JP2014508004A - 酸化窒素を含むガス流を発生する方法及び装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、酸化窒素の発生の分野に関するものである。特に、本発明は酸素及び酸化窒素を含むガスの流れを発生する方法に関するものである。本発明によれば、少なくとも１つの間隙を有する酸素含有ガスの間欠流が供給され、該間隙内では酸化窒素含有ガスの定められたパルスが供給される。上記酸化窒素含有ガスのパルスは、該酸化窒素含有ガスのパルスより前に供給される不活性ガスの第１パルス及び該酸化窒素含有ガスのパルスより後に供給される不活性ガスの第２パルスに組み込まれ、これら不活性ガスの第１パルス及び不活性ガスの第２パルスは前記酸素含有ガスの間欠流の間隙内で供給される。本発明による方法は、発生されたガス流内に毒性化合物が形成される危険を低減すると共に、更に患者の呼吸周期から独立した治療用途に利用可能な方法を提供する。

Description

本発明は、酸化窒素応用の分野に関する。更に詳細には、本発明は吸入による治療的酸
化窒素応用の分野に関する。

種々の用途において酸化窒素（ＮＯ）を使用することが広く知られている。アンモニアからの硝酸の合成のためのオズワルド法における中間物等の技術的応用に次いで、特に酸化窒素を用いる幾つかの治療的応用が知られている。

酸化窒素の最も有名な治療的応用の１つは、持続性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）を患う新生児のための投与である。しかしながら、酸化窒素の使用に関しては、多くの同等の又は他の治療的応用が知られており、議論されている。一例として、酸化窒素は血管の内皮により使用されて、周囲の平滑筋を弛緩するように指示し、結果として当該血管を拡張させ、従って血流を増加させる。このように、酸化窒素は高血圧症の治療のために特に適用可能となる。酸化窒素の他の例示的応用は、肺機能を改善し及び気管支収縮、可逆性肺動脈血管収縮を治療若しくは防止し、又は過度の内膜過形成に起因する動脈再狭窄を治療若しくは防止することに向けられている。これらの応用は、殆どの場合、酸化窒素含有ガスの流れの吸入に関わるものである。

しかしながら、患者への酸化窒素（ＮＯ）の投与は困難さを生じる。酸化窒素は酸素（Ｏ２）と反応する傾向があるという事実により、高酸化状態の毒性窒素酸化物が形成され得る。例えば、酸化窒素が酸素と反応することにより、二酸化窒素（ＮＯ２）が形成され得る。特に、二酸化窒素の形成は、非常に低い濃度においてさえ高い毒性があるので、最小化され又は回避されるべきである。従って、酸化窒素は、所望の効果を達成するためには十分に高い、しかしながら二酸化窒素が形成されることを回避又は最小化するためには十分に低い濃度で投与されねばならないというジレンマが存在する。

この問題を解決するために、国際特許出願公開第WO95/10315号公報から、特定の肺疾患の治療における酸化窒素の使用に特に関係する酸化窒素治療が知られている。この酸化窒素治療は、主に吸入により肺に酸化窒素を供給することに基づくものであり、患者によりガスマスクが使用されるという事実により、吸入された酸化窒素ガスに酸素が混合することを、しばしば、完全に回避することはできない。従って、この文献から分かることは、患者に対して酸化窒素が連続的にではなく、各吸気の間における1以上の適切な時点で間欠的に且つ既知の所定の体積の短いパルスで投与されるという治療方法である。これらの酸化窒素のパルスは、これにより、患者の各呼吸周期の終了時又は開始時に供給され、その場合において、当該呼吸周期はマスク内に配置されたセンサにより制御することができる。上記パルスは、空気、酸素若しくは酸素富化空気と、一緒に又は好ましくは隣り合わせで投与される。

しかしながら、上記酸化窒素パルスを導入した直後の時点において上記発生ガス流に酸化窒素と酸素との一定の分離が存在したとしても、ガス拡散により酸素相へ酸化窒素が希釈し、又はその逆が生じ、結果として二酸化窒素が形成される危険性が存在する。

加えて、上記酸化窒素パルスが呼吸周期の開始時又は終了時に供給されねばならないという事実により、呼吸周期を制御することが必須である。このことは、センサが使用されることを要し、これはコストの掛かる方法となり得る。更に、センサが故障した場合、吸気の間に一層大量の窒素酸化物が形成される危険性が存在し得る。

