JP2014515927A - マイクロ流体デバイス内で外部ヒータ・システムを使用するシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、いずれも2011年5月17日付けで出願された、米国仮特許出願第61/487,269号、第61/487,081号、および第61/487,069号の利益を主張し、それらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
試験条件およびカートリッジ性能
ヒートスプレッダおよび外部ヒータを特徴とする4つのマイクロ流体カートリッジ上に17個の融解物のロングパネルを通すことによって、温度の均一性および融解の安定性を評価した。パネルは、UCE 17と2C9*3アッセイとの間で交互にした(合計で、UCE 17の9個の融解物および8個の2C9*3)。2つのアッセイを使用して、2つの異なる標的の安定性および均一性をある程度比較した。同じ2つのアッセイの複数の融解物は、統計値、ならびに時間に伴う浮動を決定するのに有用であった。
上述したPCRおよび熱融解の実行中、外部ヒータを有さないカートリッジで実行される対照よりも、外部ヒータははるかに均一に融解することが観察された。外部ヒータを有さないカートリッジで使用されるプラチナ(Pt)トレースの加熱によって、単位複製配列が最初に融解帯域(帯域2)の中央で融解するときに顕著である大きな温度勾配がもたらされた。流路1および8は、プラチナ・トレースの加熱を備えたカートリッジ内で最初に流路の内部から融解することが観察された。銅板が帯域2全体にわたって温度を有効に均等化したので、これらの効果は外部ヒータ・カートリッジ内では存在しなかった。この改善された温度の均一性の結果、外部加熱システムにおける融解曲線は従来のシステムのものよりも急であった。さらに、外部ヒータによって、内部または外部の流路からの融解物間の差はなかった。図14は、試験された8個のカートリッジすべてに対する帯域2の校正チェック融解物を示す(米国特許出願第13/223,258号および米国特許出願第13/223,270号に記載されている標準的な校正方法を使用)。外部ヒータ融解物は、従来のカートリッジで作られたものよりも良好に整列した。さらに、従来のカートリッジはすべて、流路2〜7に比べて流路1および8の融解曲線に歪みが示されたが、外部ヒータ・カートリッジのいずれもこの挙動を示さなかった。図14は、温度の均一性を示す、外部ヒータを有する帯域2全体で同時に蛍光強度が減少したことを実証している。対照的に、プラチナ・トレース加熱では、顕著なホットスポットがトレースの中央にはっきり現れている。Ptトレース加熱における温度勾配は、特に、内部よりも外部がより低温である流路1および8に関して問題である。
外部加熱システムに対する代表的な融解の結果が、CA−0576として特定される外部ヒータ・カートリッジに対する全パネル中に得られたUCE 17および*3融解物をすべて示す、図18A〜Bおよび図19A〜Bに示される。したがって、図18A〜Bおよび図19A〜Bは、72個すべてのUCE 17および64個すべての*3融解物をそれぞれ示す。融解温度(Tm)は、負の微分曲線の最大値を決定することによって計算した。正規化プロット(最大値を100に、最小値を0に設定)は、融解の結果の再現性を実証する、融解物の厳密な分類をより良好に示している。
1)各流路がRFCal単位複製配列を使用して校正したそれ自体のPtトレースを使用するもの、または、2)すべての流路のTmが単一の外部サーミスタに基づくものという、2つの異なる独立した方法を使用して、各流路に対してTmを計算した。2つの方法は、異なる物理的法則(薄膜抵抗器対半導体)で作動し、異なる回路(AMAPカード対ブレッドボード回路)によって測定した。
融解温度は、外部ヒータ(図22エラー、情報源不明)および従来のカートリッジ(図23)の両方で、パネル全体を通して低下に傾いていることが観察された。傾き(dTm/dt)は分析した流路距離の95%で負であった。平均の傾きは−0.0036℃/分であり、これは、最初と最後のUCE 17融解物間におけるTmの0.4℃の減少と一致する。この効果の理由については追及しないが、この傾向は、2つの異なる加熱方法(Ptトレース・ヒータ対外部ヒータ)、ならびに3つの異なる温度測定(加熱できないPtトレース・センサ、加熱もするPtトレース・センサ、および外部サーミスタ)で類似しているように見える。
外部ヒータは、融解中の帯域2全域における蛍光の均一な減少、より急な融解遷移、ならびに内部のもの(流路2〜7)と同じ融解プロファイルを示す外部流路(1および8)によって証明されるように、温度の均一性の改善をもたらした。
Claims (95)
- a)1つもしくは複数の液溜めまたは流路を有するマイクロ流体デバイスと、
b)前記マイクロ流体デバイス上に配設された前記液溜めまたは流路がヒートスプレッダと熱的に連通するようにして前記マイクロ流体デバイスに固着されるヒートスプレッダと、
c)前記ヒートスプレッダを加熱するための加熱手段と、
