JP2014046046A - 充填物保持部材、充填物保持部材の製造方法および骨修復キット - Google Patents

Abstract

【課題】充填物の漏出を抑制することが可能な充填物保持部材、充填物保持部材の製造方法、および充填物保持部材を有する骨修復キットを提供することを目的とする。
【解決手段】樹脂材料を形成材料とし、骨セメントまたは生体由来の骨の粉砕物の少なくともいずれか一方を含む充填物を充填可能な内部空間を有し、前記内部空間に面する内側表面に、前記充填物が有する第１の官能基と化学結合可能な第２の官能基を有する充填物保持部材。
【選択図】図１

Description

本発明は、充填物保持部材、充填物保持部材の製造方法および骨修復キットに関するものである。

従来、骨粗鬆症による脊椎圧迫骨折の治療法として、バルーンカイフォプラスティ（以下、ＢＫＰと称する）法による椎体形成術が知られている（例えば、非特許文献１参照）。この術式は、低侵襲の手術療法である経皮的椎体形成術の一つであり、まず、（１）潰れた骨に小さな穴をあけて細い管状の手術器具を挿入し、（２）骨の中において、挿入された手術器具の先端に設けられたバルーンを膨らませることで、潰れた椎体を内部から持ち上げて所望の形状とした後、（３）バルーンを除去し、（４）形成された空間に骨セメントを充填することにより行われる。

また、ＢＫＰ法を改良した手法として、バルーンにより椎体内に形成された空間に円筒状の網状部材を挿入し、この網状部材の内部に骨セメントを充填する方法が開発されている（例えば、非特許文献２参照）。網状部材は、充填される骨セメントとともに、体内に留置される。

"USE OF A SCREW-SYRINGE INJECTOR FOR CEMENT DELIVERY DURING KYPHOPLASTY: TECHNICAL REPORT", NEUROSURGERY, AUGUST 2003, 53, 2, 380-382 "Vertebral Augmentation With a Novel Vessel-X Bone Void Filling Container System and Bioactive Bone Cement", Spine, 2007, 32, 19, 2076-2082

しかしながら、上記方法はいずれも、充填された骨セメントが硬化前に椎体内に拡散しやすく、拡散した骨セメントが周囲の神経組織を刺激することで痛みを引き起こすおそれがある。また、骨セメント以外の充填物を用いるとしても、充填物が拡散すると有効な治療が望めないおそれがある。そのため、充填物（上記例では骨セメント）の漏出・拡散により効果的な治療ができず漏出を抑制することが求められていた。

本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであって、充填物の漏出を抑制することが可能な充填物保持部材を提供することを目的とする。また、このような充填物保持部材の製造方法を提供することをあわせて目的とする。また、このような充填物保持部材を含む骨修復キットを提供することをあわせて目的とする。

上記の課題を解決するため、本発明の一態様は、樹脂材料を形成材料とし、骨セメントまたは生体由来の骨の粉砕物の少なくともいずれか一方を含む充填物を充填可能な内部空間を有し、前記内部空間に面する内側表面に、前記充填物が有する第１の官能基と化学結合可能な第２の官能基を有する充填物保持部材を提供する。

本発明の一態様においては、前記充填物が前記骨セメントを含み、前記第１の官能基は、前記骨セメントを構成する樹脂が有し、前記内側表面にのみ前記第２の官能基を有することが好ましい。

本発明の一態様においては、前記第１の官能基は、アルケニル基であり、前記第２の官能基は、アルケニル基またはチオール基であることが好ましい。

本発明の一態様においては、前記充填物が前記骨の粉砕物を含み、前記第１の官能基は、前記骨の粉砕物に含まれるコラーゲンまたは細胞外マトリックスタンパク質が有し、前記内側表面および前記内部空間に面しない外側表面に、前記第２の官能基を有することが好ましい。

本発明の一態様においては、前記第１の官能基は、アミノ基であり、前記第２の官能基は、活性エステル基であることが好ましい。

本発明の一態様においては、前記活性エステル基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとカルボキシ基とのエステル、またはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドとカルボキシ基とのエステルであることが好ましい。

また、本発明の一態様に係る充填物保持部材の製造方法は、樹脂材料を用いて、袋状の成形体を成形する工程と、骨セメントを構成する樹脂が有する第１の官能基と化学結合可能な第２の官能基を、前記成形体の内側となる面の表面に化学修飾する工程と、を有する。

本発明の一態様においては、前記樹脂材料が、物理架橋を形成する性質を有する高分子材料であり、前記成形体を成形する工程では、前記高分子材料を含む原料液を用いて、前記成形体をディップ成形で成形し、前記成形体を５０℃以上前記樹脂材料の融点未満で加熱する工程をさらに含むことが好ましい。