本発明の目的は、酸化窒素を含むガスの流れを発生する方法であって、上述した限界の少なくとも１つを克服する方法を提供することである。

本発明の他の方法は、酸化窒素を含むガスの流れを発生する方法であって、窒素酸化物の形成を更に低減すると共に、患者の呼吸周期とは独立した治療的応用に使用することができる方法を提供することである。

これらの目的は、酸素及び酸化窒素を含むガスの流れを発生する方法であって、少なくとも１つの間隙を有する酸素含有ガスの間欠流が供給され、該間隙においては酸化窒素含有ガスのパルスが供給され、この酸化窒素含有ガスのパルスが該酸化窒素含有ガスのパルスより前に供給される不活性ガスの第１パルス及び該酸化窒素含有ガスのパルスより後に供給される不活性ガスの第２パルスに組み込まれ、上記不活性ガスの第１パルス及び不活性ガスの第２パルスが前記酸素含有ガスの間欠流の前記間隙内で供給されるような方法により達成される。

本発明によれば、酸素含有ガス内に存在する酸素との反応により酸化窒素が酸化される危険性は、少なくとも１つの間隙を持つ酸素含有ガスの間欠流を供給することにより対処される。このことは、酸素含有ガスの流れは連続的には供給されず、酸素含有ガスが供給されない少なくとも１つの間隙又は中断が存在することを意味する。当該ガス流の持続時間に従って、複数の間隙が形成され得ることは明らかである。斯かる間隙又は複数の間隙は、当該ガス流の流れ特性により、時間的観点で及び長さにより定義することができる。好ましくは、酸素含有ガスの間欠流には複数の間隙が設けられる。

各間隙において、酸化窒素含有ガスのパルスが供給される。これによれば、該酸化窒素含有ガスは、純粋な酸化窒素とすることができるか、又は好ましくは搬送ガス内の酸化窒素の混合物とすることができる。これは、多くの用途に関しては限られた濃度の酸化窒素が必要とされるので、好ましいものであり得る。これによれば、上記酸化窒素含有ガスは、前記酸素含有ガスの流れに又は該ガス流の間隙に、弁（バルブ）等により供給又は導入することができる。従って、上記酸化窒素含有ガスは上記酸素含有ガスから、時間により、従って特定の距離を経て搬送される全体のガスに対して位置により分離される。このことで、既に、酸化窒素が酸化されることを低減し得る。

更に、本発明によれば、上記酸化窒素含有ガスのパルスは、不活性ガスの２つのパルスにより挟まれ又は斯かる２つのパルス内に組み込まれる。この付加的対策は、酸化窒素含有ガスが酸素含有ガスと直接接触することがなく、これにより、どうにかして連続的なガス流を可能にするという効果を有している。従って、酸素は酸化窒素に接触することが防止されるか、又は後者が少なくとも大幅に低減され、結果として酸化窒素が酸化される危険性を更に一層最小化する。

これによれば、この有益な効果は各ガス流を発生した直後のみならず、発生されたガス流が一定の距離だけ搬送された後でも、即ち当該ガスが流れた一定レベルの時間後でも得られる。これらの状況下では、各ガス相が一定の限られた程度で混合されることを時には完全に防止することはできない。例えば、各ガスが相境界を介して拡散し、隣接するガス相内に希釈されることがあり得る。しかしながら、本発明によれば、例えば酸素がガス相境界を介して拡散する場合、該酸素は最初に前記不活性ガスパルスと混合されるであろう。対応するように、酸化窒素が相境界を介して拡散する場合、該酸化窒素は最初に酸素含有ガス内にではなく、上記不活性ガスパルス内に拡散するであろう。加えて、酸化窒素及び酸素の両方が不活性ガスパルス内に拡散するとしても、その濃度は酸素と酸化窒素との高速反応を生じるには遙かに低すぎるであろう。何故なら、この反応は両ガスの濃度に強く依存するからである。更に、これら両ガスがどうにか反応しても、形成される窒素酸化物、特には二酸化窒素の濃度は、大きな安全上の危険性を示すには遙かに低すぎるであろう。このことは、斯様にして形成されるガス流の治療的応用の場合にさえも当てはまる。

従って、上記不活性ガスのパルスは、酸化窒素と酸素との接触を最小化するか又は完全に防止し、かくして、二酸化窒素の考慮すべき発生を最小化し又は完全に防止する、酸素及び／又は酸化窒素に対する拡散障壁を形成する。

