JP2014502628A - 自己免疫および炎症性疾患におけるリンパ系内投与用の脂肪由来間葉系幹細胞 - Google Patents
自己免疫および炎症性疾患におけるリンパ系内投与用の脂肪由来間葉系幹細胞 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】 図1
Description
自己免疫疾患は、細菌、ウイルス、およびいずれかの他の外来生成物に対して身体を防御することを意味する身体の免疫系が正常に機能せず、健常な組織、細胞および器官に対して病的反応を生じるときに起こる。抗体、T細胞およびマクロファージは有利な保護を与える、しかし有害または致命的な免疫反応を引き起こす場合もありうる。
炎症は、身体の白血球および分泌される因子が我々の身体を細菌およびウイルスなどの異物による感染から保護するプロセスである。サイトカインおよびプロスタグランジンとして公知の分泌因子がこのプロセスを制御し、秩序ある自己限定的カスケードで血液または患部組織中に放出される。
IBDは、粘膜T細胞の機能障害、サイトカイン産生の変化および細胞炎症を特徴とする、慢性、特発性、再発性、および組織破壊性疾患のファミリーであって、最終的には遠位小腸および結腸粘膜の損傷に至らしめる。IBDは、臨床的に2つの表現型:クローン病(CD)と潰瘍性大腸炎に細分される。CDは、現在、有病率が0.05%である不治の自己免疫疾患であり、腹痛、直腸の出血、下痢、体重減少、皮膚および眼の障害ならびに小児における成長および性的成熟の遅延を含む一連の胃腸症状および腸外症状をもたらす慢性炎症に至らしめる。これらの症状は、患者の健康、生活の質および機能的能力に大きな影響を与えうる。CDは、慢性であり、典型的には30歳前に発症するので、患者は、一般に、生涯にわたる治療を必要とする。その病因は依然として未知であるが、CDを内因性抗原に対する免疫反応を減弱する粘膜免疫系の不全に結び付ける環境的な証拠は存在する。
慢性関節リウマチと若年発症慢性関節リウマチは炎症性関節炎の型である。関節炎は関節における炎症を記載する一般的な用語である。全てではないが、いくつかの型の関節炎は誤ちの判断による炎症である。慢性関節リウマチは世界の集団の約1%に影響を与え、本質的に手の施しようがない。慢性関節リウマチは、身体の免疫系が関節に潤滑液を分泌する滑膜を不当に異物と同定することによる自己免疫障害である。炎症が生じ、関節と周囲の軟骨および組織が損傷されるか破壊される。身体は損傷組織を瘢痕組織と置換え、その結果、関節内の正常な空間が狭くなりそして骨がお互いに融合する。
本明細書の理解を容易にするために、本発明の文脈におけるいくつかの用語および表現の意味を以下に説明する。明細書全体を通して必要に応じて、さらなる定義が含まれるであろう。
一態様において、本発明は、損傷組織(好ましくは間葉組織)を治療または修復する方法、および/またはかかる治療を必要とする被験体における炎症性および/または免疫障害に関連する1以上の症状を治療、調節、予防および/または改善する方法であって、前記被験体のリンパ系に細胞療法を含む組成物の予防上または治療上有効な量を投与するステップを含むものである前記方法を提供する。従って、さらなる態様において、本発明は、損傷組織(好ましくは、間葉組織)の治療もしくは修復において使用するための、および/または、炎症性障害および/または免疫障害に関連する1以上の症状の治療、調節、予防および/または改善のための、好ましくは、免疫調節性細胞を含む、最も好ましくは、幹細胞、調節性T細胞および/または線維芽細胞を含む細胞療法であって、リンパ系に投与する前記細胞療法を提供する。この細胞療法は、リンパ系内投与用、好ましくはリンパ系内注射用に適合されることが好ましい。
本発明によると、被験体を1以上の用量のリンパ系内投与細胞療法を用いて治療する。これらの用量の数と頻度、および各用量中の投与される細胞数が用量レジメンを形成する。本発明による使用の用量レジメンを以下に記載し、マウスモデルにおける様々なレジメンの有効性を実証するデータを実施例において提供する。
