JP2014141475A - Novel skin-whitening agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な美白剤に関する。 The present invention relates to a novel whitening agent.
シミ（肝斑、老人性色素斑等を含む）、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着症は、皮膚にメラニン色素が過剰に沈着して生じるものである。このように、皮膚にメラニン色素が過剰に沈着して生じる色素沈着症は、特に女性にとって美容上好ましくないものである。 Pigmentation such as skin spots (including liver spots, senile pigment spots, etc.), freckles, sunburn, skin darkening, and melanin pigmentation caused by drugs such as steroids is caused by excessive deposition of melanin pigment on the skin. Is. Thus, pigmentation caused by excessive deposition of melanin on the skin is particularly cosmetically unfavorable for women.
メラニンにはユーメラニン（eumelanin，黒色の真性メラニン）及びフェオメラニン（pheomelanin，黄色メラニン）があり、これら２種のメラニン（黒色及び黄色）の比率によって皮膚や毛髪の色に違いが出ることが知られている（例えば、非特許文献１）。これら２種のメラニンは、メラノサイト中の細胞質顆粒メラノソームで、チロシンがチロシナーゼにより酸化されて、ドーパ、ドーパキノンが生合成され、更にドーパキノンは紫外線による自動酸化によってインドールキノン等に変化し、それらが互いに結合してユーメラニンに、また、ドーパキノンがシステインと結合してシステニルドーパに変化し、これが重合してフェオメラニンが生成される。したがって、チロシナーゼは、メラニン生成経路の律速酵素としてメラニンの生成に大きく関与している（例えば、非特許文献１）。 Melanin includes eumelanin (black melanin) and pheomelanin (yellow melanin). It is known that the color of skin and hair varies depending on the ratio of these two melanins (black and yellow). (For example, Non-Patent Document 1). These two types of melanin are cytoplasmic granule melanosomes in melanocytes. Tyrosine is oxidized by tyrosinase to biosynthesize dopa and dopaquinone. Furthermore, dopaquinone is converted to indolequinone and the like by auto-oxidation by ultraviolet rays, and they bind to each other. Then, eumelanin and dopaquinone are combined with cysteine to be converted to cystenyl dopa, which is polymerized to produce pheomelanin. Therefore, tyrosinase is greatly involved in the production of melanin as a rate-limiting enzyme in the melanin production pathway (for example, Non-Patent Document 1).
これまで、色素沈着症の予防又は治療剤（美白剤）として、ヒドロキノンが欧米で医薬品として使用されている。また、ヒドロキノンの誘導体であるメクイノールやコウジ酸、アスコルビン酸等も色素沈着抑制作用を有することが知られている。
また、アデニル酸（アデノシン一リン酸）（例えば、非特許文献２参照）は、皮膚角質層のターンオーバーを促進し、メラニンを排泄することで美白作用を有することが知られている。
しかしながら、これら従来の美白剤は、効果面、副作用等の安全性面の問題点があった。
Until now, hydroquinone has been used as a medicine in Europe and America as a preventive or therapeutic agent (whitening agent) for pigmentation. It is also known that mequinol, kojic acid, ascorbic acid and the like, which are hydroquinone derivatives, have a pigmentation inhibitory action.
Adenylic acid (adenosine monophosphate) (see, for example, Non-Patent Document 2) is known to have a whitening effect by promoting turnover of the skin stratum corneum and excreting melanin.
However, these conventional whitening agents have safety problems such as effects and side effects.
一方、エドクスジン（Edoxudine；５−エチル−２’−デオキシウリジン）は、抗ウイルス作用を示す核酸の誘導体で（例えば、特許文献１参照）、特に抗ヘルペスウイルス作用を有することが知られている（例えば、非特許文献３参照）。また、イドクスウリジン（５−ヨード−２’−デオキシウリジン）は、本邦において、眼科用抗ヘルペスウイルス剤として、単純ヘルペスに起因する角膜炎の治療に使用されている（例えば、非特許文献４参照）。しかしながら。これらの成分の美白作用については知られていない。 On the other hand, Edoxudine (5-ethyl-2′-deoxyuridine) is a derivative of a nucleic acid exhibiting an antiviral action (see, for example, Patent Document 1), and is particularly known to have an antiherpesvirus action ( For example, refer nonpatent literature 3). In addition, idoxuridine (5-iodo-2′-deoxyuridine) is used in Japan as an ophthalmic anti-herpesvirus agent to treat keratitis caused by herpes simplex (for example, Non-patent Document 4). reference). However. The whitening effect of these ingredients is not known.