これによれば、上記酸素含有ガスのパルス、酸化窒素含有ガスのパルス及び不活性ガスのパルスは、1カ所において導管内に供給し又は導入することができる。この構成は、各ガスパルス又はガス相の鋭い境界を形成することを可能にし、正に開始時において各相を混合する危険性を最小化し、かくして、不活性ガスパルスの効果を最適にする。これによれば、前記流れ、即ち流れるガスは各ガスを導管内に単に押し込むことにより形成することができる。これは、例えば、適切なポンプにより、又は加圧ガス貯蔵装置を設けることにより実現することができる。

本発明の好ましい実施態様において、前記ガス流は、治療的用途のためのガス投与装置に供給される。このことは、発生されたガス流が該ガス投与装置に搬送される、又は該ガス流が該装置内で少なくとも部分的に形成されることを意味する。この実施態様は、酸素及び酸化窒素を含むガスが投与される多数の治療的応用が存在するので、特に好ましい。この実施態様によれば、本発明の１つの主たる利点が明らかとなる。酸化窒素パルスが２つの不活性ガスパルス内に組み込まれるという事実により、患者への投与は、患者の呼吸周期とは独立に実行することができる。従って、患者の呼吸又は吸気を検出するセンサを設けることは不要である。このことは、本発明による方法を費用節約的に且つ一層容易に実施することを可能にする。事実、呼吸周期の観察は省略することができ、このことは、本発明による方法が例えば如何なる看護員もなしで実施されるようにする。更に、存在する部品は常に故障の危険性を有している。従って、呼吸周期を検出するためのセンサが存在しないという事実により、呼吸周期の機能を制御する必要が無く、故障の危険性、従って患者に対する不完全な投与が防止される。好ましくは、前記ガス流は、患者への短い経路上での各相のガス拡散を更に低減するために、ガス投与装置の近くで発生されるようにする。

本発明の更に好ましい実施態様において、前記ガス流は≦４０００の、特には≦２３００のレイノルズ数を示す。空気導管におけるレイノルズ数はＲｅ＝Ｑ＊ＤＨ/(ｖ＊Ａ)と定義され、ここで、Ｑは体積流量（ｍ３SATP/ｓ）であり、ＤＨは当該導管の水力直径（ｍ）であり、ｖは空気の動粘度（ｍ２/ｓ）であり、Ａは当該導管の断面積（ｍ２）である。このことは、当該ガス流が実質的な層流を有することを可能にし、それ故に乱流は低減されるか又は完全に防止される。従って、各パルス又は相の拡散は更に低減され、かくして、酸化窒素と酸素との反応の危険性は更に低減されるか又は完全に防止される。酸素含有ガス、不活性ガス及び酸化窒素含有ガスの異なるパルスを有する前記ガス流が発生され又は搬入される導管内で該ガス流が上記に定義したレイノルズ数を示すことが好ましい。結果として、治療的応用に関する限り、少なくとも上記の発生されたガスを患者が吸入する時点では、混合は全く生じないか又は非常に限られた混合しか発生せず、従って窒素酸化物は形成されないか又は考慮すべき量の窒素酸化物は形成されない。しかしながら、患者が使用する吸入装置に依存して、発生されたガス流は気管内に所望の態様で、即ち酸化窒素含有ガスが２つの不活性ガスパルスに完全に又は少なくとも実質的に完全に組み込まれた状態で供給することができる。結果として、酸化窒素の反応は気管内においてさえ、従って患者が各ガスを吸収し又は該ガスを吐き出すまで、低減することができる。

本発明の更に好ましい実施態様においては、空気又は酸素が酸素含有ガスとして使用される。この構成は、例えば酸化窒素の投与に基づく治療を、特に酸素が使用される場合、酸素投与を含む治療と組み合わせることを可能にする。しかしながら、空気が酸素含有ガスとして使用される場合、発生されるガス流は、患者に対する呼吸空気としてのみ使用することができる。従って、当該ガス流は患者に投与することができ、該患者は通常の周期で呼吸することができ、これにより、治療用の量の酸化窒素及び適切な量の空気又は酸素を得る。

本発明の他の好ましい実施態様において、前記酸素含有ガスは空気であり、酸素の第１パルスは第１不活性ガスパルスより前に供給される一方、酸素の第２パルスは第２不活性ガスパルスより後に供給され、上記第１及び第２酸素パルスは空気の間隙内で供給される。この構成は、患者への酸素及び酸化窒素の両方の組み合わせ投与を可能にし、これにより、通常の呼吸目的の空気の投与に基づくものとなる。

