JP2014524469A - 代謝拮抗剤とｈｓｐ９０阻害剤の組み合わせ癌療法 - Google Patents

代謝拮抗剤とｈｓｐ９０阻害剤の組み合わせ癌療法 Download PDF

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Abstract

本発明は、癌、特に白血病、リンパ腫、固形癌、例えば結腸直腸癌、胃癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、および乳癌を治療する方法であって、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビン、または５−フルオロウラシル、またはカペシタビンあるいはその誘導体と組み合わせて対象に投与することを含む、前記方法を提供する。

Description

関連特許に対するクロスリファレンス
[0001]本出願は、２０１１年８月１９日出願の米国仮特許出願第６１／５２５，３７５号、および２０１１年１１月４日出願の第６１／５５５，７８７号に対し、優先権の利益を主張する。これらの出願各々の内容は、その全体が本明細書に援用される。
[0002]悪性癌細胞を引き起こすゲノム異常の解明は、非常に進歩してきているが、現在利用可能な化学療法は不満足なままであり、そして癌と診断された患者の大部分に関する予後は、不良なままである。大部分の化学療法剤は、悪性表現型の発展に関与すると考えられる特定の分子ターゲットに対して作用する。しかし、シグナル伝達経路の複雑なネットワークが細胞増殖を制御し、そして悪性癌の大部分は、これらの経路における多数の遺伝子異常によって促進される。したがって、１つの分子ターゲットに対して作用する療法剤が、癌を有する患者を治癒させる際に十分に有効である可能性はより低い。
[0003]熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、上昇した温度、ならびに紫外線、栄養枯渇および酸素枯渇などの他の環境ストレスに反応して上方制御されるシャペロンタンパク質種である。ＨＳＰは、他の細胞タンパク質（クライアントタンパク質と呼ばれる）に対するシャペロンとして働き、その適切なフォールディングおよび修復を容易にし、そしてミスフォールディングされたクライアントタンパク質の再フォールディングを補助する。いくつかの既知のＨＳＰファミリーがあり、各々それ自体のクライアントタンパク質セットを有する。Ｈｓｐ９０ファミリーは、最も豊富なＨＳＰファミリーの１つであり、ストレス下にない細胞において、タンパク質の約１〜２％を占め、そしてストレス下では細胞において約４〜６％に増加する。Ｈｓｐ９０の阻害は、ユビキチン・プロテアソーム経路を介したそのクライアントタンパク質の分解を生じる。他のシャペロンタンパク質とは異なり、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質は、大部分が、シグナル伝達に関与するプロテインキナーゼまたは転写因子であり、そしてクライアントタンパク質の多くは、癌の進行に関与することが示されてきている。
[0004]特定のトリアゾロンＨｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の組み合わせは、驚くべきことに、単一剤の副作用プロファイルをさらに増加させることなく、特定の癌を持つ対象を治療する際に有効であることが見出されている。本明細書に開示する特定の組み合わせ療法は、有意な抗癌効果を示すことによって、驚くべき生物学的活性を示す。
[0005]組み合わせ療法は、１つの態様において、癌を有する対象を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）：
記載のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは薬学的に許容されうるその塩または互変異性体を、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビン（Ａｒａ−Ｃとも称される）、ネララビン（Ａｒａ−Ｇとも称される）、５−フルオロウラシル、カペシタビンまたはその誘導体と組み合わせて投与することを含む、前記方法を提供する。
[0006]別の態様において、方法には、シタラビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、ネララビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、５−フルオロウラシルと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、メトトレキセートと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、ペメトレキセドと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。
[0007]別の態様において、方法には、シタラビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、ネララビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、５−フルオロウラシルと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、メトトレキセートと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、ペメトレキセドと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。
[0008]別の態様において、方法には、白血病、リンパ腫、固形腫瘍、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌を治療するための、代謝拮抗剤と組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。別の態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、シタラビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、ネララビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、５−フルオロウラシルと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、メトトレキセートと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、ペメトレキセドと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。
[0009]１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、シタラビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、ネララビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、５−フルオロウラシルと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、メトトレキセートと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するための、ペメトレキセドと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、白血病は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。１つの態様において、白血病は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。１つの態様において、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。１つの態様において、白血病は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。１つの態様において、白血病はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病である。１つの態様において、白血病はＴ細胞前リンパ球性白血病である。１つの態様において、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。１つの態様において、リンパ腫はＴ細胞リンパ芽球性リンパ腫である。
[0010]１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、または胃癌を治療するための、シタラビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、または胃癌を治療するための、ネララビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、または胃癌を治療するための、５−フルオロウラシルと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、胃癌、非小細胞肺癌、および乳癌を治療するための、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、胃癌、非小細胞肺癌、および乳癌を治療するための、メトトレキセートと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、胃癌、非小細胞肺癌、および乳癌を治療するための、ペメトレキセドと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、固形癌は非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。１つの態様において、方法には、結腸直腸癌を治療するための、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。
[0011]別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の投与は同時に行われる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の投与は連続して行われる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の投与は独立に行われる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の投与は別個に行われる。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ/ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ/ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週２回、静脈内投与される。１つの態様において、シタラビンは、約２０ｍｇ/ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回、皮下投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ/ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与され、そしてシタラビンは、約２０ｍｇ/ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回、皮下投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ/ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週２回、静脈内投与され、そしてシタラビンは、約２０ｍｇ/ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回、皮下投与される。１つの態様において、ネララビンは、約６００ｍｇ/ｍ２〜約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で週３回または５回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ/ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与され、そしてネララビンは、約６００ｍｇ/ｍ２〜約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で週３回または５回、静脈内投与される。
図面の簡単な説明
[0012]組み合わせ療法の前述のおよび他の目的、特徴および利点は、付随する図に例示するように、本発明のいくつかの態様の以下のより詳細な説明から明らかであり、図中の同様の参照文字は、異なる図全体に渡り、同じ部分を指す。図は必ずしも縮尺通りではなく、本発明の原理の例示に際して、強調されている。
