濾過によって回収した。固体を1,4-ジオキサンで2回及びエーテルで2回洗浄した。固体を乾燥させることで、淡黄色の固体が得られた。
エタノール(3mL)中の(2S,3R)-3-メトキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(55.0mg、0.288mmol)の撹拌溶液に、DIPEA (0.245mL、1.403mmol)及び3,7-ビス(2-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ジベンゾ[b,d]チオフェン5,5-ジオキシド、4塩酸塩(100mg、0.140mmol)を添加した。これを氷浴中に置き、反応温度を10℃未満に維持しながら酢酸エチル(0.334mL、0.561mmol)中のT3P 50%をゆっくり添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物を濾過し。エタノールを濾液から回転蒸発によってを除去した。残渣をEtOAc (10mL)中に溶解させ、1M炭酸ナトリウムで2回、飽和塩化アンモニウムで2回、及び次いでブラインで洗浄した。有機物をMg2SO4で脱水し、濃縮することで、茶色の固体が得られた。DCM中のメタノール中0〜7%の2Mアンモニアで溶出したシリカゲル上で、この粗原料を精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することで、淡黄色の固体が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 11.60-12.73(m, 2H), 7.46-8.38(m, 10H), 4.99-5.16(m, 2H), 4.72-4.84(m, 2H), 4.22-4.47(m, 2H), 3.49-3.54(m, 6H), 3.38-3.48(m, 2H), 3.14-3.24(m, 6H), 2.59-2.83(m, 2H), 2.31-2.42(m, 2H), 2.10(br. s., 3H), 1.90-2.00(m, 1H), 1.67-1.89(m, 4H), 1.35-1.66(m, 5H), 0.88-1.10(m, 7H)。
ジベンゾ[b,e][1,4]ジオキシン(2g、10.86mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中に取り入れ、2-クロロアセチルクロリド(2.0ml、24.97mmol)を添加し、反応物を-78℃に冷却した。塩化アルミニウム(5.79g、43.4mmol)を慎重に添加し、追加の2時間-78℃で撹拌し、次いでゆっくり室温に達するままにし、追加の2時間撹拌した。0℃に冷却し、氷を添加し、数分間撹拌し、白色沈殿が認められ、MeOH (5mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次のステップで使用した。収率: 1.8,50%; ES LC-MS m/z = 337 (M-H+)。
N2雰囲気下で、アセトニトリル(5.00mL)中の1,1'-(ジベンゾ[b,e][1,4]ジオキシン-2,7-ジイル)ビス(2-クロロエタノン) (130mg、0.270mmol)の撹拌懸濁液に、(2S,3aS,6aS)-1-((2S,3R)-3-メトキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(177mg、0.540mmol)を添加し、続いてDIEA (0.094mL、0.540mmol)を添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。溶媒の蒸発後、該材料を次のステップで使用した。少量をHPLC精製にかけることで、2種の生成物が約4:1比で、中間体2及び他のレジオマー(regiomer)の混合物として提供された。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 7.65-7.76(m, 3H), 7.52-7.63(m, 2H), 7.07-7.29(m, 2H), 5.49-5.61(m, 2H), 5.39(d, J=16.9Hz, 2H), 4.77(d, J=6.1Hz, 2H), 4.59(t, J=8.3Hz, 2H), 4.23(t, J=8.5Hz, 2H), 3.33(s, 12H), 3.23(s, 6H), 2.80(br. s., 2H), 2.09(br. s., 2H), 1.85-1.94(m, 2H), 1.79(br. s., 5H), 1.55(br. s., 4H), 1.05(d, J=5.9Hz, 6H)。
密封チューブ内における1,4-ジオキサン(5mL)中の(S,R,2S,2'S,3aS,3a'S,6aS,6a'S)-ジベンゾ[b,e][1,4]ジオキシン-2,7-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(1-((2S,3R)-3-メトキシ-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボキシレート) (130mg、0.141mmol)の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(416mg、5.40mmol)添加した。反応混合物を100℃で10時間還流した。室温に冷却した後、過剰の酢酸アンモニウムを濾別した。