JP2014501514A - チリダニアレルギーの治療のための低アレルゲン性ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のポリペプチドは、配列番号9に示すアミノ酸配列を含むか、または配列番号9に示すアミノ酸配列と実質的に同じアミノ酸配列を含む。「実質的に同じ」とは、配列番号9において1〜5個のアミノ酸が置換されているが、実質的に同じ生物学的活性を有する変異体を指す。
(I)Met−X−tag、
(II)Met−X、
(III)X−tag、
(IV)Met−tag−X、
(V)tag−X、
(VI)tag−X−tag、
(VII)X、および
(VIII)Met−tag−X−tag
(式中、MetはN末端メチオニン残基、Xは配列番号9に示すアミノ酸配列、tagはペプチドタグ配列(例えば(His)6)である)
のいずれか1つを含むか、またはこれらの構造のいずれか1つからなっていてもよい。
上記タグ配列は、通常5〜15アミノ酸長である。
本発明のポリペプチドは、Der p 1および/またはDer p 2よりもIgE反応性が低減されていることが好ましい。広義において「IgE反応性」とは、物質がIgE抗体と結合する能力を意味する。より具体的には、本明細書において「IgE反応性」は、本発明のポリペプチドのフラグメントが由来するアレルゲンの1つ以上に対してアレルギーを有する個体から得られたIgE抗体に本発明のポリペプチドが結合する能力を指す。
本発明のポリペプチドはT細胞反応性を有することが好ましい。本明細書において「T細胞反応性」は、物質がT細胞レセプターに特異的に結合する能力を指す。より具体的には、「T細胞反応性」は、本発明のポリペプチドがT細胞の増殖を誘導する能力を意味する。
本発明のポリペプチドは、本発明のポリペプチドのフラグメントが由来するアレルゲンの1つ以上に対してIgG応答を誘導する能力を有することが好ましい。IgG応答は、(1)非ヒト哺乳類(例えば、マウス、ラット、またはウサギ)を本発明のポリペプチドで免疫化し、(2)本発明のポリペプチドのフラグメントが由来するアレルゲンの1つ以上に特異的なIgG抗体の非ヒト哺乳類における産生量を測定することにより求めてもよい。測定されるIgG抗体はIgG1抗体であることが好ましい。工程(2)はELISAアッセイを用いて行うことが好ましい。実施例5を参照されたい。
本発明はさらに、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。遺伝コードの縮重のため、単一のポリペプチドが多数の異なるポリヌクレオチド分子によってコードされうる。本発明のポリヌクレオチドは、宿主細胞における発現によりポリペプチドを得るための発現構築物であることが好ましい。この発現構築物は当該技術分野で一般に知られている構成成分をさらに含んでもよく、このような構成成分として、プロモーター配列、抗生物質耐性因子をコードする遺伝子、複製起点などが挙げられる。本発明のポリヌクレオチドは配列番号10に示す核酸配列を含むことが好ましい。本発明のポリヌクレオチドは配列番号8に示す核酸配列を含むことがより好ましい。
Der p 2/1モザイクタンパク質を構築するため、Der p 1由来の3つのフラグメント(1.1 aa 1〜84;1.2 aa 85〜143;1.3 aa 144〜222)と、Der p 2由来の2つのフラグメント(2.1 aa 1〜53;2.2 aa 54〜129)とを、1.3、2.2、1.2、2.1、1.1の順序で再構築した(図1A)。2種のDer p 2/1モザイクタンパク質をそれぞれコードする2種の合成遺伝子は、C末端にヘキサヒスチジンタグを付加し、かつ大腸菌(ATG biosynthetics、ドイツ、メルツハウゼン)における発現のためにコドンを最適化して合成した。一方の遺伝子は、Der p 1およびDer p 2元来のアミノ酸配列をコードするDNAを含み、この配列は12個のシステイン残基を有していた(Dp 2/1C)(図1B)。他方の遺伝子は、システイン残基をセリン残基で置換した(Dp 2/1S)(図1C)。これらの合成遺伝子を発現ベクターpET17bのマルチクローニング部位のNdeI/EcoRIフラグメントにクローン化し、DNA配列をシークエンシング(ATG biosynthetics)により決定した。
Der p 2/1構築物を含有する発現ベクターを大腸菌株BL21(DE3)に導入して形質転換させた。培養液250ml中において、OD600=0.8、37℃、4時間の条件下で0.5mMイソプロピル−β−チオガラクトピラノシド(IPTG)で誘導することによりタンパク質を発現させ、4℃下で4000×g、15分間遠心分離を行い、細胞を採取した。250mlの培養液から得られた細菌ペレットを、25mMイミダゾールおよび0.1%(v/v)トリトンX−100を含む溶液(pH7.4)10ml中に再懸濁した。凍結/融解サイクル(−70℃/+50℃)を3回繰り返して細胞を溶解し、DNaseI 1μgとともに室温で10分間インキュベーションすることによりDNAを分解し、細胞残渣を遠心分離(4℃、10,000×g、30分間)にて除去した。6M塩酸グアニジン、100mM NaH2PO4、10mM Tris−Cl、pH8において室温で4時間可溶化した封入体画分のペレットからDp 2/1Cモザイクタンパク質およびDp 2/1Sモザイクタンパク質を得た。不溶性残渣を遠心分離(4℃、10,000×g、15分間)にて除去し、変性条件下で2種のモザイクタンパク質をNi−NTA樹脂アフィニティーカラム(キアゲン、ドイツ、ヒルデン)で精製した。
純度および分子質量を図2Aに示すSDS−PAGEによって調整した。2種のモザイクタンパク質のいずれにおいても、約37kDaにはっきりとしたバンドが認められた。これらのモザイクタンパク質の重合挙動に関する情報を得るために、還元条件下および非還元条件下でSDS−PAGEを行った(図2Bに示す)。還元条件下においては、β−メルカプトエタノールを含有する試料緩衝液を使用し、試料を95℃で5分間煮沸した。非還元条件下においては、β−メルカプトエタノールを含有しない試料緩衝液を使用した。還元条件下では、2種のDer p 2/1モザイクタンパク質は単量体タンパク質として出現した(図2B、レーンr)。これに対して、非還元条件では2種のDer p 2/1モザイクタンパク質は凝集体を形成したが、Der p 2/1SよりもDer p 2/1Cにおいてより多くの凝集体の形成が見られた(図2B、レーンnr)。
