JP2014084276A - Chitosan coating solution and production method thereof, large intestine drug delivery system preparation and production method thereof - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本発明は、キトサンコーティング溶液及びその製造方法、並びに大腸ドラッグデリバリーシステム製剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a chitosan coating solution and a method for producing the same, and a colorectal drug delivery system preparation and a method for producing the same.
キトサンコーティング溶液は、食品及び医薬品分野向けの経口投与可能な製剤におけるキトサン皮膜（以下、「キトサン含有層」と称することもある）を形成するためによく用いられている（例えば、特許文献１参照）。
例えば、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤として、薬物含有固形体（以下、「素錠」と称することもある）の表面に、キトサンコーティング溶液を用いて形成したキトサン含有層と、腸溶性基材を含有するコーティング溶液を用いて形成した腸溶性基材含有層とをこの順に被覆してなる製剤が提案されている（例えば、特許文献２参照）。この提案における大腸ドラッグデリバリーシステム製剤は、大腸到達前に薬物が製剤から溶出することを抑制することができ、かつ、大腸で崩壊させることができ、非常に有用な製剤である。
The chitosan coating solution is often used to form a chitosan film (hereinafter also referred to as “chitosan-containing layer”) in an orally administrable preparation for the food and pharmaceutical fields (see, for example, Patent Document 1). ).
For example, as a large intestine drug delivery system preparation, it contains a chitosan-containing layer formed using a chitosan coating solution on the surface of a drug-containing solid (hereinafter sometimes referred to as “plain tablet”) and an enteric base material. There has been proposed a preparation obtained by coating an enteric substrate-containing layer formed using a coating solution in this order (see, for example, Patent Document 2). The large intestine drug delivery system preparation in this proposal is a very useful preparation that can suppress dissolution of the drug from the preparation before reaching the large intestine and can be disintegrated in the large intestine.
しかしながら、キトサンコーティング溶液は、薬物等を含有する固形体に対するコーティング性能が十分ではなく、また、キトサン含有層を形成した後に、腸溶性基材を含有するコーティング溶液等によってコーティングされる性能も十分ではないという問題がある。 However, the chitosan coating solution does not have sufficient coating performance for solids containing drugs, etc., and after the formation of the chitosan-containing layer, the coating performance with a coating solution containing an enteric substrate is not sufficient. There is no problem.
したがって、ムラが少なく、高品質のキトサン皮膜を効率よく形成することができ、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤等に好適に用いることができるキトサンコーティング溶液の速やかな開発が望まれているのが現状である。 Accordingly, there is currently a demand for rapid development of a chitosan coating solution that can form a high-quality chitosan film with little unevenness and can be suitably used for a large intestine drug delivery system formulation and the like. .
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、薬物等を含有する固形体に対するコーティング性能に優れ、かつ、前記固形体の表面にキトサン含有層を形成した後、腸溶性基材を含有するコーティング溶液等により、容易にコーティングされることができ、ムラが少なく、高品質のキトサン皮膜を効率よく形成することができるキトサンコーティング溶液及びその製造方法、並びに該キトサンコーティング溶液を用いた大腸ドラッグデリバリーシステム製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the above-described problems and achieve the following objects. That is, the present invention is excellent in coating performance for solids containing drugs and the like, and after forming a chitosan-containing layer on the surface of the solids, it is easily coated with a coating solution containing an enteric base material. A chitosan coating solution capable of efficiently forming a high-quality chitosan film with little unevenness, a method for producing the same, a colon drug delivery system preparation using the chitosan coating solution, and a method for producing the same The purpose is to do.
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ キトサンと、有機酸と、界面活性剤と、水とを含むキトサンコーティング溶液であって、
前記キトサンコーティング溶液のプレート法により測定した表面張力が、２０ｍＮ／ｍ〜７０ｍＮ／ｍであり、
前記キトサンコーティング溶液をフィルムとして測定した場合における前記フィルムに対する水の接触角が、２０°〜７０°であることを特徴とするキトサンコーティング溶液である。
＜２＞ キトサンコーティング溶液のプレート法により測定した表面張力が、２５ｍＮ／ｍ〜４５ｍＮ／ｍである前記＜１＞に記載のキトサンコーティング溶液である。
＜３＞ キトサンコーティング溶液をフィルムとして測定した場合における前記フィルムに対する水の接触角が、２０°〜６０°である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液である。
＜４＞ 界面活性剤がグリセリン脂肪酸エステルである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液である。
＜５＞ 前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液の製造方法であって、
水に、キトサンと、有機酸とを加え、キトサン溶解液を調製する工程と、
前記キトサン溶解液に、界面活性剤を加え、撹拌する工程とを含むことを特徴とするキトサンコーティング溶液の製造方法である。
＜６＞ 薬物含有固形体の表面に、キトサン含有層と、腸溶性基材含有層とを、この順に被覆してなり、
前記キトサン含有層が前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液を用いて形成されたことを特徴とする大腸ドラッグデリバリーシステム製剤である。
＜７＞ 前記＜６＞に記載の大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法であって、
薬物含有固形体を調製する工程と、
前記薬物含有固形体の表面にキトサン含有層を形成する工程と、
前記キトサン含有層の表面に腸溶性基材含有層を形成する工程とを含み、
前記キトサン含有層を形成する工程が、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液を用いることを特徴とする大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法である。
Means for solving the problems are as follows. That is,
<1> A chitosan coating solution containing chitosan, an organic acid, a surfactant, and water,
The surface tension measured by the plate method of the chitosan coating solution is 20 mN / m to 70 mN / m,
When the chitosan coating solution is measured as a film, the contact angle of water with the film is 20 ° to 70 °.
<2> The chitosan coating solution according to <1>, wherein the surface tension of the chitosan coating solution measured by a plate method is 25 mN / m to 45 mN / m.
<3> The chitosan coating solution according to any one of <1> to <2>, wherein a contact angle of water with respect to the film when the chitosan coating solution is measured as a film is 20 ° to 60 °.
<4> The chitosan coating solution according to any one of <1> to <3>, wherein the surfactant is a glycerin fatty acid ester.
<5> The method for producing a chitosan coating solution according to any one of <1> to <4>,
Adding chitosan and an organic acid to water to prepare a chitosan solution;
And a step of adding a surfactant to the chitosan-dissolved solution and agitating the chitosan-dissolved solution.
<6> The surface of the drug-containing solid body is coated with a chitosan-containing layer and an enteric base material-containing layer in this order,
A pharmaceutical preparation for colonic drug delivery system, wherein the chitosan-containing layer is formed using the chitosan coating solution according to any one of <1> to <4>.
<7> A method for producing a large intestine drug delivery system formulation according to <6>,
Preparing a drug-containing solid,
Forming a chitosan-containing layer on the surface of the drug-containing solid,
Forming an enteric base material-containing layer on the surface of the chitosan-containing layer,
The step of forming the chitosan-containing layer uses the chitosan coating solution according to any one of <1> to <4>, and is a method for producing a large intestine drug delivery system preparation.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、薬物等を含有する固形体に対するコーティング性能に優れ、かつ、前記固形体の表面にキトサン含有層を形成した後、腸溶性基材を含有するコーティング溶液等により、容易にコーティングされることができ、ムラが少なく、高品質のキトサン皮膜を効率よく形成することができるキトサンコーティング溶液及びその製造方法、並びに該キトサンコーティング溶液を用いた大腸ドラッグデリバリーシステム製剤及びその製造方法を提供することができる。 According to the present invention, the conventional problems can be solved, the object can be achieved, the coating performance for a solid containing a drug or the like is excellent, and a chitosan-containing layer is formed on the surface of the solid After that, a chitosan coating solution that can be easily coated with a coating solution containing an enteric base material, and that can form a high-quality chitosan film with little unevenness, and a method for producing the same, and A colon drug delivery system preparation using the chitosan coating solution and a method for producing the same can be provided.
（キトサンコーティング溶液）
本発明のキトサンコーティング溶液は、キトサンと、有機酸と、界面活性剤と、水とを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
(Chitosan coating solution)
The chitosan coating solution of the present invention contains at least chitosan, an organic acid, a surfactant, and water, and further contains other components as necessary.
＜表面張力＞
前記キトサンコーティング溶液のプレート法により測定した表面張力としては、２０ｍＮ／ｍ〜７０ｍＮ／ｍであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２５ｍＮ／ｍ〜４５ｍＮ／ｍであることが好ましい。
前記表面張力は、プレート法により測定される。
前記プレート法による表面張力γは、下記式（１）により求められる。
Ｐ＝ｍｇ＋Ｌγ・ｃｏｓθ−ｓｈρｇ ・・・ 式（１）
前記式（１）中、Ｐは「つり合う力」、ｍは「プレートの質量」、ｇは「重力加速度」、Ｌは「プレートの周囲長」、γは「表面張力」、θは「プレートと液体との接触角」、ｓは「プレートの断面積」、ｈは「沈む深さ」、ρは「液体の密度」を示す。
前記表面張力の測定に用いる装置としては、プレート法により測定することができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、自動表面張力計 ＣＢＶＰ−Ａ３型（協和界面科学株式会社製）が挙げられる。
前記表面張力の測定時の温度としては、１５℃〜３０℃とすることができる。
また、前記表面張力の測定値は、測定開始後、数値の変動が１０秒間経過しても無かった時の数値とする。また、前記測定は、複数回行い、その平均値を算出した後、水の表面張力の理論値をもとに補正して、最終的な表面張力とする。
<Surface tension>
The surface tension of the chitosan coating solution measured by the plate method is not particularly limited as long as it is 20 mN / m to 70 mN / m, and can be appropriately selected according to the purpose. The surface tension is 25 mN / m to 45 mN / m. Preferably there is.