濾液を蒸発させ、カラム(ISCOシリカゲル、酢酸エチル中の0〜15%メタノール)によって、及び次いでHPLC (ACN:H2O-0.1% NH4OH)によって残渣を精製することで、生成物が固体として得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 11.61-12.20(m, 2H), 7.52-7.65(m, 2H), 7.45(d, J=1.8Hz, 2H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.27-7.31(m, 2H), 6.97(d, J=8.3Hz, 2H), 5.10(t, J=7.5Hz, 2H), 4.82(d, J=7.7Hz, 2H), 4.28(t, J=8.4Hz, 2H), 3.56(s, 5H), 3.43-3.50(m, 2H), 3.41(s, 1H), 3.31(s, 1H), 3.25-3.28(m, 2H), 3.22(s, 4H), 2.67-2.83(m, 2H), 2.39(dt, J=13.1, 8.8Hz, 2H), 2.14(br. s., 3H), 1.91-2.03(m, 2H), 1.86(d, J=12.2Hz, 2H), 1.69-1.81(m, 2H), 1.45-1.67(m, 3H), 1.20-1.32(m, 1H), 1.08(d, J=6.1Hz, 6H)。
これ以降ET細胞と称される遺伝子型1bレプリコン細胞は、ReBLikon GmbH (Mainz、Germany)からライセンスを受けた。該細胞は、適応con-1NS3-5Bバイシストロン性サブゲノムレプリコンを保有する。新鮮細胞を、10% FBSを含有するDMEM中に保持し、GlutaMAX(商標)-1、ペニシリン-ストレプトマイシン、ジェネテシン及び非必須アミノ酸(完全培地)をサブコンフルエントな培養物として補充し、週2回1:4〜1:6に分けた。
式中、y=応答、即ちsqrt変換データの阻害、a =下部漸近線、即ち最小応答(即ち、阻害なし)、b =上部漸近線、即ち最大応答、x =化合物濃度、c = EC50、即ち上部及び下部漸近線b及びaの間の中間の応答を与える濃度、及びd =ヒル係数。一部の例において、外れ値に見えたデータポイントを手動で除外し、曲線を再フィットさせた。
CI 用量的相加性結果
(CalcuSyn推奨)
<0.1 非常に強い相乗性
0.1〜0.3 強い相乗性
0.3〜0.7 相乗性
0.7〜0.85 中程度の相乗性
0.85〜0.9 わずかな相乗性
0.9〜1.1 ほぼ相加的
1.1〜1.2 わずかな拮抗作用
1.2〜1.45 中程度の拮抗作用
1.45〜3.3 拮抗作用
3.3〜10 強い拮抗作用
>10 非常に強い拮抗作用
表1に報告されているデータは、IFNαと実施例11の化合物との組合せを評価する三連で行われた3つの独立した研究、及びリバビリンと実施例11の化合物との組合せを評価する三連で行われた2つの独立した研究についてである。
MacSynergy II相乗作用量/拮抗作用量概要@ 95%信頼
量 量概要
<25 非有意な相乗/拮抗作用
25〜50 微量であるが有意な相乗/拮抗作用
50〜100 中程度の相乗/拮抗作用-インビボで重要であり得る
>100 強い相乗/拮抗作用-おそらくインビボで重要
>1000 おそらくエラー
表2に報告されているデータは、IFNαと実施例11の化合物との組合せを評価する三連で行われた3つの独立研究、及びリバビリンと実施例11の化合物との組合せを評価する三連で行われた2つの独立研究についてである。
実施例11の化合物は、HCVレプリコン及びウイルスの強力な阻害剤である。それは、遺伝子型1a、1b及び2a(JFH-1)レプリコンにおいて、並びに遺伝子型2aウイルスにおいてピコモル活性を有する。HCVポリメラーゼの部位IIの阻害剤と及びシクロフィリン阻害剤と組み合わせて働くための実施例1の化合物の能力を判定した。細胞毒性も並行して評価した。
各化合物に関する出発濃度は、ETレプリコンアッセイにおいて決定されるEC50の約4Xである。化合物ストックを最終の所望濃度である400Xで調製した。第1化合物の400Xストック40μLを、96ウェルV底プレートのカラム2の全ての8ウェル中で平板培養した。第2の化合物を組合せアッセイで試験するため、別々のプレートを同じ方式で調製した。Biomek 2000 (Beckman Coulter)を使用して、化合物をDMSO中で1:2に連続希釈することで、7ポイント用量応答プレートを作った。DMSOを適切な対照ウェルに添加し、化合物又はDMSOを含有する全てのウェルに、140μLのアッセイ培地を添加した。第2の化合物に関して、全てのウェル中の材料を、手動の多チャネルピペッタで新たな96ウェルV底プレートに移動し、転置することで、7ポイント用量応答曲線を垂直に作った。
新鮮なET細胞を、アッセイより前にT225フラスコ中でサブコンフルエントに保持した。培地をフラスコから吸引し、2回のPBS洗浄を行った。バーゼンプラス10%トリプシン(0.25%)の溶液を使用して、細胞を剥離し、5% FBS、GlutaMAX(商標)-1、ペニシリン-ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸(アッセイ培地)を補充したDMEM中に再懸濁した。細胞をプールし、血球計上でカウントし、1.5×104細胞/mLに希釈した。アッセイ培地92μLを、3つの96ウェル白色アッセイプレート及び3つの96ウェル黒色アッセイプレートの全てのウェルに添加した。第1及び第2の化合物プレートの両方から4μLを、アッセイプレートの各々に、Biomek FX (Beckman Coulter)を使用して添加した。アッセイプレートを次いで、10秒間3K rpmで簡潔に遠心分離した。細胞懸濁液100μlを、アッセイ培地を受けた8つのバックグラウンドウェルを除いてアッセイプレートの全てのウェルに添加した。プレートを通気性のある密封テープで覆い、37℃、5% CO2で、およそ48時間インキュベートした。