本発明の好ましい方法に用いるMSCは、好ましくは、APC(抗原提示細胞)表現型に関連するマーカーに対して陰性である。従って、前記MSCは次のマーカー:CD11b;CD11c;CD14;CD45;HLA11の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つまたは好ましくは全てに対して陰性であることが好ましい。さらに、MSCは次の細胞表面マーカー:CD31;CD34;CD133の少なくとも1つ、2つまたは好ましくは全てに対して陰性であることが好ましい。
本発明の方法に用いるのに好適なMSCは、好ましくは多分化能(multipotent)または多能性(pluripotent)幹細胞であり、少なくとも2、より好ましくは、3、4、5、6、7またはそれ以上の細胞系統に増殖しかつ分化する能力を示しうる。説明のために挙げれば、前記MSCが分化しうる細胞系統の非限定の例には、骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、腱細胞、筋細胞、心筋細胞、造血性支持間質細胞、内皮細胞、ニューロン、星状膠細胞、および肝細胞が含まれる。MSCは通常の方法によって他系列の細胞に増殖および分化することができる。分化した細胞をそれらの未分化の対応細胞から特定し、続いて単離する方法もまた、当技術分野で周知の方法により行うことができる。
MSCを単離する方法は当技術分野で公知であり、いずれの好適な方法を用いてもよい。一実施形態において、ASCの単離は次のステップ:
(i)脂肪組織のサンプルから細胞懸濁液を調製するステップ;
(ii)前記細胞懸濁液から細胞を回収するステップ;
(iii)前記細胞を、固体表面上の好適な細胞培地において、細胞が固体表面に接着しかつ増殖することが可能な条件下でインキュベーションするステップ;
(iv)インキュベーションの後に前記固体表面を洗浄して非接着細胞を取り除くステップ;
(v)少なくとも2回、かかる培地で継代した後に前記固体表面に接着したまま残る細胞を選択するステップ;および
(vi)選択した細胞集団が目的の表現型を示すことを確認するステップ
を含むものでありうる。
前記MSCはまた、ex vivoで増殖することができる。すなわち、単離後に、前記MSCを細胞培地においてex vivoで維持しかつ増殖することができる。かかる培地は、例えば、抗生物質(例えば、100単位/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン)を伴うまたは抗生物質を伴わない、および2mMグルタミン、および2〜20%ウシ胎児血清(FBS)を補充した、Dulbecco改変Eagle培地(DMEM)から構成される。使用する細胞に必要な培地および/または培地補助剤の濃度を改変または調節することは当業者の技法の範囲内である。血清はしばしば、生存と増殖のために必要な細胞因子および非細胞因子ならびに成分を含有する。血清の例には、ウシ胎児血清(FBS)、ウシ血清(BS)、子ウシ血清(CS)、胎児子ウシ血清(FCS)、新生児子ウシ血清(NCS)、ヤギ血清(GS)、ウマ血清(HS)、ブタ血清、ヒツジ血清、ウサギ血清、ラット血清(RS)などが含まれる。もし前記MSCがヒト起源であれば、細胞培地を好ましくは、自己起源のヒト血清で補充することも本発明の範囲内にある。もし補体カスケードの成分の不活化が必要と思われれば、血清を55〜65℃にて熱不活化できることは理解されている。血清濃度の調節および/または培地からの血清の離脱も、1以上の所望の細胞型の生存を促進するために利用することができる。好ましくは、前記MSCは約2%〜約25%のFBS濃度が有利であろう。他の実施形態においては、当技術分野で公知のように、MSCを一定の細胞培地[血清が血清アルブミン、血清トランスフェリン、セレン、ならびに、限定されるものでないが、インスリン、血小板由来の成長因子(PDGF)、および塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)を含む組換えタンパク質の組み合わせにより置換えられた]において増殖することができる。
一実施形態においては、MSC、調節性T細胞および/または線維芽細胞を本発明の方法における使用に先立って増殖しておくことができる。細胞を増殖する方法は、上記のように、当技術分野で公知である。
他の実施形態において、MSC、調節性T細胞および/または線維芽細胞は遺伝子工学で作製した細胞(例えば、外因性核酸による形質導入または形質移入)、またはそれらの誘導体であってもよい。