また、本発明の一態様に係る充填物保持部材の製造方法は、コラーゲンまたは細胞外マトリックスタンパク質が有する第１の官能基と化学結合可能な第２の官能基が導入された樹脂材料を調整する工程と、前記第２の官能基が導入された樹脂材料を用いて、袋状に成形する工程と、を有する。

本発明の一態様においては、前記第１の官能基は、アミノ基であり、前記第２の官能基は、活性エステル基であることが好ましい。

本発明の一態様においては、前記活性エステル基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとカルボキシ基とのエステル、またはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドとカルボキシ基とのエステルであることが好ましい。

また、本発明の一態様に係る骨修復キットは、上述の充填物保持部材と、骨セメントと、を有する。

本発明によれば、充填物の漏出を抑制することが可能な充填物保持部材を提供することができる。また、このような充填物保持部材の製造方法を提供することができる。また、このような充填物保持部材を含む骨修復キットを提供することができる。

第１実施形態の充填物保持部材を示す模式図である。 第１実施形態の充填物保持部材を用いた経皮的椎体形成術の模式図である。 第２実施形態の充填物保持部材を示す説明図である。 膜状成形体の熱処理時間と膨潤度との関係を示すグラフである。 膜状成形体の熱処理時間とひずみの関係、および熱処理時間と引張応力との関係を示すグラフである。 各成形体の水に対する接触角測定を行った結果を示す写真である。 各成形体のＸ線光電子分光法スペクトルである。 各成形体のＦＴ−ＩＲ−ＡＴＲスペクトルである。 接着強度を測定する試験体の説明図である。 接着時間に対する接着強度の変化を示す図である。 接着強度を測定する試験体の説明図である。 各成形体に対する骨セメントの接合強度を測定した結果を示すグラフである。

［第１実施形態］
以下、図１，２を参照しながら、本発明の第１実施形態に係る充填物保持部材、充填物保持部材の製造方法および骨修復キットについて説明する。なお、以下の全ての図面においては、図面を見やすくするため、各構成要素の寸法や比率などは適宜異ならせてある。

図１は、本発明の第１実施形態に係る充填物保持部材（以下、「バルーン」と称する）１Ａを示す模式図であり、図１（ａ）は全体図であり、図１（ｂ）は断面図である。

図１に示すように、本実施形態のバルーン１Ａは、樹脂材料を形成材料とし、充填物を充填可能な内部空間２を有する袋状の部材である。内部空間２は、開口部３を介して外部と接続している。さらに、バルーン１Ａは、内部空間２に面する内側表面に、充填物が有する官能基（第１の官能基）と化学結合可能な官能基（第２の官能基）４を有する。バルーン１Ａは、例えば、長軸が１５ｍｍ、短軸が３ｍｍの回転楕円体である。なお、開口部３は、バルーン１Ａの使用時に開口していればよく、保管時や運搬時には封じられていても構わない。

バルーン１Ａを構成する樹脂材料としては、バルーン１Ａを生体内に留置したときに生体が拒絶反応を起こしにくい材料、または起こさない材料（以下、生体親和性ポリマーと称することがある）や、生体内で分解され吸収される材料（以下、吸収性ポリマーと称することがある）を用いることができる。

生体親和性ポリマーとして、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびこれらの共重合体（ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体）等を挙げることができる。

吸収性ポリマーとしては、例えば、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、デンプン、ペクチン等の多糖類；ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、アルブミン等のタンパク質；ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリリンゴ酸、およびこれらの共重合体（ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体）等が挙げられる。

これらの材料のなかでも、物理架橋を形成する性質を有する高分子材料が好ましい。ここで、「物理架橋」とは、高分子（ひも状分子）間にはたらく水素結合や疎水性相互作用などの物理的引力相互作用による架橋である。このような材料では、熱処理による分子間相互作用の増強により物理架橋・自己組織化が進むため、ひずみや引張応力を所望の範囲に制御したバルーン１Ａを調整可能である。

また、このような性質を有する材料では、高分子間を共有結合で直接架橋することでネットワークを形成する「化学ゲル」とは異なり、高分子に化学反応により架橋を行う官能基がないため、生体内に留置したときに生体に悪影響を与えにくく好ましい。

物理架橋を形成する性質を有する材料としては、ＰＶＡ、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ＰＶＰ、ゼラチンなどが挙げられる。

その他、バルーン１Ａを構成する樹脂材料には、本発明の効果を損なわない範囲で、重合可能なモノマーを共重合させることとしてもよい。このようなモノマーを共重合させることにより、樹脂材料にアミノ基や活性エステル基を導入することとしてもよい。