本発明の他の好ましい実施態様においては、前記第１及び第２不活性ガスパルスを供給するために窒素が使用される。この構成は、扱いが面倒でない費用効果的な不活性ガスを用いることを可能にする。加えて、酸化窒素含有ガスの相への又は酸素含有ガスの相への窒素の拡散は如何なる問題にもつながらない。

本発明の他の好ましい実施態様においては、窒素と酸化窒素との混合物が酸化窒素含有ガスとして使用される。このガス混合物は、好ましくは、より低濃度の酸化窒素が必要とされる種々の用途のために使用することができる。加えて、この混合物は、費用節約的に設けることができると共に、少なくとも限られた期間にわたり窒素酸化物が形成される危険性無しに貯蔵することができる。これとは別に、この実施態様では、特に更なる相乗効果を得ることが可能である。例えば、前記不活性ガスパルスのために窒素が使用されることとの組み合わせで、酸化窒素の１つの供給源、酸素の１つの供給源及び窒素の１つの供給源のみを使用することが可能である。この場合、窒素と酸化窒素との混合物は、酸素含有ガスの流れの間隙の間に、導管に、対応する量の各ガスを導入することにより発生することができる。これに対応して、酸素含有ガスを、窒素及び酸素を用いることにより形成することができる。従って、本発明の該実施態様による方法は、より小さなガスシリンダを用いて実施することができると共に、更に、本発明による該方法を実施している間においてさえ、例えば所望のガス濃度に関して調整することができる。このことは、治療的応用にとり好ましく、重量及び空間を節約することができるので特に在宅治療装置にとり好ましい。

本発明の他の好ましい実施態様において、前記ガス流は、≧0.01LSATP/min〜≦10LSATP/minの範囲内の、特には0.4LSATP/minのＳＡＴＰ流量（流速）を示し、ここで、“LSATP”は標準環境温度（２５℃；298.15Ｋ）及び圧力（１bar）における１Ｌ体積内のガスの量を意味する。これらの流速は、（事前）貯蔵の必要性無しでの酸化窒素を含む発生ガス流の直接投与に非常に良く適している。勿論、異なる相の混合の危険性を更に最小化するので、低い流速が好ましい。当業者にとっては、酸化窒素含有ガス、各不活性ガスパルス及び酸素含有ガスのパルスの流速は、良好に規定された連続したガス流を得るために同一の範囲内でなければならないことが明らとなる。しかしながら、このことは、各パルスの挿入の条件を定めることによりうまく達成可能である。勿論、上記ガス流の流速に加えて、特に酸化窒素含有ガスの濃度を、所望の用途に従って変化させることができる。例えば、酸化窒素は前記酸化窒素含有ガスにおいて≧１ppm〜≦５００ppmの範囲内、特に好ましくは≧１０ppm〜≦１００ppmの範囲内にある濃度で供給することができる。詳細には、発生される酸化窒素含有ガス流が治療的応用において使用されるべき場合、満たされるべき異なるパラメータが存在する。詳細に言うと、当該ガスが例えばＰＰＨＮ等の呼吸的用途に使用される場合、２０〜４０ppmの範囲内の酸化窒素の中程度の平均濃度を持つ、６Ｌ/minの程度の極めて高い空気の流れが必要とされる。これによれば、上記平均濃度とは、空気の流れ全体に対する酸化窒素の濃度を意味する。

各不活性ガスパルスのパルス幅Ｗpulseは、≧１cm〜≦１０cmの範囲内、好ましくは≧４cm〜≦６cmの範囲内、更に好ましくは５cmである。これらのパルス幅は、酸素が酸化窒素相へと解離するのを、又はその逆を、禁止又は少なくとも大幅に減少させるほど十分に広い障壁を提供する。当業者であれば、これらのパルス幅が如何なる所望の用途に従っても調整可能であることが明らかとなる。これらパルス幅は、当該ガス流の流速Ｑ及び当該ガス流が供給される導管の断面積Ａを考慮に入れることにより、

と容易に調整することができ、ここで、Ｔpulseは当該パルスの時間長であり、Ｖは平均ガス速度である。

本発明は、更に、酸素及び酸化窒素を含むガスの流れを供給する装置にも関するもので、該装置は酸化窒素含有ガスの第１ガス供給源と、酸素含有ガスの第２ガス供給源と、不活性ガスの第３ガス供給源とを有し、上記第１、第２及び第３ガス供給源の各々は導管に接続され、各ガス供給源に対し該導管へのガスの流れが調整されるのを可能にするために流れ調整装置が設けられ、該流れ調整装置を本発明による方法に従ってガスの流れが発生されるように制御する制御装置を更に有する。

