JP2014214147A - Method of producing 2-fluoro-3-halopropanoic acid derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、２−フルオロ−３−ハロプロパン酸誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 2-fluoro-3-halopropanoic acid derivative.
α−フルオロアクリル酸エステルは、医薬（例えば、抗生物質）の合成中間体、光学繊維のさや材料用の合成中間体、塗料用材料の合成中間体、半導体レジスト材料の合成中間体、及び機能性高分子の単量体等として有用である。
従来、α−フルオロアクリル酸エステルの製法としては、例えば、強塩基の存在下で、フルオロ酢酸エステルとパラホルムアルデヒドとを反応させてα−フルオロアクリル酸エステルを得る方法であって、シュウ酸ジメチルをフルオロ酢酸エステルと混合し、当該混合物をパラホルムアルデヒドと反応させる方法が知られている（特許文献１）。
しかし、特許文献１に記載の方法には、原料化合物の毒性が高い等の問題があった。
一方、毒性が高い原料化合物を使用しないα−フルオロアクリル酸エステルの製法としては、例えば、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸と塩化チオニルを反応させ、当該混合物をアルコールで処理して、２−フルオロ−３−クロロプロパン酸エステルを合成し、これを塩基と反応させる方法が知られている（特許文献２）。
従って、２−フルオロ−３−クロロプロパン酸エステルのような２−フルオロ−３−ハロプロパン酸誘導体は、α−フルオロアクリル酸エステルの前駆体として有用であり得る。
α-Fluoroacrylic acid ester is a synthetic intermediate for pharmaceuticals (for example, antibiotics), a synthetic intermediate for optical fiber sheath materials, a synthetic intermediate for coating materials, a synthetic intermediate for semiconductor resist materials, and functionality. It is useful as a polymer monomer.
Conventionally, as a method for producing an α-fluoroacrylic acid ester, for example, a method in which an α-fluoroacrylic acid ester is obtained by reacting a fluoroacetic acid ester with paraformaldehyde in the presence of a strong base, A method of mixing with a fluoroacetate and reacting the mixture with paraformaldehyde is known (Patent Document 1).
However, the method described in Patent Document 1 has problems such as high toxicity of the raw material compound.
On the other hand, as a method for producing an α-fluoroacrylic acid ester without using a highly toxic raw material compound, for example, 2-fluoro-3-hydroxypropanoic acid and thionyl chloride are reacted, the mixture is treated with alcohol, A method of synthesizing fluoro-3-chloropropanoic acid ester and reacting it with a base is known (Patent Document 2).
Accordingly, 2-fluoro-3-halopropanoic acid derivatives such as 2-fluoro-3-chloropropanoic acid esters may be useful as precursors for α-fluoroacrylic acid esters.
特許文献２に記載の製法においては、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸を原料化合物として用いて、α−フルオロアクリル酸エステルを製造することが可能であるが、α−フルオロアクリル酸エステルは、一般に、安価で調達することが困難な化合物である。このことに起因して、特許文献２に記載の製法はコストが高いという不利点があった。
従って、本発明は、毒性が高い原料化合物を使用することなく、かつ低い製造コストで、２−フルオロ−３−ハロプロパン酸誘導体を製造できる製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、毒性が高い原料化合物を使用することなく、かつ低い製造コストでα−フルオロアクリル酸エステルを製造できる製造方法を提供することを別の目的とする。
In the production method described in Patent Document 2, it is possible to produce α-fluoroacrylic acid ester using 2-fluoro-3-hydroxypropanoic acid as a raw material compound, but α-fluoroacrylic acid ester is Generally, it is a compound that is inexpensive and difficult to procure. Due to this, the manufacturing method described in Patent Document 2 has the disadvantage of high cost.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a production method capable of producing a 2-fluoro-3-halopropanoic acid derivative without using a highly toxic raw material compound and at a low production cost.
Another object of the present invention is to provide a production method capable of producing an α-fluoroacrylic acid ester without using a raw material compound having high toxicity and at a low production cost.
本発明は、次の態様を含む。 The present invention includes the following aspects.