ここで、「活性エステル基」とは、カルボキシ基と電子吸引性の基とのエステルであって、活性エステル基を構成する−ＣＯ_２−基と、他のアミノ基との反応性を向上させたエステル基のことを指す。活性エステル基を構成する電子吸引性の基としては、脱離した場合に生体に拒絶反応等の悪影響を及ぼさない範囲で、通常知られる種々のものを用いることができる。このような電子吸引性の基を形成するカルボキシ基修飾低分子として、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（すなわち、活性エステル基がスクシンイミジル基である）Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（すなわち、活性エステル基がスルホスクシンイミジル基である）を用いることができ、電子吸引性の基としてアシル基（すなわち、活性エステル基が無水カルボキシ基である）を用いることができる。中でも、スクシンイミジル基またはスルホスクシンイミジル基を有する活性エステルが好ましい。

また、バルーン１Ａを構成する樹脂材料と共重合可能なモノマーとして、分子内の２箇所以上で樹脂材料と共重合可能な架橋剤を用いることとしてもよい。樹脂材料を架橋することで、バルーン１Ａの強度や弾性率などの物理特性を制御することが可能である。

本実施形態のバルーン１Ａには、内部空間２に、充填物として骨セメントが充填される。ここで、「骨セメント」とは、医療用の接着剤として用いられる硬化型の樹脂組成物である。また「硬化型」とは、骨セメント材料としてモノマーやオリゴマーと重合開始剤（硬化剤）とを含むことにより、使用に際しモノマーやオリゴマーの重合が進行して、使用前には液状またはゲル状であったものが流動性を失い固化する（硬化する）性質を有することを示す。

通常知られる骨セメントは、液状のメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）モノマーと、重合開始剤（硬化剤）と、粉末状のポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ＰＭＭＡ−スチレン共重合体および硫酸バリウムと、の混合物である。また、硫酸バリウムに代えて、リン酸カルシウム（またはヒドロキシアパタイト）を用いることもできる。なお、上述した骨セメントの組成は例示であり、骨セメントとして使用可能な他の組成の樹脂組成物を除外するものではない。

市販されている骨セメントとしては、ＣＭＷボーンセメントタイプ１ＲＯ、ＣＭＷボーンセメントタイプ３（以上、寿医科商事，デピュー・ジャパン）、セメックスＲＸ、セメックスシステム、セメックスアイソプラスチック（以上、佐多商会）、エンデュランスボーンセメント（デピュー・ジャパン）、サージカルシンプレックス（ファイザー製薬）、オステオボンドコポリマーボーンセメント、レギュラーボーンセメント、Ｌ．Ｖ．Ｃ．ボーンセメント（以上、ブリストル・マイヤーズスクイブ）を例示することができる。

バルーン１Ａは、内側表面に、重合により骨セメントの樹脂成分となるＭＭＡモノマーが有するメタクリル基（第１の官能基）と化学結合可能な官能基４を有する。官能基４としては、アルケニル基、チオール基を用いることができる。ここで「アルケニル基」とは、アルケンの任意の炭素原子から一個の水素原子を除去した一価基であり、例えば、ビニル基、アクリル基、メタクリル基等を例示することができる。中でも、反応性が高く共重合しやすいことからメタクリル基が好ましい。

このようなバルーン１Ａは、内部空間２から空気を抜きしぼませることができるとともに、内部空間２に気体を吹き込むことにより膨らませることができる。さらに、膨らませることによりバルーン１Ａを膨張させ、内部空間２を拡張させることができる。

なお、バルーン１Ａと骨セメントとの組み合わせは、本発明における骨修復キットを構成する。骨修復キットは、骨セメントをバルーン１Ａ内に注入するための器具（管やシリンジ等）を有していてもよい。

このようなバルーン１Ａは、例えば次のようにして製造することができる。

まず、上述のバルーン１Ａを構成する樹脂材料を用いて袋状の成形体を成形する（成形体を成形する工程）。成形は、樹脂材料を溶媒に溶解し、得られた溶液（原料液）を用いてディップ成形することにより行うとよい。また、樹脂材料を用いてブロー成形することとしてもよい。

ここで、バルーン１Ａを構成する樹脂材料としてＰＶＡを用いる場合、ＰＶＡは物理架橋を形成する性質を有するため、ＰＶＡを含む溶液を用いて、ディップ成形することにより袋状の成形体とし、さらに得られた成形体を５０℃以上ＰＶＡの融点未満で加熱することとするとよい。このような熱処理により、成形体を構成するＰＶＡにおいて、水素結合による物理架橋が進行し、未処理のものと比べてひずみや引張応力を向上させることができる。したがって、バルーン１Ａを破損しにくく、膨らませやすいものとすることができる。