本発明による上記装置は、このように、本発明による方法を実施するように設計され、従って該方法に関連して上述した利点を示す。

これによれば、上記導管はガスの流れを導くのに適した任意の導管とすることもできる。例えば、該導管はダクト、パイプ、管類（tubing）等であり得る。特に治療的応用に対しては、例えばプラスチック材料から形成することができる可撓性チューブが使用されることが好ましい。

前記流れ調整装置は、ガスの流れを完全に若しくは部分的に可能に又は禁止するのに適した任意の手段とすることもできる。例えば、該流れ調整装置は弁（バルブ）とすることができる。

前記各ガス供給源は、所望のガスを供給することができる任意の供給源とすることもできる。例えば、該ガス供給源は、ガスシリンダ等のガス貯蔵装置とすることができる。他の例として、これらガス供給源は所望のガスをその場で発生し得る装置とすることができ、その場合、当該ガス発生装置は、好ましくは、所望の量のガスを何時でも供給することができることを保証するためにガス貯留器に接続される。

前記調整装置をガスの流れが本発明による方法に従って発生されるように制御するための前記制御装置は、当業者にとり明らかなように、設計することができる。一例として、各パルスシーケンスを導入し保存することができる制御装置を設けることができる。この場合、該制御装置は各流れ調整装置に作用して、各ガス供給源の接続を開放又は閉塞し、当該ガスを前記導管へと吐出させ、又は後者を禁止するか若しくは吐出の量を調整する。選択的に開放若しくは閉塞するか又は吐出されるガスの量を調節することにより、各パルスを発生させることができ、かくして、各パルスシーケンスを所要の濃度で発生することができる。

本発明の上記及び他の態様は、後述する実施態様から明らかとなり、斯かる実施態様を参照して解説されるであろう。

図１は、本発明による方法を実施するように構成された装置の概要図を示す。 図２は、本発明による方法を実施するのに適した、定められたパルスシーケンスを示す。 図３ａは、パルスシーケンスの発生直後の、図２によるガスの濃度分布のシミュレーションを示す。 図３ｂは、或るレベルの輸送の後の、図２によるガスの濃度分布のシミュレーションを示す。 図４は、本発明による方法を実施するのに適した、他の定められたパルスシーケンスを示す。 図５ａは、パルスシーケンスの発生直後の、図４によるガスの濃度分布のシミュレーションを示す。 図５ｂは、或るレベルの輸送の後の、図４によるガスの濃度分布のシミュレーションを示す。

図１には、本発明による装置１０が示され、該装置は本発明による方法を実施するように適合されている。詳細に言うと、装置１０は酸化窒素含有ガスの第１ガス供給源１２と、酸素含有ガスの第２ガス供給源１４と、不活性ガスの第３ガス供給源１６とを有している。ガス供給源１２、１４及び１６は、例えばガス導入部２０を介して導管１８に接続されている。この構成は、パルス形態での各ガス流の次から次への容易な挿入を可能にし、これにより鋭い境界を可能にする。導管１８は管類（tubing）等として設計することができ、ガス投与装置２２に接続することができる。ガス投与装置２２は、発生されるガス流の所望の用途に依存して設計することができる。例えば治療的用途に使用される場合、ガス投与装置２２はマスクとして形成することができる。

前記各ガス並びに導管１８及びガス投与装置２２は、好ましくは、発生されるガスの流れが≦４０００の範囲内の、好ましくは≦２３００の範囲内のレイノルズ数を示すことを可能にするように形成される。この構成は、発生されたガス流が実質的に層状のガス流を形成することを可能にする。

円筒状の空気導管

の例の場合、レイノルズ数Ｒｅは、

となる。このことは、所与の流速Ｑに対して、適切に大きな直径ＤＨを選択することにより十分に小さなレイノルズ数（層流を保証するための）を実現することができることを意味する。また、層／乱流遷移を一層大きな値のＲｅにずらすために、小さな表面粗さが有利である。２０℃における空気の動粘度は約0.154cm2/sである。従って、ＤＨの下限は、