項１．
式（１）：
で表される化合物の製造方法であって、
式（２）：
で表される化合物を、亜硝酸塩の存在下で、求核的フッ素化剤と反応させて、式（３）：
で表される化合物を得る工程Ａ及び
前記式（３）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させて得られる溶液をアルコール又は水或いはそれらの混合物と混合して、前記式（１）で表される化合物を得る工程Ｂ
を含む製造方法。
項２．
Ｒ２が水素原子である、項１に記載の製造方法。
項３．
Ｒ１がメチル基、エチル基、テトラフルオロプロピル基、ヘキサフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、オクタフルオロペンチル基、トリデカフルオロヘキシル基又は水素原子である、項１又は２に記載の製造方法。
項４．
Ｘ１がクロロ基又はブロモ基である、項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
項５．
Ｘ１がクロロ基である、項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
項６．
前記求核的フッ素化剤が、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）である項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
項７．
前記工程Ａが、前記式（２）で表される化合物及び前記求核的フッ素化剤を含有する反応系に亜硝酸塩を添加することによって実施される、項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
項８．
前記亜硝酸塩が、前記反応系の内部温度を−５０℃〜３０℃の範囲内に保ちながら添加される、項７に記載の製造方法。
項９．
前記亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムである請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
項１０．
前記工程Ｂで用いられる前記式（１）で表される化合物が、前記工程Ａの後に酢酸エステルによって抽出及び濃縮して得られたものである、項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
項１１．
前記工程Ａが有機溶媒を用いないで実施される、項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
項１２．
式（４）：
で表される化合物の製造方法であって、
項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法により得られた前記式（１）で表される化合物を塩基と反応させて、前記式（４）で表される化合物を得る工程Ｃを含む、製造方法。
項１３．
項１２に記載の製造方法によって製造された前記式（４）で表される化合物。
Item 1.
Formula (1):
A process for producing a compound represented by
Formula (2):
Is reacted with a nucleophilic fluorinating agent in the presence of nitrite to give a compound of formula (3):
A solution obtained by reacting the compound represented by formula A and the compound represented by formula (3) with a halogenating agent is mixed with alcohol or water or a mixture thereof to obtain a compound represented by formula (1). Step B to obtain the represented compound
Manufacturing method.
Item 2.
Item 2. The production method according to Item 1, wherein R 2 is a hydrogen atom.
Item 3.
Item 3. The production method according to Item 1 or 2, wherein R 1 is a methyl group, an ethyl group, a tetrafluoropropyl group, a hexafluoropropyl group, a nonafluorobutyl group, an octafluoropentyl group, a tridecafluorohexyl group, or a hydrogen atom.
Item 4.
Item 4. The production method according to any one of Items 1 to 3, wherein X 1 is a chloro group or a bromo group.
Item 5.
Item 4. The production method according to any one of Items 1 to 3, wherein X 1 is a chloro group.
Item 6.
Item 6. The production method according to any one of Items 1 to 5, wherein the nucleophilic fluorinating agent is pyridinium poly (hydrogen fluoride).
Item 7.
In any one of Items 1 to 6, wherein the step A is performed by adding nitrite to the reaction system containing the compound represented by the formula (2) and the nucleophilic fluorinating agent. The manufacturing method as described.
Item 8.
Item 8. The production method according to Item 7, wherein the nitrite is added while maintaining an internal temperature of the reaction system in a range of -50 ° C to 30 ° C.
Item 9.
The method according to any one of claims 1 to 8, wherein the nitrite is sodium nitrite or potassium nitrite.
Item 10.
Item 10. The compound according to any one of Items 1 to 9, wherein the compound represented by the formula (1) used in Step B is obtained by extraction and concentration with an acetic ester after Step A. Production method.
Item 11.
Item 11. The production method according to any one of Items 1 to 10, wherein the step A is performed without using an organic solvent.
Item 12.
Formula (4):
A process for producing a compound represented by
The process C which makes the compound represented by the said Formula (1) obtained by the manufacturing method of any one of claim | item 1-11 react with a base, and obtains the compound represented by the said Formula (4). A manufacturing method.
Item 13.
Item 13. A compound represented by the formula (4) produced by the production method according to Item 12.
本発明によれば、毒性の高い原料化合物を使用することなく、低い製造コストで２−フルオロ−３−ハロプロパン酸誘導体を製造できる。
また、本発明によれば、毒性の高い原料化合物を使用することなく、低い製造コストでα−フルオロアクリル酸エステルを製造できる。
According to the present invention, a 2-fluoro-3-halopropanoic acid derivative can be produced at a low production cost without using a highly toxic raw material compound.