ＰＶＡを用いた成形体について、熱処理の時間は、１００℃の熱処理温度においては、０分より長く１００分以下であることが好ましく、１分以上６０分以下であることがより好ましく、１分以上３０分以下であることがさらに好ましい。

熱処理の温度によらず、定性的には熱処理時間の経過とともに架橋が進行し、いずれ架橋が飽和すると考えられる。架橋が進行すると、成形体が固くなりひずみにくくなるため、バルーン１Ａとしたときに膨らみにくくなることが考えられるため、目標物性に応じて熱処理条件（熱処理温度、熱処理時間）を設定し架橋を調整するとよい。例えば、特定熱処理温度において、架橋が飽和するまでの熱処理時間を実験的に確かめた上で、熱処理開始から架橋の飽和までの間において、所望のひずみおよび引張応力となる熱処理時間を予備実験で求めることにより、熱処理条件を設定することが可能となる。

次いで、得られた成形体において、バルーン１Ａの内側となる面の表面を、図１における官能基４で化学修飾する（化学修飾する工程）。化学修飾は、例えば（１）成形体の表面に存在する基と結合可能な官能基と、（２）図１における官能基４と、を有する化合物を成形体に塗布し、乾燥させることで実現可能である。

上記（１）の官能基としては、成形体の表面に存在する基が水酸基である場合、エポキシ基が好ましい。成形体の表面に存在する基がアミノ基である場合、活性エステル基が好ましい。成形体の表面に存在する基が活性エステル基である場合、アミノ基が好ましい。

また、上記（２）の官能基（すなわち図１における官能基４）としては、上述したようにアルケニル基、チオール基が挙げられ、メタクリル基が好ましい。

バルーン１Ａの内側となる面の表面を化学修飾する際に用いる化合物においては、バルーン１Ａの形成材料として用いる樹脂材料に応じて、これら（１）の官能基と（２）の官能基とは、適宜組み合わせて用いることができる。例えば、樹脂材料として分子内に水酸基を多数有するＰＶＡを用いる場合、化学修飾する際に用いる化合物として、エポキシ基とメタクリル基とを有するグリシジルメタクリレートを用いることができる。

成形体の表面の化学修飾は、袋状の成形体の内部表面に上記化合物を塗布した後、上記化合物の過剰分を除去し、乾燥させて行うとよい。また、袋状の成形体の外側表面に上記化合物を塗布し、同様に乾燥させたのちに裏返しても構わない。

このようにして得られる本実施形態のバルーン１Ａは、内側表面にのみグリシジルメタクリレートに由来するメタクリル基を有している。そのため、後述するようにバルーン１Ａを生体内に留置する場合、メタクリル基が生体に触れず、生体に負荷をかけにくいものとなる。

上述した本実施形態のバルーン１Ａは、経皮的椎体形成術に用いられる。図２は、本実施形態のバルーン１Ａを用いた経皮的椎体形成術の様子を示した模式図である。ここでは、バルーン１Ａの内側表面が、グリシジルメタクリレートで表面修飾されているものとして説明する。

まず、図２（ａ）に示すように、例えば圧迫骨折して変形した椎体１００に対し、図２（ｂ）に示すように、本実施形態のバルーン１Ａを挿入する。その後、椎体１００の内部で挿入管１０を介して気体を送りこみ、バルーン１Ａを膨らませることにより、バルーン１Ａで内部から椎体１００を押し広げ、潰れた椎体１００の形を整える。

その後、図２（ｃ）に示すように、椎体１００内に留置したバルーン１Ａの内部に、挿入管１０を介して骨セメント２０を充填する。骨セメント２０の充填後には、挿入管１０を抜き、挿入管１０が接続されていた箇所（図１における開口部３）を結索して閉じる。

バルーン１Ａの内側表面には、グリシジルメタクリレートに由来するメタクリル基が存在している。この官能基は、骨セメントのモノマー成分であるＭＭＡと共重合可能である。したがって、骨セメントの硬化（骨セメントに含まれるメタクリル酸メチルの重合）とともに、骨セメントに含まれるＭＭＡとバルーン１Ａの表面のメタクリル基とが共重合し、バルーン１Ａと骨セメントとが化学的に結合する。

このように、バルーン１Ａを用いると、充填された骨セメント２０は、周囲がバルーン１Ａに覆われているため、椎体１００内に拡散することがない。また、仮に施術中にバルーン１Ａが損傷したとしても、非常に限定された損傷位置からのみ骨セメントが拡散することとなるため、骨セメント２０の椎体内への拡散を抑制することができる。