[0013]図１は、それぞれ、ガネテスピブ（化合物（Ｉ））（上部左）、Ａｒａ−Ｃ（上部右）およびＡｒａ−Ｇ（下部左）に関するＭＯＬＴ−４細胞における用量生存度反応を示す。 [0014]図２は、ＭＯＬＴ−４細胞を処理した際、ガネテスピブと組み合わせたより低い濃度のネララビンの実質的に増進された活性を示す。 [0015]図３は、ＭＯＬＴ−４細胞を処理した際、ガネテスピブと組み合わせたより低い濃度のシタラビンの実質的に増進された活性を示す。 [0016]図４は、それぞれ、ＭＯＬＴ−３およびＪｕｒｋａｔ細胞を処理した際、シタラビンとまたはネララビンと組み合わせたガネテスピブの有意に増進された活性を示す。 [0017]図５は、ＨＣＴ−１１６細胞におけるガネテスピブの用量依存性を示すグラフであり、ＩＣ５０はおよそ３２ｎＭである。 [0018]図６は、ＨＣＴ−１１６細胞における５−フルオロウラシルの用量依存性を示すグラフであり、ＩＣ５０は約４．５μＭである。 [0019]図７は、２．３μＭの濃度の５−ＦＵと２μＭの濃度のガネテスピブの組み合わせによる、ＨＣＴ−１１６細胞に対する有意な殺細胞効果を示す。細胞を１時間ガネテスピブに曝露し、洗浄し、そして次いで、ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはフルオロウラシルで３日間処理した。単一剤化学療法剤を３日間投薬した。 [0020]図８は、３．４μＭの濃度の５−ＦＵと２５ｎＭの濃度のガネテスピブの組み合わせによる、ＨＣＴ−１１６細胞に対する有意な殺細胞効果をさらに示す。 [0021]図９は、ガネテスピブで７２時間処理した後の、ＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ細胞株におけるガネテスピブの強力な活性をＩＣ５０値の形で示す。 [0022]図１０は、それぞれ、ガネテスピブ、ペメトレキセド、および２つの組み合わせに相当するグラフにおける、多様なＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ細胞株を７２時間処理した際の、ペメトレキセドとガネテスピブの組み合わせの有効性を示す。 [0023]図１１は、それぞれ、ガネテスピブ、ゲムシタビン、および２つの組み合わせに相当するグラフにおける、多様なＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ細胞株を７２時間処理した際の、ゲムシタビンとガネテスピブの組み合わせの有効性を示す。
定義
別に明記しない限り、本明細書に用いる以下の用語を、以下のように定義する：
[0024]冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別に明らかにそれに反して示されない限り、本明細書において、冠詞の文法的対象の１つまたは１より多く（すなわち少なくとも１つ）を指す。例えば、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１より多い要素を意味する。
[0025]用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書において、句「限定されるわけではないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味し、そしてこの句と交換可能に用いられる。
[0026]用語「または」は、本明細書において、文脈が別に明らかに示さない限り、用語「および／または」を意味し、そして該用語と交換可能に用いられる。
[0027]用語「例えば」は、本明細書において、句「限定されるわけではないが、例えば」を意味し、そして該句と交換可能に用いられる。
[0028]別に特に記載するかまたは文脈から明らかでない限り、本明細書において、用語「約」は、当該技術分野の通常の許容範囲内と理解され、例えば平均の２標準偏差内と理解される。「約」は、言及する値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％内と理解されうる。文脈から別に明らかに示されない限り、本明細書に提供するすべての数値は、用語「約」によって修飾可能である。
[0029]本明細書において、用語「代謝拮抗剤」は、代謝産物またはそのプロドラッグの利用を阻害する抗新生物薬剤を指す。代謝拮抗剤の例には、メトトレキセート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシル・プロドラッグ、例えばカペシタビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、シタラビン・プロドラッグ、例えばネララビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、およびクラドリビンが含まれる。
[0030]本明細書において、用語「対象」、「患者」および「哺乳動物」は交換可能に用いられる。用語「対象」および「患者」は、動物（例えばニワトリ（ｃｈｉｋｅｎ）、ウズラ（ｑｕａｉｌ）またはシチメンチョウ（ｔｕｒｋｅｙ）などの鳥類、あるいは哺乳動物）、好ましくは非霊長類（例えばウシ（ｃｏｗ）、ブタ（ｐｉｇ）、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ウサギ（ｒａｂｂｉｔ）、モルモット（ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ）、ラット（ｒａｔ）、ネコ（ｃａｔ）、イヌ（ｄｏｇ）、およびマウス（ｍｏｕｓｅ））および霊長類（例えばサル（ｍｏｎｋｅｙ）、チンパンジー（ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅ）およびヒト（ｈｕｍａｎ））を含む哺乳動物、そしてより好ましくはヒトを指す。１つの態様において、対象は農場動物（例えばウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）、またはペット（例えばイヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）などの非ヒト動物である。別の態様において、対象はヒトである。
[0031]本明細書において、そして別に示さない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下で（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで）、加水分解するか、酸化するか、または別の方式で反応して、本明細書記載の化合物を提供することが可能な化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下で、こうした反応に際して活性になることも可能であるし、またはこれらは未反応型で活性を有することも可能である。本明細書で意図されるプロドラッグの例には、生体加水分解可能部分、例えば生体加水分解可能アミド、生体加水分解可能エステル、生体加水分解可能カルバメート、生体加水分解可能カーボネート、生体加水分解可能ウレイドおよびリン酸類似体を含む、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは表１または２の化合物の類似体または誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ， （Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ． Ｗｏｌｆｆ監修， 第５版（１９９５）） １７２−１７８， ９４９−９８２に記載されるものなどの周知の方法を用いて調製可能である。
[0032]本明細書において、「Ｈｓｐ９０」には、約９０キロダルトンの質量を有する熱ショックタンパク質ファミリーの各メンバーが含まれる。例えば、ヒトにおいて、非常に保存されたＨｓｐ９０ファミリーには、細胞質ゾルＨｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０βアイソフォーム、ならびに小胞体に見られるＧＲＰ９４、およびミトコンドリアマトリックスに見られるＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１が含まれる。本明細書において、「Ｈｓｐ９０阻害剤」または「Ｈｓｐ９０阻害性化合物」の用語は、Ｈｓｐ９０タンパク質の活性を阻害する化合物を指す。Ｈｓｐ９０阻害剤の例には、トリアゾロン化合物、例えば式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、ベンゾキノン・アンサマイシン、例えばゲルダナマイシンおよびゲルダナマイシン誘導体、およびその他のもの、例えばＩＰＩ−４９３が含まれる。
[0033]用語「癌」または「腫瘍」は、当該技術分野において周知であり、そして例えば対象における、癌を引き起こす細胞に典型的な特徴、例えば制御不能な増殖、不死性、転移潜在能力、迅速な成長および増殖速度、細胞死／アポトーシス減少、および特定の特徴的な形態学的特徴を所持する細胞の存在を指す。
[0034]「固形腫瘍」は、本明細書において、触診可能であるか、または三次元を有する異常増殖として画像化法を用いて検出可能である、任意の病原性腫瘍と理解される。固形腫瘍は、白血病などの血液腫瘍から区別される。しかし、血液腫瘍の細胞は、骨髄由来であり、したがって、癌細胞を産生する組織は、低酸素性（ｈｙｐｏｘｉｃ）でありうる固形組織である。
[0035]ＫＲＡＳ癌遺伝子は、多様な癌の発展において非常に重要な遺伝子であり、そしてこの遺伝子の突然変異状態は、多くの癌の重要な特性である。遺伝子の突然変異状態は、いくつかの癌に関して、診断、予後および予測情報を提供しうる。ＫＲＡＳ遺伝子は、遺伝子ファミリーのメンバーである（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳ）。ＫＲＡＳは、癌遺伝子のＲＡＳファミリーのメンバーであり、細胞外の合図を統合して、そして細胞内シグナル伝達経路を活性化し、細胞増殖、分化、および生存を制御する、小分子グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合タンパク質のコレクションである。ＫＲＡＳにおいて、主に、アミノ酸残基Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１での単一アミノ酸置換として生じる、形質転換能を与える機能獲得型突然変異がしばしば観察される。ＫＲＡＳの恒常的活性化は、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲカスケードを含む、腫瘍形成を促進する、下流シグナル伝達経路の持続性の刺激を導く。ＮＳＣＬＣにおいて、ＫＲＡＳ突然変異は非常に蔓延しており（２０〜３０％）、そして好ましくない臨床成績と関連する。ＫＲＡＳにおける突然変異は、ＮＳＣＬＣ腫瘍におけるＥＧＦＲにおけるものと相互排他的であるようであり；より重要なことに、これらは、ターゲティングされたＥＧＦＲ ＴＫＩ療法に対する一次抵抗を構成しうる。ＫＲＡＳ遺伝子における突然変異は、多くのタイプの癌に共通しており、こうした癌には、膵臓癌（〜６５％）、結腸癌（〜４０％）、肺癌（〜２０％）および卵巣癌（〜１５％）が含まれる。
[0036]ＫＲＡＳ遺伝子における突然変異を検出するために、多様な実験法が利用されてきている。例えば、Ｊｉｍｅｎｏら， 結腸直腸癌におけるＫＲＡＳ突然変異および上皮増殖因子受容体阻害剤に対する感受性：患者選択における実際的な適用 Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２７， １１３０−１１３５（２００９）； Ｖａｎ Ｋｒｉｅｋｅｎら， 結腸直腸癌に関する抗ＥＧＦＲ療法に対する反応を予測するためのＫＲＡＳ突然変異試験：欧州品質管理プログラムのための提案 Ｖｉｒｃｈｏｗｓ Ａｒｃｈｉｖ． ４５３， ４１７−４３１（２００８）を参照されたい。大部分の方法は、エクソン２および３を含む、ＫＲＡＳ遺伝子の適切な領域を増幅するためのＰＣＲの使用を含み、そして次いで例えば１２および１３などの重要なコドンにおける突然変異配列から野生型を区別する異なる方法を利用する。検出法には、核酸配列決定、アレル特異的ＰＣＲ法、一本鎖コンホメーション多型分析、融解曲線分析、プローブハイブリダイゼーションおよび他のものが含まれる。これらの分子技術のための考慮に関する主な特徴は、関心対象のコドンでの適切な範囲の変異体を区別する能力、および突然変異体アレルに関する感度または検出限界（ＬＯＤ）である。所定の組織内の腫瘍細胞の割合および遺伝的不均一性に関する可能性の両方に関して、腫瘍が非常に不均一でありうるという事実を考慮すると、これらのパラメータはどちらも重要である。
[0037]さらに、分析感度増加に関する多様な特定の問題に取り組むＫＲＡＳ突然変異分析に関して、多くの方法が開発されてきており、そしてこれには、増幅不応性突然変異系（ＡＲＭＳ）技術またはより低い変性温度での同時増幅ＰＣＲ法を用いたアレル特異的ＰＣＲ、ピロシーケンスアプローチおよびペプチド核酸などの特定のプローブ技術を用いるリアルタイムＰＣＲ法が含まれる。例えば、Ｐｒｉｔｃｈａｒｄら， ＣＯＬＤ−ＰＣＲ増進融解曲線分析は、結腸直腸癌におけるＫＲＡＳ突然変異に関する診断精度を改善する ＢＭＣ Ｃｌｉｎ． Ｐａｔｈｏｌ． １０， １−１０（２０１０）； Ｗｅｉｃｈａｒｔら， ルーチンの診断におけるパラフィン包埋結腸直腸癌組織のＫＲＡＳ遺伝子型決定：方法の比較および組織学の影響 Ｊ． Ｍｏｌ． Ｄｉａｇｎ． １２， ３５−４２（２０１０）； Ｏｌｉｎｅｒら， ５つの商業的ＫＲＡＳ試験の比較性研究 Ｄｉａｇｎ． Ｐａｔｈｏｌ． ５， ２３−２９（２０１０）； Ｏｇｉｎｏら， Ｂｒａｈｍａｎｄａｎ Ｍら ピロシーケンスによるＫＲＡＳ突然変異検出のための高感度配列決定法 Ｊ． Ｍｏｌ． Ｄｉａｇｎ． ４， ４１３−４２１（２００５）を参照されたい。
[0038]ＫＲＡＳ突然変異を検出するための実験室開発試験（ＬＤＴ）のいくつかの例、ならびに研究のための、そして臨床診断において使用するための一連のキットがある。例えば、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイ（ＤｘＳ、英国マンチェスター）は、抗ＥＧＦＲ療法、例えばパニツムマブおよびセツキシマブから利益を受けうる結腸直腸癌患者の同定の際に臨床医を補助するため、ＫＲＡＳ遺伝子における７つの体細胞突然変異の検出および定性的評価を意図したＣＥ市販キットである。このアッセイは、アレル特異的ＰＣＲ；およびＳｃｏｒｐｉｏｎＴＭプローブを用いた増幅産物の検出の１つの型である、増幅不応性突然変異系（ＡＲＭＳ）を使用する。例えば、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）パッケージ挿入物、ＤｓＸ、英国マンチェスター（２００９）； Ｗｈｉｔｅｈａｌｌら， 臨床設定におけるＫＲＡＳ突然変異試験方法論を評価するための多施設盲検研究 Ｊ． Ｍｏｌ． Ｄｉａｇｎ． １１， ５４３−５５２（２００９）； Ｏｌｉｎｅｒら， ５つの商業的ＫＲＡＳ試験の比較性研究 Ｄｉａｇｎ． Ｐａｔｈｏｌ． ５， ２３−２９（２０１０）を参照されたい。