The surface tension is measured by a plate method.
The surface tension γ by the plate method is determined by the following formula (1).
P = mg + Lγ · cos θ−shρg Formula (1)
In the formula (1), P is “balance force”, m is “plate mass”, g is “gravity acceleration”, L is “peripheral length of plate”, γ is “surface tension”, θ is “plate and “Contact angle with liquid”, s indicates “cross-sectional area of plate”, h indicates “depth of sinking”, and ρ indicates “density of liquid”.
The apparatus used for measuring the surface tension is not particularly limited as long as it can be measured by a plate method, and can be appropriately selected according to the purpose. For example, an automatic surface tension meter CBVP-A3 type (Kyowa Interface Science Co., Ltd.) Company-made).
The temperature at the time of measuring the surface tension can be 15 ° C to 30 ° C.
Further, the measured value of the surface tension is a value when there is no change in the numerical value after 10 seconds from the start of the measurement. The measurement is performed a plurality of times, the average value is calculated, and then corrected based on the theoretical value of the surface tension of water to obtain the final surface tension.
＜接触角＞
前記キトサンコーティング溶液をフィルムとして測定した場合における前記フィルムに対する水の接触角としては、２０°〜７０°であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２０°〜６０°であることが好ましい。
前記接触角は、以下のようにして測定される。
シャーレに１０ｇの前記キトサンコーティング溶液を入れ、前記シャーレを６０℃の恒温器に入れて乾燥させる。前記乾燥により前記キトサンコーティング溶液は、フィルムとなる。前記フィルムを適当な大きさに切り、スライドガラスに貼り付ける。前記スライドガラスに貼り付けたフィルムに、パスツールピペットで純水を１滴垂らし、その直後に液滴を撮影する。
前記撮影した液滴画像について、Ｐａｉｎｔ Ｓｈｏｐ Ｐｒｏ ７（コーレル社製）を用いて、前記液滴の範囲を指定し、前記液滴のピクセル数（ｈ：高さ、２ｒ：直径）を計測する。前記計測したピクセル数を下記式（２）に入力することにより、接触角θを求めることができる。
θ＝２ｔａｎ−１（ｈ／ｒ） ・・・ 式（２）
前記式（２）中、θは「接触角」、ｈは「液滴の高さ」、ｒは「液滴の半径」を示す。
前記接触角の測定時の温度としては、１５℃〜３０℃とすることができる。
<Contact angle>
The contact angle of water with respect to the film when the chitosan coating solution is measured as a film is not particularly limited as long as it is 20 ° to 70 °, and can be appropriately selected according to the purpose. It is preferable to be °.
The contact angle is measured as follows.
10 g of the chitosan coating solution is placed in a petri dish, and the petri dish is placed in a 60 ° C. incubator and dried. The chitosan coating solution becomes a film by the drying. The film is cut into an appropriate size and attached to a slide glass. One drop of pure water is dropped on the film affixed to the slide glass with a Pasteur pipette, and a droplet is photographed immediately after that.
With respect to the photographed droplet image, the range of the droplet is designated using Paint Shop Pro 7 (manufactured by Corel), and the number of pixels (h: height, 2r: diameter) of the droplet is measured. By inputting the measured number of pixels into the following formula (2), the contact angle θ can be obtained.
θ = 2 tan −1 (h / r) (2)
In the formula (2), θ represents “contact angle”, h represents “droplet height”, and r represents “droplet radius”.
The temperature at the time of measuring the contact angle can be 15 ° C to 30 ° C.
＜キトサン＞
前記キトサンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記キトサンの脱アセチル化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、有機酸への溶解性やコーティング法への適性の点で、７０モル％以上が好ましい。
前記キトサンの分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記キトサンの前記キトサンコーティング溶液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１質量％〜２０質量％が挙げられる。
<Chitosan>
There is no restriction | limiting in particular as said chitosan, According to the objective, it can select suitably.
The degree of deacetylation of chitosan is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 70 mol% or more from the viewpoint of solubility in organic acids and suitability for coating methods.
There is no restriction | limiting in particular as molecular weight of the said chitosan, According to the objective, it can select suitably.
There is no restriction | limiting in particular as content in the said chitosan coating solution of the said chitosan, According to the objective, it can select suitably, For example, 0.1 mass%-20 mass% are mentioned.
＜有機酸＞
前記有機酸を前記キトサンと共存させることにより、前記キトサンを水に容易に溶解させることができる。
前記有機酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、常圧において十分な揮発性を有する点で、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸が好ましい。これらの中でも、経済性、取り扱い性、安全性の点で、酢酸がより好ましい。
前記有機酸の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、キトサンのアミノ基当たり０．８モル当量〜２．０モル当量が好ましい。前記有機酸の使用量が、０．８モル当量未満であると、キトサンの溶解性が低く、２．０モル当量を超えると、酸の除去が効率良く行えず、耐水性を示すキトサン皮膜（キトサン含有層）を得ることが困難となることがある。
<Organic acid>
By allowing the organic acid to coexist with the chitosan, the chitosan can be easily dissolved in water.
There is no restriction | limiting in particular as said organic acid, Although it can select suitably according to the objective, Formic acid, an acetic acid, propionic acid, and a trichloroacetic acid are preferable at the point which has sufficient volatility in a normal pressure. Among these, acetic acid is more preferable in terms of economy, handleability, and safety.
There is no restriction | limiting in particular as the usage-amount of the said organic acid, Although it can select suitably according to the objective, 0.8 molar equivalent-2.0 molar equivalent is preferable per amino group of chitosan. If the amount of the organic acid used is less than 0.8 molar equivalent, the chitosan solubility is low, and if it exceeds 2.0 molar equivalent, the acid cannot be removed efficiently, and the chitosan film showing water resistance ( It may be difficult to obtain a chitosan-containing layer).
＜界面活性剤＞
前記界面活性剤としては、医薬品、食品に使用可能なものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸カルシウム、レシチン、サポニン等が挙げられる。これらの中でも、前記有機酸を効率良く除去することができる点で、グリセリン脂肪酸エステルが好ましい。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
<Surfactant>
The surfactant is not particularly limited as long as it can be used for pharmaceuticals and foods, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples of the surfactant include sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, stearoyl calcium lactate, lecithin, saponin and the like. Among these, glycerin fatty acid ester is preferable in that the organic acid can be efficiently removed. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
前記界面活性剤の前記キトサンコーティング溶液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１質量％〜２０質量％が挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as content in the said chitosan coating solution of the said surfactant, According to the objective, it can select suitably, For example, 0.1 mass%-20 mass% are mentioned.
前記界面活性剤のＨＬＢ値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５〜１８が挙げられる。好ましい界面活性剤のＨＬＢ値としては、１０〜１５である。 There is no restriction | limiting in particular as an HLB value of the said surfactant, According to the objective, it can select suitably, For example, 5-18 are mentioned. A preferable surfactant has an HLB value of 10 to 15.
＜水＞
前記水の前記キトサンコーティング溶液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、７０質量％〜９９質量％が挙げられる。
<Water>
There is no restriction | limiting in particular as content in the said chitosan coating solution of the said water, According to the objective, it can select suitably, For example, 70 mass%-99 mass% are mentioned.
＜その他の成分＞
前記キトサンコーティング溶液におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、可塑剤、フィラー等が挙げられる。
前記可塑剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセリン、ジグリセリン、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール、などが挙げられる。これらの中でも、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが好ましい。
前記フィラーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、ベントナイト、炭素数１０以上の有機酸の金属塩、などが挙げられる。
前記その他の成分の前記キトサンコーティング溶液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１質量％〜２０質量％が挙げられる。
<Other ingredients>
Other components in the chitosan coating solution are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples thereof include a plasticizer and a filler.
The plasticizer is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include polyhydric alcohols such as glycerin, diglycerin, diethylene glycol, propylene glycol, triethylene glycol, and polyethylene glycol. . Among these, glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol are preferable.
There is no restriction | limiting in particular as said filler, According to the objective, it can select suitably, For example, a talc, a bentonite, a C10 or more organic acid metal salt, etc. are mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as content in the said chitosan coating solution of the said other component, According to the objective, it can select suitably, For example, 0.1 mass%-20 mass% are mentioned.
前記キトサンコーティング溶液の粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、溶液温度２３℃において、１０ｍＰａ・ｓ〜１，０００ｍＰａ・ｓが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as a viscosity of the said chitosan coating solution, According to the objective, it can select suitably, For example, 10 mPa * s-1,000 mPa * s are mentioned at the solution temperature of 23 degreeC.
（キトサンコーティング溶液の製造方法）
前記キトサンコーティング溶液の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明のキトサンコーティング溶液の製造方法が好ましい。
本発明のキトサンコーティング溶液の製造方法は、キトサン溶解液を調製する工程（以下、「キトサン溶解液調製工程」と称することがある。）と、前記キトサン溶解液に界面活性剤を加え、撹拌する工程（以下、「撹拌工程」と称することがある。）とを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
(Method for producing chitosan coating solution)
There is no restriction | limiting in particular as a manufacturing method of the said chitosan coating solution, Although it can select suitably according to the objective, The manufacturing method of the chitosan coating solution of this invention is preferable.
The method for producing a chitosan coating solution of the present invention comprises a step of preparing a chitosan solution (hereinafter sometimes referred to as “chitosan solution preparation step”), a surfactant added to the chitosan solution, and stirring. Including at least a process (hereinafter sometimes referred to as “stirring process”), and further including other processes as necessary.