さらに、バルーン１Ａ内に充填された骨セメント２０は、バルーン１Ａの内側表面の官能基と化学結合するため、バルーン１Ａが損傷したとしても、バルーン１Ａの近傍における骨セメント２０の移動は規制され、椎体１００内へ拡散しにくくなる。

これにより、充填物である骨セメントの椎体１００内への拡散を抑制することができ、椎体（骨）を修復して、効果の高い治療が可能となる。

以上のような構成のバルーン（充填物保持部材）１Ａによれば、充填物の漏出を抑制することが可能となる。

また、以上のような構成のバルーン１Ａの製造方法によれば、内側表面にのみ官能基を付与することが容易となる。

なお、本実施形態においては、バルーン１Ａが、長軸が１５ｍｍ、短軸が３ｍｍの回転楕円体であることとして説明したが、これに限らない。バルーン１Ａの形状、大きさ、弾性率などの仕様については、上述した経皮的椎体形成術においてバルーン１Ａを用いる箇所に応じて適宜設定することができる。
バルーン１Ａの形状は、膨らませたときに等方的に膨らむよう球形や回転楕円体としてもよいがこれに限らず種々の形状とすることができ、また、種々の大きさを採用可能である。
バルーン１Ａの弾性率は、しぼんだ状態から内部空間２に気体を吹き込んだときに内圧により容易に膨らませることができる程度の物性であればよく、また、内部空間２を拡張させることが可能な程度の伸びを示すものであればよい。さらに、バルーン１Ａが使用時に周囲の椎体からの圧力に応じて適宜変形可能である程度の弾性率を有することにより、使用時に椎体に密着し、密着面全体で椎体を押し広げるため、椎体の修復が容易となる。

［第２実施形態］
図３は、本発明の第２実施形態に係るバルーン（充填物保持部材）１Ｂの説明図である。本実施形態のバルーン１Ｂは、第１実施形態のバルーン１Ａと一部共通している。異なるのは、外側表面にも官能基５を有することである。したがって、本実施形態において第１実施形態と共通する構成要素については同じ符号を付し、詳細な説明は省略する。

図３に示す本実施形態のバルーン１Ｂは、内部空間２に、充填物として生体由来の骨の粉砕物が充填される。ここで、本実施形態において「生体由来の骨」とは、自家骨、および自家骨髄に由来する物質から培養した培養骨を含む。

バルーン１Ｂは、形成材料として、吸収性材料を用いることが好ましい。

バルーン１Ｂは、内側表面および内部空間２に面しない外側表面に、生体由来の骨の粉砕物に含まれるコラーゲンまたは細胞外マトリックスタンパク質が有するアミノ基（第１の官能基）と化学結合可能な官能基（第２の官能基）５を有する。なお、「細胞外マトリックスタンパク質」とは、細胞外マトリックスに含まれるタンパク質を指す。

官能基５としては、活性エステル基を用いることができる。活性エステル基を構成する電子吸引性のカルボキシ基修飾低分子としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（すなわち、活性エステル基がスクシンイミジル基である）、またはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（すなわち、活性エステル基がスルホスクシンイミジル基である）を好ましく用いることができる。スクシンイミジル基は、脱離して生じるＮ−ヒドロキシスクシンイミドが、生体内に存在するコハク酸の誘導体であり、生体内で生じた場合にも悪影響を及ぼしにくいことから好ましい。同様に、スルホスクシンイミジル基は、脱離して生じるＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドが、生体内に存在するコハク酸の誘導体であり、生体内で生じた場合にも悪影響を及ぼしにくいことから好ましい。

このようなバルーン１Ｂは、次のようにして製造することができる。

まず、上述のバルーン１Ｂを構成する樹脂材料に、図３における官能基５を導入する（官能基を導入する工程）。官能基５の導入は、例えば、（ｉ）樹脂材料が有する基と結合可能な官能基および（ｉｉ）図３における官能基５を有する化合物を、樹脂材料と混合し反応させることで実現可能である。この場合、主鎖骨格を構成する樹脂材料に、側鎖として官能基５が導入されることとなる。なお、樹脂材料の重合時に、官能基５を有するモノマーを共重合させて官能基５を導入することとしてもよい。

上記（ｉ）の官能基としては、樹脂材料が有する基が水酸基である場合、エポキシ基が好ましい。成形体の表面に存在する基がアミノ基である場合、活性エステル基が好ましい。

また、上記（２）の官能基（すなわち図３における官能基５）としては、上述したように活性エステル基が用いられる。

なお、バルーン１Ｂを構成する樹脂材料を重合する際に、官能基５を有するモノマーを共重合させることにより、官能基５を導入することとしてもよい。

次いで、得られた樹脂材料を袋状に成形する（袋状に成形する工程）。成形は、樹脂材料を溶媒に溶解し、得られた溶液を用いてディップ成形することにより行うとよい。また、樹脂材料を用いてブロー成形することとしてもよい。