本発明の課題は、優れた効果を持つ、新たな色素沈着抑制効果を有する有効成分（美白成分）を提供することである。 The subject of this invention is providing the active ingredient (whitening component) which has the outstanding effect and has the new pigmentation inhibitory effect.
本発明者らは、鋭意研究を推進した結果、以下の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理的に許容される塩が、優れた美白作用を有することを見いだし、発明を完成させた。すなわち、本発明は（１）〜（４）に関するものである。
（１）下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理的に許容される塩を有効成分とする、美白剤。
As a result of diligent research, the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent whitening action, and has completed the invention. That is, the present invention relates to (1) to (4).
(1) A whitening agent comprising a compound represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
（式中、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基群αから選ばれる基を置換基として有するＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、又はハロＣ２〜Ｃ６アルケニル基を示す。）
置換基群α：ニトロ基、シアノ基、フェニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群
（２）式（Ｉ）のＲが、エチル基又はヨウ素原子である、（１）に記載の美白剤。
（３）色素沈着症の予防又は治療剤である、（１）又は（２）に記載の美白剤。
（４）メラニン産生抑制剤である、（１）又は（２）に記載の美白剤。
(In the formula, R is a halogen atom, a C2-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkyl group having a group selected from the substituent group α as a substituent, a C2-C6 alkenyl group, or halo. Represents a C2-C6 alkenyl group.)
Substituent group α: nitro group, cyano group, phenyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 alkoxy group, halo C1-C6 alkoxy group, phenoxy group, C2-C7 acyloxy group, C1-C6 alkoxycarbonyloxy group , C1-C6 alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, mono (C1-C6 alkyl) carbamoyl group, di (C1-C6 alkyl) carbamoyl group, C1-C6 alkylthio group, and C1-C6 alkylsulfonyl group (2) The whitening agent according to (1), wherein R in formula (I) is an ethyl group or an iodine atom.
(3) The whitening agent according to (1) or (2), which is a preventive or therapeutic agent for pigmentation.
(4) The whitening agent according to (1) or (2), which is a melanin production inhibitor.
本発明の美白剤は、メラニンの産生を抑制し、優れた美白効果、特に色素沈着抑制効果を示すため、色黒を改善するための美白用として、又はシミ（肝斑、老人性色素斑等を含む）、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着症の予防又は治療用として、医薬品、医薬部外品、化粧品、健康食品に配合して優れた効果を示すことができる。 The whitening agent of the present invention suppresses the production of melanin and exhibits an excellent whitening effect, particularly a pigmentation-suppressing effect, so that it is used for whitening to improve darkness, or a stain (liver spots, senile pigment spots, etc.) Excellent in combination with pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and health foods for the prevention or treatment of pigmentation such as skin darkening caused by drugs such as freckles, sunburn, dark black and steroids. Effects can be shown.
本発明に係る美白剤は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理的に許容される塩を有効成分とする。 The whitening agent according to the present invention contains a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
（式中、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基群αから選ばれる基を置換基として有するＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、又はハロＣ２〜Ｃ６アルケニル基を示す。）
置換基群α：ニトロ基、シアノ基、フェニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群
以下に、一般式（Ｉ）で示される化合物について説明する。
(In the formula, R is a halogen atom, a C2-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkyl group having a group selected from the substituent group α as a substituent, a C2-C6 alkenyl group, or halo. Represents a C2-C6 alkenyl group.)
Substituent group α: nitro group, cyano group, phenyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 alkoxy group, halo C1-C6 alkoxy group, phenoxy group, C2-C7 acyloxy group, C1-C6 alkoxycarbonyloxy group , A C1-C6 alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono (C1-C6 alkyl) carbamoyl group, a di (C1-C6 alkyl) carbamoyl group, a C1-C6 alkylthio group, and a C1-C6 alkylsulfonyl group, The compound represented by formula (I) will be described.
本発明における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 The “halogen atom” in the present invention means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
本発明における「Ｃ２〜Ｃ６アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の、炭素数２〜６のアルカン類から形成される一価の基を意味し、例えば、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。 The “C2 to C6 alkyl group” in the present invention means a linear or branched monovalent group formed from alkanes having 2 to 6 carbon atoms, such as an ethyl group and a propyl group. Isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like.