培地をアッセイプレートから吸引し、100μLの室温アッセイ培地を各ウェルに添加した。100μLのSteady-Glo(商標)試薬を次いで、3つの白色アッセイプレートの各ウェルに添加した。細胞毒性判定のため、100μLのCellTiter-Glo(商標)試薬を、3つの黒色アッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートを密封し、600〜700rpmで1分間振盪し、30分間暗闇でインキュベートした後、Envision Multilabel Reader (PerkinElmer)で発光を読み取った。
実施例11及びa(部位II HCVポリメラーゼ阻害剤)の化合物、並びにa(シクロフィリン阻害剤)を、内部化合物回収から粉末形態で得た。固体化合物を、方法セクションに記載されている通りに、DMSO中に溶解させ、希釈した。
DMEM (Invitrogen #11965-092)
ウシ胎児血清(FBS) (SAFC #12176C)
MEM非必須アミノ酸(Invitrogen #1140-035)
ジェネティシン(Invitrogen #10131-027)
ペニシリン-ストレプトマイシン(Invitrogen #25030-024)
GlutaMAX(商標)-1(Invitrogen #35035-061)
リン酸緩衝生理食塩水(Invitrogen #14190)
トリプシン0.25% (Invitrogen #25200-056)
バーゼン(Invitrogen #15040〜066)
Steady-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイ系(Promega #E2550)
CellTiter-Glo(商標)発光細胞生存性アッセイ(Promega #G7573)
96ウェル白色アッセイプレート(PerkinElmer #6005680)
96ウェル黒色アッセイプレート(Corning #3904)
96ウェルV底プレート(Corning #3357)
通気性のある密封テープ(Corning #3345)
トップシール(商標)-Aシーリングフィルム(PerkinElmer #6005185)
用量的相加性モデルは、組合せ又は単独での各化合物に関するレプリコンEC50値の概算を必要とする。アッセイ応答の50%を阻害するのに必要とされる化合物の濃度EC50を、本明細書において、化合物を用いないで細胞を含有するウェル及び細胞を含有しないウェルの平均値の間の中間の応答を与える濃度と定義した。EC50を概算するため、全てのデータ分析を平方根(sqrt)変換データ値で行った。未処理コントロール及び無細胞コントロールの平均sqrt値を使用して、各組合せのためのsqrt変換応答のための3つの複製プレートの各々の上の阻害を算出した。曲線フィッティング及びEC50概算を、垂直希釈した化合物の各実験レベルで水平希釈化合物について、及びその逆も同様にして行った。各場合において、4パラメータHill曲線(下記反応式を参照のこと)を、XLフィット5.1 (IDBS)を使用して3つの複製プレートの阻害データにフィットさせ、フィットさせた曲線からEC50を概算した。
式中、y=応答、即ちsqrt変換データの阻害、a =下部漸近線、即ち最小応答(即ち、阻害なし)、b =上部漸近線、即ち最大応答、x =化合物濃度、c = EC50、即ち上部及び下部漸近線b及びaの間の中間の応答を与える濃度、及びd =ヒル係数。一部の例において、外れ値に見えたデータポイントを手動で除外し、曲線を再フィットさせた。
組合せ指数CIは、用量的相加性モデルに基づく。50%阻害で、それはCI = (dA/EC50A) + (dB/EC50B)として算出され、式中、EC50A及びEC50Bは、化合物A及びBの濃度であって、各々それぞれの化合物に関して単独で50%阻害をもたらす濃度であり、(dA、dB)は、混合物中における各化合物の濃度であって、50%阻害をもたらす濃度である。EC50値の算出はセクション0に記載されている。CIは、2種の化合物A及びBの間の相互作用の型及び量を測定する。CI < 1は、化合物A及びBの間の用量的相乗性を暗示し、CI = 1は、用量的相加性を暗示し、CI > 1は、化合物A及びBの間の用量的拮抗作用を暗示する。プレートレイアウトにおける化合物Aの各固定濃度について、本発明者らは、50%阻害を与えるのに必要とされる化合物Bの濃度、及びこれらの構成成分濃度に関する組合せ指数CIを算出する。同様の算出を化合物Bの各固定濃度について反復する。本明細書に報告されている数CIは、全ての個々のCIにわたる平均である。下記は、算出されたCIに関する相加性結果を示す表である。