さらに他の実施形態においては、MSC、調節性T細胞および/または線維芽細胞を本発明の方法における使用に先立って照射しておくことができる。細胞の照射はそれらの増殖能力および生存時間を低減する。
さらに他の実施形態においては、MSC、調節性T細胞および/または線維芽細胞を、本発明の方法における使用に先立って、CD26アンタゴニストまたはインヒビターで処理することができる。CD26アンタゴニストおよびインヒビターは当技術分野で公知であり、限定されるものでないが、アミノメチルピリジン;P32/98;NVP DPP728;PSN9301;イソロイシンチアゾリジド;デナグリプチン;シタグリプチン;ビラダグリプチン;サクサグリプチン;アログリプチン;ジプロチンAが含まれ、かかる処理は当業者により行うことができる。
他の実施形態においては、MSC、調節性T細胞および/または線維芽細胞を、本発明の方法における使用に先立って、インターフェロンγで刺激することができる。MSCを刺激するIFN-γ処理は当技術分野で公知であり(例えば、Krampera et al、Stem Cells, 2006 Feb;24(2):386-98)、当業者により行うことができる。
さらに他の実施形態においては、MSC、調節性T細胞および/または線維芽細胞を、本発明の方法における使用に先立って、抗原で刺激することができる。MSCを刺激する抗原処理は当技術分野で公知であり、当業者により行うことができる。
さらに他の実施形態においては、MSC、調節性T細胞および/または線維芽細胞を、本発明の方法における使用に先立って、マイトマイシンCで処理することができる。MSCのマイトマイシンC処理は当技術分野で公知であり、当業者により行うことができる。
他の態様において、本発明はかかる治療を必要とする被験体における、損傷組織(好ましくは、間葉組織)を治療または修復する方法、および/または炎症性および/または免疫障害に関連する1以上の症状を治療、調節、予防、および/または改善する方法であって、前記被験体のリンパ系に、予防上または治療上有効な量の細胞療法(最も好ましくは、MSC、調節性T細胞および/または線維芽細胞を含む)含む組成物を投与するステップを含み、かつさらに抗原の前記被験体の直接リンパ系への投与を含むものである前記方法を提供する。前記抗原を、細胞療法の投与の前に、同時にまたは引き続いて投与してもよい。抗原を、細胞療法の投与の、少なくとも1、2、3、5または10時間前に、または引き続いて投与してもよい。必要な抗原の用量を当業者は容易に決定することができる。典型的には、抗原を、1μg〜500mg、典型的には50μg〜250mg、100μg〜100mg、または1mg〜50mgの用量で投与する。100μg〜100mgの抗原の用量を典型的には、上に詳述した細胞の用量、典型的には100,000〜1百万細胞、250,000〜1百万細胞、500,000〜1,000,00細胞、100,000〜500,000細胞、250,000〜500,000細胞、または100,000〜250,000細胞と組み合わせる。他の実施形態においては、100μg〜100mgの抗原の用量を、100,000細胞より少ないまたは5百万細胞より多い細胞を含む用量と組み合わせる。
本発明の全ての態様の細胞療法を、リンパ器官、最も好ましくは、末梢リンパ器官に直接投与することが特に好ましく、前記リンパ器官には、限定されるものでないが、リンパ節、最も好ましくは腋または鼠蹊リンパ節、典型的には表面鼠径リンパ節または深部鼠径リンパ節が含まれる。リンパ節を欠くかまたはそれらに欠陥がある個体においては、細胞療法をリンパ組織または免疫細胞に送達してもよい。
さらに他の態様において、本発明はリンパ系へ投与するための幹細胞、調節性T細胞および/または線維芽細胞を提供する。
材料と方法
コラーゲン誘導関節炎(CIA)マウスモデル
実験的関節炎をDBA1/(H-2q)雄マウス(6〜8週齢)において誘導した。研究開始日に各マウスの尾(身体から2〜3cm)に第1用量として、0.1ml/動物の容積の完全フロイントアジュバント(CFA)(ヒト型結核菌1mg/ml最終濃度)中のニワトリII型コラーゲン(CII)の乳濁液(1mg/ml最終濃度)を皮下注射した。コラーゲンの第1注射の21日後に第2注射(ブースター)を、各動物にCII(0.1ml/動物)の尾ではあるが第1注射と異なる位置に皮下投与した。この際、コラーゲン懸濁液は不完全フロイントアジュバント(IFA)を用いて作製した。