本発明における「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素原子から形成される３〜６員環の一価の飽和炭化水素環基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。 The “C3-C6 cycloalkyl group” in the present invention means a 3- to 6-membered monovalent saturated hydrocarbon ring group formed from carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, Examples thereof include a cyclohexyl group.
本発明における「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の、炭素数１〜６のアルキル基と酸素原子から形成される、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。 The “C1 to C6 alkoxy group” in the present invention means a C1 to C6 alkyloxy group formed from a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an oxygen atom. Methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutyloxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like.
本発明における「Ｃ２〜Ｃ７アシルオキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基とカルボニルオキシ基から形成される、Ｃ２〜Ｃ７アシルオキシ基を意味し、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基等を挙げることができる。 The “C2 to C7 acyloxy group” in the present invention means a C2 to C7 acyloxy group formed from a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyloxy group. An acetyloxy group, a propionyloxy group, a butanoyloxy group, a pentanoyloxy group, etc. can be mentioned.
本発明における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基と酸素原子から形成される、一価のＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ基を意味し、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基、ペンチルオキシカルボニルオキシ基等を挙げることができる。 The “C1-C6 alkoxycarbonyloxy group” in the present invention is a monovalent C1-C6 alkoxycarbonyloxy formed from a linear or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms and an oxygen atom. Means a methoxycarbonyloxy group, an ethoxycarbonyloxy group, a propoxycarbonyloxy group, a butoxycarbonyloxy group, a pentyloxycarbonyloxy group, and the like.
本発明における「ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記のハロゲン原子を置換基として有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基の具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、（１，１−ジフルオロ）エチル基、（１，２−ジフルオロ）エチル基、（２，２，２−トリフルオロ）エチル基、（１，１，２，２−テトラフルオロ）エチル基、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロ）エチル基、１−フルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、（３，３，３−トリフルオロ）−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、（４，４，４−トリフルオロ）−ｎ−ブチル基、５−フルオロ−ｎ−ペンチル基、（５，５，５−トリフルオロ）−ｎ−ペンチル基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル基、（６，６，６−トリフルオロ）−ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。 The “halo C1-C6 alkyl group” in the present invention refers to a C1-C6 alkyl group having the above halogen atom as a substituent, and the number of halogen atoms may be one or two or more. The type of each halogen atom in the case of two or more may be the same or different. Specific examples of the halo C1-C6 alkyl group include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-bromoethyl group, (1, 1-difluoro) ethyl group, (1,2-difluoro) ethyl group, (2,2,2-trifluoro) ethyl group, (1,1,2,2-tetrafluoro) ethyl group, (1,1, 2,2,2-pentafluoro) ethyl group, 1-fluoropropyl group, 1,1-difluoropropyl group, 2,2-difluoropropyl group, 3-fluoro-n-propyl group, (3,3,3- (Trifluoro) -n-propyl group, 4-fluoro-n-butyl group, (4,4,4-trifluoro) -n-butyl group, 5-fluoro-n-pentyl group, (5,5,5- Trifluo )-N-pentyl group, 6-fluoro-n-hexyl group, and a (6,6,6-trifluoro)-n-hexyl group.