相乗作用量及び拮抗作用量は、両方の化合物が異なる標的に独立して作用すると推定するBliss独立モデルに基づく。Bliss独立モデル下における一連の予測分画応答faABを、faAB = faA + faB - faA・faBとして算出し、faA及びfaBは、dA量及びdB量それぞれでの化合物A及びBの可能な応答、例えば%阻害の画分であり、faABは、(dA+dB)量での化合物A及びBの組合せの%阻害である。faAB > faA + faB - faA・faBであるならば、本発明者らはBliss相乗作用を有し、faAB < faA + faB - faA・faBであるならば、本発明者らはBliss拮抗作用を有する。95%の相乗作用量/拮抗作用量は、観察された阻害とBliss独立モデル下のfaABの予測における95%信頼限界との間の差異の総和である。下記の表は、Bliss独立分析の結果に関する量及び対応する量の記載を示す。データ分析のためにMacSynergy IIを使用した。
組合せ毒性研究に関して、同一のチェッカーボードパターンレイアウトを、さまざまな濃度での単独及び組合せの各化合物の用量応答のために使用した。組合せにおける各化合物のあらゆる濃度で平均パーセント阻害を算出し、第2化合物の適切な濃度に相対的なグラフにした。
部位II HCVポリメラーゼ阻害剤又はシクロフィリン阻害剤と組み合わせた実施例11の用量的相加性分析の結果を表11にリストする。
部位II HCVポリメラーゼ阻害剤又はシクロフィリン阻害剤と組み合わせた実施例11のBliss独立分析の結果を表12にリストする。MacSynergy IIを使用してBliss独立分析を行なった。
実施例11と部位II HCVポリメラーゼ阻害剤との組合せ毒性アッセイの結果を図1及び図2に示す。
実施例11とシクロフィリン阻害剤との組合せ毒性アッセイの結果を図3及び図4に示す。
実施例11は、HCVレプリコン及びウイルスの強力な阻害剤である。それは、遺伝子型1a、1b及び2a(JFH-1)レプリコン並びに遺伝子型2aウイルスにおいてピコモル活性を有する。それは印象的な活性を有するが、HCVの高い変異速度が、単剤治療中のウイルス抵抗性の急速な出現をもたらす(Sarrazin, 2010)。したがって、実施例11は、インターフェロンα及びリバビリン(SOC)と、他の直接作用する抗ウイルス薬(DDA)と又は他のDAA及びSOCの組合せとのいずれかの組合せで使用される。
これ以降ET細胞と称される遺伝子型1bレプリコン細胞は、ReBLikon GmbH (Mainz、Germany)からライセンスを受けた。該細胞は、適応con-1NS3-5Bバイシストロン性サブゲノムレプリコンを保有する。グルタマックス、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸(完全培地)をサブコンフルエントな培養物として補充した10% FBSを含有するDMEM中に、新鮮な細胞を保持し、週2回1:4〜1:6に分割した。
化合物プレート調製
各化合物に関する出発濃度は、ETレプリコンアッセイにおいて決定されるEC50である≒4Xである。化合物ストックを最終の所望濃度である400Xで調製した。第1化合物の400Xストック40μLを、96ウェルV底プレートのカラム2の全ての8ウェル中で平板培養した。第2の化合物を組合せアッセイで試験するため、別々のプレートを同じ方式で調製した。Biomek 200を使用して、化合物をDMSO中で1:2に連続希釈することで、7ポイント用量応答プレートを作った。DMSOを適切な対照ウェルに添加し、化合物又はDMSOを含有する全てのウェルに、140μLのアッセイ培地をに添加した。第2の化合物に関して、全てのウェル中の材料を、手動の多チャネルピペッタで新たな96ウェルV底プレートに移動し、転置することで、7ポイント用量応答曲線を垂直に作った。
新鮮なET細胞を、アッセイより前にT225フラスコ内でサブコンフルエントに保持した。培地をフラスコから吸引し、2回のPBS洗浄を行った。細胞をトリプシン処理し、グルタマックス、ペニシリン-ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸(アッセイ培地)を補充した5% FBSを含有する培地中に再懸濁した。細胞を次いでプールし、血球計上でカウントし、次いで2×105細胞/mLに希釈した。再懸濁した細胞92μLを、3つの96ウェルアッセイプレートの全てのウェルに、次いで第1及び第2の化合物プレートの両方から4μLを、アッセイプレートの各々に、Biomek FXを使用して添加した。アッセイプレートを次いで、10秒間3K rpmで簡潔に遠心分離した。プレートを次いで、37℃、5% CO2で、およそ48時間インキュベートした。
培地をアッセイプレートから吸引し、100μLの室温細胞培養培地を各ウェルに添加した。100μLのSteady-Glo試薬を次いで各ウェルに添加し、プレートを密封し、600〜700rpmで1分間振盪し、次いで暗闇で15分間インキュベートした後、Envision Multilabel Readerで発光を読み取った。
薬物
実施例11を内部化合物回収から粉末形態で得た。インターフェロンα(IFNα)、リバビリン及びシクロスポリンAをSigmaから購入した。全ての他の阻害剤を内部化合物回収から固体として得た。IFNαを除く固体化合物を、方法セクションに記載されている通りに、DMSO中に溶解させ、希釈した。BSAを補充したPBS中にIFNαを溶解させ、アリコットし、-80℃で貯蔵し、次いで実験当日に方法セクションに記載されている通りに希釈した。
DMEM (Gibco #12430; Invitrogen 31053〜028)
ウシ胎児血清、(SAFC #12176C)
MEM非必須アミノ酸(Invitrogen #1140〜035)
ペニシリン-ストレプトマイシン(Invitrogen #25030〜024)
Glutamax (Invitrogen #35035〜061)
リン酸緩衝生理食塩水(Invitrogen #14190)
トリプシン0.25% (Gibco #25200〜056)