なる式により与えられる。

ガス供給源１２、１４及び１６の各々は、対応するガス又はガス混合物が設けられたガスシリンダとして形成することができる。例えば、酸化窒素含有ガスの第１ガス供給源１２は純粋な酸化窒素又は窒素内の酸化窒素の混合物を有することができる一方、酸素のための第２ガス供給源１４は純粋な酸素又は空気を有することができる。更に、不活性ガスの第３ガス供給源１６は、好ましくは、窒素を有することができる。

特に好ましい実施態様では、純粋な酸化窒素が第１ガス供給源１２内に設けられ、純粋な酸素を第２ガス供給源１４内に設けることができ、窒素を第３ガス供給源１６内に設けることができる。この構成は、例えば酸素含有ガスの及び酸化窒素含有ガスの濃度を、更なる変更無しに且つ当該方法を実行している間の如何なる状況においてさえ、所望の用途に従って調整することを可能にする。詳細には、前記酸素含有ガスは純粋な酸素及び窒素から形成することができると共に、前記酸化窒素含有ガスは酸化窒素及び窒素から形成することができる一方、前記不活性ガスは窒素である。

従って、流れ調整装置２４、２６及び２８を、ガス供給源１２、１４及び１６の各々と、導管１８又はガス導入部２０との間に設けることができる。

本発明によれば、ガスの良好に定められたパルスシーケンスが導管１８又はガス導入部２０に導入される。従って、当該装置１０は、調整装置２４、２６及び２８をガスの流れが所要のパルスシーケンスを有して発生されるように制御するための制御装置３０を更に有する。

例示としての定められたパルスシーケンスの一実施態様が、図２に示されている。図２によれば、酸素含有ガス（例えば、純粋な酸素）の間欠的な、従って不連続なフロー又は流れが、ラインａ）として示されるように供給される。該流れａ）は少なくとも１つの間隙を有する。この間隙内で又は該間隙の間において、酸化窒素含有ガス（例えば窒素と酸化窒素との混合物）の定められたパルスが供給される。このパルスは、ラインｃ）として示されている。更に、上記酸化窒素含有ガスのパルスが、該酸化窒素含有ガスのパルスより前に供給される不活性ガスの第１パルス及び該酸化窒素含有ガスのパルスより後に供給される不活性ガスの第２パルスに組み込まれ、これら不活性ガスの第１パルス及び不活性ガスの第２パルスは前記酸素含有ガスの間欠流の間隙内で供給されることが分かる。上記不活性ガスのパルスはラインｂ）として示され、窒素から形成することができる。有利には、各パルス又はガス相の間には間隙又は時間は存在しないようにする。このことは、図２によれば、酸素含有ガスのパルスは不活性ガスのパルスにより直に後続され、該不活性ガスのパルスの直後に酸化窒素含有ガスのパルスが続くことを意味する。従って、上記酸化窒素含有ガスのパルスは不活性ガスのパルスにより直に後続され、該不活性ガスのパルスの直後に酸素含有ガスのパルスが供給される。

複数の用途に対して、不活性ガス及び酸化窒素含有ガスの挿入のために短く中断される酸素含有ガスのかなり長いパルス又は流れが供給されることに注意すべきである。しかしながら、上記中断又は間隙の正確な持続時間、従って各パルスの持続時間及び長さは、所望の用途に依存して調整される。

例えば図２に示されるようなパルスシーケンスを用いた本発明による方法は、酸素が酸化窒素と混合する又は接触する危険性を低減又は完全に防止し、従って例えば二酸化窒素等の、より高い酸化状態の窒素酸化物の形成を低減又は完全に防止する。

本発明による当該方法の効果は、図３により図で視覚化することができる。詳細には、
図３の線図は空気の間欠流に基づくもので、該間欠流の間隙内では窒素の２つのパルスが供給され、これら２つのパルス内では酸化窒素と窒素との混合物のパルスが供給される。該線図は、各ガスの分圧を、当該ガス流が搬送されるチューブに沿って示している。合計圧は１atmである。当該ガス流は非乱流であると仮定されている。即ち、レイノルズ数は≦２３００であると仮定され、これは、導管の直径ＤＨと体積流量Ｑとの間の対応する式ＤＨ≧0.598mm・Ｑ［ＬSATP/min］に変換することができる。この場合、ガスの流速Ｖは、

となる。

層流及び当該空気導管の断面にわたる均一性のこれらの条件（即ち、一定した流速及び分圧）下では、（軸方向の）分圧プロファイルは、軸方向の拡散及び二酸化窒素形成反応２ＮＯ＋Ｏ２→２ＮＯ２により決定される。以下の段落で示される軸方向の座標は、当該ガス流で、即ち軸方向速度Ｖで移動する座標系内で測定されるものである。