＜キトサン溶解液調製工程＞
前記キトサン溶解液調製工程は、水に、キトサンと、有機酸とを加え、キトサン溶解液を調製する工程である。
前記水に加えるキトサン及び有機酸は、キトサンを先に加えてもよいし、有機酸を先に加えてもよいし、両者を共に加えてもよい。
前記キトサン溶解液調製工程では、必要に応じて撹拌を行なってもよい。前記撹拌の方法、条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Chitosan solution preparation process>
The chitosan solution preparation step is a step of preparing chitosan solution by adding chitosan and an organic acid to water.
The chitosan and organic acid to be added to the water may be chitosan added first, the organic acid added first, or both may be added together.
In the chitosan solution preparation step, stirring may be performed as necessary. There is no restriction | limiting in particular as the method and conditions of the said stirring, According to the objective, it can select suitably.
＜撹拌工程＞
前記撹拌工程は、前記キトサン溶解液に、界面活性剤を加え、撹拌し、キトサンコーティング溶液とする工程である。
前記撹拌の方法、条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Stirring step>
The stirring step is a step of adding a surfactant to the chitosan solution and stirring to make a chitosan coating solution.
There is no restriction | limiting in particular as the method and conditions of the said stirring, According to the objective, it can select suitably.
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Other processes>
The other steps are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected depending on the purpose.
＜用途＞
前記キトサンコーティング溶液の用途としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、食品及び医薬品分野向けの経口投与可能な製剤に用いることが好ましい。これらの中でも、後述する大腸ドラッグデリバリーシステム製剤に好適に用いることができる。
<Application>
There is no restriction | limiting in particular as a use of the said chitosan coating solution, Although it can select suitably according to the objective, It is preferable to use for the formulation which can be administered orally for the foodstuffs and pharmaceutical field | area. Among these, it can use suitably for the colon drug delivery system formulation mentioned later.
（大腸ドラッグデリバリーシステム製剤）
本発明の大腸ドラッグデリバリーシステム製剤は、薬物含有固形体と、キトサン含有層と、腸溶性基材含有層とを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤は、前記薬物含有固形体の表面に、キトサン含有層と、腸溶性基材含有層とを、この順に被覆してなる。
(Colon drug delivery system formulation)
The large intestine drug delivery system preparation of the present invention comprises at least a drug-containing solid, a chitosan-containing layer, and an enteric base material-containing layer, and further contains other components as necessary.
The large intestine drug delivery system preparation is obtained by coating the surface of the drug-containing solid with a chitosan-containing layer and an enteric base material-containing layer in this order.
＜薬物含有固形体＞
前記薬物含有固形体は、薬物を少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
前記薬物含有固形体の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、顆粒、錠剤等が挙げられる。
前記薬物含有固形体の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Drug-containing solid>
The drug-containing solid body contains at least a drug, and further contains other components as necessary.
There is no restriction | limiting in particular as a shape of the said medicine containing solid body, According to the objective, it can select suitably, For example, a granule, a tablet, etc. are mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as a magnitude | size of the said drug-containing solid body, According to the objective, it can select suitably.
−薬物−
前記薬物としては、生理活性があり大腸内で吸収が可能なものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、インスリンやカルシトニンなどの胃液や腸内プロテアーゼにより容易に分解される生理活性ポリペプチドホルモン、過敏性大腸炎に有効な５−アミノサリチル酸などの抗炎症薬、セファマイシンなどのセファ系抗生物質、等が挙げられる。
前記薬物の前記薬物含有固形体における含有量としては、特に制限はなく、薬物の種類に応じて適宜選択することができる。
-Drug-
The drug is not particularly limited as long as it has physiological activity and can be absorbed in the large intestine, and can be appropriately selected according to the purpose. For example, it can be easily treated with gastric juice such as insulin or calcitonin or intestinal protease. And bioactive polypeptide hormones that are decomposed into erythrocytes, anti-inflammatory drugs such as 5-aminosalicylic acid that are effective for irritable colitis, cephatic antibiotics such as cephamycin, and the like.
The content of the drug in the drug-containing solid body is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the type of drug.
−その他の成分−
前記薬物含有固形体におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、添加剤が挙げられる。
前記添加剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖、糖アルコール、高分子化合物、無機化合物、ワックス、炭素数１０以上の有機酸の金属塩、水不溶性成分等が挙げられる。
-Other ingredients-
Other components in the drug-containing solid body are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples thereof include additives.
The additive is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include sugar, sugar alcohol, polymer compound, inorganic compound, wax, metal salt of organic acid having 10 or more carbon atoms, water An insoluble component etc. are mentioned.
前記糖としては、例えば、蔗糖、乳糖等が挙げられる。
前記糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール等が挙げられる。
前記高分子化合物としては、例えば、セルロース誘導体、デンプン類、合成高分子等が挙げられる。前記セルロース誘導体としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、エチルセルロース、等が挙げられる。前記デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプンなどのほか、カルボキシメチルスターチナトリウムなどの誘導体等が挙げられる。前記合成高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポビドン等が挙げられる。
前記無機化合物としては、例えば、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
前記ワックスとしては、例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、硬化大豆油、硬化綿実油等が挙げられる。
前記炭素数１０以上の有機酸の金属塩における炭素数１０以上の有機酸としては、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ベヘン酸等が挙げられる。前記炭素数１０以上の有機酸の金属塩における金属としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等が挙げられる。
Examples of the sugar include sucrose and lactose.
Examples of the sugar alcohol include mannitol, xylitol, erythritol, and the like.
Examples of the polymer compound include cellulose derivatives, starches, and synthetic polymers. Examples of the cellulose derivative include crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carmellose sodium, croscarmellose sodium, ethylcellulose, and the like. Examples of the starches include corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, and derivatives such as sodium carboxymethyl starch. Examples of the synthetic polymer include polyvinyl alcohol and povidone.
Examples of the inorganic compound include calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, calcium silicate, and talc.
Examples of the wax include hydrogenated castor oil, hydrogenated rapeseed oil, hydrogenated soybean oil, and hydrogenated cottonseed oil.
Examples of the organic acid having 10 or more carbon atoms in the metal salt of an organic acid having 10 or more carbon atoms include stearic acid, oleic acid, palmitic acid, myristic acid, lauric acid, and behenic acid. Examples of the metal in the metal salt of an organic acid having 10 or more carbon atoms include magnesium, calcium, and aluminum.
前記水不溶性成分としては、２０℃の水への溶解性が「１ｇ／１０，０００ｍＬ以下」であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、高分子化合物、無機化合物、ワックス、炭素数１０以上の有機酸の金属塩等が挙げられる。前記水不溶性成分は、ある程度水を吸水し、膨潤する成分であってもよい。
前記水不溶性成分は、水に溶解しないので、濃度勾配による製剤内から製剤外への溶出の流れが増長されない。そのため、たとえ水不溶性成分が吸水して膨張したとしても、薬物が製剤外へ溶出することはなく、また、水不溶性成分の膨張もキトサン含有層を破壊する前には飽和してしまうので、製剤が崩壊してしまうことがない。
前記水不溶性成分は、高分子化合物、及び無機化合物の少なくともいずれかを含むことが好ましく、更にワックス、及び炭素数１０以上の有機酸の金属塩を含有することがより好ましい。
The water-insoluble component is not particularly limited as long as the solubility in water at 20 ° C. is “1 g / 10,000 mL or less”, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples thereof include inorganic compounds, waxes, metal salts of organic acids having 10 or more carbon atoms, and the like. The water-insoluble component may be a component that absorbs water to some extent and swells.
Since the water-insoluble component does not dissolve in water, the flow of elution from the inside of the preparation to the outside of the preparation due to the concentration gradient is not increased. Therefore, even if the water-insoluble component absorbs water and expands, the drug does not elute out of the preparation, and the expansion of the water-insoluble component also saturates before the chitosan-containing layer is destroyed. Will not collapse.
The water-insoluble component preferably contains at least one of a polymer compound and an inorganic compound, and more preferably contains a wax and a metal salt of an organic acid having 10 or more carbon atoms.
前記水不溶性成分である高分子化合物としては、例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスポビドン等が挙げられる。これらの中でも、大腸に送達した際に薬物含有固形体の崩壊を促進させる効果がある点で、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスポビドンが好ましい。
前記水不溶性成分である無機化合物としては、例えば、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。これらの中でも、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウムが好ましく、成形性や流動性の点で、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムが、より好ましい。
前記水不溶性成分であるワックスとしては、例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、硬化大豆油、硬化綿実油等が挙げられる。これらの中でも、打錠を行う際に滑沢剤としても作用する点で、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油が好ましい。
前記水不溶性成分である炭素数１０以上の有機酸の金属塩における炭素数１０以上の有機酸としては、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ベヘン酸等が挙げられる。前記炭素数１０以上の有機酸の金属塩における金属としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等が挙げられる。これらの中でも、打錠を行う際に滑沢剤としても作用する点で、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムが好ましい。
Examples of the polymer compound that is a water-insoluble component include crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, corn starch, crospovidone, and the like. Among these, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, corn starch, and crospovidone are preferred because they have the effect of promoting the disintegration of the drug-containing solid when delivered to the large intestine.
Examples of the inorganic compound that is a water-insoluble component include calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, and calcium silicate. Among these, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, light anhydrous silicic acid, and calcium silicate are preferable, and calcium hydrogen phosphate and anhydrous calcium hydrogen phosphate are more preferable in terms of moldability and fluidity.