バーゼン(Invitrogen #15040〜066)
Steady Glo試薬 (Promega #E2548)
Perkin Elmer 96ウェルアッセイプレート(Perkin Elmer #6005680)
96ウェルV底トレー(Costar #3357)
インターフェロンαヒトA/D (Sigma #I4401)
リバビリン(Sigma #R9644)
シクロスポリンA (Sigma #C3662)
ウシ血清アルブミン(Sigma #A7906)
EC50値の算出
用量的相加性モデルは、組合せ又は単独での各化合物に関するレプリコンEC50値の概算を必要とする。アッセイ応答の50%を阻害するのに必要とされる化合物の濃度EC50を、本明細書において、化合物を用いないで細胞を含有するウェル及び細胞を含有しないウェルの平均値の間の中間の応答を与える濃度と定義した。EC50を概算するため、全てのデータ分析を平方根(sqrt)変換データ値で行った。未処理コントロール及び無細胞コントロールの平均sqrt値を使用して、各組合せのためのsqrt変換応答のための3つの複製プレートの各々の上の阻害を算出した。曲線フィッティング及びEC50概算を、垂直希釈した化合物の各実験レベルで水平希釈化合物について、及びその逆も同様にして行った。各場合において、4パラメータHill曲線(下記反応式を参照のこと)を、XLフィット5.1 (IDBS)を使用して3つの複製プレートの阻害データにフィットさせ、フィットさせた曲線からEC50を概算した。
式中、y=応答、即ちsqrt変換データの阻害、a =下部漸近線、即ち最小応答(即ち、阻害なし)、b =上部漸近線、即ち最大応答、x =化合物濃度、c = EC50、即ち上部及び下部漸近線b及びaの間の中間の応答を与える濃度、及びd =ヒル係数。一部の例において、外れ値に見えたデータポイントを手動で除外し、曲線を再フィットさせた。
組合せ指数CIは、用量的相加性モデルに基づく。50%阻害で、それはCI = (dA/EC50A) + (dB/EC50B)として算出され、式中、EC50A及びEC50Bは、化合物A及びBの濃度であって、各々それぞれの化合物に関して単独で50%阻害をもたらす濃度であり、(dA、dB)は、混合物中における各化合物の濃度であって、50%阻害をもたらす濃度である。EC50値の算出はセクション3.4.2に記載されている。CIは、2種の化合物A及びBの間の相互作用の型及び量を測定する。CI < 1は、化合物A及びBの間の用量的相乗性を暗示し、CI = 1は、用量的相加性を暗示し、CI > 1は、化合物A及びBの間の用量的拮抗作用を暗示する。プレートレイアウトにおける化合物Aの各固定濃度について、本発明者らは、50%阻害を与えるのに必要とされる化合物Bの濃度、及びこれらの構成成分濃度に関する組合せ指数CIを算出する。同様の算出を化合物Bの各固定濃度について反復する。本明細書に報告されているCIは、全ての個々のCIにわたる平均である。下記は、算出されたCIに関する相加性結果を示す表である。
相乗作用量及び拮抗作用量は、両方の化合物が異なる標的に独立して作用すると推定するBliss独立モデルに基づく。Bliss独立モデル下における一連の予測分画応答faABを、faAB = faA + faB - faA・faBとして算出し、faA及びfaBは、dA量及びdB量それぞれでの化合物A及びBの可能な応答、例えば%阻害の画分であり、faABは、(dA+dB)量での化合物A及びBの組合せの%阻害である。faAB > faA + faB - faA・faBであるならば、本発明者らはBliss相乗作用を有し、faAB < faA + faB - faA・faBであるならば、本発明者らはBliss拮抗作用を有する。95%の相乗作用量/拮抗作用量は、観察された阻害とBliss独立モデル下のfaABの予測における95%信頼限界との間の差異の総和である。下記の表は、Bliss独立分析の結果に関する量及び対応する量の記載を示す。データ分析のためにMacSynergy IIを使用した。
用量的相加性モデルを使用して分析した実施例11とIFNα又はリバビリン(SOC)との組合せ
IFNα又はリバビリンと組み合わせた実施例11の用量的相加性分析の結果を表13にリストする。
それ自体又は他のDAAと組み合わせた実施例11の用量的相加性分析の結果を表14にリストする。
IFNα又はリバビリンと組み合わせた実施例11のBliss独立分析の結果を表15にリストする。MacSynergy IIを使用して、Bliss独立分析を行なった。
それ自体又は他のDAAと組み合わせた実施例11のBliss独立分析の結果を表16にリストする。MacSynergy IIを使用して、Bliss独立分析を行なった。
リバビリンと組み合わせたHCVヌクレオシド阻害剤の用量的相加性分析の結果を表17にリストする。
リバビリンを組み合わせたHCVヌクレオシド阻害剤のBliss独立分析の結果を表18にリストする。MacSynergy IIを使用して、Bliss独立分析を行なった。
Claims (31)
- 式(III)
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
結合されているR3基がある各炭素上で、両方のR3はHであるか、又はR3基は、それらが結合されている炭素と一緒に4員、5員もしくは6員の飽和スピロ環を形成するかのいずれかであり、ただし、各飽和窒素含有環上に1個以下のスピロ環があり、