図３ａは、ｔ＝０における、即ち当該パルスシーケンスを形成した直後の状態を示す。
−７.５cmの長さまでは、酸素及び窒素の両者が存在し、これは空気、即ち前記酸素含有ガスのパルスの存在を示している。−７.５cmにおいて、酸素の分圧はゼロに低下するが、窒素の分圧は１atmに上昇する。このことは、純粋な窒素、即ち前記第１不活性ガスパルスの存在を示す。−２.５cmから＋２.５cmまでには、酸化窒素のパルスを見ることができる。窒素の分圧は依然として１atmの範囲にある。何故なら、酸化窒素の濃度は１ｘ１０-4atm程度であるに過ぎず、残りは窒素であるからである。約＋２.５cmから＋７.５cmまでには、窒素のみが約１atmの分圧で存在し、これは前記第２不活性ガスパルスを示す。＋７.５cmにおいて、酸素の濃度及び窒素の濃度は、前記酸素含有ガスを示す空気の対応する各濃度まで、各々、上昇及び低下する。

図３ｂは、ｔ＝４における状態、即ち例えば導管１８を介しての流れの４秒後の状態を示している。各ガス（特に、酸素）が相の境界を経て隣接するパルスへと拡散することが分かる。特に、約０cmの範囲内では、酸素が酸化窒素パルスへと非常に限られた濃度で（例えば１０-9atmの程度の分圧を有して）拡散していることが分かる。しかしながら、これらの濃度は、患者が当該ガス流を吸収し又は該ガス流を排出する前の時点で酸化窒素と酸素との反応が窒素酸化物を形成するのを可能にするには遙かに低過ぎる。このことは、例えば二酸化窒素が形成されないという事実から分かる。

図３の線図は、発生されたガス流が患者まで、そして更に該患者内へ及び気管を経て肺まで輸送される挙動を示している。ｔ＝０における該線図は、ここでも、各パルスシーケンスを有する当該ガス流の発生直後の挙動を示している。時点ｔａにおいて、例えば、当該ガス流はチューブを介して流れており、時点ｔｂにおいて患者に近づいている。該ガス流は時点ｔｃにおいて更に気管まで輸送され、時点ｔｄにおいて最終的に肺又は肺胞に到達し、人体により吸収される。図３ｂに関して、呼吸周期は４秒後に殆ど完了されるので、ｔｄに関して考える場合、ｔ＝４の状態を考慮に入れることができる。上記から、当該ガス流が発生されてから各ガスが人体により吸収されるまでの時間において、高い酸化状態における窒素酸化物への酸化窒素の酸素との反応の危険性は強力に低減されるか又は完全に防止されることが分かる。

図４には、本発明による方法のための他のパルスシーケンスが示されている。図４によれば、前記酸素含有ガスは空気であり、ラインａ）として示されている。該空気の流れの間隙の間において、ここでも、酸化窒素含有ガスのパルスが導入され（ラインｄ）、該パルスは例えば窒素等の不活性ガスの２つのパルスに組み込まれる。これら不活性ガスのパルスはラインｃ）として示されている。更に、ラインａ）による前記酸素含有ガスの間隙の間には他のパルスのガスが挿入される。これらの追加のパルスは純粋な酸素を有することができるもので、第１不活性ガスパルスの直前及び第２不活性ガスパルスの直後に各々配置され、ラインｂ）により視覚化されている。ここでも、連続したガス流を発生させるために上記各パルスを次から次へと直に供給することが好ましい。

図５には、図４に対応するパルスの効果が示されている。図５の状況は、図３で使用された状況と同等のものである。しかしながら、図５のパルスシーケンスは、酸素のパルスにより後続される空気のパルスを有し、上記酸素パルスの後には酸化窒素の単一パルスを組み込んだ２つの窒素の不活性ガスパルスが設けられる。この場合、上記窒素の第２パルスには更なる酸素のパルスが後続し、該酸素パルスの後には再び空気のパルスが続く。ここでも、図５ａには、ｔ＝０における状況が示されている。−１２.５cmまでは、各濃度が空気（即ち、酸素含有ガス）の流れを示している。−１２.５cmにおいて、純粋酸素のパルスが後続するため、窒素の濃度はゼロに低下する。−７.５cmにおいては、純粋窒素のパルス（即ち、第１不活性ガスパルス）が後続するので、窒素の分圧は約１atmまで上昇し、酸素の分圧はゼロに低下する。−２.５cmから＋２.５cmまでは、酸化窒素のパルスが見られる。窒素の濃度は依然として１atmの範囲内にある。何故なら、酸化窒素の濃度は１ｘ１０-4atm程度であるに過ぎず、残りは窒素であるからである。＋７.５cmにおいて、窒素の濃度は再びゼロに低下し、酸素の濃度は上昇し、結果として純粋酸素のパルスを示す１atmの分圧となる。次いで、酸素の分圧は低下すると共に窒素の分圧は上昇し、結果として、約＋１２.５cmにおいては、前記酸素含有ガスを示す空気の対応する濃度となる。