本発明における「置換基群αから選ばれる基を置換基として有するＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、下記の置換基群αから選択される置換基を有する、直鎖状又は分枝鎖状の、炭素数１〜６のアルカン類から形成される一価の基を意味し、メチル基及びＣ２〜Ｃ６アルキル基は上述の基と同義である。本発明における「置換基群αから選ばれる基を置換基として有するＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、例えば、ニトロメチル基、シアノメチル基、ベンジル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−プロポキシメチル基、２−プロポキシメチル基、フェノキシメチル基、アセトキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルバモイルメチル基、（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル基、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル基、メトルチオメチル基、メタンスルホニルメチル基、２−ニトロエチル基、２−シアノエチル基、２−フェニルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（１−プロポキシ）エチル基、２−（２−プロポキシ）エチル基、２−フェノキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、２−カルバモイルエチル基、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル基、２−（メトルチオ）エチル基、２−（メタンスルホニル）エチル基等を挙げることができる。 The “C1-C6 alkyl group having a group selected from the substituent group α as a substituent” in the present invention is a linear or branched chain having a substituent selected from the following substituent group α. Mean a monovalent group formed from alkanes having 1 to 6 carbon atoms, and a methyl group and a C2 to C6 alkyl group are as defined above. Examples of the “C1-C6 alkyl group having a substituent selected from the substituent group α” in the present invention include, for example, a nitromethyl group, a cyanomethyl group, a benzyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a methoxymethyl group, Ethoxymethyl group, 1-propoxymethyl group, 2-propoxymethyl group, phenoxymethyl group, acetoxymethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, carbamoylmethyl group, (N-methylcarbamoyl) methyl group, (N , N-dimethylcarbamoyl) methyl group, methylthiomethyl group, methanesulfonylmethyl group, 2-nitroethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-phenylethyl group, 2-cyclopropylethyl group, 2-cyclopentylethyl group, 2- Methoxyethyl group, 2 Ethoxyethyl group, 2- (1-propoxy) ethyl group, 2- (2-propoxy) ethyl group, 2-phenoxyethyl group, 2-acetoxyethyl group, 2- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, 2- (ethoxy Carbonyl) ethyl group, 2-carbamoylethyl group, 2- (N-methylcarbamoyl) ethyl group, 2- (N, N-dimethylcarbamoyl) ethyl group, 2- (metholthio) ethyl group, 2- (methanesulfonyl) ethyl Groups and the like.
本発明における「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、炭素数２〜６のアルケン類から形成される一価の基を意味し、例えば、ビニル基、アリル基、２−ブタ−２−エニル基、３−ブタ−３−エニル基、１−メチルアリル基、ペンタ−２−エニル基、１−エチルアリル基、ヘキサ−２−エニル基等を挙げることができる。ここで、本発明においては、二重結合に基づくシス体（Ｚ−体）又はトランス体（Ｅ−体）の幾何異性体を有するものは、いずれの異性体、及び異性体の混合物も包含する。 The “C 2 -C 6 alkenyl group” in the present invention is a monovalent formed from alkenes having 2 to 6 carbon atoms, which are linear or branched, and contain at least one carbon-carbon double bond. For example, vinyl group, allyl group, 2-but-2-enyl group, 3-but-3-enyl group, 1-methylallyl group, penta-2-enyl group, 1-ethylallyl group, hexa -2-enyl group and the like can be mentioned. Here, in this invention, what has the geometrical isomer of a cis-form (Z-form) or trans-form (E-form) based on a double bond includes any isomers, and a mixture of isomers. .
本発明における「ハロＣ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、上記のハロゲン原子を置換基として有する上述のＣ２〜Ｃ６アルケニル基を意味し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は、同一又は異なっていてもよい。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の具体例としては、２，２−フルオロビニル基、２−クロロアリル基、３，３−ジフルオロアリル基、３，３，３−トリフルオロ−２−ブタ−２−エニル基、３，３−ジフルオロ−３−ブタ−３−エニル基、３，３−ジフルオロ−１−メチルアリル基、５−フルオロペンタ−２−エニル基、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アリル基、６−フルオロヘキサ−２−エニル基等を挙げることができる。 The “halo C2 to C6 alkenyl group” in the present invention means the above C2 to C6 alkenyl group having the above halogen atom as a substituent, and the number of halogen atoms is one or more. The type of each halogen atom in the case of two or more may be the same or different. Specific examples of the C2-C6 alkenyl group include 2,2-fluorovinyl group, 2-chloroallyl group, 3,3-difluoroallyl group, 3,3,3-trifluoro-2-but-2-enyl group, 3,3-difluoro-3-but-3-enyl group, 3,3-difluoro-1-methylallyl group, 5-fluoropent-2-enyl group, 1- (2,2,2-trifluoroethyl) allyl Group, 6-fluorohex-2-enyl group and the like.
本発明における「置換基群α」とは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群を意味する。 The “substituent group α” in the present invention is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a phenyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halo C1-C6 alkoxy group, a phenoxy group, C2-C7. Acyloxy group, C1-C6 alkoxycarbonyloxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, mono (C1-C6 alkyl) carbamoyl group, di (C1-C6 alkyl) carbamoyl group, C1-C7 acylamino group, C1-C6 It means a group consisting of an alkoxycarbonylamino group, a C1-C6 alkylsulfonylamino group, a C1-C6 alkylthio group, and a C1-C6 alkylsulfonyl group.