Examples of the wax that is a water-insoluble component include hydrogenated castor oil, hydrogenated rapeseed oil, hydrogenated soybean oil, and hydrogenated cottonseed oil. Among these, hydrogenated castor oil and hydrogenated rapeseed oil are preferable in that they act as a lubricant when tableting.
Examples of the organic acid having 10 or more carbon atoms in the metal salt of an organic acid having 10 or more carbon atoms that is a water-insoluble component include stearic acid, oleic acid, palmitic acid, myristic acid, lauric acid, and behenic acid. . Examples of the metal in the metal salt of an organic acid having 10 or more carbon atoms include magnesium, calcium, and aluminum. Among these, magnesium stearate and calcium stearate are preferable in that they act as a lubricant when tableting.
前記添加剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記添加剤の中でも、薄いキトサン含有層でも、大腸到達前の崩壊の抑制、及び、低分子量の薬物であっても小腸での溶出を抑制することができる点で、前記水不溶性成分を用いることが好ましい。
The said additive may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
Among the additives, a thin chitosan-containing layer, the suppression of disintegration before reaching the large intestine, and the use of the water-insoluble component in that elution in the small intestine can be suppressed even with a low molecular weight drug. Is preferred.
前記その他の成分の前記薬物含有固形体における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０質量％以上９９質量％以下が好ましく、１５質量％以上９９質量％以下がより好ましく、２０質量％以上９９質量％以下が特に好ましい。前記薬物含有固形体における水不溶性成分の含有量が、１０質量％未満であると、水溶解性成分が多いために薬物含有固形体への水の浸入が大きくなり吸水率が上昇する場合がある。 There is no restriction | limiting in particular as content in the said drug-containing solid body of the said other component, Although it can select suitably according to the objective, 10 to 99 mass% is preferable, 15 to 99 mass% is preferable. % Or less is more preferable, and 20% by mass or more and 99% by mass or less is particularly preferable. If the content of the water-insoluble component in the drug-containing solid is less than 10% by mass, water penetration into the drug-containing solid may increase due to a large amount of water-soluble components, and the water absorption rate may increase. .
＜キトサン含有層（キトサン皮膜）＞
前記キトサン含有層は、本発明の前記キトサンコーティング溶液を用いて形成される。
<Chitosan-containing layer (chitosan film)>
The chitosan-containing layer is formed using the chitosan coating solution of the present invention.
前記キトサン含有層の厚みとしては、特に制限はなく、前記薬物含有固形体の形状や質量に応じて適宜選択することができるが、例えば、前記薬物含有固形体が直径８ｍｍの錠剤である場合、その質量に対して、キトサンの質量が１．０質量％〜１０．０質量％に相当する厚みが好ましく、１．５質量％〜６．０質量％に相当する厚みがより好ましく、１．５質量％〜３．０質量％に相当する厚みが特に好ましい。前記厚みが、１．０質量％に相当する厚み未満であると、キトサン含有層が十分な厚みとなっていないため、小腸内において腸溶性基剤含有層が崩壊した後に、薬物含有固形体が大腸へ送達する前にキトサン含有層が崩壊してしまう場合があり、１０．０質量％に相当する厚みを超えると、薬物含有固形体の表面にキトサン含有層を形成するためにコーティングを行う際、コーティング時間が長期化する恐れがある。一方、前記厚みが前記のより好ましい範囲内であると、薬物含有固形体の大腸への送達が可能となり、必要なキトサン含有層を得るためのコーティング時間の短縮が図れる点で、有利である。 The thickness of the chitosan-containing layer is not particularly limited and can be appropriately selected according to the shape and mass of the drug-containing solid body.For example, when the drug-containing solid body is a tablet having a diameter of 8 mm, The thickness corresponding to the mass of chitosan is preferably 1.0% by mass to 10.0% by mass relative to the mass, more preferably the thickness corresponding to 1.5% by mass to 6.0% by mass, A thickness corresponding to mass% to 3.0 mass% is particularly preferable. When the thickness is less than 1.0% by mass, the chitosan-containing layer does not have a sufficient thickness. Therefore, after the enteric base-containing layer collapses in the small intestine, The chitosan-containing layer may collapse before delivery to the large intestine. When the thickness exceeds 10.0% by mass, coating is performed to form a chitosan-containing layer on the surface of the drug-containing solid body. The coating time may be prolonged. On the other hand, when the thickness is within the more preferable range, it is advantageous in that the drug-containing solid body can be delivered to the large intestine and the coating time for obtaining the necessary chitosan-containing layer can be shortened.
前記キトサン含有層におけるキトサンの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０質量％〜９５質量％が好ましい。前記キトサンの含有量が、３０質量％未満であると、得られるキトサン皮膜の強度が充分でなく、実用的でなく、９５質量％を超えると、有機酸残存量の低下が充分でなかったり、キトサン皮膜の耐水性が低くなったりすることがある。一方、前記キトサンの含有量が前記好ましい範囲内であると、キトサン含有層の厚みを薄くすることができる点で、有利である。 There is no restriction | limiting in particular as content of chitosan in the said chitosan content layer, Although it can select suitably according to the objective, 30 mass%-95 mass% are preferable. When the content of chitosan is less than 30% by mass, the strength of the resulting chitosan film is not sufficient and impractical, and when it exceeds 95% by mass, the decrease in the residual amount of organic acid is insufficient, The water resistance of the chitosan film may be lowered. On the other hand, when the content of chitosan is within the preferred range, it is advantageous in that the thickness of the chitosan-containing layer can be reduced.
前記キトサン皮膜における前記界面活性剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、キトサンの質量に対して、５質量％〜２００質量％が、有機酸の残存量を低下させることができる点で、好ましい。前記界面活性剤の含有量が、５質量％未満であると、有機酸残存量の低下が充分でなく、キトサン皮膜の耐水性が低くなることがあり、２００質量％を超えると、得られるキトサン皮膜の強度が充分ではなく、実用的でない。 There is no restriction | limiting in particular as content of the said surfactant in the said chitosan film | membrane, Although it can select suitably according to the objective, 5 mass%-200 mass% with respect to the mass of chitosan are organic acids. This is preferable in that the remaining amount can be reduced. When the content of the surfactant is less than 5% by mass, the remaining amount of the organic acid is not sufficiently lowered, and the water resistance of the chitosan film may be lowered. When the content exceeds 200% by mass, the resulting chitosan is obtained. The strength of the film is not sufficient and is not practical.
また、前記界面活性剤により、キトサンコーティング溶液をキトサン皮膜形成前、又は形成時に強力に攪拌することにより直径数μｍ程度の大きさの泡を安定して含ませることができる。この時、泡を含むことでキトサンコーティング溶液の体積は増大するが、この泡を含む溶液体積を、元の泡を入れる前の溶液体積で除した値を発泡倍率とし、発泡倍率が１．０倍を超えて４．０倍以下の範囲にある時、更に酸の残存量の低下が認められ、より良い耐水性や経時安定性を有するキトサン皮膜が得られる。なお、発泡倍率が４．０倍を超えることは難しく現実的でない。この泡は、キトサン皮膜形成時にもミスト中に含まれることから、乾燥時の表面積が増大し有機酸を非常に良く揮発する。よって、キトサン皮膜中の有機酸残存量を、泡を含まない場合よりも更に低減することができる。 Further, the surfactant can stably contain bubbles having a diameter of about several μm by vigorously stirring the chitosan coating solution before or during the formation of the chitosan film. At this time, the volume of the chitosan coating solution increases due to the inclusion of the foam, but the value obtained by dividing the volume of the solution containing the foam by the volume of the solution before adding the original foam is defined as the expansion ratio, and the expansion ratio is 1.0. When the amount is in the range of more than twice and not more than 4.0 times, the remaining amount of the acid is further decreased, and a chitosan film having better water resistance and stability over time can be obtained. Note that it is difficult and impractical for the expansion ratio to exceed 4.0 times. Since these bubbles are also contained in the mist during the formation of the chitosan film, the surface area during drying increases and the organic acid is volatilized very well. Therefore, the remaining amount of organic acid in the chitosan film can be further reduced as compared with the case where no foam is contained.
＜腸溶性基材含有層＞
前記腸溶性基材含有層は、腸溶性基材を少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
前記腸溶性基材含有層は、前記キトサン含有層表面に腸溶性基材を少なくとも含む腸溶性基材含有溶液を、塗布したり、噴霧したりする等により、形成することができる。
<Enteric base material containing layer>
The enteric base material-containing layer contains at least an enteric base material, and further contains other components as necessary.
The enteric substrate-containing layer can be formed by applying or spraying an enteric substrate-containing solution containing at least an enteric substrate on the surface of the chitosan-containing layer.
−腸溶性基材含有溶液−
前記腸溶性基材含有溶液は、少なくとも腸溶性基材を含有し、必要に応じてその他の成分を含有する。
-Enteric substrate-containing solution-
The enteric substrate-containing solution contains at least an enteric substrate and, if necessary, other components.
−−腸溶性基材−−
前記腸溶性基材は、胃で溶解せず、小腸で溶解する皮膜を形成する成分である。
前記腸溶性基材としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、水性シェラック等が挙げられる。これらの中でも、ＣＭＥＣやＨＰＭＣＰが、薬物含有固形体内部への水の浸入を最も防ぐことができる点で、好ましい。
--Enteric base material--
The enteric base material is a component that forms a film that does not dissolve in the stomach but dissolves in the small intestine.