このようにして得られる本実施形態のバルーン１Ｂは、内側表面および外側表面に活性エステル基を有していることとなる。

そのため、第１に、バルーン１Ｂと生体由来の骨の粉砕物（充填物）を用いて上述の経皮的椎体形成術を行う場合、バルーン１Ｂの内部では、充填物である骨の粉砕物に含まれるコラーゲンまたは細胞外マトリックスタンパク質と、バルーン１Ｂの内側表面とが化学結合する。

経皮的椎体形成術において、骨の粉砕物を用いる利点としては、施術を行う箇所における骨の再生時に再生される骨と充填した骨の粉砕物とが一体となることにより、再生を促進することができることが挙げられる。そのため、施術後、充填物が再生される骨と一体となるまでの間、充填物である骨の粉砕物は、施術を行った箇所に留まっていることが好ましい。

ここで、バルーン１Ｂについて、椎体内で割れやすい厚さとしたり、吸収性材料を用いて形成したりすると、バルーン１Ｂに充填された充填物は、バルーン１Ｂにより拡散が規制されながら、徐々に椎体内の組織と接触し、骨の再生とともに一体化することとなる。そのため、充填物の拡散を規制しない場合と比べ、効果の高い治療が可能となる。

第２に、バルーン１Ｂは、外側表面にも官能基５を有している。外側表面の官能基５は、椎体内の組織と接触し、椎体に含まれるコラーゲンまたは細胞外マトリックスタンパク質と結合することで、バルーン１Ｂの位置ズレを抑制する。そのため、より効果の高い治療が可能となる。

以上のような構成のバルーン（充填物保持部材）１Ｂによっても、充填物の漏出を抑制することが可能となる。

以上、添付図面を参照しながら本発明に係る好適な実施の形態例について説明したが、本発明は係る例に限定されないことは言うまでもない。上述した例において示した形状や組み合わせ等は一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲において設計要求等に基づき種々変更可能である。

例えば、第１実施形態に記載したバルーン１Ａのように、内側表面に官能基４を有する構成とした場合に、官能基４として活性エステル基を選択し、充填剤として生体由来の骨の粉砕物を用いることとしても構わない。

また、第２実施形態に記載したバルーン１Ｂのように、内側表面および外側表面に官能基５を有する構成とした場合に、官能基５としてアルケニル基やビニル基を選択し、充填剤として骨セメントを用いることとしても構わない。

また、第２実施形態に記載したバルーン１Ｂにおいては、内側表面と外側表面とに同じ官能基５を有する構成としたが、これに限らず、内側表面に有する官能基と外側表面に有する官能基が異なることとしてもよい。例えば、内側表面に有する官能基として、バルーン１Ａと同様にアルケニル基やビニル基を選択し、外側表面に有する官能基として、活性エステル基を選択することし、充填剤として骨セメントを用いることとすることもできる。

この場合、２種の官能基の導入順序は、どちらが先でも構わない。例えば、第１実施形態で示した製造方法に続いて、同様の手法で外側表面を化学修飾することにより、外側表面に内側表面とは異なる官能基を導入することができる。

また、第１実施形態および第２実施形態においては、充填物をそれぞれ骨セメント（第１実施形態）、生体由来の骨の粉砕物（第２実施形態）を単独で用いることとして説明したが、骨セメントおよび骨の粉砕物は互いに混合して用いることとしてもよい。

［実験例］
以下に本発明をモデル実験の実験例により説明するが、本発明はこれらの実験例に限定されるものではない。本実験例において、各測定値は以下の方法を用いて求めた。

（ｉ）膨潤度
膨潤度は、ＰＶＡの膜状成形体を直径２０ｍｍ、厚さ１００μｍ（０．１ｍｍ）の円形に加工した試験片を用いて測定し、下記式（１）に基づいて算出した。試験は３回行い、３回の試験結果の算術平均値を測定値とした。

（ii）引張強度
引張強度は、ＰＶＡの膜状成形体を幅５ｍｍ、長さ５０ｍｍ、厚さ１００μｍ（０．１ｍｍ）に加工した試験片を用い、引張試験機（テクスチャーアナライザーＴＡ．ＸＴｐｌｕｓ、英弘精機製）にて引張強度１ｍｍ／秒で測定した。試験は３回行い、３回の試験結果の算術平均値を測定値とした。

（iii）接触角
接触角は、接触角測定装置（ＤＭ８００、協和界面科学株式会社製）を用いて測定した。

（iv）赤外吸収スペクトル
赤外吸収スペクトルは、フーリエ変化赤外分光光度計（ＦＴＩＲ−８４００Ｓ、島津製作所製）を用い、減衰全反射法（attenuated total reflection。以下、ＡＴＲと称する）により測定した。