0:関節炎の徴候なし
1:足または1本の指の腫脹および/発赤
2:2グループの関節の炎症(腫脹および/または発赤)
3:3グループ以上の関節の炎症(腫脹および/または発赤)
4:足全体の炎症、重症の関節炎。
対照
グループA=無処置。
グループC=1用量あたり100万細胞、連続して毎日1用量の静脈内注射。全部で5用量。
グループE=1用量あたり32万細胞(16万個を右鼠蹊結節、16万個を左鼠蹊結節)のリンパ系内注射の第1用量。7日後に第2用量。全部で2用量
ビヒクル対照
グループF=リンガー溶液のリンパ系内注射。第1用量の7日後に第2用量、全部で2用量。
試験物質を尾静脈を介して滅菌翼状針(25G)を用いて静脈内に投与した。
DBA1マウスを、鼻マスクを介する2.0〜2.5%のイソフロランの吸入により麻酔し、37℃の加温プレート上に寝かせた。除毛(Veet敏感肌用除毛クリーム)および70%エタノールによる鼠径部領域の消毒後、鼠径部領域に6〜8mmの切開を行った。鼠径部脂肪内のリンパ節の位置を特定し、8μlのビヒクルまたはビヒクルとASC(2000万細胞/mlの密度で)を、30ゲージニードルを備えたHamiltonシリンジを用いてリンパ節に注射した。1または2個の結び目によって切開を縫合し、もう一方の側の鼠径リンパ節にてこの手順を繰り返した。マウスを麻酔から回復させた。7日後、この手順を繰り返した。
局所麻酔と全身鎮静のもとで、ヒト脂肪組織を脂肪吸引により得た。中空で先の丸いカニューレを、小さい切開部(直径0.5cm未満)を通して皮下空間中に入れた。穏やかに吸引しながらカニューレを脂肪組織腹壁区画を通して移動し、脂肪組織を機械的に破壊した。生理食塩水溶液および血管収縮薬エピネフリンを脂肪組織区画中に注射し、血液損失を最小化した。この方法で、治療する各患者から80〜100mlの生脂肪吸引液を得た。
結果の統計的有意性を統計プログラムGraphPad Instat 3を使用して評価した。結果を平均±標準誤差として表し、ここで(n)は動物数である。
関節炎をニワトリコラーゲンIIの注射によってDBAlマウスで誘導した。マウスが2〜4の関節炎スコアを示したときに、増殖ASCを用い、静脈内またはリンパ系内経路によってそれらを治療した。リンパ系内投与の対照には、マウスをビヒクルを用いて治療した。関節炎スコアを毎日モニタリングした(図2参照)。未治療のマウスまたはビヒクルを用いて治療したマウスは、時間に応じて増大する足の高度の炎症を示したのに対し、リンパ系内に送達した増殖ASCを用いて治療したマウスは、有意に炎症の低減を示した。さらに、リンパ系内投与の治療効果は、静脈内投与よりも高かった(図1参照)。
本研究は、DBAlマウスへのヒトASCのリンパ系内投与は(関節炎指数スコアによって示されるように)関節炎重症度の統計的に有意な低減をもたらすことを示す。
本研究の目的は、リンパ系内経路を介する投与後のコラーゲン誘導関節炎マウスモデルにおける、炎症性反応を阻止する増殖ヒトASC(eASC)の能力を研究することであった。
動物を、各グループのn=14とした7つの実験グループに分けた。
若い健常な雄DBA/1(H-2q)8週齢マウスを研究に用いた。系統DBA/1(H-2q)からのマウスを選択したのは、この系統がコラーゲンによる関節炎の誘導に高度に感受性があるからであった。これらのマウスはウシ、ブタ、ヒトおよびニワトリのII型コラーゲンに対して免疫反応を生じる。研究の開始日、各マウスの尾(身体から2〜3cm)に、第1用量のニワトリコラーゲンII型の完全フロイントアジュバント(ヒト型結核菌1mg/ml最終濃度)中の乳濁液(1mg/ml最終濃度)、0.1ml/動物の容積を皮下注射した。コラーゲンの第1注射の21日後、各動物にII型コラーゲンの第2注射(0.1ml/動物)を尾であるが第1注射と異なる位置に再び皮下投与した。この際、コラーゲン懸濁液は不完全フロイントアジュバント(ヒト型結核菌含まず)を用いて作製した。試験物質(またはビヒクル)による治療は、2〜4の関節炎指数スコアを達成した時に開始し、予め規定した時間にわたって続けた。動物間に大きな差のない各実験グループにおける関節炎指数スコアの均一性を保証するため、研究の開始に当たって、各実験グループへの動物の分布は無作為化した方式で作らなかった。代わりに、動物が2〜4の関節炎指数スコアに達すると、実験グループに割り当てた。14動物がこのスコアに達すると、1つの実験グループを完結し、試験物質またはビヒクルによる治療を開始した。これを全実験グループが構成されるまで漸次行った。試験物質は、先に表明した用量で、ハイポサーモゾルまたはリンガー乳酸溶液(ビヒクル)中の懸濁液として投与した。投与した細胞に対して示した数字は細胞の合計数(生存+非生存)である。それに関わらず、生存細胞数を投与前にそれぞれの日を確認した(トリパンブルー排除)。対照グループ(A)はいずれの治療も受けなかった。