Moreover, according to the present invention, an α-fluoroacrylic acid ester can be produced at a low production cost without using a highly toxic raw material compound.
本明細書中、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等のＣ１−６アルキル基が挙げられる。
本明細書中、「１個以上のフルオロ基で置換されたアルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、テトラフルオロプロピル基（例、ＨＣＦ２ＣＦ２ＣＨ２−）、ヘキサフルオロプロピル基（例、（ＣＦ３）２ＣＨ−）、ノナフルオロブチル基、オクタフルオロペンチル基（例、ＨＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＨ２−）、トリデカフルオロヘキシル基等の１〜５個のフルオロ基で置換されたアルキル基が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール基」としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基等の５又は６員芳香族複素環基が挙げられる。
In the present specification, examples of the “alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a neopentyl group, and a hexyl group. C1-6 alkyl groups such as
In the present specification, examples of the “alkyl group substituted with one or more fluoro groups” include, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoro Ethyl group, tetrafluoropropyl group (eg, HCF 2 CF 2 CH 2 —), hexafluoropropyl group (eg, (CF 3 ) 2 CH—), nonafluorobutyl group, octafluoropentyl group (eg, HCF 2 CF 2 CF 2 CF 2 CH 2 —), an alkyl group substituted with 1 to 5 fluoro groups such as a tridecafluorohexyl group.
In the present specification, examples of the “heteroaryl group” include a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a pyrazinyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, and an oxazolyl group. , Isoxazolyl groups, oxadiazolyl groups, thiadiazolyl groups, triazolyl groups, tetrazolyl groups, triazinyl groups and the like, and 5- or 6-membered aromatic heterocyclic groups.
化合物（１）の製造方法
本発明の、式（１）：
で表される化合物（本明細書中、化合物（１）と称する場合がある。）の製造方法は、
式（２）：
で表される化合物（本明細書中、化合物（２）と称する場合がある。）を、亜硝酸ナトリウムの存在下で、求核的フッ素化剤と反応させて、式（３）：
で表される化合物を得る工程Ａ及び
前記式（３）で表される化合物（本明細書中、化合物（３）と称する場合がある。）をハロゲン化剤と反応させて得られる溶液をアルコール又は水或いはそれらの混合物と混合して、前記化合物（１）を得る工程Ｂを含む。
Method for Producing Compound (1) According to the present invention, the formula (1):
A method for producing a compound represented by (sometimes referred to as compound (1) in the present specification)
Formula (2):
Is reacted with a nucleophilic fluorinating agent in the presence of sodium nitrite to give a compound of formula (3):
A solution obtained by reacting the compound represented by formula (3) and the compound represented by the formula (3) (sometimes referred to as compound (3) in the present specification) with a halogenating agent. Or the process B which mixes with water or those mixtures, and obtains the said compound (1) is included.
化合物（４）の製造方法
本発明の式（４）：
で表される化合物（本明細書中、化合物（４）と称する場合がある。）の製造方法は、
前記本発明の化合物（１）の製造方法により得られた化合物（１）を塩基と反応させて、前記化合物（４）を得る工程Ｃを含む。
Method for Producing Compound (4) Formula (4) of the present invention:
The production method of the compound represented by (sometimes referred to as compound (4) in the present specification)
It includes the step C of obtaining the compound (4) by reacting the compound (1) obtained by the method for producing the compound (1) of the present invention with a base.
Ｒ１は、好ましくは、メチル基、エチル基、ノナフルオロブチル基、トリデカフルオロヘキシル基又は水素原子であり、より好ましくは、メチル基である。 R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, a nonafluorobutyl group, a tridecafluorohexyl group or a hydrogen atom, and more preferably a methyl group.
前記化合物（４）は、好ましくは、メチル−２−フルオロアクリレート、エチル−２−フルオロアクリレート又は２−フルオロアクリル酸であり、特に好ましくは、メチル−２−フルオロアクリレートである。 The compound (4) is preferably methyl-2-fluoroacrylate, ethyl-2-fluoroacrylate or 2-fluoroacrylic acid, particularly preferably methyl-2-fluoroacrylate.
