JP2014048082A - 母乳中サイトカイン/ケモカイン値に基づく乳児アトピー性皮膚炎の発症予測 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを判定する方法であって、(1)当該乳児が摂取する成熟乳中のエオタキシンの濃度を測定すること、及び(2)(1)において測定したエオタキシンの濃度と、当該乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクとを相関付けることを含む、方法;抗ヒトエオタキシン抗体を含む乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクの判定用診断薬;エオタキシンの産生を阻害する化合物を含む、乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを低減させる組成物。
【選択図】なし
Description
[1]乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを判定する方法であって、
(1)当該乳児が摂取する成熟乳中のエオタキシンの濃度を測定すること;及び
(2)(1)において測定したエオタキシンの濃度と、当該乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクとを相関付けること、
を含む、方法。
[2]乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを判定する方法であって、
(1)当該乳児が摂取する成熟乳中のエオタキシンの濃度を測定すること;及び
(2)(1)において測定したエオタキシンの濃度と、当該乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクとを相関付けること、を含み、更に
(3)該乳児が摂取する成熟乳中のIL−4、エオタキシン、G−CSF、GM−CSF、IFN−α2、及びMIP−1α、並びに初乳中のIL−1β及びIL−12p40からなる群から選択される少なくとも1つのサイトカイン/ケモカインの濃度を測定すること;及び
(4)(3)において測定したサイトカイン又はケモカインの濃度と、当該乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクとを相関付けること、
を含む、方法。
[3]前記(3)で測定するサイトカイン/ケモカインの濃度が、IFN−α2及びMIP−1αからなる群から選択される少なくとも1つのサイトカイン/ケモカインの濃度である、上記[2]の乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを判定する方法。
[4]成熟乳が産後1ヵ月の母乳である、上記[1]から[3]のいずれか1の乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを判定する方法。
[5]乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクの判定用診断薬であって、当該乳児が摂取する成熟乳中のエオタキシン濃度を測定するための抗ヒトエオタキシン抗体を含む診断薬。
[6]乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクの判定用診断薬であって、当該乳児が摂取する成熟乳中のエオタキシン濃度を測定するための抗ヒトエオタキシン抗体を含み、更に抗ヒトIL−4抗体、抗ヒトG−CSF抗体、抗ヒトGM−CSF抗体、抗ヒトIFN−α2抗体、抗ヒトMIP−1α抗体、抗ヒトIL−1β抗体、及び抗ヒトIL−12p40抗体からなる群から選択される少なくとも1つの抗体を含む、診断薬。
[7]エオタキシンの産生を阻害する化合物を含む、乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを低減させる組成物。
[8]エオタキシンの産生を阻害する化合物に加え、IL−4の産生を阻害する化合物、G−CSFの産生を阻害する化合物、GM−CSFの産生を阻害する化合物、IFN−α2の産生を阻害する化合物、及びMIP−1αの産生を阻害する化合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を更に含む、上記[7]の、乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを低減させる組成物。
[9]エオタキシンの産生を阻害する化合物が、
大豆イソフラボン、カスチシン(Casticin)、フラクトオリゴ糖、フィコビリタンパク質(Phycobili protein)、コーヒー酸フェネチルエステル(カフェイン酸フェネチルエステル;Caffeic phenethl ester)及びトラニラストからなる群より選ばれるいずれか1つ又は2つ以上である、上記[7]又は[8]の、乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを低減させる組成物。
本発明は、乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを判定する方法であって、
(1)当該乳児が摂取する成熟乳中のエオタキシンの濃度を測定すること;及び
(2)(1)において測定したエオタキシンの濃度と、当該乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクとを相関付けること
を含む、方法を提供するものである。
(3)成熟乳中のエオタキシンの濃度を測定することに加え、該乳児が摂取する成熟乳中のIL−4、エオタキシン、G−CSF、GM−CSF、IFN−α2、及びMIP−1α、並びに初乳中のIL−1β及びIL−12p40からなる群から選択される少なくとも1つのサイトカイン/ケモカインの濃度を測定すること;及び
(4)(3)において測定したサイトカイン又はケモカインの濃度と、当該乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクとを相関付けること
を更に含む方法を提供する。
エオタキシン:NP_002977.1 region 24..97(配列番号1)
IL−4:NP_000580.1 region 25..153(配列番号2)
G−CSF:NP_000750.1 region 31..207(配列番号3)
GM−CSF:NP_000749.2 region 18..144(配列番号4)
IFN−α2:NP_000596.2 region 24..188(配列番号5)
MIP−1α:NP_002974.1 region 24..92(配列番号6)