There is no restriction | limiting in particular as said enteric base material, According to the objective, it can select suitably, For example, carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC), a methacrylic acid copolymer, a hypromellose phthalate ester (HPMCP), aqueous shellac, etc. Is mentioned. Among these, CMEC and HPMCP are preferable because they can most prevent water from entering the drug-containing solid body.
−−その他の成分−−
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、水不溶性の添加剤を含有することが好ましい。
製剤は、小腸内で腸溶性基材含有層が溶解した後、キトサン含有層を経由して薬物含有固形体に水分が浸入することを述べたが、腸溶性基材含有層が溶解する前でも、ある程度の水分は腸溶性基材含有層を経由してキトサン含有層に浸入してくる。よって、腸溶性基材含有層をより疎水化したり、水不溶性成分を含有させたりすることにより、腸溶性基材含有層を経由してくる水分量を抑えることができるため、キトサン含有層を経由した薬物含有固形体への水の浸入を抑制することができる。
前記水不溶性の添加剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、ベントナイト、炭素数１０以上の有機酸の金属塩等が挙げられる。これらの中でも、ベントナイトが、腸溶性基材含有溶液への分散が容易であるという点で、好ましい。
-Other ingredients-
The other components are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected according to the purpose, but preferably contain a water-insoluble additive.
The formulation described that the enteric base material-containing layer dissolves in the small intestine, and then the water enters the drug-containing solid body via the chitosan-containing layer, but even before the enteric base material-containing layer dissolves. A certain amount of moisture enters the chitosan-containing layer via the enteric substrate-containing layer. Therefore, by making the enteric base material-containing layer more hydrophobic or containing a water-insoluble component, the amount of water passing through the enteric base material-containing layer can be suppressed. Intrusion of water into the drug-containing solid material can be suppressed.
There is no restriction | limiting in particular as said water-insoluble additive, According to the objective, it can select suitably, For example, a talc, bentonite, a C10 or more organic acid metal salt, etc. are mentioned. Among these, bentonite is preferable in that it can be easily dispersed in an enteric substrate-containing solution.
前記腸溶性基材含有溶液の粘度としては、特に制限はなく、コーティング装置に応じて適宜選択することができるが、溶液温度２３℃において、１０ｍＰａ・ｓ〜１，０００ｍＰａ・ｓが好ましい。
前記腸溶性基材含有溶液における前記腸溶性基材の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１質量％〜２０質量％が好ましい。
There is no restriction | limiting in particular as a viscosity of the said enteric base material containing solution, Although it can select suitably according to a coating apparatus, 10 mPa * s-1,000 mPa * s are preferable at the solution temperature of 23 degreeC.
There is no restriction | limiting in particular as a density | concentration of the said enteric base material in the said enteric base material containing solution, Although it can select suitably according to the objective, 0.1 mass%-20 mass% are preferable.
前記腸溶性基材含有層の厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記腸溶性基材含有層における前記腸溶性基材、及び前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
There is no restriction | limiting in particular as thickness of the said enteric base material content layer, According to the objective, it can select suitably.
There is no restriction | limiting in particular as content of the said enteric base material in the said enteric base-material content layer, and the said other component, According to the objective, it can select suitably.
＜その他の成分＞
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤における前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Other ingredients>
The other components in the large intestine drug delivery system preparation are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected according to the purpose.
（大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法）
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明の大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法が好ましい。
本発明の大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法は、薬物含有固形体を調製する工程（以下、「薬物含有固形体調製工程」と称することがある。）と、キトサン含有層を形成する工程（以下、「キトサン含有層形成工程」と称することがある。）と、腸溶性基材含有層を形成する工程（以下、「腸溶性基材含有層形成工程」と称することがある。）とを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
(Manufacturing method of colorectal drug delivery system formulation)
There is no restriction | limiting in particular as a manufacturing method of the said large intestine drug delivery system formulation, Although it can select suitably according to the objective, The manufacturing method of the large intestine drug delivery system formulation of this invention is preferable.
The method for producing a large intestine drug delivery system preparation of the present invention comprises a step of preparing a drug-containing solid body (hereinafter sometimes referred to as “drug-containing solid body preparation step”) and a step of forming a chitosan-containing layer (hereinafter referred to as “the drug-containing solid body preparation step”). , Sometimes referred to as a “chitosan-containing layer forming step”) and a step of forming an enteric substrate-containing layer (hereinafter also referred to as “enteric substrate-containing layer forming step”). Including other steps as necessary.
＜薬物含有固形体調製工程＞
前記薬物含有固形体調製工程は、薬物含有固形体を調製する工程である。
前記薬物含有固形体を調製する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記薬物と、前記添加剤とを含有する粉体混合物を造粒し、顆粒とする方法、前記粉体混合物及び前記造粒した顆粒の少なくともいずれかを打錠し、錠剤とする方法等が挙げられる。
<Drug-containing solid preparation process>
The drug-containing solid preparation step is a step of preparing a drug-containing solid.
The method for preparing the drug-containing solid body is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, a powder mixture containing the drug and the additive is granulated, and granules And a method of tableting at least one of the powder mixture and the granulated granule to form a tablet.
−造粒−
前記粉体混合物を造粒し、顆粒とする方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
例えば、処方された各粉体成分を混合機により充分混合し、次に湿式造粒機、又は乾式造粒機を用いて造粒して顆粒とする方法が挙げられる。
前記混合機としては、特に制限はなく、公知のものを適宜選択することができ、例えば、Ｖ型混合機等が挙げられる。
前記湿式造粒機としては、特に制限はなく、公知のものを適宜選択することができ、例えば、攪拌造粒機（グラニュマイスト：フロイント産業株式会社製）、流動層造粒コーティング装置（フローコーター：フロイント産業株式会社製）、遠心転動造粒コーティング装置（ＣＦグラニュレーター、グラニュレックス：フロイント産業株式会社製）、複合型造粒コーティング装置（スパイラフロー：フロイント産業株式会社製）等が挙げられる。前記湿式造粒を用いて造粒する際のバインダーとしては、一般的に湿式造粒に用いられるものであれば、特に制限はなく、目的に応じて使用することができる。
前記乾式造粒機としては、特に制限はなく、公知のものを適宜選択することができ、例えば、ローラーコンパクター（フロイント産業株式会社製）等が挙げられる。
-Granulation-
There is no restriction | limiting in particular as the method of granulating the said powder mixture and setting it as a granule, According to the objective, it can select suitably.
For example, there is a method in which each prescribed powder component is sufficiently mixed by a mixer and then granulated to form granules by using a wet granulator or a dry granulator.
There is no restriction | limiting in particular as said mixer, A well-known thing can be selected suitably, For example, a V type mixer etc. are mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as said wet granulator, A well-known thing can be selected suitably, For example, a stirring granulator (Granmyst: Freund Sangyo Co., Ltd. make), a fluidized-bed granulation coating apparatus (flow coater). : Freund Sangyo Co., Ltd.), centrifugal rolling granulation coating device (CF granulator, Granurex: Freund Sangyo Co., Ltd.), composite granulation coating device (spira flow: Freund Sangyo Co., Ltd.), etc. . The binder used for the granulation using the wet granulation is not particularly limited as long as it is generally used for wet granulation, and can be used according to the purpose.
There is no restriction | limiting in particular as said dry granulator, A well-known thing can be selected suitably, For example, a roller compactor (made by Freund Sangyo Co., Ltd.) etc. are mentioned.
−打錠−
前記粉体混合物及び前記造粒した顆粒の少なくともいずれかを打錠し、錠剤とする方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記打錠は、一般的に使用される打錠機を用い、ホッパーに前記粉体混合物及び前記造粒した顆粒の少なくともいずれかを投入して行う。打錠を行う場合は、処方中に滑沢剤を含有させると、打錠機への付着が抑制される点で、好ましい。
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、公知のものを適宜選択することができる。
-Tableting-
There is no restriction | limiting in particular as a method of tableting at least any one of the said powder mixture and the said granulated granule, and it can select suitably according to the objective.
The tableting is performed by using at least one of the powder mixture and the granulated granule in a hopper using a generally used tableting machine. When tableting is performed, it is preferable that a lubricant is contained in the formulation because adhesion to the tableting machine is suppressed.
There is no restriction | limiting in particular as said lubricant agent, A well-known thing can be selected suitably.
＜キトサン含有層形成工程＞
前記キトサン含有層形成工程は、前記薬物含有固形体の表面にキトサン含有層を形成する工程である。
前記キトサン含有層形成工程では、前記本発明のキトサンコーティング溶液を用いる。
前記キトサン含有層を形成する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記薬物含有固形体の表面に前記キトサンコーティング溶液を、塗布する方法、噴霧する方法等が挙げられる。
前記塗布する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記噴霧する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、流動層造粒コーティング装置（フローコーター：フロイント産業株式会社製）、遠心転動造粒コーティング装置（ＣＦグラニュレーター、グラニュレックス：フロイント産業株式会社製）、複合型造粒コーティング装置（スパイラフロー：フロイント産業株式会社製）、糖衣フィルムコーティング装置（ハイコーター、アクアコーター：フロイント産業株式会社製）などの各種コーティング装置を用いて、前記薬物含有固形体を装置内で流動させ、乾燥空気を給気させつつスプレーなどを用いて前記薬物含有固形物表面に前記キトサンコーティング溶液を噴霧し、コーティングする方法が挙げられる。
前記キトサン含有層の形成（コーティング）における給気温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０℃〜９５℃が好ましい。前記給気温度が、４０℃未満であると、有機酸の除去が充分ではないため、キトサン皮膜に耐水性が付与できず、１００℃を超えると、キトサン皮膜に着色や変形などの外観上の問題が生じるため、好ましくない。また、水系のコーティングで給気温度が１００℃を超えることは一般的ではなく、コーティング装置にかかる負担も大きくなるため、現実的ではない。
前記キトサン含有層の形成（コーティング）における排気温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、３０℃〜９０℃が挙げられる。
<Chitosan-containing layer forming step>
The chitosan-containing layer forming step is a step of forming a chitosan-containing layer on the surface of the drug-containing solid body.