R3基から形成される各飽和スピロは、独立してシクロアルキルであるか、あるいは1個もしくは2個の酸素原子、又は1個もしくは2個の硫黄原子、又は1個のSO2、又は1個のNR4を含有することができ、
各R4は、独立して、H、C(O)OC1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C(O)NC1-4アルキル、又はSO2C1-4アルキルであり、
各スピロ環は、重水素、フッ素、又は1個もしくは2個のメチル基で場合により置換されていてよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎の治療方法。 - R3基が、2個の表示されている飽和窒素含有環の各々の上にスピロ環を形成する、請求項1に記載の方法。
- 前記スピロ環の各々が、各飽和窒素含有環における同じ相対炭素原子に結合されている、請求項2に記載の方法。
- R3基が、2個の表示されている飽和窒素含有環の1個のみの上にスピロ環を形成する、請求項1に記載の方法。
- 式(I)
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法。 - 式(II)
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法。 - 各Xが同一である、請求項5又は請求項6に記載の方法。
- XがS又はOである、請求項5〜7のいずれかに記載の方法。
- あらゆるCRRがCH2である、請求項5〜8のいずれかに記載の方法。
- 各スピロにおける2つ以下のRがメチルである、請求項5〜8のいずれかに記載の方法。
- 各R1がイソプロピルである、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 各R2がメチルである、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 式(III)の化合物が、
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル][(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(8S)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8,7-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
メチル((1S)-1-メチル-2-{(3S)-3-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル}-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-8,8-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d6;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d4;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2R,3R,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S,3S,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-({[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(3S)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
1,1-ジメチルエチル 2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8-アセチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
1,1-ジメチルエチル 6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-アセチル-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-[(メチルアミノ)カルボニル]-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(7S)-2,2-ジフルオロ-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル((1S)-2-{8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)-3-メチルブチル]カルバメート;
メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8,8-ジフルオロ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;及び
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 式(III)の化合物が、メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。