[0039]本明細書において、用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、および薬学的に許容されうる無機または有機塩基から調製された塩を指す。適切な塩基には、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、およびリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物：アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ、ジ、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビス、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低次アルキルアミン）、例えばモノ、ビス、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低次アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低次アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等が含まれる。
[0040]薬学的に許容されうるキャリアーは、本明細書記載の化合物（単数または複数）の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有することも可能である。薬学的に許容されうるキャリアーは、生体適合性であり、すなわち非毒性で非炎症性、非免疫原性であり、そして対象への投与に際して他の望ましくない反応がないものでなければならない。標準的な薬学的配合技術、例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ， Ｊ． Ｐ．， ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， 第１７版， １９８５）に記載されるものなどが使用可能である。非経口投与に適した薬学的キャリアーには、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌生理食塩水（約０．９％ｍｇ／ｍｌベンジルアルコールを含有する生理食塩水）、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス溶液、リンゲル乳酸溶液等が含まれる。硬ゼラチンまたはシクロデキストランのコーティングにおけるなど、組成物を被包するための方法が当該技術分野に知られる。ＢＡＫＥＲら， ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ ＲＥＬＥＡＳＥ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＡＣＴＩＶＥ ＡＧＥＮＴＳ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８６）を参照されたい。
[0041]本明細書において、用語「有効量」は、疾患または障害の重症度、期間、進行、または開始を減少させるかまたは寛解させるか、疾患または障害の開始を遅延させるか、疾患または障害の進行を遅延させるかまたは停止するか、疾患または障害の退行を引き起こすか、疾患または障害と関連する症状の再発、発展、開始または進行を防止するかまたは遅延させるか、あるいは別の療法の療法的効果（単数または複数）を増進させるかまたは改善するのに十分な、本明細書記載の化合物の量を指す。対象に投与される化合物の正確な量は、投与様式、疾患または状態のタイプおよび重症度、ならびに対象の特性、例えば全身健康状態、年齢、性別、体重および薬剤に対する耐性に応じるであろう。例えば、増殖性疾患または障害に関して、有効量の決定はまた、細胞増殖の度合い、重症度およびタイプにも応じるであろう。当業者は、これらの要因および他の要因に応じて、適切な投薬量を決定可能であろう。他の療法剤と同時投与する際、例えば抗癌剤と同時投与する際、任意のさらなる療法剤（単数または複数）の「有効量」は、用いる薬剤のタイプに応じるであろう。適切な投薬量は、認可される療法剤に関して知られており、そして対象の状態、治療中の状態（単数または複数）のタイプ、および用いられる本発明の化合物の量にしたがって、当業者によって調整可能である。量が明確に示されていない場合、有効量を仮定しなければならない。本明細書記載の化合物の有効量の限定されない例を、本明細書の以下に提供する。
[0042]特定の態様において、本発明は、癌、あるいは１またはそれより多いその症状を治療するか、管理するか、または寛解させる方法であって、少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも２００ｍｇ／ｋｇ、あるいはそれより多い本明細書記載の１またはそれより多い化合物のＨｓｐ９０阻害剤の用量を、毎日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、７日ごとに１回、８日ごとに１回、１０日ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、または１ヶ月ごとに１回投与することを含む、前記方法を提供する。
[0043]本明細書において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、１またはそれより多い療法（例えば本発明の化合物などの１またはそれより多い療法剤）の投与から生じる、疾患または障害の進行、重症度および／または期間の減少または寛解、疾患または障害の開始の遅延、あるいは疾患または障害の１またはそれより多い症状（好ましくは、１またはそれより多い識別可能な症状）の寛解を指す。用語「治療する」、「治療」および「治療すること」はまた、疾患または障害を発展させるリスクの減少、および疾患または障害の再発の遅延または阻害も含む。１つの態様において、治療される疾患または障害は、癌である。特定の態様において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、必ずしも患者によって識別可能でなくともよい、疾患または障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータ、例えば腫瘍の増殖の寛解を指す。他の態様において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、物理的に識別可能な症状の安定化によるか、生理学的に物理的パラメータの安定化によるかいずれか、あるいは両方での、疾患または障害、例えば増殖性障害の進行の阻害を指す。別の態様において、用語、増殖性疾患または障害を「治療する」、その「治療」およびこれらを「治療すること」は、腫瘍サイズまたは癌性細胞数の減少または安定化、および／または腫瘍形成の遅延を指す。別の態様において、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」はまた、予防手段としての本明細書記載の化合物の、本明細書記載の任意の疾患または障害に対する素因（遺伝的または環境的）を持つ患者への投与も含む。
[0044]本明細書において、用語「相乗的」は、本明細書記載の化合物および別の療法剤の組み合わせであって、ともに投与された際に、個々の療法の付加的な効果よりもより有効である組み合わせを指す。療法の組み合わせ（例えば療法剤の組み合わせ）の相乗効果によって、１またはそれより多い療法剤（単数または複数）のより低い投薬量の使用および／または剤（単数または複数）の疾患または障害、例えば増殖性障害を有する対象へのより頻繁でない投与が可能になる。１またはそれより多い療法剤のより低い投薬量の使用および／または療法剤のより頻繁でない投与が可能であれば、疾患または障害の治療において、療法の有効性を減少させることなく、対象への剤の投与に関連する毒性が減少する。さらに、相乗効果は、疾患または障害、例えば増殖性障害の防止、管理または治療において、剤の改善された有効性を生じることも可能である。最後に、療法の組み合わせの相乗効果は、療法剤いずれかの単独の使用と関連する有害なまたは望ましくない副作用を回避するかまたは減少させることも可能である。
[0045]本明細書において、用語「組み合わせて」は、１より多い療法剤の使用を指す。用語「組み合わせて」の使用は、疾患または障害、例えば増殖性障害を有する対象に療法剤を投与する順序を制限しない。第一の療法剤、例えば本明細書記載の化合物を、疾患または障害、例えば増殖性障害、例えば癌を有する対象への第二の療法剤、例えば抗癌剤の投与の前に（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）に、同時に、あるいはそれに続いて（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与してもよい。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤は、独立のスケジュールで投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤は、ほぼ同じスケジュールで投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤は、同時にまたは同じ日に連続して投与される。
[0046]本明細書の変数または側面に関する態様の言及には、任意の単一の態様、あるいは任意の他の態様またはその一部と組み合わされた態様が含まれる。
[0047]本発明は、以下の詳細な説明および例示的実施例を参照することによって、より詳細に理解可能であり、これらは本発明の限定されない態様を例示することを意図する。
[0048]本明細書記載の組み合わせ法は、癌、特に白血病およびリンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および膀胱癌を治療するため、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビン、ネララビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、またはその誘導体と組み合わせて、式（Ｉ）または（Ｉａ）のＨｓｐ９０阻害剤、あるいは薬学的に許容されうるその塩または互変異性体
を利用する。別の態様において、組み合わせには、１またはそれより多いさらなる抗癌剤が含まれうる。１つの態様において、１またはそれより多いさらなる抗癌剤には、１またはそれより多いＶＥＧＦ阻害剤、例えばベバシズマブ、スニチニブ、またはソラフェニブ；１またはそれより多いＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブまたはセツキシマブ；１またはそれより多いチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ；１またはそれより多いプロテオソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ；１またはそれより多いタキサン、例えばパクリタキセルおよびパクリタキセル類似体；ならびに１またはそれより多いＡＬＫ阻害剤、例えばクリゾチニブが含まれうる。
[0049]１つの態様において、方法には、シタラビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、ネララビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、５−フルオロウラシルと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、メトトレキセートと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、ペメトレキセドと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、シタラビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、ネララビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、５−フルオロウラシルと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、メトトレキセートと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、ペメトレキセドと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。
[0050]別の態様において、方法には、白血病、リンパ腫、固形腫瘍、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌を治療するため、代謝拮抗剤と組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、シタラビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、ネララビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、５−フルオロウラシルと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、メトトレキセートと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、ペメトレキセドと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。