第1日:コラーゲン懸濁液を尾の皮下に0.1mlの容積で身体からおよそ2〜3cmに注射した。
グループB:試験物質16x10 4 ASC培養細胞/神経節/日、第1日だけ(ハイポサーモゾル)
試験物質のDBA1マウスへの1回のリンパ系内投与はコラーゲンII投与により誘導された関節炎の重症度を低減した。試験物質投与の開始から第23〜31日において統計的に有意であった。前足に対するスコアだけを考えると、抗-炎症性活性は第27および28日において有意であった。対照的に、後足に対するスコアだけを考えると、抗-炎症性活性は第22〜31日において有意であった。これは、この実験グループについて観察された関節炎指数スコアの有意な低減は主に後足における効果に因ることを示唆する。
試験物質のDBA1マウスへの2回(第1日および第8日)のリンパ系内投与は、リンガー乳酸で製剤した場合も、コラーゲンII投与により誘導された関節炎の重症度を低減した。試験物質投与の開始から早くも第5日〜第41日において統計的に有意であった。前足に対するスコアだけを考えると、抗-炎症性活性はもっと一貫性がなく、第5〜7日、第9〜27日および第40〜41日に統計的有意に達した。対照的に、後足に対するスコアだけを考えると、観察された抗-炎症性活性はより一貫性があり、第7〜27日に有意に達したが、この日を超えると有意でなかった。これは、この実験グループに対して観察された関節炎指数スコアの有意な低減は第27日まで前足と後足における組み合わせ効果に因るものであり、この日付以後は主に前足の炎症低減に因ることを示唆する。
ハイポサーモゾルで製剤した場合、試験物質のDBA1マウスへの3回(第1、8および15日)のリンパ系内投与もコラーゲンII投与により誘導された関節炎の重症度を低減した。試験物質投与の開始から第8〜44日において統計的に有意であった。前足に対するスコアだけを考えると、抗-炎症性活性は第5日および次いで第9〜41日において有意であった。
試験物質のDBA1マウスへのそれぞれ15日離れた3回(第1、15および30日)のリンパ系内投与は、ハイポサーモゾルで製剤した場合、試験物質の投与開始から第15〜31日においてだけコラーゲンII投与により誘導された関節炎の重症度を低減した。前足に対するスコアだけを考えると、抗-炎症性活性は第21〜31日において有意であった。後足に対するスコアだけを考えると、観察された抗-炎症性活性はいずれのときも有意でなかった。これは、この実験グループについて観察された関節炎指数スコアの有意な低減は、ただ後足における効果に因ることを示唆する。
ビヒクルのDBA1マウスへの3回の離れた時点(第1、15および30日)でのリンパ系内投与は、グループA(無治療)と比較した場合、研究した時点のいずれにおいても関節炎の重症度に有意な効果を有しなかった。
1リンパ節当たり160,000 eASC(リンガー乳酸の製剤)の1週間離れた2回投与は関節炎の重症度を低減することを立証する(グループC)。さらに、1リンパ節当たり160,000 eASC(ハイポサーモゾル製剤)の1週間離れた3回投与はより高い治療効果を示した。ハイポサーモゾル製剤はeASCの治療能力に影響を与えない(グループD)。さらに、グループCおよびDはまた、健常な対照動物(グループG)のそれに近い全白血球数を維持し、eASCの抗炎症性効果を示す。
本研究の目的は、異なる用量のヒト増殖ASC(eASC)のリンパ系内経路を介する投与後のマウスにおける、コラーゲンにより誘導される関節炎モデルの炎症性反応を抑制する能力を比較することであった。
動物を、各グループがn=14を含む7つの実験グループに分けた。