- 第2治療剤がインターフェロンである、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファ-2b XL、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンオメガ、HDV-インターフェロン、ペグインターフェロンベータ、ペグインターフェロンラムダ、及びインターフェロン-アルファ5からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファコン-1、及びインターフェロンアルファ-n1からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- ヌクレオシド類似体を投与することをさらに含む、請求項15〜17のいずれかに記載の方法。
- ヌクレオシド類似体がリバビリンである、請求項18に記載の方法。
- 1種以上の追加の治療剤が、表1に記載されている薬剤から選択される、請求項1に記載の方法。
- 式(I)
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤、
並びに薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。 - 式(II)
nは、2又は3であり、
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤、
並びに薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。 - 式(III)
各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
結合されたR3基がある各炭素上で、両方のR3はHであるか、又はR3基は、それらが結合されている炭素と一緒に4員、5員又は6員の飽和スピロ環を形成するかのいずれかであり、ただし、各飽和窒素含有環上に1個以下のスピロ環があり、
R3基から形成される各飽和スピロは、独立してシクロアルキルであるか、あるいは1個もしくは2個の酸素原子、又は1個もしくは2個の硫黄原子、又は1個のSO2、又は1個のNR4を含有することができ、
各R4は、独立して、H、C(O)OC1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C(O)NC1-4アルキル、又はSO2C1-4アルキルであり、
各スピロ環は、重水素、フッ素、又は1個もしくは2個のメチル基で場合により置換されていてよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに
HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体
からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤、
並びに薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。 - 構造
テラプレビル Vertex
ボセプレビル Merck
バニプレビル(MK-7009) Merck
MK-5172 Merck
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
IDX-077 Idenix
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ACH-1625 Achillion
ACH-2684 Achillion
ABT-450 Abbott
VX-222 Vertex
セトロブビル(Setrobuvir) (RG-7790) (ANA-598) Roche
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ALS-2200 Vertex
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IDX-719 Idenix
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ACH-2928 Achillion
ACH-3102 Achillion
PPI-461 Presidio
PPI-668 Presidio
PPI-437 Presidio
EDP-239 Novartis
MK-4882 Merck
GS-5885 Gilead
ダクラタスビル(BMS-790052) BMS
BMS-824393 BMS
ABT-267 Abbott
BI-201335 BI
BI-207127 BI
フィリブビル(PF-868554) Pfizer
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INX-189 BMS
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GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。 - 式(IV)
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて含む組成物。 - 式(IV)
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせてヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎を予防又は治療する方法。 - 式(IV)
式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤
並びに薬学的に許容される担体
と組み合わせて含む医薬組成物。
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