本発明の一般式（Ｉ）のＲとしては、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ビニル基、アリル基、ヨウ素原子、臭素原子又は塩素原子が好ましく；エチル基及びヨウ素原子がより好ましい。 As R in the general formula (I) of the present invention, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, 2-methylpropyl group, tert-butyl group, vinyl group, allyl group, iodine atom, bromine atom or A chlorine atom is preferred; an ethyl group and an iodine atom are more preferred.
一般式（Ｉ）で表される、特に好ましい化合物として、Ｒがエチル基である下記式（Ｉ−ａ） As a particularly preferable compound represented by the general formula (I), the following formula (Ia) in which R is an ethyl group:
で表される、エドクスジン（５−エチル−２’−デオキシウリジン）又はその薬理的に許容される塩；及び
Ｒがヨウ素原子である、下記式（１−ｂ）
Edoxdine (5-ethyl-2′-deoxyuridine) or a pharmacologically acceptable salt thereof; and R is an iodine atom, represented by the following formula (1-b):
で表される、イドクスウリジン（５−イオド−２’−デオキシウリジン）又はその薬理的に許容される塩；を挙げることができる。 Idoxuridine (5-iodo-2'-deoxyuridine) or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the formula:
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理的に許容される塩としては、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機アミン塩等を挙げることができる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機の鉱酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。また、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩や、トリエチルアミン塩、ピリジニウム塩、トリス塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理的に許容される塩としては、一般式（Ｉ）で示される化合物が、エドクスジン（Ｉ−ａ）又はイドクスウリジン（Ｉ−ｂ）の場合、フリー体が好ましい。
Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) include acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and organic amine salts.
Acid addition salts include inorganic mineral salts such as hydrochloride, nitrate, sulfate, acetate, oxalate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Organic acid salts such as salts can be mentioned. In addition, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, and magnesium salt, alkaline earth metal salts, and organic amine salts such as triethylamine salt, pyridinium salt, and tris salt can be given.
As the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) in the present invention, the compound represented by the general formula (I) is an edoxine (Ia) or idoxuridine (Ib). In this case, a free body is preferable.
本発明の美白剤にかかる一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理的に許容される塩は、例えば米国特許第３５５３１９２号に記載の合成方法に準じて合成することができる。また、エドクスジン（Ｉ−ａ）やイドクスウリジン（Ｉ−ｂ）は、市販されており、これを購入して使用することも可能である。 The compound represented by the general formula (I) or the pharmacologically acceptable salt thereof according to the whitening agent of the present invention can be synthesized, for example, according to the synthesis method described in US Pat. No. 3,553,192. Edoxine (Ia) and idoxuridine (Ib) are commercially available, and can be purchased and used.
本発明の美白剤は、経口的又は非経口的に投与され、非経口的に投与される場合には、特に皮膚外用剤として使用される。非経口的に投与する製剤としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形を挙げることができる。また、本発明の美白剤は、ローション、クリーム、化粧水、乳液、フォーム剤、ファンデーション、パック剤、皮膚洗浄剤等の形態とすることもできる。 The whitening agent of the present invention is administered orally or parenterally, and is particularly used as a skin external preparation when administered parenterally. Examples of preparations administered parenterally include dosage forms such as extracts, plasters, spirits, suspensions, tinctures, ointments, poultices, liniments, lotions, and aerosols. In addition, the whitening agent of the present invention can be in the form of a lotion, cream, lotion, emulsion, foam, foundation, pack, skin cleanser and the like.
本発明の美白剤を製剤化する場合は、公知の製剤技術により、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、基剤、乳化剤、懸濁剤、分散剤、等張化剤、可塑剤、緩衝剤、安定化剤、湿潤剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、香料等を挙げることができ、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択して、適当量を加えればよい。 When formulating the whitening agent of the present invention, an appropriate formulation additive can be added to the formulation by a known formulation technique. Examples of formulation additives include excipients, binders, bases, emulsifiers, suspending agents, dispersing agents, isotonic agents, plasticizers, buffers, stabilizers, wetting agents, antioxidants, pH A regulator, a surfactant, a preservative, a colorant, a fragrance, and the like can be mentioned. The formulation additive may be appropriately selected within a range not impairing the effects of the present invention, and an appropriate amount may be added.