IL−1β:NP_000567.1 region 117..269(配列番号7)
IL−12p40:NP_002178.2 region 23..328(配列番号8)
本発明は、乳児が摂取する成熟乳及び/又は初乳中のサイトカイン/ケモカインの濃度に基づく、当該乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクの判定用診断薬を提供するものである。
本発明は、乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを低減させる組成物を提供する。本発明に係る乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを低減させる組成物は、乳児のアトピー性皮膚炎の発症を予防するための組成物として提供することができる。
コホート及び試験対象者
2007年1月から2008年5月にかけて、川鉄千葉病院において500人の新生児の前向き誕生コホート(prospective birth cohort)をセットアップした。すべての参加者は、その乳児が生まれる前にアンケートを受けた。親のアレルギー疾患及び多様な曝露についてのデータを取得した。親は、湿疹に関する症状に主に焦点をあてたアンケートに答えた。乳児が6カ月齢のときに、少なくとも2ヶ月間にわたり痒い湿疹を有する乳児をアトピー性皮膚炎と定義した。6カ月アンケートに対する完全回答率は73%であった。6カ月齢においてアトピー性皮膚炎(AD)を発症した乳児は51人で、そこから49人のAD陽性対象者を選択した。母乳の欠失のため、51人のADの乳児のうちの2人は研究対象から除いた。49人のAD陰性対象を、AD及び他のアレルギー疾患(喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、及び花粉症)の母体歴に関する差異がないように、ランダムに選択した。全ての乳児は、生後6カ月まで、母乳栄養だけか混合栄養であった。49人のAD陽性乳児のうちの20人、及び49人のAD陰性乳児のうちの20人は、1カ月齢まで主に母乳栄養であり、他の乳児は、混合栄養であった。母乳の凍結ストックを多重サイトカインアッセイに付した。妊娠の経過は全ての女性において正常であった。アレルギー疾患の履歴を除き、母体は他の医学的問題を有していなかった。AD陽性乳児とAD陰性乳児との間、及び2群の母体間に背景の有意な差はなかった(表1)。全ての参加者は、研究に参加することの書面によるインフォームドコンセントを提供した。本研究は、千葉大学大学院医学研究院の倫理委員会により許可されたものである。
母乳試料を生後4〜5日及び分娩1カ月後に採集し、長期保存のために−80℃にて凍結した。母乳試料を試験する前に素早く融解し、10000×gにて10分間遠心分離した。脂質層の除去後、非脂肪ホエイをピペットで抽出した。
母乳中のサイトカイン及びケモカインを、26個のサイトカイン及びケモカインのそれぞれに対する抗体で被覆されたポリスチレンビーズを含有する、ミリポアから購入した多重キットのついたBio−Plex懸濁アレイシステム(Bio−Radラボラトリー)により測定した。この技術が有利な点は、試料中の100検体にものぼる同時測定のためにわずか25μlの試料しか必要ないことである。26サイトカイン[IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−12p40、IL−12p70、IL−13、IL−15、IL−17、IFN−α2、IFN−γ、腫瘍壊死因子(TNF)−α、TNF−β、エオタキシン、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージ炎症タンパク質(MIP)−1α、MIP−1β、単球走化性タンパク質(MCP)−1、及びインターフェロンガンマ誘導性タンパク質10(IP−10)]についての多重解析を、初乳及び成熟乳について行った。母乳試料を室温にて融解し、96穴フィルター底プレートにデュプリケート(duplicate)で加えた。ビーズをウェルに加えて、プレートシェーカー上で室温にて1時間インキュベーションした。ウェルを、フィルター底を通してバキュームすることにより洗浄後、抗体コンジュゲートを加え、更に1時間撹拌を続けた。ストレプトアビジン−フィコエリスリンをウェルに加え、最終撹拌インキュベーションを行った。プレートを前述の様に洗浄し、100μlのシース液をウェルに加え、ウェルを読んだ。全ての解析対象についての標準曲線及び品質コントロールをプレート上で行った。サイトカインが結合したビーズの中間値蛍光強度を、5パラメーター論理的モデルを使用して、濃度(pg/ml)に変換した。全てのサイトカイン及びケモカインについて、キットの検出限界は、3.2pg/mlであり、キットの最大検出限界は、10000pg/mlであった。
母親が入院しているときに、血液検体を98検体採集し、そして血清を長期保存のために−80℃にて凍結した。総IgE、並びにチリダニ及びスギ花粉に対する特異的IgEを、ImmunoCAP(Phadia AB)により測定した。
ベースライン変数のために、簡易統計を組み、カテゴリーデータに関して頻度と割合を、そして連続変数に関して平均と標準偏差を用いた。患者の特徴の比較は、カテゴリー結果に関してフィッシャーの直接確率検定(Fisher’s exact test)を用い、連続変数に関してt検定を用いた。母乳サイトカイン/ケモカインの検出比率及び濃度の違いの有意性を測定するために、フィッシャーの直接確率検定及びノンパラメトリック検定を用い、ボンフェローニの補正(Bonferroni correction)の後に多変量比較のために有意のP値を表した。AD発症に関連するベースライン変数及び臨床的変数を特定するために、ステップワイズ選択法(step−wise selection procedure)を備えたロジスティック回帰モデル(logistic regression model)を用いて、多変量解析を行った。ステップワイズ法は、インクルージョンについては0.05の閾値に、そしてエクスクルージョンについては0.05の閾値にセットした。加えて、アカイケ情報基準(Akaike Information Criterion;AIC)を適用し、試験した中の最良モデルを決定した。全ての統計学的解析は、SPSSプログラム(v.19.0,SPSS Inc.)を用いて行った。
AD群及びコントロール群における、母乳中サイトカイン/ケモカインのプロファイルとそれらのレベル
母乳サイトカイン/ケモカイン濃度は非常に多様であったが、AD発症歴のある母親と無い母親との間に母乳中のサイトカイン/ケモカイン濃度に関する著しい差異は検出されなかった。また、母乳サイトカイン/ケモカインと、母親の、チリダニ及び/又はスギ花粉に特異的なIgEレベル並びに総IgEレベルとの相関は認められなかった。