In the chitosan-containing layer forming step, the chitosan coating solution of the present invention is used.
The method for forming the chitosan-containing layer is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, a method for applying or spraying the chitosan coating solution on the surface of the drug-containing solid body Etc.
There is no restriction | limiting in particular as the method of apply | coating, A well-known method can be selected suitably.
There is no restriction | limiting in particular as the said spraying method, According to the objective, it can select suitably, For example, a fluidized bed granulation coating apparatus (Flow coater: Freund Sangyo Co., Ltd. make), a centrifugal rolling granulation coating apparatus ( CF granulator, Granurex: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., composite granulation coating device (spira flow: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), sugar coating film coating device (high coater, aqua coater: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), etc. A method of coating the chitosan coating solution by spraying the surface of the drug-containing solid using a spray or the like while flowing the drug-containing solid in the apparatus using various coating apparatuses and supplying dry air. Can be mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as supply temperature in formation (coating) of the said chitosan content layer, Although it can select suitably according to the objective, 40 to 95 degreeC is preferable. When the supply air temperature is less than 40 ° C., the removal of the organic acid is not sufficient, so that the water resistance cannot be imparted to the chitosan film, and when it exceeds 100 ° C., the chitosan film has an appearance such as coloring or deformation. This is not preferable because it causes problems. In addition, it is not practical that the supply air temperature exceeds 100 ° C. in water-based coating, and the burden on the coating apparatus is increased, which is not realistic.
There is no restriction | limiting in particular as exhaust temperature in formation (coating) of the said chitosan content layer, According to the objective, it can select suitably, 30 degreeC-90 degreeC is mentioned.
＜腸溶性基材含有層形成工程＞
前記腸溶性基材含有層形成工程は、前記キトサン含有層の表面に腸溶性基材含有層を形成する工程である。
前記腸溶性基材含有層を形成する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記キトサン含有層の表面に前記腸溶性基材含有溶液を、塗布する方法、噴霧する方法等が挙げられる。
前記塗布する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記噴霧する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、流動層造粒コーティング装置（フローコーター：フロイント産業株式会社製）、遠心転動造粒コーティング装置（ＣＦグラニュレーター、グラニュレックス：フロイント産業株式会社製）、複合型造粒コーティング装置（スパイラフロー：フロイント産業株式会社製）、糖衣フィルムコーティング装置（ハイコーター、アクアコーター：フロイント産業株式会社製）等の各種コーティング装置を用いて、前記キトサン含有層が形成された薬物含有固形体を装置内で流動させ、乾燥空気を給気させつつスプレー等を用いて前記キトサン含有層表面に前記腸溶性基材含有溶液を噴霧し、コーティングする方法が挙げられる。
前記腸溶性基材含有層の形成（コーティング）における給気温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０℃〜９５℃が好ましい。前記給気温度が、４０℃未満であると、乾燥効率が低いことから送液速度を低く抑えなければならず、コーティング時間が長期化することがある。
前記腸溶性基材含有層の形成（コーティング）における排気温度としては、３０℃〜９０℃であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Enteric base material-containing layer forming step>
The enteric substrate-containing layer forming step is a step of forming an enteric substrate-containing layer on the surface of the chitosan-containing layer.
The method for forming the enteric substrate-containing layer is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, the enteric substrate-containing solution is applied to the surface of the chitosan-containing layer. The method, the method of spraying, etc. are mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as the method of apply | coating, A well-known method can be selected suitably.
There is no restriction | limiting in particular as the said spraying method, According to the objective, it can select suitably, For example, a fluidized bed granulation coating apparatus (Flow coater: Freund Sangyo Co., Ltd. make), a centrifugal rolling granulation coating apparatus ( CF granulator, Granurex: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., composite granulation coating device (spira flow: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), sugar coating film coating device (high coater, aqua coater: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), etc. Using various coating apparatuses, the enteric base material is contained on the surface of the chitosan-containing layer using a spray or the like while allowing the drug-containing solid body formed with the chitosan-containing layer to flow in the apparatus and supplying dry air. The method of spraying and coating a solution is mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as air supply temperature in formation (coating) of the said enteric base-material content layer, Although it can select suitably according to the objective, 40 to 95 degreeC is preferable. When the supply air temperature is less than 40 ° C., the drying efficiency is low, so the liquid feeding speed must be kept low, and the coating time may be prolonged.
The exhaust temperature in the formation (coating) of the enteric substrate-containing layer is not particularly limited as long as it is 30 ° C. to 90 ° C., and can be appropriately selected according to the purpose.
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Other processes>
The other steps are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected depending on the purpose.
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。 Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to these examples.
（実施例Ａ−１）
９５．２６ｇの精製水に、脱アセチル化度が８１モル％のキトサン（片倉チッカリン社製）２．１３ｇと、０．６１ｇの酢酸とを加え、キトサン溶解液を調製した。前記キトサン溶解液に、１．００ｇのグリセリンと、界面活性剤であるグリセリン脂肪酸エステル（ＨＬＢ８．４；ＳＹ グリスター ＭＳ−３Ｓ、阪本薬品工業株式会社製）１．００ｇとを加え、２００ｒｐｍで攪拌し、１００．００ｇのキトサンコーティング溶液１を得た。
(Example A-1)
To 95.26 g of purified water, 2.13 g of chitosan having a deacetylation degree of 81 mol% (manufactured by Katakura Chikkarin Co., Ltd.) and 0.61 g of acetic acid were added to prepare a chitosan solution. To the chitosan solution, 1.00 g of glycerin and 1.00 g of glycerin fatty acid ester (HLB8.4; SY Glister MS-3S, manufactured by Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.) as a surfactant are added and stirred at 200 rpm. 100.00 g of chitosan coating solution 1 was obtained.
＜評価１：表面張力＞
前記キトサンコーティング溶液１の表面張力を、自動表面張力計 ＣＢＶＰ−Ａ３型（協和界面科学株式会社製）用いてプレート法により測定した。結果を表１に示す。
前記表面張力測定は、２７℃で３回行った。表面張力の数値は、測定開始後、数値の変動が１０秒間経過しても無かった時の数値とした。前記３回の測定の平均値を算出した後、水の表面張力の理論値をもとに補正して、最終的な表面張力とした。
<Evaluation 1: Surface tension>
The surface tension of the chitosan coating solution 1 was measured by a plate method using an automatic surface tension meter CBVP-A3 type (manufactured by Kyowa Interface Science Co., Ltd.). The results are shown in Table 1.
The surface tension measurement was performed three times at 27 ° C. The numerical value of the surface tension was the value when there was no change in the numerical value after 10 seconds from the start of measurement. After calculating the average value of the three measurements, it was corrected based on the theoretical value of the surface tension of water to obtain the final surface tension.
＜評価２：接触角＞
以下のようにして、前記キトサンコーティング溶液１をフィルムとし、前記フィルムに対する水の接触角を測定した。結果を表１に示す。
１０ｇの前記キトサンコーティング溶液１をシャーレに入れ、前記シャーレを６０℃の恒温器に入れて乾燥させ、キトサンコーティング溶液１のフィルムを作製した。次いで、前記フィルムを適当な大きさに切り、スライドガラスに貼り付け、前記スライドガラスに貼り付けたフィルムに、パスツールピペットで純水を１滴垂らし、その直後に液滴を撮影した。撮影した液滴画像を図１に示す。
前記撮影した液滴画像について、Ｐａｉｎｔ Ｓｈｏｐ Ｐｒｏ ７（コーレル社製）を用いて、前記液滴の範囲を指定し、前記液滴のピクセル数（ｈ：高さ、２ｒ：直径）を計測した。前記計測したピクセル数を下記式（２）に入力することにより、接触角θを求めた。
θ＝２ｔａｎ−１（ｈ／ｒ） ・・・ 式（２）
前記式（２）中、θは「接触角」、ｈは「液滴の高さ」、ｒは「液滴の半径」を示す。
前記接触角の測定時の温度は、２７℃とした。
なお、前記液滴の撮影は２回行い、接触角の値が大きかったほうを採用した。
<Evaluation 2: Contact angle>
In the following manner, the chitosan coating solution 1 was used as a film, and the contact angle of water with the film was measured. The results are shown in Table 1.
10 g of the chitosan coating solution 1 was put in a petri dish, and the petri dish was put in a thermostat at 60 ° C. and dried to prepare a film of the chitosan coating solution 1. Next, the film was cut into an appropriate size and attached to a slide glass. One drop of pure water was dropped on the film attached to the slide glass with a Pasteur pipette, and a droplet was photographed immediately thereafter. A photographed droplet image is shown in FIG.
With respect to the photographed droplet images, the range of the droplets was specified using Paint Shop Pro 7 (manufactured by Corel), and the number of pixels (h: height, 2r: diameter) of the droplets was measured. The contact angle θ was determined by inputting the measured number of pixels into the following formula (2).
θ = 2 tan −1 (h / r) (2)
In the formula (2), θ represents “contact angle”, h represents “droplet height”, and r represents “droplet radius”.