本発明の美白剤を、美白用として、又は色素沈着症の予防又は治療用として投与（塗布）する場合、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行ない、適当な投与量を決めればよい。
例えば、本発明の美白剤の含有量は、通常、製剤全体の０．０１〜１５重量％であり、０．５〜１０重量％が好ましく、１〜５％がより好ましい。
When the whitening agent of the present invention is administered (applied) for whitening or for prevention or treatment of pigmentation, it is appropriately examined depending on the patient's sex, age, symptoms, administration method, frequency of administration, administration time, etc. An appropriate dose may be determined.
For example, the content of the whitening agent of the present invention is usually 0.01 to 15% by weight of the whole preparation, preferably 0.5 to 10% by weight, and more preferably 1 to 5%.
本発明の美白剤は、肌の色をより白くするために投与することが可能である。また、シミ（肝斑、老人性色素斑等を含む）、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着症の予防及び／又は治療を目的に投与することもできる。 The whitening agent of the present invention can be administered to make the skin color whiter. In addition, it is administered for the purpose of prevention and / or treatment of pigmentation such as skin spots (including liver spots, senile pigment spots, etc.), freckles, sunburn, dark skin and steroids. You can also.
以下に実施例を記載して、本願発明を具体的に説明するが、本願発明は実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be specifically described by describing examples, but the present invention is not limited to the examples.
（被験薬）
エドクスジン（Ｉ−ａ）、ＡＭＰ（ＩＩ）、及び２’−デオキシウリジン（Ｉ−ｄ）は、シグマアルドリッチ社製のものを用い、チミジン（Ｉ−ｃ）及びイドクスウリジン（Ｉ−ｂ）は、和光純薬社製のものを使用した。
なお、チミジンは一般式（Ｉ）のＲがメチル基である下記式（Ｉ−ｃ）で表される化合物であり、２’−デオキシウリジンは一般式（Ｉ）のＲが水素原子である下記式（Ｉ−ｄ）で表される化合物であり、ＡＭＰは下記式（ＩＩ）で表される化合物である。
(Test drug)
Edxudine (I-a), AMP (II), and 2'-deoxyuridine (Id) were manufactured by Sigma-Aldrich, and thymidine (Ic) and idoxuridine (I-b) were A product manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used.
Thymidine is a compound represented by the following formula (Ic) in which R in the general formula (I) is a methyl group, and 2′-deoxyuridine is the following in which R in the general formula (I) is a hydrogen atom. It is a compound represented by the formula (Id), and AMP is a compound represented by the following formula (II).
（サンプル溶液の調製）
各被験物質は、DMEM（Dulbecco’s Modified Eagle Medium）培地に溶解し、フィルターろ過滅菌した後、それぞれの成分が所定の濃度となるように希釈を行い、サンプル溶液とした。各サンプル溶液にはメラニン産生刺激剤として周知のテオフィリンを溶解した（最終濃度：１ｍＭ）。
(Preparation of sample solution)
Each test substance was dissolved in a DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) medium, sterilized by filtration, and then diluted so that each component had a predetermined concentration to obtain a sample solution. Theophylline known as a melanin production stimulant was dissolved in each sample solution (final concentration: 1 mM).
＜試験例１＞チロシナーゼ発現量抑制作用の評価
チロシナーゼプロモーターを含むレポータープラスミドを安定導入したマウスメラノーマ細胞を384ウェルプレートにウェル当たり３×１０３個で播種し、１０％のFBS（fetal bovine serum）が含有されたDMEM培地中で５％（ｖ／ｖ）炭酸ガスに調整した炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃で２４時間培養した。
次いで、このプレートに各被験物質を添加し、さらに２４時間培養した後、ONE-GloＴＭ Luciferase Assay Systemのマニュアルに従って、発光量を測定した。ネガティブコントロール及びポジティブコントロールとして、周知のメラニン産生刺激剤であるテオフィリンの非添加群及びテオフィリン添加群を設定した。
この測定法で、エドクスジン（図１、２、３）、ＡＭＰ（図１）、２’−デオキシウリジン（図２）、チミジン（図３）、イドクスウリジン（図３）の発光量に与える影響を評価したところ、エドクスジン及びイドクスウリジンの２化合物が濃度依存的に発光量を抑制し、チロシナーゼ発現量の抑制効果を確認することができた。一方、一般式（Ｉ）のＲが水素原子又はメチル基の、２’−デオキシウリジン（Ｉ−ｄ）及びチミジン（Ｉ−ｃ）にはチロシナーゼ発現量の抑制効果が確認できなかった。
<Test Example 1> Evaluation of Tyrosinase Expression Level Inhibitory Action Mouse melanoma cells stably transfected with a reporter plasmid containing a tyrosinase promoter were seeded at 3 × 10 3 per well in a 384 well plate, and 10% FBS (fetal bovine serum) Was cultured in a DMEM medium containing 5% (v / v) carbon dioxide gas at 37 ° C. for 24 hours in a carbon dioxide incubator.