d)1つもしくは複数の温度センサーを備える、前記流路または液溜めの1つもしくは複数の温度を測定するための測定手段とを備える、マイクロ流体デバイス用加熱システム。 - 前記測定手段が、前記マイクロ流体デバイス内に埋め込まれた温度センサーおよび前記マイクロ流体デバイスの外部の温度センサーを含む群から選択された、1つまたは複数の温度センサーを含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記1つまたは複数の外部センサーが、前記マイクロ流体デバイス上の温度帯域の熱キャパシタンスに合致する熱キャパシタンスを有する、請求項2に記載のシステム。
- 前記埋め込みセンサーが、前記1つもしくは複数の液溜めまたは流体流路内のサンプルとの直接接触を防ぐように不活性化される、請求項2に記載のシステム。
- 前記不活性化材料が、ガラス、二酸化シリコン、窒化シリコン、シリコン、ポリシリコン、パリレン、ポリイミド、カプトン、またはベンゾシクロブテン(BCB)のうち1つもしくは複数を含む、請求項4に記載のシステム。
- 外部抵抗ヒータをさらに備える、請求項1に記載のシステム。
- (i)前記ヒートスプレッダに取り付けられた外部抵抗ヒータおよび外部温度センサーと、(ii)少なくとも1つの埋め込み温度センサーとをさらに備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記埋め込み温度センサーが抵抗温度検出器(RTD)である、請求項7に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの埋め込みRTDが、温度センサーとヒータの両方として作用する、請求項8に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの埋め込み温度センサーおよび前記ヒートスプレッダが、前記マイクロ流体デバイス上で空間的に離れて位置する、請求項7に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの埋め込み温度センサーが、少なくとも部分的に前記ヒートスプレッダの下方にある、請求項7に記載のシステム。
- 前記ヒートスプレッダが少なくとも一方向で対称である、請求項1に記載のシステム。
- 前記ヒートスプレッダが、異方性熱伝導材料から、または異方性熱伝導材料を含む複合材料から作られる、請求項1に記載のシステム。
- 異方性熱伝導熱界面材料が、前記ヒートスプレッダを前記マイクロ流体デバイスに接続する、請求項1に記載のシステム。
- 前記異方性熱伝導材料が、グラファイト、グラフェン、天然由来もしくは合成由来のダイヤモンド、またはカーボンナノチューブ(CNT)から成る群から選択される、請求項13に記載のシステム。
- 前記異方性熱伝導材料が、グラファイト、グラフェン、天然由来もしくは合成由来のダイヤモンド、またはカーボンナノチューブ(CNT)から成る群から選択される、請求項14に記載のシステム。
- 前記異方性熱伝導材料が、最も高い熱伝導性を示すその配向が、前記1つもしくは複数の液溜めまたは流路が前記マイクロ流体デバイス上に配設される向きと整列されるようにして構成される、請求項13に記載のシステム。
- 前記異方性熱伝導材料が、最も高い熱伝導性を示すその配向が、前記1つもしくは複数の液溜めまたは流路が前記マイクロ流体デバイス上に配設される向きと整列されるようにして構成される、請求項14に記載のシステム。
- 前記ヒートスプレッダが、1つまたは複数のセンサーを取り付けるための1つまたは複数の陥凹部を含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記ヒートスプレッダ上に位置する少なくとも1つの温度センサーの上の絶縁体をさらに備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記ヒートスプレッダが、高圧を加えることによって前記マイクロ流体デバイスに固着される、請求項1に記載のシステム。
- 前記高圧が、空気圧、ばねアセンブリ、打込みねじ、または自重によって発生する、請求項21に記載のシステム。
- 前記ヒートスプレッダが前記マイクロ流体デバイスに恒久的に固着される、請求項21に記載のシステム。
- 前記恒久的な接合がシアノアクリレート系接着剤を用いて作られる、請求項23に記載のシステム。
- 前記ヒートスプレッダが、相互接続の熱伝導性を増加させるナノ粒子またはマイクロ粒子を含む材料を使用して、前記マイクロ流体デバイスに固着される、請求項1に記載のシステム。
- 前記ナノ粒子またはマイクロ粒子が、銀、金、アルミニウムおよびその合金、銅およびその合金、亜鉛、錫、鉄、CNT、グラファイト、天然ダイヤモンド、人工ダイヤモンド、アルミナ、シリカ、チタニア、酸化亜鉛、酸化錫、酸化鉄、ならびに酸化ベリリウムを含む群から選択される、請求項25に記載のシステム。
- 前記ヒートスプレッダあるいは前記1つもしくは複数の流体流路または液溜めの温度を調節する冷却手段をさらに備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記冷却手段が、前記1つもしくは複数の流体流路または液溜めの中に存在するサンプルから熱損失を制限するように構成される、請求項27に記載のシステム。