[0051]別の態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、シタラビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、ネララビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、５−フルオロウラシルと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、メトトレキセートと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、白血病またはリンパ腫または固形癌を治療するため、ペメトレキセドと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、白血病は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。１つの態様において、白血病は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。１つの態様において、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。１つの態様において、白血病は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。１つの態様において、白血病はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病である。１つの態様において、白血病はＴ細胞前リンパ球性白血病である。１つの態様において、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。１つの態様において、リンパ腫はＴ細胞リンパ芽球性リンパ腫である。
[0052]１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、および胃癌を治療するための、シタラビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、および胃癌を治療するための、ネララビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、および胃癌を治療するための、５−フルオロウラシルと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、および胃癌を治療するための、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、および胃癌を治療するための、メトトレキセートと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、方法には、固形癌、例えば結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、および胃癌を治療するための、ペメトレキセドと組み合わせた式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。１つの態様において、固形癌は非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。１つの態様において、方法には、結腸直腸癌を治療するための、カペシタビンと組み合わせた式（Ｉ）記載のＨｓｐ９０阻害剤が含まれる。
[0053]方法には、治療が必要な対象に、式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のＨｓｐ９０阻害性化合物、および代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビン、ネララビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、またはその誘導体の有効量を投与することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の投与は同時に行われる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の投与は連続して行われる。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の投与は独立して投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の投与は別個に投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の投与は癌が治癒するかまたは安定化されるかまたは改善するまで行われる。
[0054]１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１７５ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週２回、静脈内投与される。１つの態様において、シタラビンは、約２０ｍｇ/ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回、皮下投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ/ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与され、そしてシタラビンは、約２０ｍｇ/ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回、皮下投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ/ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週２回、静脈内投与され、そしてシタラビンは、約２０ｍｇ/ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回、皮下投与される。
[0055]１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１７５ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週２回、静脈内投与される。１つの態様において、ネララビンは、約６００ｍｇ/ｍ２〜約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で週３回または５回、静脈内投与される。１つの態様において、ネララビンは、約６５０ｍｇ／ｍ２の用量で週５回、静脈内投与される。１つの態様において、ネララビンは、約１５００ｍｇ／ｍ２の用量で週３回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ/ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与され、そしてネララビンは、約６００ｍｇ/ｍ２〜約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で週３回または５回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ/ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週２回、静脈内投与され、そしてネララビンは、約６００ｍｇ/ｍ２〜約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で週３回または５回、静脈内投与される。
[0056]１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１７５ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、静脈内投与される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で週２回、静脈内投与される。１つの態様において、カペシタビンは、約２００ｍｇ/ｍ２〜約３０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。１つの態様において、カペシタビンは、約１２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。１つの態様において、カペシタビンは、約１２５０ｍｇ／ｍ２で１日２回、経口投与される。１つの態様において、カペシタビンは、約１２５０ｍｇ／ｍ２で１日２回、２週間、経口投与された後、１週間休薬する。１つの態様において、組み合わせ治療は放射線療法をさらに含む。
[0057]１つの態様において、組み合わせ療法には、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤の両方を含有する薬学的組成物または単回用量投薬型が含まれる。本明細書記載の薬学的組み合わせおよび投薬型は、相対量で２つの活性成分を含み、そして所定の薬学的組み合わせまたは投薬型が癌を治療するのに使用可能である方式で配合される。好ましい薬学的組み合わせおよび投薬型は、代謝拮抗剤と組み合わせて、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩を含む。他の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤は、投薬スケジュール、好ましい投与経路、および２つの阻害剤の入手可能な配合物に応じて、個々のまたは別個の薬学的組成物中であってもよい。場合によって、これらの態様はまた、１またはそれより多いさらなる療法剤も含有してもよい。
[0058]本明細書記載の薬学的組み合わせは、投与の意図される経路と適合するように配合される。投与経路の例には、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口、鼻内（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が含まれる。特定の態様において、組み合わせは、ヒトへの静脈内、皮下、筋内、経口、鼻内または局所投与に適応した薬学的組成物として、ルーチンの方法にしたがって配合される。１つの態様において、組み合わせは、ヒトへの皮下投与のためのルーチンの方法にしたがって配合される。
[0059]本明細書記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）のＨｓｐ９０阻害性化合物を、一般の当業者に周知の徐放手段内に、または送達デバイス内に配合するか、あるいはこれらによって投与してもよい。例には、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に記載されるものが含まれる。
[0060]開示された方法のいくつかはまた、癌が「薬剤耐性」または「多剤耐性」となった対象を治療する際にも有効でありうる。抗癌薬剤に最初に反応性であった癌は、抗癌薬剤が癌を有する対象を治療する際にもはや有効でなくなった際、抗癌薬剤に耐性となる。例えば、多くの腫瘍は、最初に、サイズを減少させるかまたはさらに寛解させることによって抗癌薬剤での治療に反応するが、結局その薬剤に対する耐性を発展させるだけで終わるであろう。「薬剤耐性」腫瘍は、抗癌薬剤の増加した投薬量の投与にも関わらず、その増殖の再開および／または寛解に至ったようであった後の再出現によって特徴付けられる。２またはそれより多い抗癌薬剤に耐性を発展させた癌は、「多剤耐性」と呼ばれる。例えば、癌が３またはそれより多い抗癌剤に耐性になることは一般的であり、しばしば５またはそれより多い抗癌剤、そしてときに、１０またはそれより多い抗癌剤に耐性となることが一般的である。
[0061]別の態様において、本方法には、癌、あるいは１またはそれより多いその症状を治療するか、管理するか、または寛解させることであって、治療の必要がある対象に、式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のトリアゾロン化合物を、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビン、または５−フルオロウラシルまたはカペシタビン、あるいはその誘導体と組み合わせて投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0062]１つの態様において、投与される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の量は、約２ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、例えば約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２または約１７５ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、投与される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２または約１７５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの態様において、投与される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の量は、約２ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１４ｍｇ／ｍ２、約１９ｍｇ／ｍ２、約２３ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３３ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４８ｍｇ／ｍ２、約４９ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８６ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１４ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４４ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７３ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１６ｍｇ／ｍ２または約２５９ｍｇ／ｍ２である。