前記化合物（１）は、好ましくは、２−フルオロ−３−クロロプロピオン酸メチル又は２−フルオロ−３−クロロプロピオン酸エチルであり、特に好ましくは、２−フルオロ−３−クロロプロピオン酸メチルである。 The compound (1) is preferably methyl 2-fluoro-3-chloropropionate or ethyl 2-fluoro-3-chloropropionate, particularly preferably methyl 2-fluoro-3-chloropropionate. .
Ｘ１は、好ましくは、クロロ基又はブロモ基であり、より好ましくはクロロ基である。 X 1 is preferably a chloro group or a bromo group, and more preferably a chloro group.
Ｒ２は、好ましくは、メチル基、エチル基又は水素原子であり、より好ましくは水素原子である。 R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group or a hydrogen atom, more preferably a hydrogen atom.
工程Ａ
工程Ａで使用される求核的フッ素化剤としては、例えば、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）（すなわち、polyhydrogen fluoride / pyridine）、ポリフッ化水素トリエチルアミン、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化銀等が挙げられる。なかでも、好ましくは、例えば、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）、ポリフッ化水素トリエチルアミンであり、より好ましくは、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）である。
求核的フッ素化剤の量は、好ましくは、化合物（２）及び亜硝酸ナトリウムが充分に溶解できる量である。本明細書中、溶質が充分に溶解できる量とは、具体的には、例えば、化合物（２）１重量部に対して３重量部以上の量である。
当該量は、求核的フッ素化剤と共に溶媒を使用する場合、減らすことができる。
当該量は、溶媒を使用しない場合、化合物（２）１重量部に対して、好ましくは、４〜５０重量部の範囲内、より好ましくは、５〜１５重量部の範囲内である。
当該量は、溶媒を使用する場合でも、化合物（２）１重量部に対して、好ましくは、０．５重量部以上、より好ましくは、１重量部以上である。
Process A
Examples of the nucleophilic fluorinating agent used in Step A include pyridinium poly (hydrogen fluoride) (that is, polyhydrogen fluoride / pyridine), polyhydrogen triethylamine, sodium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride. And silver fluoride. Among them, preferred is, for example, pyridinium poly (hydrogen fluoride) or triethylamine polyfluoride, and more preferred is pyridinium poly (hydrogen fluoride).
The amount of the nucleophilic fluorinating agent is preferably an amount that can sufficiently dissolve the compound (2) and sodium nitrite. In the present specification, the amount that the solute can sufficiently dissolve is specifically, for example, an amount of 3 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the compound (2).
The amount can be reduced when using a solvent with a nucleophilic fluorinating agent.
When the solvent is not used, the amount is preferably in the range of 4 to 50 parts by weight, more preferably in the range of 5 to 15 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound (2).
The amount is preferably 0.5 parts by weight or more, more preferably 1 part by weight or more with respect to 1 part by weight of the compound (2) even when a solvent is used.
工程Ａにおいて用いられる亜硝酸塩の形態は特に限定されず、乾燥等の前処理を施された固体であってもよく、又はこのような前処理を施されていない固体であってもよく、或いは水溶液の形態であってもよい。
当該亜硝酸塩の量は、化合物（２）１モルに対して、通常１．０〜５．０モルの範囲内であり、好ましくは１．２〜２．５モルの範囲内である。
The form of nitrite used in step A is not particularly limited, and may be a solid that has been subjected to pretreatment such as drying, or may be a solid that has not been subjected to such pretreatment, or It may be in the form of an aqueous solution.
The amount of the nitrite is usually in the range of 1.0 to 5.0 mol, preferably in the range of 1.2 to 2.5 mol, with respect to 1 mol of the compound (2).
前記工程Ａは、好ましくは、前記化合物（２）及び前記求核的フッ素化剤を含有する反応系に亜硝酸塩を添加することによって実施される。
工程Ａにおいて、亜硝酸塩は、当該反応系の内部温度を一定の範囲内に保ちながら添加される。当該内部温度は、−５０℃〜３０℃の範囲内であり、好ましくは、−３０℃〜２０℃の範囲内であり、より好ましくは、−１５℃〜１５℃の範囲内である。このように低い内部温度を保つことにより、高い収率で化合物（３）を得ることができる。
工程Ａにおいて用いられる亜硝酸塩は、好ましくは、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムである。
The step A is preferably carried out by adding nitrite to the reaction system containing the compound (2) and the nucleophilic fluorinating agent.