（ｖ）Ｘ線光電子分光スペクトル
Ｘ線光電子分光スペクトル（ＸＰＳスペクトル）は、角度分解型微小領域Ｘ線光電子分光装置（VG Theta Probe, Thermo Fisher Scientific Inc.製）を用いて測定した。

（１）ＰＶＡの膜状成形体の成形
ＰＶＡ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社製、けん化度９９．７ｍｏｌ％、重量平均分子量７８，０００）および水を、１０％ＰＶＡ水溶液となるように計量して混合し、１２１℃に設定したオートクレーヴ内で１５分加熱して溶解させた。得られたＰＶＡ水溶液を９８℃になるまでオートクレーヴ内で放冷して取り出し、深さ１ｍｍのシリコーンシートの鋳型に流し入れた。余分なＰＶＡ水溶液をヘラで取り除き、一晩ドラフトで風乾した後、さらに室温（２５〜３０℃）で２４時間減圧乾燥して、ＰＶＡの膜状成形体を得た。得られた膜状成形体について、常圧下１００℃で熱処理を行った。
熱処理後の膜状成形体から適宜試験片を作成し、３７℃の水に１７時間浸漬した後の膨潤度、および引張強度を測定した。

図４は、膜状成形体の熱処理時間と膨潤度との関係を示すグラフである。図に示すように、３０分の熱処理で急激に膨潤度が減少し、６０分の熱処理でほぼ膨潤度が一定となっている。このことは、熱処理によりＰＶＡの再配列が起こり、水素結合の形成（物理架橋）が生じたことを示している。また、６０分を超えると、物理架橋が飽和していると考えられる。

図５は、膜状成形体の熱処理時間とひずみの関係、および熱処理時間と引張応力との関係を示すグラフである。図に示すように、１０〜３０分の熱処理でひずみが大きくなり、６０分以上では低下することが明らかとなった。一方、引張応力は６０分以上の熱処理では一定となることが明らかとなった。ひずみと引張応力との両方が高い値を示すことから、熱処理時間は１０分以上３０分以下が好ましい。

（２）膜状成形体の表面の化学修飾
３０分熱処理した膜状成形体から、幅１０ｍｍ、長さ５０ｍｍ、厚さ１００μｍ（０．１ｍｍ）の短冊状の試験片（以下、ＰＶＡ成形体と称する）（１２．５ｇ）を作成した。
ＰＶＡ成形体、希塩酸（ｐＨ１．５）１００ｍＬおよびグリシジルメタクリレート（以下、ＧＭと称する）１２．９ｇをビーカーにいれ、４０℃で２４時間加温した。多量のアセトンで洗浄後、サンプル表面がＧＭで化学修飾されたＰＶＡ成形体の試験片（以下、ＧＭ−ＰＶＡ成形体と称する）を得た。

図６は、ＰＶＡ成形体およびＧＭ−ＰＶＡ成形体について、水に対する接触角測定を行った結果を示す写真である。図に示すように、ＧＭによる化学修飾後は疎水的になっており、表面の水酸基が減少しＧＭが導入されていることが示唆された。

図７は、ＰＶＡ成形体およびＧＭ−ＰＶＡ成形体について、Ｃ１ｓのＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）スペクトルである。ＰＶＡ成形体の場合、Ｃ−Ｏによるピークのみがみられた。一方、ＧＭ−ＰＶＡ成形体の場合にはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｃと考えられる２つのピークがみられた。ＧＭ−ＰＶＡ成形体で新たに見られた２つのピークは、ＧＭＡの構造に由来すると考えられる。

図８は、ＰＶＡ成形体およびＧＭ−ＰＶＡ成形体のＦＴ−ＩＲ−ＡＴＲスペクトルである。ＰＶＡ成形体およびＧＭ−ＰＶＡ成形体のスペクトルにおいて、３４４０−３１００ｃｍ^−１にみられるピークは、ＯＨ基の伸縮振動に由来するものである。また、ＧＭ−ＰＶＡ成形体のスペクトルのうち、１６９０ｃｍ^−１にみられるピークはメタクリル基が有するカルボニル基の伸縮振動に由来するものであり、１２００−１０４０ｃｍ^−１にみられるピークはＣ−Ｏ，Ｃ−Ｏ−Ｃの変角振動に由来するものとみられ、ＧＭの構造に由来すると考えられる。