The temperature during the measurement of the contact angle was 27 ° C.
The above-mentioned droplet was photographed twice, and the one with the larger contact angle value was adopted.
（実施例Ａ−２）
実施例Ａ−１において、界面活性剤をグリセリン脂肪酸エステル（ＨＬＢ１１．６；ＳＹ グリスター ＭＳ−５Ｓ、阪本薬品工業株式会社製）に代えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液２を得た。前記キトサンコーティング溶液２について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図２に示す。
(Example A-2)
In Example A-1, chitosan coating was carried out in the same manner as in Example A-1, except that the surfactant was changed to glycerin fatty acid ester (HLB11.6; SY Glister MS-5S, manufactured by Sakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.). Solution 2 was obtained. For the chitosan coating solution 2, the surface tension and the contact angle were measured in the same manner as in Example A-1. The results are shown in Table 1. Further, FIG. 2 shows a photographed droplet image in the evaluation of the contact angle.
（実施例Ａ−３）
実施例Ａ−１において、界面活性剤をグリセリン脂肪酸エステル（ＨＬＢ１２．９；ＳＹ グリスター ＭＯ−７Ｓ、阪本薬品工業株式会社製）に代えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液３を得た。前記キトサンコーティング溶液３について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図３に示す。
(Example A-3)
In Example A-1, chitosan coating was performed in the same manner as in Example A-1, except that the surfactant was changed to glycerin fatty acid ester (HLB12.9; SY Glister MO-7S, manufactured by Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.). Solution 3 was obtained. For the chitosan coating solution 3, the surface tension and the contact angle were measured in the same manner as in Example A-1. The results are shown in Table 1. In addition, FIG. 3 shows a photographed droplet image in the evaluation of the contact angle.
（実施例Ａ−４）
実施例Ａ−１において、界面活性剤をグリセリン脂肪酸エステル（ＨＬＢ１２；ポエム Ｊ−００８１ＨＶ、理研ビタミン株式会社製）に代えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液４を得た。前記キトサンコーティング溶液４について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図４に示す。
(Example A-4)
In Example A-1, a chitosan coating solution 4 was obtained in the same manner as in Example A-1, except that the surfactant was changed to glycerin fatty acid ester (HLB12; Poem J-0081HV, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.). It was. For the chitosan coating solution 4, the surface tension and the contact angle were measured in the same manner as in Example A-1. The results are shown in Table 1. Further, FIG. 4 shows a photographed droplet image in the evaluation of the contact angle.
（実施例Ａ−５）
実施例Ａ−１において、界面活性剤をグリセリン脂肪酸エステル（ＨＬＢ１６；リョートー（登録商標）ポリグリエステル Ｌ−１０Ｄ、三菱化学フーズ株式会社製）に代えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液５を得た。前記キトサンコーティング溶液５について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図５に示す。
(Example A-5)
Example A-1 was the same as Example A-1, except that the surfactant was replaced with glycerin fatty acid ester (HLB16; Ryoto (registered trademark) polyglycerin L-10D, manufactured by Mitsubishi Chemical Foods, Inc.). As a result, a chitosan coating solution 5 was obtained. For the chitosan coating solution 5, the surface tension and the contact angle were measured in the same manner as in Example A-1. The results are shown in Table 1. FIG. 5 shows a photographed droplet image in the evaluation of the contact angle.
（実施例Ａ−６）
実施例Ａ−１において、界面活性剤をショ糖脂肪酸エステル（ＨＬＢ１１；リョートー（登録商標）シュガーエステル Ｓ１１７０、三菱化学フーズ株式会社製）に代えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液６を得た。前記キトサンコーティング溶液６について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図６に示す。
(Example A-6)
In Example A-1, except that the surfactant was changed to sucrose fatty acid ester (HLB11; Ryoto (registered trademark) sugar ester S1170, manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.), the same as in Example A-1, A chitosan coating solution 6 was obtained. For the chitosan coating solution 6, the surface tension and the contact angle were measured in the same manner as in Example A-1. The results are shown in Table 1. FIG. 6 shows a photographed droplet image in the evaluation of the contact angle.
（比較例Ａ−１）
実施例Ａ−１において、界面活性剤を用いず、グリセリンの量を１．００ｇから２．００ｇに変えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液７を得た。前記キトサンコーティング溶液７について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図７に示す。
(Comparative Example A-1)
In Example A-1, a chitosan coating solution 7 was obtained in the same manner as in Example A-1, except that the surfactant was not used and the amount of glycerin was changed from 1.00 g to 2.00 g. For the chitosan coating solution 7, the surface tension and the contact angle were measured in the same manner as in Example A-1. The results are shown in Table 1. Further, a photographed droplet image in the evaluation of the contact angle is shown in FIG.
（比較例Ａ−２）
実施例Ａ−１において、界面活性剤を用いず、プロピレングリコールを１．００ｇ用いた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液８を得た。前記キトサンコーティング溶液８について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図８に示す。
(Comparative Example A-2)
In Example A-1, a chitosan coating solution 8 was obtained in the same manner as in Example A-1, except that 1.00 g of propylene glycol was used without using a surfactant. For the chitosan coating solution 8, the surface tension and the contact angle were measured in the same manner as in Example A-1. The results are shown in Table 1. Further, FIG. 8 shows a photographed droplet image in the evaluation of the contact angle.
（実施例Ｂ−１）
＜薬物含有固形体＞
薬物としてエテンザミド（エーピーアイコーポレーション社製）を５．０質量部、リン酸水素カルシウムを９４．０質量部、ステアリン酸マグネシウムを１．０質量部の処方の粉体混合物を調製し、単発打錠機（ＦＹ−ＳＳ−７、富士薬品機械）を用いて、２００ｍｇ／錠、直径８ｍｍ、１０Ｒ、錠剤硬度６０Ｎ以上の素錠を作製し、薬物含有固形体を得た。
(Example B-1)
<Drug-containing solid>
A powder mixture of 5.0 mass parts of etenzamide (manufactured by API Corporation), 94.0 mass parts of calcium hydrogen phosphate, and 1.0 mass part of magnesium stearate as a drug was prepared, and a single tablet was prepared. An uncoated tablet of 200 mg / tablet, diameter 8 mm, 10R, tablet hardness 60 N or more was prepared using a machine (FY-SS-7, Fuji Pharmaceutical Machine) to obtain a drug-containing solid.
＜キトサン含有層＞
前記実施例Ａ−１で得られたキトサンコーティング溶液１を、フィルムコーティング装置ハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ ２０型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、前記薬物含有固形体にフィルムコーティングし、キトサンの質量が薬物含有固形体の質量に対して、１．５％に相当する厚みのキトサン含有層を形成した。
なお、コーティング条件は、以下の通りである。
−−コーティング条件−−
仕込量：３００ｇ
液速：２．７ｇ／分間〜３．０ｇ／分間
給気温度：８５℃
風量：０．５ｍ３／分間
品温：６０℃
<Chitosan-containing layer>
The chitosan coating solution 1 obtained in Example A-1 was film coated onto the drug-containing solid using a film coating apparatus HiCoater HC-LABO 20 type pan (Freund Sangyo Co., Ltd.), A chitosan-containing layer having a thickness corresponding to 1.5% of the mass of the drug-containing solid was formed.
The coating conditions are as follows.
-Coating conditions-
Charge amount: 300g
Liquid speed: 2.7 g / min to 3.0 g / min Supply air temperature: 85 ° C.
Air volume: 0.5m 3 / min Product temperature: 60 ° C
＜腸溶性基材含有層＞
−腸溶性基材含有溶液−
腸溶性基材として、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５、信越化学工業）を８質量％の濃度となるように８０質量％エタノール水溶液に溶解し、腸溶性基材含有溶液を得た。
<Enteric base material containing layer>
-Enteric substrate-containing solution-
As an enteric base material, HPMCP (HP-55, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was dissolved in an 80% by mass ethanol aqueous solution so as to have a concentration of 8% by mass to obtain an enteric base material-containing solution.
−腸溶性基材含有層の形成−
前記腸溶性基材含有溶液を、フィルムコーティング装置ハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ ２０型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、前記キトサン含有層を形成した錠剤にフィルムコーティングし、腸溶性基材含有層の質量がキトサン含有層を有する錠剤の質量に対して、８％に相当する厚みの錠剤を得た。
なお、コーティング条件は、以下の通りである。
−−コーティング条件−−
仕込量：３００ｇ
液速：３．５ｇ／分間
給気温度：５８℃〜６０℃
風量：０．５ｍ３／分間
品温：４２℃〜４５℃
以上により、前記薬物含有固形体の表面に、キトサン含有層と、腸溶性基材含有層とを、この順に被覆してなる大腸ドラッグデリバリーシステム製剤１を得た。
-Formation of enteric substrate-containing layer-
The enteric base material-containing solution is film-coated on the tablet on which the chitosan-containing layer is formed using a film coating apparatus HiCoater HC-LABO 20 type pan (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and the enteric base material-containing layer A tablet having a thickness corresponding to 8% with respect to the mass of the tablet having a chitosan-containing layer was obtained.
The coating conditions are as follows.
-Coating conditions-
Charge amount: 300g
Liquid speed: 3.5 g / min Supply air temperature: 58 ° C to 60 ° C
Air volume: 0.5m 3 / min Product temperature: 42 ° C-45 ° C
As described above, a large intestine drug delivery system preparation 1 was obtained in which the surface of the drug-containing solid body was coated with the chitosan-containing layer and the enteric base material-containing layer in this order.