[0063]１つの態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の投与は、週１回、週２回であってもよい。用語「週２回」には、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の約７日間で２回の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の最初の用量は第１日に投与され、そして式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の第二の用量は、第２日、第３日、第４日、第５日、第６日または第７日に投与されてもよい。いくつかの態様において、週２回の投与は、第１日および第３日または第１日および第４日に起こる。
[0064]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビンまたは５−フルオロウラシル、カペシタビン、あるいはその誘導体の有効量と組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0065]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、シタラビンの有効量と組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0066]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、ネララビンの有効量と組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0067]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、５−フルオロウラシルの有効量と組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0068]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、カペシタビンの有効量と組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。１つの態様において、組み合わせ治療はさらに、放射線療法と組み合わされる。
[0069]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、５−メトトレキサテルの有効量と組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0070]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、５−ペメトレキセドの有効量と組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0071]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、被験体に、シタラビンの有効量と組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0072]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、ネララビンの有効量と組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0073]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、５−フルオロウラシルの有効量と組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0074]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、カペシタビンの有効量と組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。１つの態様において、組み合わせ治療はさらに、放射線療法と組み合わされる。
[0075]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、メトトレキセートの有効量と組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0076]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、ペメトレキセドの有効量と組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれる。
[0077]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、シタラビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0078]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、ネララビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0079]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、５−フルオロウラシルと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0080]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、カペシタビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。１つの態様において、組み合わせ治療はさらに、放射線療法と組み合わされる。
[0081]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、メトトレキセートと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。１つの態様において、組み合わせ治療はさらに、放射線療法と組み合わされる。
[0082]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、ペメトレキセドと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。１つの態様において、組み合わせ治療はさらに、放射線療法と組み合わされる。
[0083]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、シタラビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0084]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、ネララビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0085]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、５−フルオロウラシルと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0086]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、カペシタビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0087]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、メトトレキセートと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0088]別の態様において、癌を有する対象を治療する方法には、対象に、ペメトレキセドと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0089]さらに別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビン、または５−フルオロウラシル、またはカペシタビン、あるいはその誘導体と組み合わせて、式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のトリアゾロン化合物の有効量を対象に投与することが含まれる。
[0090]１つの態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビンまたは５−フルオロウラシルまたはカペシタビンと組み合わせて、式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のトリアゾロン化合物の有効量を対象に投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[0091]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビン、またはネララビン、または５−フルオロウラシル、またはカペシタビン、あるいはその誘導体と組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[0092]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、シタラビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[0093]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、ネララビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[0094]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、５−フルオロウラシルと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[0095]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、カペシタビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[0096]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、メトトレキセートと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[0097]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、ペメトレキセドと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[0098]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビン、またはネララビン、または５−フルオロウラシル、またはカペシタビン、あるいはその誘導体と組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[0099]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、シタラビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00100]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、ネララビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00101]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、５−フルオロウラシルと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00102]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、カペシタビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00103]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、メトトレキセートと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00104]別の態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、ペメトレキセドと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00105]１つの態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[00106]１つの態様において、対象が化学療法剤で治療されているかまたは治療されたことがある、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[00107]１つの態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビンまたは５−フルオロウラシルまたはカペシタビンと組み合わせて、式（Ｉ）または（Ｉａ）記載のトリアゾロン化合物の有効量を対象に投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[00108]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビン、またはネララビン、または５−フルオロウラシル、またはカペシタビン、あるいはその誘導体と組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00109]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、シタラビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00110]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、ネララビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00111]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、５−フルオロウラシルと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00112]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、カペシタビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00113]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、メトトレキセートと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00114]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、ペメトレキセドと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00115]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビンまたは５−フルオロウラシルまたはカペシタビンあるいはその誘導体と組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00116]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、シタラビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00117]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、ネララビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00118]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、５−フルオロウラシルと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00119]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、カペシタビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00120]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、メトトレキセートと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00121]別の態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、ペメトレキセドと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれる。
[00122]１つの態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビンと組み合わせて、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[00123]１つの態様において、対象が他の療法に不応性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていない、癌を有する対象を治療する方法には、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビンと組み合わせて、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を対象に投与することが含まれ、ここで、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、または固形癌、例えば胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、および非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌はＫＲＡＳ突然変異を有する。
[00124]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞を、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビン、またはネララビン、または５−フルオロウラシル、またはカペシタビン、あるいはその誘導体の有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00125]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールの化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞を、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビンまたはネララビンまたは５−フルオロウラシルまたはカペシタビンあるいはその誘導体の有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00126]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールの化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞をシタラビンの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00127]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールの化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞をネララビンの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00128]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールの化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞を５−フルオロウラシルの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00129]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールの化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞をカペシタビンの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00130]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールの化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞をメトトレキセートの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00131]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールの化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞をペメトレキセドの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00132]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素の化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞を、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビン、またはネララビン、または５−フルオロウラシルまたはカペシタビンあるいはその誘導体の有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00133]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素の化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞をシタラビンの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00134]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素の化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞をネララビンの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00135]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素の化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞を５−フルオロウラシルの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00136]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素の化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞をカペシタビンの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00137]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素の化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞をメトトレキセートの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00138]別の態様において、方法には：（ａ）細胞を、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸二水素の化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量と接触させ；そして（ｂ）細胞をペメトレキセドの有効量に曝露することを含む、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することが含まれる。
[00139]一般的に、本明細書記載の状態に関して、式（Ｉ）または（Ｉａ）のトリアゾロン化合物の推奨される１日用量範囲は、１日１回として、好ましくは１日全体で分割される用量として、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内である。１つの態様において、１日用量は、等しく分割された用量で１日２回投与される。特に、１日用量範囲は、１日あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より具体的には、１日あたり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの間である。患者を管理する際、療法は、おそらく約１ｍｇ〜約２５ｍｇの、より低い用量で開始すべきであり、そして必要であれば、患者の全体的な反応に応じて、単一用量または分割用量のいずれかとして、１日あたり最大約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇまで増加させる。一般の当業者に明らかであろうように、いくつかの場合、本明細書に開示する範囲外の活性成分投薬量を使用する必要がありうる。さらに、臨床医または治療する医師が、個々の患者反応と関連して、どのようにそしていつ療法を中断するか、調整するか、または終結させるかを知っていることが注目される。
[00140]一般の当業者に容易に知られるであろうように、異なる癌には、異なる療法的有効量が適用されうる。同様に、こうした癌を防止するか、管理するか、治療するかまたは軽減するのに十分であるが、本明細書記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）のトリアゾロン化合物と関連する有害な効果を引き起こすには不十分であるか、または減少させるのに十分である量もまた、上記の投薬量および用量頻度スケジュールによって含まれる。さらに、患者に、本明細書記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）のトリアゾロン化合物の多数回の投薬量を投与する場合、すべての投薬量が同じである必要はない。例えば、患者に投与する投薬量を増加させて、化合物の予防効果または療法効果を改善してもよいし、あるいは投薬量を減少させて、特定の患者が経験している１またはそれより多い副作用を減じてもよい。