In step A, nitrite is added while keeping the internal temperature of the reaction system within a certain range. The internal temperature is in the range of −50 ° C. to 30 ° C., preferably in the range of −30 ° C. to 20 ° C., and more preferably in the range of −15 ° C. to 15 ° C. By maintaining such a low internal temperature, the compound (3) can be obtained with a high yield.
The nitrite used in step A is preferably sodium nitrite or potassium nitrite.
工程Ａにおいて溶媒を用いる場合、当該溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール誘導体(例：エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル)、キノリン、テトラヒドロキノリン、メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、キシレン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、プロパノール、水などの溶媒が挙げられる。
なかでも好ましくは、スルホラン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、水であり、特に好ましくは水である。
当該溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
当該溶媒の量は、例えば、前記求核的フッ素化剤だけでは充分に溶解できない化合物（２）及び亜硝酸ナトリウムが充分に溶解できるようになる量であることが好ましい。
When a solvent is used in Step A, examples of the solvent include dimethyl sulfoxide, sulfolane, dimethylformamide, dimethylacetamide, ethylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol. Derivatives (eg, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, tetraethylene glycol dimethyl ether), quinoline, tetrahydroquinoline, methylpyrrolidone, dimethylimidazolidinone, hexamethylphosphoramide, ethylene carbonate, propylene carbonate Ne DOO, xylene, toluene, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, methanol, ethanol, propanol, solvents such as water.
Of these, sulfolane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, and water are preferable, and water is particularly preferable.
The said solvent may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
The amount of the solvent is preferably an amount that can sufficiently dissolve the compound (2) and sodium nitrite that cannot be sufficiently dissolved by the nucleophilic fluorinating agent alone.
工程Ａの反応の反応時間は、例えば、収率が最大になる時間に設定すればよく、具体的には通常１５分〜１０時間であり、好ましくは３０分〜４時間の範囲内である。なお、上記反応時間とは、亜硝酸ナトリウムの添加が完全に終了した時刻から開始される時間を指す。 What is necessary is just to set reaction time of reaction of the process A to the time when a yield becomes the maximum, for example, specifically 15 minutes-10 hours normally, Preferably it exists in the range of 30 minutes-4 hours. In addition, the said reaction time refers to the time started from the time when the addition of sodium nitrite was completely completed.
工程Ａは、好ましくは、前記反応系である混合液の攪拌を行いながら実施される。 Step A is preferably carried out while stirring the mixed solution that is the reaction system.
工程Ａにおいて生成した化合物（３）は、所望により、溶媒抽出、乾燥、濾過、蒸留、濃縮、及びこれらの組み合わせ等の公知の精製方法によって精製することができる。 The compound (3) produced in the step A can be purified by a known purification method such as solvent extraction, drying, filtration, distillation, concentration, and a combination thereof, if desired.
工程Ｂ
化合物（３）として、工程Ａで得られる、化合物（３）を含有する混合物をそのまま用いてよく、或いは前述の方法で精製された化合物（３）を用いてもよい。
工程Ｂに用いられる化合物（３）は、好ましくは、前記工程Ａの後に酢酸エステルによって抽出及び濃縮して得られたものである。当該化合物（３）の損失の抑制、又は精製の簡便さの観点から、化合物（３）は、より好ましくは、水への展開、溶媒抽出、及び乾燥のみからなる精製工程を経て得られたものである。
Process B
As compound (3), the mixture containing compound (3) obtained in step A may be used as it is, or compound (3) purified by the method described above may be used.
The compound (3) used in the step B is preferably obtained by extraction and concentration with an acetic ester after the step A. From the viewpoint of suppression of loss of the compound (3) or ease of purification, the compound (3) is more preferably obtained through a purification step consisting only of development into water, solvent extraction, and drying. It is.