- 前記冷却手段が、熱損失を制限することによって、前記温度帯域内の温度の均一性を改善する、請求項27に記載のシステム。
- 前記手段がPWMファンまたはブロワーである、請求項27に記載のシステム。
- 核酸融解分析が前記マイクロ流体デバイス上で起こる、請求項1に記載のシステム。
- 核酸融解分析の前にDNAの増幅が前記マイクロ流体デバイス上で起こる、請求項31に記載のシステム。
- 前記核酸融解分析が、前記マイクロ流体デバイス上に提供される生体サンプルの遺伝子型を決定する、請求項31に記載のシステム。
- a)1つもしくは複数の流体流路または液溜めを有し、マイクロ流体デバイスと熱接触している熱伝導性のヒートスプレッダを有する、マイクロ流体デバイスを提供することと、
b)前記ヒートスプレッダの温度を上昇させて、前記マイクロ流体デバイス上にほぼ均一な温度帯域を作り出すため、加熱手段を使用することと、
c)前記ヒートスプレッダあるいは前記1つもしくは複数の流体流路または液溜めの温度を決定するため、測定手段を使用することとを含む、前記マイクロ流体デバイスを均一に加熱する方法。 - 前記測定手段が、前記マイクロ流体デバイス内に埋め込まれた温度センサー、および前記マイクロ流体デバイスの外部の温度センサーを含む群から選択された、1つまたは複数の温度センサーを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記ヒートスプレッダが、1つまたは複数の温度センサーを取り付けるための1つまたは複数の陥凹部を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記ヒートスプレッダ上に位置する少なくとも1つの温度センサーの上の絶縁体をさらに備える、請求項35に記載の方法。
- 前記外部温度センサーが前記マイクロ流体デバイスまたは前記ヒートスプレッダと接触している、請求項35に記載の方法。
- 前記温度センサーが前記加熱手段をさらに制御する、請求項35に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが外部抵抗ヒータをさらに備える、請求項34に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが(i)前記ヒートスプレッダに取り付けられた外部抵抗ヒータおよび外部温度センサーと、(ii)少なくとも1つの埋め込み温度センサーとをさらに備える、請求項34に記載の方法。
- 前記埋め込み温度センサーが抵抗温度検出器(RTD)である、請求項41に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの埋め込みRTDが、温度センサーとヒータの両方として作用する、請求項41に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの埋め込み温度センサーおよび前記ヒートスプレッダが、前記マイクロ流体デバイス上で空間的に離れて位置する、請求項41に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの埋め込み温度センサーが、少なくとも部分的に前記ヒートスプレッダの下方に位置する、請求項41に記載の方法。
- d)ステップc)で得られた温度測定値に応答して、前記ヒートスプレッダあるいは1つもしくは複数の流体流路または液溜めの温度を調節するため、冷却手段を使用することをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記冷却手段が、前記1つもしくは複数の流体流路または液溜めの中に存在するサンプルからの熱損失を制限するように構成される、請求項46に記載の方法。
- 前記冷却手段が、熱損失を制限することによって前記温度帯域内の温度の均一性を改善する、請求項46に記載の方法。
- 前記冷却手段がPWMファンまたはブロワーである、請求項46に記載の方法。
- 前記温度センサーが、前記ヒートスプレッダに取り付けられた少なくとも1つの交換可能な外部センサーを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記ヒートスプレッダが少なくとも一方向で対称である、請求項34に記載の方法。
- 前記ヒートスプレッダが、異方性熱伝導材料から、または異方性熱伝導材料を含む複合材料から作られる、請求項34に記載の方法。
- 異方性熱伝導熱界面材料が、前記ヒートスプレッダを前記マイクロ流体デバイスに接続する、請求項34に記載の方法。
- 前記異方性熱伝導材料が、グラファイト、グラフェン、天然由来もしくは合成由来のダイヤモンド、またはカーボンナノチューブ(CNT)から成る群から選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記異方性熱伝導材料が、グラファイト、グラフェン、天然由来もしくは合成由来のダイヤモンド、またはカーボンナノチューブ(CNT)から成る群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記異方性熱伝導材料が、最も高い熱伝導性を示すその配向が、前記1つもしくは複数の液溜めまたは流路が前記マイクロ流体デバイス上に配設される向きと整列されるようにして構成される、請求項52に記載の方法。