サイトカイン/ケモカイン間の相関関係の観点から、母乳サイトカイン/ケモカインのレベルと乳児のAD予後との間の相関性を明らかにするために、多重解析を行い、その結果を表4に示した。
Claims (9)
- 乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを判定する方法であって、
(1)当該乳児が摂取する成熟乳中のエオタキシンの濃度を測定すること;及び
(2)(1)において測定したエオタキシンの濃度と、当該乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクとを相関付けること、
を含む、方法。 - 乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを判定する方法であって、
(1)当該乳児が摂取する成熟乳中のエオタキシンの濃度を測定すること;及び
(2)(1)において測定したエオタキシンの濃度と、当該乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクとを相関付けること、を含み、更に
(3)該乳児が摂取する成熟乳中のIL−4、エオタキシン、G−CSF、GM−CSF、IFN−α2、及びMIP−1α、並びに初乳中のIL−1β及びIL−12p40からなる群から選択される少なくとも1つのサイトカイン/ケモカインの濃度を測定すること;及び
(4)(3)において測定したサイトカイン又はケモカインの濃度と、当該乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクとを相関付けること、
を含む、方法。 - 前記(3)で測定するサイトカイン/ケモカインの濃度が、IFN−α2及びMIP−1αからなる群から選択される少なくとも1つのサイトカイン/ケモカインの濃度である、請求項2に記載の乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを判定する方法。
- 成熟乳が産後1ヵ月の母乳である、請求項1から3のいずれか1項に記載の乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを判定する方法。
- 乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクの判定用診断薬であって、当該乳児が摂取する成熟乳中のエオタキシン濃度を測定するための抗ヒトエオタキシン抗体を含む診断薬。
- 乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクの判定用診断薬であって、当該乳児が摂取する成熟乳中のエオタキシン濃度を測定するための抗ヒトエオタキシン抗体を含み、更に抗ヒトIL−4抗体、抗ヒトG−CSF抗体、抗ヒトGM−CSF抗体、抗ヒトIFN−α2抗体、抗ヒトMIP−1α抗体、及び抗ヒトIL−1β抗体、抗ヒトIL−12p40抗体からなる群から選択される少なくとも1つの抗体を含む、診断薬。
- エオタキシンの産生を阻害する化合物を含む、乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを低減させる組成物。
- エオタキシンの産生を阻害する化合物に加え、IL−4の産生を阻害する化合物、G−CSFの産生を阻害する化合物、GM−CSFの産生を阻害する化合物、IFN−α2の産生を阻害する化合物、及びMIP−1αの産生を阻害する化合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を更に含む、請求項7に記載の乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを低減させる組成物。
- エオタキシンの産生を阻害する化合物が、
大豆イソフラボン、カスチシン(Casticin)、フラクトオリゴ糖、フィコビリタンパク質(Phycobili protein)、コーヒー酸フェネチルエステル(カフェイン酸フェネチルエステル;Caffeic phenethl ester)及びトラニラストからなる群より選ばれるいずれか1つ又は2つ以上である、請求項7又は請求項8に記載の、乳児のアトピー性皮膚炎の発症リスクを低減させる組成物。
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Cited By (2)
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WO2016143900A1 (ja) * | 2015-03-11 | 2016-09-15 | 国立大学法人京都大学 | 結合解離プローブを用いた観察方法 |
CN112166325A (zh) * | 2018-05-22 | 2021-01-01 | N·V·努特里奇亚 | 用于改善有风险婴儿的营养的生物标志物 |
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2012
- 2012-08-30 JP JP2012189525A patent/JP2014048082A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
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JPN6014053872; 下条直樹ほか: '母乳中サイトカインプロファイルと乳児期アトピー性皮膚炎発症の関連' 日本小児科学会雑誌 Vol.115,No.2, 20110201, P.419 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016143900A1 (ja) * | 2015-03-11 | 2016-09-15 | 国立大学法人京都大学 | 結合解離プローブを用いた観察方法 |
JPWO2016143900A1 (ja) * | 2015-03-11 | 2017-12-28 | 国立大学法人京都大学 | 結合解離プローブを用いた観察方法 |
US10858688B2 (en) | 2015-03-11 | 2020-12-08 | Kyoto University | Observation method using binding and dissociation probe |
CN112166325A (zh) * | 2018-05-22 | 2021-01-01 | N·V·努特里奇亚 | 用于改善有风险婴儿的营养的生物标志物 |
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