図５ｂは、ここでも、ｔ＝４における、即ち当該導管を経る４秒の流れの後の状況を示している。ここでも、特に酸素がパルスの境界を経て拡散し得ることが分かる。しかしながら、当該濃度は、例えば殆どの用途に対して（治療的用途に対してさえ）臨界的時間内で二酸化窒素の発生を可能にするには低過ぎる。例えば０cmにおける位置において、酸素の分圧は１０-9atm程度である一方、酸化窒素の濃度は殆ど変化しないままである。

以上、本発明を図面及び上記記載において詳細に図示及び説明したが、このような図示及び説明は解説的又は例示的であって限定するものではないと見なされるべきである。即ち、本発明は開示された実施態様に限定されるものではない。開示された実施態様の他の変形例は、当業者によれば請求項に記載された発明を実施する際に図面、開示及び添付請求項の精査から理解し実施することができるものである。尚、請求項において、“有する”なる文言は他の構成要素又はステップを排除するものではなく、単数形は複数を排除するものではない。また、特定の手段が相互に異なる従属請求項に記載されているという単なる事実は、これらの手段の組み合わせが有利に使用することができないということを示すものではない。また、請求項における如何なる符号も、当該範囲を限定するものと見なされるべきでない。

Claims (10)

1. 酸素及び酸化窒素を含むガスの流れを発生する方法であって、
   少なくとも１つの間隙を有する酸素含有ガスの間欠的流れが供給され、
   前記間隙内で、酸化窒素含有ガスのパルスが供給され、
   前記酸化窒素含有ガスのパルスが、該酸化窒素含有ガスのパルスより前に供給される不活性ガスの第１パルス及び該酸化窒素含有ガスのパルスより後に供給される不活性ガスの第２パルスに組み込まれ、前記不活性ガスの第１パルス及び前記不活性ガスの第２パルスが前記酸素含有ガスの間欠的流れの前記間隙内で供給される、
   方法。
2. 前記ガスの流れが、治療的用途のためのガス投与装置に供給される請求項１に記載の方法。
3. 前記ガスの流れが、≦４０００のレイノルズ数を示す請求項１に記載の方法。
4. 前記酸素含有ガスとして空気又は酸素が使用される請求項１に記載の方法。
5. 前記酸素含有ガスが空気であり、前記不活性ガスの第１パルスより前に酸素の第１パルスが供給され、前記不活性ガスの第２パルスより後に酸素の第２パルスが供給され、前記酸素の第１及び第２パルスが前記空気の間隙内で供給される請求項４に記載の方法。
6. 前記不活性ガスの第１及び第２パルスを供給するために窒素が使用される請求項１に記載の方法。
7. 前記酸化窒素含有ガスとして窒素及び酸化窒素の混合物が使用される請求項１に記載の方法。
8. 前記ガスの流れが、≧０.０１Ｌ_SATP/min〜≦１０Ｌ_SATP/minの範囲内のＳＡＴＰ流量を示す請求項１に記載の方法。
9. 前記不活性ガスの各パルスのパルス幅Ｗ_pulseが、≧１cmから≦１０cmの範囲内にある請求項１に記載の方法。
10. 酸素及び酸化窒素を含むガスの流れを供給する装置であって、
    酸化窒素含有ガスの第１ガス供給源と、
    酸素含有ガスの第２ガス供給源と、
    不活性ガスの第３ガス供給源と、
    を有し、
    前記第１ガス供給源、第２ガス供給源及び第３ガス供給源の各々は導管に接続され、
    前記ガス供給源の各々に対して、前記導管への当該ガスの流れが調整されるのを可能にする流れ調整装置が設けられ、
    当該供給する装置が、前記流れ調整装置を請求項１ないし９の何れか一項に記載の方法に従ってガスの流れが発生されるように制御する制御装置を更に有する、
    装置。