水への展開における水の量は、通常、工程Ａで用いた化合物（２）１重量部に対して、３〜６０重量部の範囲内、好ましくは１０〜３０重量部の範囲内である。
溶媒抽出に用いられる溶媒としては、高い回収率が得られる点で、好ましくは、例えば、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル）、芳香族炭化水素系溶媒（例、トルエン）、及び含塩素溶媒（例：ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロメタン）などの有機溶媒が挙げられる。なかでも、好ましくは、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルである。これらの溶媒は、低毒性、及び低引火性の点でも好ましい。
当該溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
当該溶媒の量は、通常、工程Ａで用いた化合物（２）１重量部に対して、３〜６０重量部の範囲内、好ましくは１０〜３０重量部の範囲内である。
The amount of water in the development to water is usually in the range of 3 to 60 parts by weight, preferably in the range of 10 to 30 parts by weight, with respect to 1 part by weight of the compound (2) used in Step A.
The solvent used for the solvent extraction is preferably an ester solvent (eg, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate), an aromatic hydrocarbon solvent (eg, toluene) in that a high recovery rate can be obtained. And organic solvents such as chlorine-containing solvents (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloromethane). Of these, ethyl acetate and butyl acetate are preferable. These solvents are also preferable in terms of low toxicity and low flammability.
The said solvent may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
The amount of the solvent is usually in the range of 3 to 60 parts by weight, preferably in the range of 10 to 30 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound (2) used in Step A.
工程Ｂにおいて用いられるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、塩化スルフリル、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられる。なかでも好ましくは、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、塩化スルフリルであり、より好ましくは、塩化チオニルである。 Examples of the halogenating agent used in Step B include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, sulfuryl chloride, hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iodide. Of these, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, and sulfuryl chloride are preferable, and thionyl chloride is more preferable.
工程Ｂは、好ましくは、前記化合物（３）又はこれを含有する混合液中にハロゲン化剤をゆっくりと加えることにより、実施される。 Step B is preferably carried out by slowly adding a halogenating agent to the compound (3) or a mixture containing the compound (3).
工程Ｂの反応の反応温度は、通常、０℃〜１２０℃の範囲内であり、より好ましくは、５０℃〜１００℃の範囲内である。 The reaction temperature of the reaction in Step B is usually in the range of 0 ° C to 120 ° C, and more preferably in the range of 50 ° C to 100 ° C.
工程Ｂの反応の反応時間は、例えば、収率が最大になる時間に設定すればよく、具体的には通常、１〜１２時間であり、好ましくは、２〜６時間である。 What is necessary is just to set the reaction time of reaction of the process B to the time when a yield becomes the maximum, for example, specifically, it is 1 to 12 hours normally, Preferably it is 2 to 6 hours.
前記化合物（３）をハロゲン化剤と反応させて得られる溶液と混合される「アルコール又は水或いはそれらの混合物」は、好ましくは、例えば、メタノールである。
当該「アルコール又は水或いはそれらの混合物」の量は、前記化合物（３）をハロゲン化剤と反応させて得られる溶液１ｇに対して、好ましくは１〜１０ｍＬの範囲内である。
当該「アルコール又は水或いはそれらの混合物」の添加によって得られる混合物は、好ましくは、−２０℃〜５０℃の範囲内温度の環境下で、５分〜２時間の範囲内の時間、攪拌される。
The “alcohol or water or a mixture thereof” mixed with a solution obtained by reacting the compound (3) with a halogenating agent is preferably, for example, methanol.
The amount of the “alcohol or water or a mixture thereof” is preferably in the range of 1 to 10 mL with respect to 1 g of a solution obtained by reacting the compound (3) with a halogenating agent.
The mixture obtained by the addition of the “alcohol or water or a mixture thereof” is preferably stirred in an environment at a temperature within a range of −20 ° C. to 50 ° C. for a time within a range of 5 minutes to 2 hours. .
工程Ｂにおいて生成した前記化合物（１）は、所望により、溶媒抽出、乾燥、濾過、蒸留、濃縮、及びこれらの組み合わせ等の公知の精製方法によって精製することができる。 The compound (1) produced in the step B can be purified by a known purification method such as solvent extraction, drying, filtration, distillation, concentration, and a combination thereof, if desired.