Next, each test substance was added to the plate and further cultured for 24 hours, and the amount of luminescence was then measured according to the ONE-Glo ™ Luciferase Assay System manual. As a negative control and a positive control, a group without addition of theophylline which is a well-known melanin production stimulator and a group with theophylline were set.
Effect of this measurement method on the amount of luminescence of edoxdin (FIGS. 1, 2 and 3), AMP (FIG. 1), 2′-deoxyuridine (FIG. 2), thymidine (FIG. 3) and idoxuridine (FIG. 3) As a result, two compounds of edoxine and idoxuridine suppressed the amount of luminescence in a concentration-dependent manner, and the effect of suppressing the expression level of tyrosinase could be confirmed. On the other hand, 2'-deoxyuridine (Id) and thymidine (Ic), in which R in the general formula (I) is a hydrogen atom or a methyl group, were not confirmed to suppress the tyrosinase expression level.
＜試験例２＞メラニン産生抑制試験
B16メラノーマ細胞を用いて、メラニン産生抑制効果を調べた。
本実験は、マウスメラノーマ（B16）細胞を６ウェルプレートにウェル当たり４．８×１０４個で播種し、１０％のFBS（Fetal Bovine Serum）が含み有されたDMEM培地中で、５％CO２、３７℃で２４時間培養した。培養の後、培地を除去し、エドクスジン、チミジン、イドクスウリジンが所定の濃度で希釈されたDMEM培地を添加し、５％CO２、３７℃で３日間培養した。
前記培養の後、培地を除去し、収集された細胞をPBS(Phosphate Buffered Saline)で洗浄し、それをトリプシンで処理して細胞を回収した。
回収された細胞は細胞数を測定し、１１００rpmで５分間遠心分離した後、上澄液を除去してペレットを得た。１Ｍ水酸化ナトリウム液５００μＬを入れて８０℃の恒温槽で３０分間処理し、細胞内のメラニンを抽出した。この液を用いてマイクロプレートリーダー（Infinite M 1000、テカンジャパン）によって４７５nmで吸光度を測定し、細胞一定数当たりのメラニン量を求めた。
測定値は、コントロール（１ｍＭ テオフィリン添加培養）群の値を１００％として各群の割合を示した（図４、図５）。
エドクスジン（図４、５）、ＡＭＰ（図４）、２’−デオキシウリジン（図４）、チミジン（図５）、イドクスウリジン（図５）のメラニン産生量を、コウジ酸を陽性対照として評価したところ、エドクスジンは濃度依存的にメラニンを抑制し、その効果は、高用量でコウジ酸０．０１％を上回る効果であった。イドクスウリジンは、コウジ酸とほぼ同等のメラニン産生抑制効果が認められた。
一方、美白効果が知られているＡＭＰは、メラニン産生抑制作用が認められなかった。また、２’−デオキシウリジン（図４）、チミジンも明らかなメラニン産生抑制作用が認められなかった。すなわち一般式（Ｉ）のＲが水素原子又はメチル基の、２’−デオキシウリジン（Ｉ−ｄ）及びチミジン（Ｉ−ｃ）にはメラニン産生抑制効果は見られなかった。
<Test Example 2> Melanin production inhibition test
B16 melanoma cells were used to examine the melanin production inhibitory effect.
In this experiment, mouse melanoma (B16) cells were seeded at 4.8 × 10 4 cells per well in a 6-well plate, and contained 5% CO 2 in DMEM medium containing 10% FBS (Fetal Bovine Serum). 2 and cultured at 37 ° C. for 24 hours. After the culture, the medium was removed, a DMEM medium in which edoxine, thymidine, and idoxuridine were diluted at a predetermined concentration was added, and the cells were cultured at 37 ° C. with 5% CO 2 for 3 days.
After the culture, the medium was removed, and the collected cells were washed with PBS (Phosphate Buffered Saline) and treated with trypsin to recover the cells.