[00141]特定の態様において、患者において、癌、あるいは１またはそれより多いその症状を防止するか、治療するか、管理するか、または寛解させるために投与される本明細書記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）のトリアゾロン化合物を含む組成物の投薬量は、１５０μｇ／患者体重ｋｇ、好ましくは２５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇ、あるいはそれより多い量である。別の態様において、患者において、癌、あるいは１またはそれより多いその症状を防止するか、治療するか、管理するか、または寛解させるために投与される本明細書記載の化合物を含む組成物の投薬量は、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１２ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜８ｍｇ、０．１ｍｇ〜７ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ、０．２５〜１５ｍｇ、０．２５〜１２ｍｇ、０．２５〜１０ｍｇ、０．２５〜８ｍｇ、０．２５ｍｇ〜７ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１２ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜８ｍｇ、１ｍｇ〜７ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、または１ｍｇ〜２．５ｍｇの単位用量である。単位用量を、毎日１、２、３、４回またはそれより多く、あるいは２、３、４、５、６または７日ごとに１回、あるいは週１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、あるいは毎月１回、投与してもよい。
[00142]特定の態様において、本明細書記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）のトリアゾロン化合物を代謝拮抗剤と組み合わせて投与する際、療法は、５分未満離れて、３０分未満離れて、１時間離れて、約１時間離れて、約１時間〜約２時間離れて、約２時間〜約３時間離れて、約３時間〜約４時間離れて、約４時間〜約５時間離れて、約５時間〜約６時間離れて、約６時間〜約７時間離れて、約７時間〜約８時間離れて、約８時間〜約９時間離れて、約９時間〜約１０時間離れて、約１０時間〜約１１時間離れて、約１１時間〜約１２時間離れて、約１２時間〜１８時間離れて、１８時間〜２４時間離れて、２４時間〜３６時間離れて、３６時間〜４８時間離れて、４８時間〜５２時間離れて、５２時間〜６０時間離れて、６０時間〜７２時間離れて、７２時間〜８４時間離れて、８４時間〜９６時間離れて、または９６時間〜１２０時間離れて、投与される。１つの態様において、２またはそれより多い療法は同じ来診時に投与される。
[0143]特定の態様において、本明細書記載のＨｓｐ９０阻害剤および代謝拮抗剤、ならびに１またはそれより多い他の療法（例えば療法剤）は、周期的に投与される。周期的療法は、剤の１つに対する耐性の発展を減少させ、剤の１つの副作用を回避するかまたは減少させ、そして／または治療の有効性を改善するため、ある期間の第一の療法（例えば第一の予防剤または療法剤）の投与後、ある期間の第二の療法（例えば第二の予防剤または療法剤）の投与後、ある期間の第三の療法の投与（例えば第三の予防剤または療法剤）等を含み、そしてこの連続投与、すなわち周期を反復することを含む。
[0144]特定の態様において、本明細書記載の同じ化合物の投与を反復してもよく、そして投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月離れていてもよい。他の態様において、同じ予防剤または療法剤の投与を反復してもよく、そして投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月離れていてもよい。
[00145]特定の態様において、癌、あるいは１またはそれより多いその症状を防止するか、治療するか、管理するか、または寛解させる方法は、治療の必要がある対象に、本明細書記載の１またはそれより多い化合物の少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも２００ｍｇ／ｋｇの用量を、毎日１回、好ましくは２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、７日ごとに１回、８日ごとに１回、１０日ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、または１ヶ月に１回投与することを含む。あるいは、用量を、１日２、３、４回またはそれより多く投与する部分（典型的には等しい部分）に分けてもよい。
[00146]本発明はまた、癌を有する対象の治療用の薬剤製造のための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。本発明はさらに、１またはそれより多い代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシル・プロドラッグ、例えばカペシタビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、シタラビン・プロドラッグ、例えばネララビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、およびクラドリビンと組み合わせた、癌を有する対象の治療用の薬剤製造のための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
[00147]本発明はまた、ＮＳＣＬＣ癌を有する対象の治療用の薬剤製造のための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。本発明はさらに、１またはそれより多い代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシル・プロドラッグ、例えばカペシタビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、シタラビン・プロドラッグ、例えばネララビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、およびクラドリビンと組み合わせた、ＮＳＣＬＣ対象の治療用の薬剤製造のための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
[00148]本発明はまた、ＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ対象の治療用の薬剤製造のための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。本発明はさらに、１またはそれより多い代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシル・プロドラッグ、例えばカペシタビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、シタラビン・プロドラッグ、例えばネララビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、およびクラドリビンと組み合わせた、ＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ対象の治療用の薬剤製造のための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
[00149]本発明はまた、癌を有する対象を治療する際に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩も提供する。本発明はまた、１またはそれより多い代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシル・プロドラッグ、例えばカペシタビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、シタラビン・プロドラッグ、例えばネララビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、およびクラドリビンと組み合わせて、癌を有する対象を治療する際に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩も提供する。
[00150]本発明はまた、ＮＳＣＬＣ対象を治療する際に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩も提供する。本発明はまた、１またはそれより多い代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシル・プロドラッグ、例えばカペシタビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、シタラビン・プロドラッグ、例えばネララビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、およびクラドリビンと組み合わせて、ＮＳＣＬＣ対象を治療する際に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩も提供する。
[00151]本発明はまた、ＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ対象を治療する際に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩も提供する。本発明はまた、１またはそれより多い代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシル・プロドラッグ、例えばカペシタビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、シタラビン・プロドラッグ、例えばネララビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、およびクラドリビンと組み合わせて、ＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ対象を治療する際に使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩も提供する。
実施例１：シタラビン（ＡｒａＣ）と、そしてネララビン（ＡｒａＧ）とガネテスピブのｉｎ ｖｉｔｒｏ組み合わせ分析
Ａ． 材料および方法
細胞株
[00152]ヒトＭＯＬＴ−３、ＭＯＬＴ−４およびＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞白血病細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（バージニア州マナサス）より購入し、そしてＡＴＣＣ推奨にしたがって、ウシ胎児血清（１０％）、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、Ｓｉｇｍａ）の存在下、ＲＰＭＩ（Ｓｉｇｍａ）中で増殖させた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２大気で維持した。
細胞生存度アッセイ
[00153]アラマーブルー・アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、細胞生存度を測定した。簡潔には、ＭＯＬＴ−３、ＭＯＬＴ−４またはＪｕｒｋａｔ細胞に関して、それぞれ、ウェルあたり２万、１万５千または１万５千細胞で、３つ組で、９６ウェルプレートに細胞をプレーティングし、そして３７℃、５％ＣＯ２大気で２４時間インキュベーションした後、培地に薬剤またはビヒクル（０．３％ＤＭＳＯ）を添加した。７２時間後、１０μｌ／ウェルのアラマーブルーをウェルに添加し、そして３７℃、５％ＣＯ２大気でさらに３時間インキュベーションした。蛍光（５６０ＥＸ／５９０ＥＭ ｎＭ）をＳｐｅｃｔｒａＭａｘマイクロプレート読み取り装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定し、そして生じたデータを用いて、細胞生存度を計算し、ビヒクル対照に対して規準化した。
Ｂ． Ａｒａ−Ｃと、そしてＡｒａ−Ｇとガネテスピブの組み合わせ研究
[00154]化合物の１．５倍連続希釈シリーズを用いて、ガネテスピブ（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで合成）、Ａｒａ−ＣおよびＡｒａ−Ｇ（Ｓｉｇｍａ）の最大半阻害濃度（ＩＣ５０）をまず決定した。ＭＯＬＴ−４細胞を７２時間薬剤に曝露した後、細胞生存度を測定し、そして結果を図１に示す４パラメータ・ロジスティックモデル（ＸＬＦｉｔ、ＩＤ Ｂｕｉｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に適合させた。ガネテスピブに関するＩＣ５０は、およそ２０ｎＭ、Ａｒａ−Ｃに関して２５ｎＭ、そしてＡｒａ−Ｇに関して２μＭと計算された。
[00155]次いで、ガネテスピブおよびヌクレオシド類似体Ａｒａ−Ｇの間の組み合わせを、各剤に関するＩＣ５０に基づいて同時にＭＯＬＴ−４細胞中で行った。組み合わせた薬剤を、ならびに各薬剤を単独で、細胞とともに３日間インキュベーションし、そしてアラマーブルー・アッセイを用いて、対照に対する細胞の生き残った割合を決定した。図２に示すように、Ａｒａ−Ｇとガネテスピブの組み合わせは、いずれかの剤単独に比較して、細胞傷害性の増進を示した。