工程Ｃ
工程Ｂにおいて用いられる塩基としては、例えば、アルカリ土類若しくはアルカリ金属のアルコキシド、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩若しくはリン酸水素塩（例、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム）、又は環状３級アミン、非環状３級アミン若しくは複素環式芳香族アミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピペリジン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン（ＭＴＢＤ）及び２，８，９−トリイソプロピル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（ＴＴＰＵ）が挙げられる。
当該塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
Process C
Examples of the base used in Step B include alkaline earth or alkali metal alkoxides, hydroxides, carbonates, phosphates or hydrogen phosphates (eg, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide). Sodium carbonate, potassium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate), or cyclic tertiary amine, acyclic tertiary amine or heterocyclic aromatic amine (eg, trimethylamine, triethylamine) , Tributylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, piperidine, pyridine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaminopyridine), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1 , 5-diazabicyclo [4.3. ] None-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (TMG), 7-methyl- 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene (MTBD) and 2,8,9-triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo [3.3.3] Undecane (TTPU).
The said base may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
当該塩基の量は、前記化合物（３）１ｍｏｌに対して、通常１．０〜１０．０ｍｏｌの範囲内、好ましくは１．０５〜３ｍｏｌの範囲内、より好ましくは１．１〜１．５ｍｏｌの範囲内である。
工程Ｃの反応では、所望により、重合禁止剤を用いてもよい。重合禁止剤の例として、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、４−メトキシフェノール、ハイドロキノン、フェノチアジン、ベンゾキノン、フェノチアジン等が挙げられる。
当該重合禁止剤の量は、前記化合物（３）１００重量部に対して、通常０．０００３〜０．２５重量部の範囲内、好ましくは０．０００５〜０．０５重量部の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．０１重量部の範囲内である。
工程Ｃの反応の反応温度は、通常、０℃〜１５０℃の範囲内であり、より好ましくは、３０℃〜１３０℃の範囲内、更に好ましくは５０℃〜１００℃の範囲内である。
工程Ｂの反応の反応時間は、例えば、収率が最大になる時間に設定すればよい。
The amount of the base is usually in the range of 1.0 to 10.0 mol, preferably in the range of 1.05 to 3 mol, more preferably 1.1 to 1.5 mol, relative to 1 mol of the compound (3). Within range.
In the reaction of Step C, a polymerization inhibitor may be used as desired. Examples of the polymerization inhibitor include dibutylhydroxytoluene (BHT), 4-methoxyphenol, hydroquinone, phenothiazine, benzoquinone, phenothiazine and the like.
The amount of the polymerization inhibitor is usually in the range of 0.0003 to 0.25 parts by weight, preferably in the range of 0.0005 to 0.05 parts by weight, based on 100 parts by weight of the compound (3). Preferably it exists in the range of 0.001-0.01 weight part.
The reaction temperature of the reaction in Step C is usually in the range of 0 ° C to 150 ° C, more preferably in the range of 30 ° C to 130 ° C, and still more preferably in the range of 50 ° C to 100 ° C.
What is necessary is just to set reaction time of reaction of the process B to the time when a yield becomes the maximum, for example.
以下に、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
当該実施例において、化合物の確認及び定量は、フッ素ＮＭＲ測定によって行った。定量における内部標準物質としては、α，α，α−トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオライド）を用いた。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
In the examples, confirmation and quantification of the compounds were performed by fluorine NMR measurement. Α, α, α-trifluorotoluene (benzotrifluoride) was used as an internal standard substance for quantification.
実施例１
ＰＦＡ反応器に２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物１；５ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）を入れ、内部温度を５〜８℃に保ちながら、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）（ＨＦ濃度６５％、３３ｍＬ）を加えた。
得られた混合溶液を撹拌しながら、内部温度を５〜８℃に保ちながら、２時間かけて亜硝酸ナトリウム（４．９３ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。
更に２時間撹拌後、化合物ｂが７６％の転化収率で生成したことを確認した。
目的化合物ｂを含有する混合物を水（１００ｍＬ）に展開後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回抽出し、抽出液を濃縮して、淡い黄色〜淡い青色の透明な液体として、化合物２を得た（回収率７７％）。
（２）＜２−フルオロ−３−クロロプロピオン酸メチル（化合物３）の合成＞
ガラス製三口フラスコに２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物２）（１．５２ｇ，１４ｍｍｏｌ）を入れ、これに塩化チオニル（３２．８ｇ，２７５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後８０℃で４時間撹拌して、溶液を得た。
当該溶液とメタノール（１００ｍＬ）を混合し、その後室温で１５分間撹拌して、固体沈殿を含んだ黄橙色の液体として、目的化合物３を得た（転化収率９７％）。
（３） ＜α−フルオロアクリル酸メチル（化合物４）の合成＞
ガラス製三口フラスコに２−フルオロ−３−クロロプロピオン酸メチル（化合物３）（１．５５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を入れ、これに水酸化カリウムを１０重量％含有するメタノール溶液７．４１ｇを攪拌しながら滴下した。反応温度７０℃で５時間反応させた後に得られた反応混合物を精留し、α−フルオロアクリル酸メチルを得た（単離収率５１％）。
Example 1
2-amino-3-hydroxypropionic acid (compound 1 ; 5 g, 47.6 mmol) was placed in a PFA reactor, and while maintaining the internal temperature at 5 to 8 ° C., pyridinium poly (hydrogen fluoride) (HF concentration 65% , 33 mL).