グループB)CIAが誘導されたマウス:培養しかつ最近トリプシン処理した(160,000細胞/リンパ節/日)eASCでリンパ系内投与(右および左鼠蹊リンパ節中に:第1、第8および第15日)を介して治療した。ハイポサーモゾル製剤。
用量のDBA1マウスへの3回(第1、8および15日)のリンパ系内投与は160,000細胞の用量と比較して治療効果(関節炎 スコア)の増加を示した。さらに、それは試験物質投与の開始から早くも第4〜50日に統計的に有意であった。
この用量のDBA1マウスへの3回(第1、8および15日)のリンパ系内投与は、試験した他の2通りの用量と比較して低下はしたが、ある程度の治療効果(関節炎スコア)を示した。
このビヒクルのDBA1マウスへの3回(第1、8および15日)のリンパ系内投与は、グループAと比較した場合、研究したいずれの時点でも、関節炎の重症度に有意な効果を有しなかった。
図5に見られるように、1投与当たりの最適な合計用量は、合計用量当たり29,000細胞〜合計用量当たり320,000細胞であることが確立された。
最大推奨開始用量(MRSD)はヒト等価用量(HED)を安全因子により除することにより決定される。
eASCによるヒトリンパ系内臨床試験に対する適当な用量を提供するために、eASCの毒性学および安全データが考慮される。MRSDは単一用量に対して次の通り決定される:
(i) NOAELはマウスにおいて320,000細胞である。試験したマウスの中位体重は20gであり、これは16百万細胞/kgの用量に対応する。
コラーゲン誘導関節炎マウスモデルにおけるリンパ系内投与の効力と最適用量を治療(GLP条件のもとで)の第50日まで確認することができる。記載した数のASCを下記の用量および間隔にて各マウスに2回(1鼠蹊リンパ節「ILN」当たり1回)注射しうる。
(i)160K/リンパ節(320k用量)、ILN、第1-15-30-45-60日、最後の投与後の第14、30および180日における毒性学。80マウス、生体分布を評価するための800組織。
Claims (29)
- i)損傷組織の治療または修復;および/または
ii)炎症性障害および/または免疫障害に関連する1以上の症状の治療、調節、改善および/または予防;
の方法に使用するための幹細胞、調節性T細胞および/または線維芽細胞であって、前記細胞はリンパ系へ1用量または少なくとも12時間離れた複数用量の投与を含む用量レジメンで投与され、その用量またはそれぞれの用量は100,000〜100百万細胞を含むものである前記細胞。 - そのまたはそれぞれの用量が
(i)1百万細胞〜10百万細胞;
(ii)2百万〜10百万細胞、3百万〜10百万細胞、4百万〜10百万細胞または5百万細胞〜10百万細胞;または
(iii)5百万細胞以上
を含むものである、請求項1に記載の、前記請求項の使用のための細胞。 - そのまたはそれぞれの用量がおよそ0.5百万細胞、1百万細胞、1.5百万細胞、3百万細胞、5百万細胞または10百万細胞を含むものである、請求項1に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- そのまたはそれぞれの用量を1ml当たり10百万細胞の濃度で投与する、請求項1または請求項2に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 用量の間隔が1週間である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 少なくとも3用量を投与する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 用量を第1日、第8日および任意に第15日に投与する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- そのまたはそれぞれの用量を複数の注射により投与する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 幹細胞が間葉系幹細胞である、先行する請求項、請求項1〜20のいずれか1項に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 間葉系幹細胞が脂肪幹細胞、任意に、増殖脂肪幹細胞である、請求項9に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 