- 前記異方性熱伝導材料が、最も高い熱伝導性を示すその配向が、前記1つもしくは複数の液溜めまたは流路が前記マイクロ流体デバイス上に配設される向きと整列されるようにして構成される、請求項53に記載の方法。
- 前記ヒートスプレッダが、高圧を加えることによって前記マイクロ流体デバイスに固着される、請求項34に記載の方法。
- 前記ヒートスプレッダが、前記マイクロ流体デバイスに恒久的に固着される、請求項25fに記載の方法。
- 前記恒久的な接合がシアノアクリレート系接着剤を用いて作られる、請求項25gに記載の方法。
- 前記ヒートスプレッダが、相互接続の熱伝導性を増加させるナノ粒子またはマイクロ粒子を含む材料を使用して、前記マイクロ流体デバイスに固着される、請求項34に記載の方法。
- 前記ナノ粒子またはマイクロ粒子が、銀、金、アルミニウムおよびその合金、銅およびその合金、亜鉛、錫、鉄、CNT、グラファイト、天然ダイヤモンド、人工ダイヤモンド、アルミナ、シリカ、チタニア、酸化亜鉛、酸化錫、酸化鉄、ならびに酸化ベリリウムを含む群から選択される、請求項61に記載の方法。
- 前記加熱手段または温度センサーを校正することをさらに含み、前記加熱手段または温度センサーの校正が、前記ヒートスプレッダと接触している少なくとも1つのセンサーからの温度データを分析することと、必要であれば前記加熱手段を調節する、かつ/または前記センサーからのずれを計算することとを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記加熱手段の校正が、前記マイクロ流体デバイスの外部にあって前記マイクロ流体デバイスと熱的に連通している温度センサーの動的応答を監視するため、前記マイクロ流体デバイス上に埋め込まれた1つまたは複数のセンサー素子からのデータを分析することを含む、請求項63に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の外部センサーが、前記マイクロ流体デバイス上の温度帯域の熱キャパシタンスに合致する熱キャパシタンスを有する、請求項35に記載の方法。
- 前記加熱が、1つもしくは複数の流体流路または液溜めの中の任意の核酸を含有するサンプルが、核酸融解分析に掛けられるように、前記ヒートスプレッダの温度を第1の温度から第2の温度まで上昇させることを含む、請求項34に記載の方法。
- サンプル中に存在する任意の核酸が、融解分析の前に前記マイクロ流体デバイス上で核酸増幅に掛けられる、請求項66に記載の方法。
- 前記核酸融解分析が前記サンプルの遺伝子型を決定する、請求項66に記載の方法。
- 前記加熱手段または温度センサーの校正が、既知の熱的特性を有する対照サンプルを1つもしくは複数の流体流路または液溜めに導入することをさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 前記既知の熱的特性が核酸の融解温度であり、前記対照サンプルが、野生型DNA、単位複製配列、オリゴヌクレオチド、またはそれらの混合物のうち1つもしくは複数を含む、請求項69に記載の方法。
- 前記対照サンプルが超保存エレメント(UCE)を含む、請求項70に記載の方法。
- 前記対照サンプルが、未知のサンプルを含有する1つもしくは複数の流体流路または液溜めと同じ均一な温度帯域にある1つもしくは複数の流体流路または液溜めに導入される、請求項69に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の埋め込み温度センサーが、前記マイクロ流体デバイス上の前記液溜めまたは流体流路の下方に位置する、請求項35に記載の方法。
- 前記埋め込みセンサーが、前記1つもしくは複数の液溜めまたは流体流路の中のサンプルとの直接接触を防ぐように不活性化される、請求項35に記載の方法。
- 前記不活性化材料が、 ガラス、二酸化シリコン、窒化シリコン、シリコン、ポリシリコン、パリレン、ポリイミド、カプトン、またはベンゾシクロブテン(BCB)のうち1つもしくは複数を含む、請求項74に記載の方法。
- マイクロ流体デバイス上の加熱手段を校正する方法であって、
a)i.1つまたは複数のマイクロ流体流路と、
ii.前記マイクロ流体デバイスと熱的に連通している加熱手段であって、前記マイクロ流体デバイスに固着されたヒートスプレッダおよび前記ヒートスプレッダと熱的に連通している1つもしくは複数の温度センサーを備える加熱手段と、
iii.前記マイクロ流体流路を通して流体を移動させるための手段と、
iv.温度測定手段とを備える、マイクロ流体デバイスを提供することと、
b)既知の熱的性質を有する対照サンプルを1つもしくは複数のマイクロ流体流路に導入することと、
c)前記対照サンプルを前記マイクロ流体流路内へと移動させることと、
d)前記加熱手段によって前記マイクロ流体流路の温度を徐々に上昇させることと、