While stirring the resulting mixed solution, sodium nitrite (4.93 g, 71.4 mmol) was added little by little over 2 hours while maintaining the internal temperature at 5 to 8 ° C.
After further stirring for 2 hours, it was confirmed that compound b was produced with a conversion yield of 76%.
The mixture containing the target compound b was developed in water (100 mL), extracted once with ethyl acetate (100 mL), and the extract was concentrated to obtain Compound 2 as a light yellow to light blue transparent liquid. (Recovery rate 77%).
(2) <Synthesis of methyl 2-fluoro-3-chloropropionate (Compound 3 )>
2-Fluoro-3-hydroxypropionic acid (compound 2 ) (1.52 g, 14 mmol) was placed in a glass three-necked flask, and thionyl chloride (32.8 g, 275 mmol) was slowly added dropwise thereto, and then at 80 ° C. for 4 hours. Stir to obtain a solution.
The solution and methanol (100 mL) were mixed, and then stirred at room temperature for 15 minutes to obtain the target compound 3 as a yellow-orange liquid containing a solid precipitate (conversion yield 97%).
(3) <Synthesis of methyl α-fluoroacrylate (Compound 4 )>
Methyl 2-fluoro-3-chloropropionate (compound 3 ) (1.55 g, 11 mmol) was placed in a glass three-necked flask, and 7.41 g of a methanol solution containing 10% by weight of potassium hydroxide was added dropwise thereto while stirring. did. The reaction mixture obtained after reacting at a reaction temperature of 70 ° C. for 5 hours was rectified to obtain methyl α-fluoroacrylate (isolation yield 51%).
本発明によれば、毒性の高い原料化合物を使用することなく、低い製造コストで２−フルオロ−３−ハロプロパン酸誘導体を製造できる。
また、本発明によれば、毒性の高い原料化合物を使用することなく、低い製造コストでα−フルオロアクリル酸エステルを製造できる。
According to the present invention, a 2-fluoro-3-halopropanoic acid derivative can be produced at a low production cost without using a highly toxic raw material compound.
Moreover, according to the present invention, an α-fluoroacrylic acid ester can be produced at a low production cost without using a highly toxic raw material compound.
Claims (13)
で表される化合物の製造方法であって、
式（２）：
で表される化合物を、亜硝酸塩の存在下で、求核的フッ素化剤と反応させて、式（３）：
で表される化合物を得る工程Ａ及び
前記式（３）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させて得られる溶液をアルコール又は水或いはそれらの混合物と混合して、前記式（１）で表される化合物を得る工程Ｂ
を含む製造方法。 Formula (1):
A process for producing a compound represented by
Formula (2):
Is reacted with a nucleophilic fluorinating agent in the presence of nitrite to give a compound of formula (3):
A solution obtained by reacting the compound represented by formula A and the compound represented by formula (3) with a halogenating agent is mixed with alcohol or water or a mixture thereof to obtain a compound represented by formula (1). Step B to obtain the represented compound
Manufacturing method.
で表される化合物の製造方法であって、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法により得られた前記式（１）で表される化合物を塩基と反応させて、前記式（４）で表される化合物を得る工程Ｃを含む、製造方法。 Formula (4):
A process for producing a compound represented by
The process C which makes the compound represented by the said Formula (1) obtained by the manufacturing method of any one of Claims 1-11 react with a base, and obtains the compound represented by the said Formula (4) Manufacturing method.
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