脂肪幹細胞が同種異系である、請求項10に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- その方法がさらに、前記被験体のリンパ系への抗原の投与を含むものである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 幹細胞、調節性T細胞または線維芽細胞の投与の前に、同時に、または、後に、前記抗原を投与する、請求項12に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 幹細胞、調節性T細胞または線維芽細胞の投与の少なくとも1、2、3、5または10時間前にまたは投与後に前記抗原を投与する、請求項13に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 幹細胞、調節性T細胞および/または線維芽細胞をリンパ器官に投与する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- リンパ器官が末梢リンパ器官である、請求項15に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 前記末梢リンパ器官がリンパ節である、請求項16に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 前記リンパ節が腋窩または鼠径リンパ節である、請求項17に記載の、請求項17の使用のための細胞。
- 前記投与をシリンジを用いて行う、請求項1〜18のいずれか1項に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- さらに、放射線、超音波または画像処理デバイスを用いて注射針の位置をモニタリングするステップを含むものである、請求項19に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 障害が慢性関節リウマチ、セリアック病、炎症性腸疾患および多発性硬化症から成る群より選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の、前記請求項の使用のための細胞。
- 幹細胞、調節性T細胞および/または線維芽細胞のリンパ系中への用量レジメンの投与による、損傷組織を治療または修復する、および/または炎症性および/または免疫障害に関連する1以上の症状の治療、調節、予防および/または改善のための医薬品の製造における幹細胞、調節性T細胞および/または線維芽細胞の使用であって、前記投与が単一用量、または少なくとも12時間離れた複数用量を含み、そのまたはそれぞれの用量は100,000〜100百万細胞を含むものである、前記細胞の使用。
- 損傷組織を治療または修復するための、ならびに/あるいは、損傷組織を有するヒト被験体における炎症性および/または免疫障害、および/または、炎症性および/または免疫障害に関連する1以上の症状を治療、調節、予防および/または改善のための方法であって、前記被験体のリンパ系に予防上または治療上有効な幹細胞、調節性T細胞、および/または線維芽細胞を含む組成物の用量レジメンを投与するステップを含み、前記用量レジメンが単一用量、または少なくとも12時間離れた複数用量を含み、そのまたはそれぞれの用量は100,000〜100百万細胞を含むものである前記方法。
- さらに、請求項2〜21のいずれか1項に記載の特徴を含むものである、請求項22に記載の細胞の使用、または請求項23に記載の方法。
- i)幹細胞、調節性T細胞および/または線維芽細胞集団を含む医薬品、およびii)請求項23に記載の方法に対する指導書を含むキット。
- 用量レジメンでリンパ系に投与するための幹細胞、調節性T細胞または線維芽細胞。
- 用量レジメンで療法に使用するための、請求項26に記載の幹細胞、調節性T細胞または線維芽細胞。
- 幹細胞、調節性T細胞および/または線維芽細胞および抗原を含む、用量レジメンでリンパ系へ投与するための医薬組成物。
- 前記抗原がコラーゲン、グルテン、グルテン成分、ミエリンまたはミエリン成分である、請求項28に記載の医薬組成物。
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