The number of cells collected was measured and centrifuged at 1100 rpm for 5 minutes, and then the supernatant was removed to obtain a pellet. 500 μL of 1M sodium hydroxide solution was added and treated in a thermostatic bath at 80 ° C. for 30 minutes to extract intracellular melanin. Using this solution, the absorbance was measured at 475 nm with a microplate reader (Infinite M 1000, Tecan Japan), and the amount of melanin per fixed number of cells was determined.
The measured values showed the ratio of each group with the value of the control (1 mM theophylline-added culture) group as 100% (FIGS. 4 and 5).
The amount of melanin produced by edoxdin (Figs. 4 and 5), AMP (Fig. 4), 2'-deoxyuridine (Fig. 4), thymidine (Fig. 5) and idoxuridine (Fig. 5) was evaluated using kojic acid as a positive control. As a result, edoxdine inhibited melanin in a concentration-dependent manner, and the effect was higher than that of kojic acid at a high dose of 0.01%. Ixoxuridine was found to have almost the same melanin production inhibitory effect as kojic acid.
On the other hand, AMP, which is known to have a whitening effect, did not have an inhibitory effect on melanin production. Also, 2′-deoxyuridine (FIG. 4) and thymidine did not show clear melanin production inhibitory action. That is, 2'-deoxyuridine (Id) and thymidine (Ic), in which R in the general formula (I) is a hydrogen atom or a methyl group, showed no melanin production inhibitory effect.
（製剤例１）クリーム
下記の表１の成分を混合し、常法によりクリームを製造した。
(Formulation Example 1) Cream The components shown in Table 1 below were mixed, and a cream was produced by a conventional method.
（表１）
―――――――――――――――――――――――――――
ＰＥＭＵＲＥＮ ＴＲ−１１） １％水溶液 ２０．０％
３−ブチレングリコール １０．０％
エドクスジン ０．５％
水酸化ナトリウム １％水溶液 ４．０％
スクワラン １０．０％
フェノキシエタノール ０．３％
精製水 ５５．２％
―――――――――――――――――――――――――――
１）：（アクリレーツ／アクリル酸アルキル（C10-30））クロスポリマー
(Table 1)
―――――――――――――――――――――――――――
PEMUREN TR-1 1) 1% aqueous solution 20.0%
3-butylene glycol 10.0%
Edoxine 0.5%
Sodium hydroxide 1% aqueous solution 4.0%
Squalane 10.0%
Phenoxyethanol 0.3%
Purified water 55.2%
―――――――――――――――――――――――――――
1): (Acrylates / alkyl acrylate (C10-30)) crosspolymer
（製剤例２）ローション
下記の表２の成分を混合し、常法によりローションを製造した。
(Formulation Example 2) Lotion The ingredients shown in Table 2 below were mixed and a lotion was produced by a conventional method.
（表２）
―――――――――――――――――――――――――――
精製水 ７７．０％
１，３−ブチレングリコール １０．０％
エタノール １０．０％
エドクスジン ３．０％
―――――――――――――――――――――――――――
(Table 2)
―――――――――――――――――――――――――――
Purified water 77.0%
1,3-butylene glycol 10.0%
Ethanol 10.0%
Edoxine 3.0%
―――――――――――――――――――――――――――
本発明の美白剤は、優れた美白効果、色素沈着抑制効果を示すため、色黒に対する美白用、又はシミ（肝斑等を含む）、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着症の予防又は治療用の医薬品、医薬部外品、化粧品、健康食品として利用できる。 Since the whitening agent of the present invention exhibits an excellent whitening effect and pigmentation-suppressing effect, it is used for whitening against dark black, or skin caused by drugs such as stains (including liver spots), freckles, sunburn, dark black, steroids, etc. It can be used as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics and health foods for prevention or treatment of pigmentation such as melanosis.
Claims (4)
置換基群α：ニトロ基、シアノ基、フェニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群 A whitening agent comprising a compound represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Substituent group α: nitro group, cyano group, phenyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 alkoxy group, halo C1-C6 alkoxy group, phenoxy group, C2-C7 acyloxy group, C1-C6 alkoxycarbonyloxy group , C1-C6 alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, mono (C1-C6 alkyl) carbamoyl group, di (C1-C6 alkyl) carbamoyl group, C1-C6 alkylthio group, and C1-C6 alkylsulfonyl group
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