e)光検出システムを用いて光信号について前記対照サンプルを監視し、かつ/または前記ヒートスプレッダと接触している少なくとも1つのセンサーからの温度データを監視することと、
f)滑らかな加熱プロファイルが存在するかを判断するため、システム・コントローラを用いて前記温度データを分析することと、
g)必要であれば滑らかな加熱プロファイルを得るように前記加熱手段を調節することとを含む、方法。 - 前記対照サンプルが、野生型DNA、単位複製配列、オリゴヌクレオチド、またはそれらの混合物のうち1つもしくは複数を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記対照サンプルが超保存エレメント(UCE)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記既知の熱的性質が前記核酸の融解温度である、請求項77に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが外部抵抗ヒータをさらに備える、請求項76に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが、(i)前記ヒートスプレッダに取り付けられた外部抵抗ヒータおよび外部温度センサーと、(ii)少なくとも1つの埋め込み温度センサーとをさらに備える、請求項76に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの埋め込み温度センサーが抵抗温度検出器(RTD)である、請求項81に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの埋め込みRTDが、温度センサーとヒータの両方として作用する、請求項81に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの埋め込みRTDおよび前記ヒートスプレッダが、前記マイクロ流体デバイス上で空間的に離れて位置する、請求項81に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの埋め込みRTDが、少なくとも部分的に前記ヒートスプレッダの下方に位置する、請求項81に記載の方法。
- マイクロ流体デバイス上で核酸融解分析を行う方法であって、
a)i.1つまたは複数のマイクロ流体流路と、
ii.前記マイクロ流体デバイスと熱的に連通している加熱手段であって、前記マイクロ流体デバイスに固着されたヒートスプレッダ、外部ヒータ、および前記ヒートスプレッダと熱的に連通している1つもしくは複数の温度センサーを備える加熱手段と、
iii.前記マイクロ流体流路を通して流体を移動させるための手段と、
iv.温度測定手段とを備える、マイクロ流体デバイスを提供することと、
b)生体サンプルを前記マイクロ流体流路に導入することと、
c)前記サンプルを前記マイクロ流体流路へと移動させることと、
d)前記加熱手段によって前記マイクロ流体流路の温度を徐々に上昇させることと、
e)光検出システムを用いて光信号について前記サンプルを監視することと、
f)前記サンプルの融解温度を決定するため、検出された前記光信号をコントローラによって分析することとを含む、方法。 - 前記サンプルが、核酸融解分析の前に前記マイクロ流体デバイス内で核酸増幅を受ける、請求項86に記載の方法。
- 前記検出された光信号の分析が、融解温度プロットを準備することを含む、請求項86に記載の方法。
- 前記光信号が蛍光信号である、請求項86に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが、少なくとも1つの埋め込み抵抗温度検出器(RTD)をさらに備える、請求項86に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの埋め込みRTDが、温度センサーとヒータの両方として作用する、請求項90に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRTDおよび前記ヒートスプレッダが、前記マイクロ流体デバイス上で空間的に離れて位置する、請求項90に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのRTDが、少なくとも部分的に前記ヒートスプレッダの下方に位置する、請求項90に記載の方法。
- 1つまたは複数のマイクロ流体流路を備えるマイクロ流体デバイスと、
前記マイクロ流体デバイスと熱的に連通している加熱手段であって、前記マイクロ流体デバイスに固着されたヒートスプレッダ、ならびに前記ヒートスプレッダとすべて熱的に連通している外部抵抗ヒータおよび1つもしくは複数の温度センサーを備える加熱手段と、
前記マイクロ流体流路を通して流体を移動させるための手段と、
温度測定手段と、
光検出システムと、
分析手段とを備える、マイクロ流体システム。 - 前記加熱手段が、ペルチェ・デバイス、高温のガスもしくは流体との接触、光子線、レーザー、赤外線、および他の形態の電磁放射から成る群から選択される、請求項1に記載のシステム。
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