Der p 2/1モザイクタンパク質に対するダニアレルギー患者のIgE反応性を図4に示すドットブロット分析によって試験した。2μlのnDer p 1、rDer p 2、および2種のモザイクタンパク質(Der p 2/1CおよびDer p 2/1S)、ならびに対照としてBSA(各0.1mg/ml)をニトロセルロース膜ストリップにドットブロットした。ドットブロットしたタンパク質に対する21名のダニアレルギー患者および2種の対照(NC:非アレルギー者、BC:緩衝液対照)のIgE反応性を文献(26)の記載に従い測定した。すべてのアレルギー患者がnDer p 1およびrDer p 2に対してIgE反応陽性を示したが、そのうちの3名の患者のみ(患者1、8、および19)がDer p 2/1Cに対してIgE反応性を示し、2名の患者(患者1および8)がDer p 2/1Sに対して弱いIgE反応性を示した。それ以外の患者はすべてDer p 2/1CおよびDer p 2/1Sのいずれに対しても検出可能なIgE反応性を示さなかった。非アレルギー者(NC)の血清または血清非含有緩衝液(BC)を用いた場合、ドットブロットしたいずれのタンパク質に対しても反応性は見られなかった(図4、レーンNCおよびBC)。いずれの患者も対照タンパク質であるBSAに対してIgE反応性を示さなかった(図4)。
上記2種のモザイクタンパク質が特異的Der p 1抗体および特異的Der p 2 IgG抗体を誘導できるか否かを示すため、ウサギをDer p 2/1CまたはDer p 2/1Sで5回免疫化した(200μg/注射)。最初の免疫化においてはCFAをアジュバントとして用い、残りの4回の免疫化にはIFAをアジュバントとして用いた。これとは別に、完全フロイントアジュバント(CFA)を1回使用し、残りの2回には不完全フロイントアジュバント(IFA)を使用して、ウサギをnDer p 1またはrDer p 2で3回免疫化し(200μg/注射)、2種の野生型アレルゲンに対して特異的なIgG抗体を産生させた。いずれのDer p 2/1モザイクタンパク質も、Der p 1またはDer p 2に特異的なIgG抗体を誘導することができた(図6)。対照として、抗Der p 1ウサギ血清および抗Der p 2ウサギ血清を用いた。抗Der p 1ウサギ血清は、ドットブロットしたnDer p 1のみに陽性反応を示したが、抗Der p 2ウサギ血清はrDer p 2および上記2種のDer p 2/1モザイクタンパク質のいずれにも陽性反応を示した(図6)。ウサギ血清はいずれも、対照タンパク質であるBSAには反応性を示さなかった(図6)。
ELISA競合実験において、モザイクタンパク質Der p 2/1によって誘導されたIgG抗体を用いることにより、nDer p 1またはrDer p 2とHDMアレルギー患者IgEとの結合を阻害できるか否かを調査した。
当業者であれば、実施例1〜6において上述したものに相当する低アレルゲン性ポリペプチドをDer p 1の変異体およびDer p 2の変異体から調製できることは明らかであろう。種々のDer p 1イソアレルゲンおよびDer p 2イソアレルゲンの受託番号を以下の表に示す。
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Claims (15)
- 配列番号9に示すアミノ酸配列を含むポリペプチド。
- (I)Met−X−tag、
(II)Met−X、
(III)X−tag、
(IV)Met−tag−X、
(V)tag−X、
(VI)tag−X−tag、
(VII)X、および
(VIII)Met−tag−X−tag
(式中、Xは配列番号9に示すアミノ酸配列であり、Metはメチオニンであり、tagはペプチドタグ配列である)
からなる群から選択される構造を含む請求項1に記載のポリペプチド。 - 前記X−tag構造からなる請求項2に記載のポリペプチド。
- 前記タグが配列番号11に示すアミノ酸配列からなることを特徴とする請求項2または3に記載のポリペプチド。
- 配列番号7に示すアミノ酸配列を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 配列番号7に示すアミノ酸配列からなる請求項5に記載のポリペプチド。
- 野生型Der p 2よりもアレルゲン活性が低いことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- アレルギー性疾患の治療または予防に使用するための請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記アレルギー性疾患がチリダニに対するアレルギーであることを特徴とする請求項8に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 配列番号8または10に示す核酸配列を有する請求項10に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項10または11に記載のポリヌクレオチドを含むベクターまたはプラスミド。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項10もしくは11に記載のポリヌクレオチド、または請求項12に記載のベクターもしくはプラスミドと、薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項10もしくは11に記載のポリヌクレオチド、または請求項12に記載のベクターもしくはプラスミドと、必要に応じてアジュバントとを含むワクチン。
- 請求項10もしくは11に記載のポリヌクレオチド、または請求項12に記載のベクターもしくはプラスミドを含む宿主細胞。
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