[00156]ガネテスピブ、および塩基部分がＡｒａ−Ｇと異なる別のヌクレオシド類似体であるＡｒａ−Ｃの組み合わせで、ＭＯＬＴ−４細胞において同様の結果が観察された（図３）。
[00157]これが細胞タイプ特異的であるかどうかを決定するため、さらなるＴ細胞白血病細胞において、組み合わせを行った。図４に示すように、Ａｒａ−ＣおよびＡｒａ−Ｇはどちらも、ＭＯＬＴ−３およびＪｕｒｋａｔ細胞において、ガネテスピブの活性を改善した。総合すると、このデータは、Ｔ細胞白血病における、ヌクレオシドＡｒａ−ＣおよびＡｒａ−Ｇと組み合わせたガネテスピブの使用を支持した。
実施例２：ＣＲＣにおけるフルオロウラシルとガネテスピブのｉｎ ｖｉｔｒｏ組み合わせ分析
Ａ． 材料および方法
細胞株
[00158]ヒトＨＣＴ−１１６結腸直腸癌細胞（ＣＲＣ）を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（バージニア州マナサス）より購入し、そしてＡＴＣＣ推奨にしたがって、ウシ胎児血清（１０％）、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、Ｓｉｇｍａ）の存在下、ＭｃＣｏｙの５ａ培地（Ｓｉｇｍａ）中で増殖させた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２大気で維持した。
細胞生存度アッセイ
[00159]アラマーブルー・アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、細胞生存度を測定した。簡潔には、ウェルあたり５千細胞、３つ組で、９６ウェルプレートに細胞をプレーティングし、そして３７℃、５％ＣＯ２大気で２４時間インキュベーションした後、培地に薬剤またはビヒクル（０．３％ＤＭＳＯ）を添加した。７２時間後、１０μｌ／ウェルのアラマーブルーをウェルに添加し、そして３７℃、５％ＣＯ２大気でさらに３時間インキュベーションした。蛍光（５６０ＥＸ／５９０ＥＭ ｎＭ）をＳｐｅｃｔｒａＭａｘマイクロプレート読み取り装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定し、そして生じたデータを用いて、細胞生存度を計算し、ビヒクル対照に対して規準化した。
Ｂ． ガネテスピブおよびフルオロウラシルを用いた組み合わせ研究
[00160]化合物の１．５倍連続希釈シリーズを用いて、ガネテスピブ（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで合成）およびフルオロウラシル（５−ＦＵ）（Ｓｉｇｍａより購入）の最大半阻害濃度（ＩＣ５０）をまず決定した。ＨＣＴ−１１６細胞を７２時間薬剤に曝露した後、細胞生存度を測定し、そして結果を４パラメータ・ロジスティックモデル（ＸＬＦｉｔ、ＩＤ Ｂｕｉｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に適合させた。ガネテスピブのＩＣ５０は、およそ３２ｎＭ、そして５−ＦＵに関して４．５μＭと計算された（図５および６）。
[00161]次いで、ガネテスピブおよびフルオロウラシルの間の組み合わせを、各剤に関する５４の組み合わせ対を含むマトリックス形式で、各剤に関するＩＣ５０に基づいて同時にＨＣＴ−１１６細胞中で行った。組み合わせた薬剤を、ならびに各薬剤を単独で、細胞とともに３日間インキュベーションし、そしてアラマーブルー・アッセイを用いて、対照に対する細胞の生き残った割合を決定した。組み合わせ結果を図７および８に示す。５−ＦＵとガネテスピブの組み合わせは、いずれかの剤単独に比較して、細胞傷害性の増進を示した。細胞をガネテスピブに１時間だけ曝露し、洗浄し、そして次いでフルオロウラシルで３日間処理した際に、同様の結果が観察された。総合すると、このデータは、胃癌、膀胱癌および結腸直腸癌を含む固形癌における、フルオロウラシルと組み合わせたガネテスピブの使用を支持した。
実施例３−−治療化学療法の標準と組み合わせたガネテスピブは、ＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ癌サブタイプにおいて、有効性を示す
[00162]突然変異ＫＲＡＳは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の２０〜２５％で検出され、そしてこの疾患の最も一般的な発癌駆動因子の１つに相当する。発癌性ＫＲＡＳを有するＮＳＣＬＣ腫瘍は、現在利用可能な療法にはほとんど反応せず、新規治療戦略の追求を必要とする。ガネテスピブを用いた第２相試験からの最近の結果によって、ＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者の＞６０％が８週で腫瘍縮小を示し、ガネテスピブがこの疾患の治療に有用であることが示された。
[00163]ＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ腫瘍におけるガネテスピブの作用をさらに理解するため、ガネテスピブが、ＫＲＡＳ駆動性ＮＳＣＬＣ細胞生存に関与する非常に重要な細胞シグナル伝達ノードを抑制する際に有効であるかどうかを調べ、そしてガネテスピブが、これらのシグナル伝達ノードおよびケア化学療法の標準をターゲティングする臨床剤両方と相乗作用しうるかどうかを評価する研究を、多様な一団のＫＲＡＳ突然変異ＮＳＣＬＣ細胞株において行った。
[00164]組み合わせ分析のため、細胞をあらかじめ決定された最適増殖密度で、９６ウェルプレート中に２４時間植え付けた後、培地に薬剤またはビヒクルを添加した。薬剤の組み合わせを、ある範囲の濃度に渡り、一定でない比で、７２または９６時間適用した。試験した各化合物に関して、ＩＣ５０値を中点として設定して、１．５倍連続希釈に基づいて、７点用量範囲を生成した。アラマーブルー（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）またはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイのいずれかによって、細胞生存度を評価し、そしてビヒクル対照に対して規準化した。各組み合わせ研究に関して、増殖阻害レベル（影響を受ける割合）を、ビヒクル対照に対してプロットする。データは、試験した各細胞株に関して、１つの適切な組み合わせ点および対応する単一剤データとして提示される。
[00165]ガネテスピブは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした１５のＫＲＡＳ突然変異体ＮＳＣＬＣ細胞株に渡って、強力な抗癌活性を示し、平均ＩＣ５０は２４ｎＭであった。ガネテスピブと抗有糸分裂剤、アルキル化剤またはトポイソメラーゼ阻害剤を組み合わせると、それぞれ、単一療法に対して、最大４４％、６１％および２６％の細胞死増加が生じた。分子レベルでは、ガネテスピブは、ＢＲＡＦおよびＣＲＡＦを含むいくつかのＫＲＡＳ基質の脱安定化を誘導し、下流エフェクターの不活性化を導き、その後、プログラム細胞死が生じる。ガネテスピブは、ヒトＫＲＡＳ突然変異体ＮＳＣＬＣ腫瘍異種移植片の増殖を、ｉｎ ｖｉｖｏで有効に抑制した。
[00166]より詳細には、ガネテスピブは、突然変異体ＫＲＡＳ ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞に対する有望な活性を誘発した（図９）。ガネテスピブの抗腫瘍活性を増進させる実行可能な戦略をさらに同定するため、突然変異体ＫＲＡＳ ＮＳＣＬＣ細胞株において、ケア化学療法の標準との組み合わせ研究を行った。ガネテスピブと代謝拮抗剤ペメトレキセドを組み合わせると、Ｈ２０３０およびＨ２００９細胞に関して、それぞれ、２．４倍および１．５倍、細胞死が増進された一方、Ａ５４９およびＨ３５８細胞に関しては、細胞傷害性のわずかな増加しか観察されないことが見出された（図１０）。ヌクレオシド類似体、ゲムシタビンと組み合わせたガネテスピブは、Ｈ２００９およびＡ５４９細胞に関して、それぞれ、２．３倍および１．４倍、細胞死を増加させ、そしてＨ３５８細胞に関しては利点はまったく観察されなかった（図１１）。ＫＲＡＳ突然変異体ＮＳＣＬＣで利用したケア化学療法の標準は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでガネテスピブとともに活性を示す。ペメトレキセドおよびゲムシタビンは、ガネテスピブと組み合わせると、最大４倍の増加を示した。剤はいずれも、ガネテスピブの抗癌活性と拮抗しなかった。
[00167]要約すると、Ｈｓｐ９０の強力な阻害剤であるガネテスピブは、ＫＲＡＳ突然変異体ＮＳＣＬＣ患者において、腫瘍縮小を含む、臨床活性の有望な証拠を示してきている。ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ガネテスピブは、多様な範囲のＫＲＡＳ突然変異を有するＮＳＣＬＣ細胞において、強力な抗癌活性を示し、これは部分的に、非常に重要なＫＲＡＳシグナル伝達エフェクターの分解および不活性化によるものである。これらのシグナル伝達ノードと重複するターゲティング療法との組み合わせは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、およびＫＲＡＳ突然変異体ＮＳＣＬＣのマウスモデルにおいて、抗癌活性増進を導いた。総合すると、これらの結果は、ＫＲＡＳ突然変異体ＮＳＣＬＣ患者において、ガネテスピブの臨床的有用性を立証する。
[00168]本明細書に引用するすべての刊行物、特許出願、特許、および他の文献は、その全体が本明細書に援用される。矛盾がある場合、定義を含めて、本明細書が統制するであろう。さらに、明細書全体で、材料、方法、および実施例は、例示のみであり、そしていかなる方式でも限定することを意図されない。

Claims (26)

  1. 対象において、癌を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）：
    のトリアゾロン化合物、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうる塩の有効量を、メトトレキセート、ペメトレキセド、シタラビン、ネララビン、５−フルオロウラシル、およびカペシタビンより選択される代謝拮抗剤と組み合わせて投与することを含み、ここで癌が、白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、固形癌、胃癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、乳癌、または結腸直腸癌からなる群より選択される、前記方法。
  2. トリアゾロン化合物が、式（Ｉ）記載のものであるか、あるいはその互変異性体または薬学的に許容されうるその塩である、請求項１の方法。
  3. 代謝拮抗剤がシタラビンである、請求項１または２の方法。
  4. 代謝拮抗剤がネララビンである、請求項１または２の方法。
  5. 代謝拮抗剤が５−フルオロウラシルである、請求項１または２の方法。
  6. 代謝拮抗剤がカペシタビンである、請求項１または２の方法。
  7. 代謝拮抗剤がメトトレキセートである、請求項１または２の方法。
  8. 代謝拮抗剤がペメトレキセドである、請求項１または２の方法。
  9. 癌が、白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、固形癌、胃癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、乳癌、または結腸直腸癌である、請求項２〜８のいずれか一項の方法。
  10. 癌がＴ細胞急性リンパ芽球性白血病またはＴ細胞リンパ芽球性リンパ腫である、請求項９の方法。
  11. 癌が非小細胞肺癌である、請求項９の方法。
  12. 非小細胞肺癌がＫＲＡＳ突然変異を有する、請求項１１の方法。
  13. 式（Ｉ）の化合物が約１００ｍｇ/ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される、請求項１〜１２のいずれか一項の方法。
  14. 式（Ｉ）の化合物が約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１３の方法。
  15. 式（Ｉ）の化合物が約１７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１３の方法。
  16. 式（Ｉ）の化合物が約２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１３の方法。
  17. 式（Ｉ）の化合物が毎週１回または２回投与される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の方法。
  18. シタラビンが約２０ｍｇ/ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の用量で皮下投与される、請求項３記載の方法。
  19. シタラビンが１日２回投与される、請求項１８の方法。
  20. ネララビンが約６００ｍｇ/ｍ２〜約２０００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される、請求項４記載の方法。
  21. ネララビンが週３回投与される、請求項２０の方法。
  22. ネララビンが週５回投与される、請求項２０の方法。
  23. カペシタビンが約２００ｍｇ/ｍ２〜約３０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項６記載の方法。
  24. カペシタビンが約１２５０ｍｇ／ｍ２で経口投与される、請求項２３記載の方法。
  25. さらなる抗癌療法を投与することをさらに含む、先行する請求項いずれか一項の方法。
  26. さらなる抗癌療法が放射線療法である、請求項２５の方法。
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