＜評価３：崩壊試験＞
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤１について、日本薬局方崩壊試験法に準じて試験を行った。具体的には、崩壊試験第１液へ２時間浸漬し（ディスク無）、次いで崩壊試験第２液へ３時間浸漬し（ディスク有）、その後、大腸想定液へ１時間浸漬した（ディスク有）。前記大腸想定液には、ｐＨ３．５の酢酸緩衝液（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓの緩衝液）を使用した。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤１は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。
<Evaluation 3: Disintegration test>
The colon drug delivery system formulation 1 was tested according to the Japanese Pharmacopoeia disintegration test method. Specifically, immersed in the disintegration test first liquid for 2 hours (without disk), then immersed in the disintegration test second liquid for 3 hours (with disk), and then immersed in the assumed large intestine liquid (with disk) for 1 hour. . A pH 3.5 acetate buffer solution (Michaelis buffer solution) was used as the assumed large intestine solution.
As a result of the test, it was confirmed that the large intestine drug delivery formulation 1 was not disintegrated by the first liquid and the second liquid of the disintegration test and was disintegrated by the assumed large intestine liquid.
（実施例Ｂ−２）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、実施例Ａ−２で得られたキトサンコーティング溶液２に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤２を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤２について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤２は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。
(Example B-2)
In the same manner as in Example B-1, except that the chitosan coating solution 1 used in Example B-1 was replaced with the chitosan coating solution 2 obtained in Example A-2, the large intestine drug Delivery system formulation 2 was obtained.
About the said large intestine drug delivery system formulation 2, the disintegration test was done like the said Example B-1.
As a result of the test, it was confirmed that the large intestine drug delivery formulation 2 was not disintegrated by the first liquid and the second liquid of the disintegration test and was disintegrated by the assumed large intestine liquid.
（実施例Ｂ−３）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、実施例Ａ−３で得られたキトサンコーティング溶液３に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤３を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤３について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤３は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。
(Example B-3)
In the same manner as in Example B-1, except that the chitosan coating solution 1 in Example B-1 was replaced with the chitosan coating solution 3 obtained in Example A-3, the large intestine drug Delivery system formulation 3 was obtained.
About the said large intestine drug delivery system formulation 3, the disintegration test was done like the said Example B-1.
As a result of the test, it was confirmed that the large intestine drug delivery formulation 3 was not disintegrated by the first liquid and the second liquid of the disintegration test and was disintegrated by the assumed large intestine liquid.
（実施例Ｂ−４）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、実施例Ａ−４で得られたキトサンコーティング溶液４に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤４を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤４について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤４は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。
(Example B-4)
In the same manner as Example B-1, except that the chitosan coating solution 1 in Example B-1 was replaced with the chitosan coating solution 4 obtained in Example A-4. Delivery system formulation 4 was obtained.
About the said large intestine drug delivery system formulation 4, the disintegration test was done like the said Example B-1.
As a result of the test, it was confirmed that the large intestine drug delivery formulation 4 was not disintegrated with the first liquid and the second liquid of the disintegration test and was disintegrated with the assumed large intestine liquid.
（実施例Ｂ−５）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、実施例Ａ−５で得られたキトサンコーティング溶液５に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤５を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤５について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤５は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。
(Example B-5)
In the same manner as Example B-1, except that the chitosan coating solution 1 in Example B-1 was replaced with the chitosan coating solution 5 obtained in Example A-5. Delivery system formulation 5 was obtained.
About the said large intestine drug delivery system formulation 5, the disintegration test was done like the said Example B-1.
As a result of the test, it was confirmed that the large intestine drug delivery formulation 5 was not disintegrated by the first liquid and the second liquid of the disintegration test and was disintegrated by the assumed large intestine liquid.
（実施例Ｂ−６）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、実施例Ａ−６で得られたキトサンコーティング溶液６に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤６を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤６について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤６は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。
(Example B-6)
A colon drug in the same manner as in Example B-1, except that the chitosan coating solution 1 in Example B-1 was replaced with the chitosan coating solution 6 obtained in Example A-6. Delivery system formulation 6 was obtained.
About the said large intestine drug delivery system formulation 6, the disintegration test was done like the said Example B-1.
As a result of the test, it was confirmed that the large intestine drug delivery formulation 6 was not disintegrated with the first liquid and the second liquid of the disintegration test and was disintegrated with the assumed large intestine liquid.
（比較例Ｂ−１）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、比較例Ａ−１で得られたキトサンコーティング溶液７に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤７を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤７について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤７は、前記崩壊試験第２液で崩壊してしまった。
(Comparative Example B-1)
In the same manner as in Example B-1, except that the chitosan coating solution 1 in Example B-1 was replaced with the chitosan coating solution 7 obtained in Comparative Example A-1, a large intestine drug Delivery system formulation 7 was obtained.
About the said large intestine drug delivery system formulation 7, the disintegration test was done like the said Example B-1.
As a result of the test, the large intestine drug delivery formulation 7 was disintegrated with the second liquid for the disintegration test.
（比較例Ｂ−２）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、比較例Ａ−２で得られたキトサンコーティング溶液８に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤８を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤８について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤８は、前記崩壊試験第２液で崩壊してしまった。
(Comparative Example B-2)
In the same manner as in Example B-1, except that the chitosan coating solution 1 in Example B-1 was replaced with the chitosan coating solution 8 obtained in Comparative Example A-2, a large intestine drug Delivery system formulation 8 was obtained.
About the said large intestine drug delivery system formulation 8, the disintegration test was done like the said Example B-1.
As a result of the test, the large intestine drug delivery formulation 8 was disintegrated with the second liquid for the disintegration test.
上記実施例Ａ−１からＡ−６、及びＢ−１からＢ−６、並びに比較例Ａ−１からＡ−２、及びＢ−１からＢ−２の結果から、本発明の所定の表面張力、及び接触角を有するキトサンコーティング溶液を用いた大腸ドラッグデリバリー製剤は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認されたので、本発明のキトサンコーティング溶液は、薬物等を含有する固形体に対するコーティング性能に優れ、かつ、キトサン皮膜を形成した後、腸溶性基材を含有するコーティング溶液等により、容易にコーティングされることができ、ムラが少なく、高品質のキトサン皮膜を効率よく形成できることが示された。 From the results of Examples A-1 to A-6, B-1 to B-6, and Comparative Examples A-1 to A-2, and B-1 to B-2, the predetermined surface tension of the present invention was obtained. Since the colon drug delivery preparation using the chitosan coating solution having a contact angle is confirmed not to be disintegrated in the disintegration test first liquid and the second liquid, but to be disintegrated in the assumed large intestine liquid, The chitosan coating solution of the present invention is excellent in coating performance for solids containing drugs and the like, and can be easily coated with a coating solution containing an enteric base material after forming a chitosan film. It was shown that high-quality chitosan film can be formed efficiently with little unevenness.
本発明のキトサンコーティング溶液は、例えば、食品及び医薬品分野向けの経口投与可能な製剤の皮膜に好適に用いることができる。
本発明の大腸ドラッグデリバリー製剤は、大腸の疾患の治療に用いる薬剤に好適に用いることができる。
The chitosan coating solution of the present invention can be suitably used for, for example, a film of an orally administrable preparation for the food and pharmaceutical fields.
The large intestine drug delivery formulation of the present invention can be suitably used as a drug used for the treatment of diseases of the large intestine.
Claims (7)
前記キトサンコーティング溶液のプレート法により測定した表面張力が、２０ｍＮ／ｍ〜７０ｍＮ／ｍであり、
前記キトサンコーティング溶液をフィルムとして測定した場合における前記フィルムに対する水の接触角が、２０°〜７０°であることを特徴とするキトサンコーティング溶液。 A chitosan coating solution containing chitosan, an organic acid, a surfactant, and water,
The surface tension measured by the plate method of the chitosan coating solution is 20 mN / m to 70 mN / m,
When the chitosan coating solution is measured as a film, the contact angle of water with the film is 20 ° to 70 °.
水に、キトサンと、有機酸とを加え、キトサン溶解液を調製する工程と、
前記キトサン溶解液に、界面活性剤を加え、撹拌する工程とを含むことを特徴とするキトサンコーティング溶液の製造方法。 A method for producing a chitosan coating solution according to any one of claims 1 to 4,
Adding chitosan and an organic acid to water to prepare a chitosan solution;
And a step of adding a surfactant to the chitosan solution and stirring the solution.
前記キトサン含有層が請求項１から４のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液を用いて形成されたことを特徴とする大腸ドラッグデリバリーシステム製剤。 The surface of the drug-containing solid body is coated with a chitosan-containing layer and an enteric base material-containing layer in this order,
A large intestine drug delivery system preparation, wherein the chitosan-containing layer is formed using the chitosan coating solution according to any one of claims 1 to 4.
薬物含有固形体を調製する工程と、
前記薬物含有固形体の表面にキトサン含有層を形成する工程と、
前記キトサン含有層の表面に腸溶性基材含有層を形成する工程とを含み、
前記キトサン含有層を形成する工程が、請求項１から４のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液を用いることを特徴とする大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法。 A method for producing a large intestine drug delivery system formulation according to claim 6,
Preparing a drug-containing solid,
Forming a chitosan-containing layer on the surface of the drug-containing solid,
Forming an enteric base material-containing layer on the surface of the chitosan-containing layer,
The method for producing a large intestine drug delivery system preparation, wherein the step of forming the chitosan-containing layer uses the chitosan coating solution according to any one of claims 1 to 4.
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