（３）ＧＭ−ＰＶＡ成形体と骨セメントとの接着強度（予備実験）
ＧＭ−ＰＶＡ成形体の試験片を２本用意し、図９に示すように、互いの長手方向の端部から１０ｍｍの長さで骨セメント（エンデュランスボーンセメント、デピュー・ジャパン社製）を挟み込み接着した。一定時間経過後、引張強度を測定した。

図１０は、接着時間に対する接着強度の変化を示す図である。図に示すように、接着時間１５分で最大の接着強度を示す傾向が認められた。１５分以上静置しても接着強度に違いはみられなかったため、次項の強度評価は１５分間の静置で十分であることがわかった。

（４）ＰＶＡ成形体またはＧＭ−ＰＶＡ成形体と骨セメントとの接着強度
ＰＶＡ成形体またはＧＭ−ＰＶＡ成形体を載置し、長手方向の端部から１０ｍｍの位置まで重ねながら骨セメントを面状に塗り広げて被せ、骨セメントを１５分間硬化させた。その後、固化した骨セメントを幅１０ｍｍ、長さ５０ｍｍの短冊状に成形して、図１１に示すような試験体を作成した。

作成した試験体について、引張強度を測定した。引張強度試験においては、ＧＭ−ＰＶＡ成形体と骨セメントの成形体との界面、またはＰＶＡ成形体と骨セメントの成形体との界面で剥離して試験体が破断するため、破断時の引張強度を各成形体と骨セメントとの接合強度として求めた。

図１２は、ＧＭ−ＰＶＡ成形体およびＰＶＡ成形体に対する骨セメントの接合強度を測定した結果を示すグラフである。図に示すように、ＧＭ化することにより、統計的に優位な接合強度増加が認められた。

以上の結果より、ＧＭで表面を化学修飾したＰＶＡの成形体においては、表面に接する骨セメントが硬化する際に、骨セメントが有する官能基とＧＭとが化学結合することが示唆された。

１Ａ，１Ｂ…バルーン、２…内部空間、３…開口部、４，５…官能基（第２の官能基）、１０…挿入管、２０…骨セメント、１００…椎体

Claims (12)

1. 樹脂材料を形成材料とし、骨セメントまたは生体由来の骨の粉砕物の少なくともいずれか一方を含む充填物を充填可能な内部空間を有し、
   前記内部空間に面する内側表面に、前記充填物が有する第１の官能基と化学結合可能な第２の官能基を有する充填物保持部材。
2. 前記充填物が前記骨セメントを含み、
   前記第１の官能基は、前記骨セメントを構成する樹脂が有し、
   前記内側表面にのみ前記第２の官能基を有する請求項１に記載の充填物保持部材。
3. 前記第１の官能基は、アルケニル基であり、
   前記第２の官能基は、アルケニル基またはチオール基である請求項２に記載の充填物保持部材。
4. 前記充填物が前記骨の粉砕物を含み、
   前記第１の官能基は、前記骨の粉砕物に含まれるコラーゲンまたは細胞外マトリックスタンパク質が有し、
   前記内側表面および前記内部空間に面しない外側表面に、前記第２の官能基を有する請求項１に記載の充填物保持部材。
5. 前記第１の官能基は、アミノ基であり、
   前記第２の官能基は、活性エステル基である請求項４に記載の充填物保持部材。
6. 前記活性エステル基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとカルボキシ基とのエステル、またはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドとカルボキシ基とのエステルである請求項５に記載の充填物保持部材。
7. 樹脂材料を用いて、袋状の成形体を成形する工程と、
   骨セメントを構成する樹脂が有する第１の官能基と化学結合可能な第２の官能基を、前記成形体の内側となる面の表面に化学修飾する工程と、を有する充填物保持部材の製造方法。
8. 前記樹脂材料が、物理架橋を形成する性質を有する高分子材料であり、
   前記成形体を成形する工程では、前記高分子材料を含む原料液を用いて、前記成形体をディップ成形で成形し、
   前記成形体を５０℃以上前記樹脂材料の融点未満で加熱する工程をさらに含む請求項７に記載の充填物保持部材の製造方法。
9. コラーゲンまたは細胞外マトリックスタンパク質が有する第１の官能基と化学結合可能な第２の官能基が導入された樹脂材料を調整する工程と、
   前記第２の官能基が導入された樹脂材料を用いて、袋状に成形する工程と、を有する充填物保持部材の製造方法。
10. 前記第１の官能基は、アミノ基であり、
    前記第２の官能基は、活性エステル基である請求項９に記載の充填物保持部材の製造方法。
11. 前記活性エステル基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとカルボキシ基とのエステル、またはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドとカルボキシ基とのエステルである請求項１０に記載の充填物保持部材の製造方法。
12. 請求項１から３のいずれか１項に記載の充填物保持部材と、骨セメントと、を有する骨修復キット。