JP2013544886A - 牛にワクチン接種するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
病原性種は、維持宿主の尿細管の慢性感染症として維持され、疾患をほとんど引き起こさない場合もある。感染症は、感染尿との直接接触または感染尿で汚染された飼料もしくは寝わらを介した接触によって生じる。牛においては、本疾患の一般の減少には、生殖障害、虚弱子牛、流産、死産、ミイラ化および無乳が含まれる。尿中へのこの菌の排出は、長期間行われる場合がある。レプトスピラ(Leptospira)血清型ハージョ(hardjo)、ポモナ(pomona)およびグリポティフォーサ(grippotyphosa)による感染からのレプトスピラ血症によって直接に腎障害が生じ得る(Faine et al., 1999; Heath and Johnson, 1994; Ellis, 1994 を参照のこと)。
レプトスピラ血清型ハージョ、カニコーラ(canicola)、ポモナ、グリポティフォーサおよびイクテロヘモラジア(icterohaemorrhagiae)を含む全細胞不活化レプトスピラワクチンによるワクチン接種は、牛のレプトスピラ症の広がりを食い止めるための基本的手段である。ワクチンの製造コストは、ワクチンの製剤化に用いられる成分の型(単数または複数)および数に直接に関連するため、ワクチンの有効性を損ねないでワクチンの成分数を減らすことが望ましい。本明細書において、ワクチンに血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)を含有せずにレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)に対する防御を提供するワクチンならびに関連する方法および使用が記載される。
本発明の免疫原性組成物およびワクチンは、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)に対して免疫応答を引き起こすことができるレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)を含む。好ましくは、レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)は死菌(単数または複数)である。
本明細書に記載の少なくとも1以上のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)を含む本発明の免疫原性組成物は、薬学的または獣医学的に許容される担体、アジュバントまたはそれらの組み合わせなどの生理学的に許容されるビヒクルをさらに含むことができる。
本明細書で提供されるレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌のいずれかまたは本明細書で提供される1以上のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)を含む任意の免疫原性組成物は、医薬として、好ましくはワクチンまたは免疫原性組成物として、最も好ましくはレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症に対する被験体の予防または治療のために使用することができる。
本発明はまた、本発明の組成物の使用に加えて、被験体におけるレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)による感染を防御し、その罹患率を減少させ、かつ/またはその重症度を減少させるための方法であって、被験体に免疫原性組成物またはワクチンを投与することを含む前記方法において、免疫原性組成物またはワクチンがレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)を含む前記方法を提供する。
本発明の他の側面は、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)の少なくとも1つの血清型、より好ましくはレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)の2以上の血清型に対して免疫応答を誘導する1以上のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)を製造する方法を提供する。本方法は、本明細書に開示されたレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)の1以上をコードし発現する形質転換発現ベクターを培養することを含む。発現された菌(単数または複数)は、発現微生物によって保持されるかまたは培地中に分泌される。レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)への免疫応答を誘導することができるレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌を製造するのに十分な条件下で発現が行われる。
他の側面において、本発明は、本発明の組成物の使用に加えて、被験体におけるレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症を診断する方法を提供する。本方法および使用は、1以上のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)を提供し;1以上のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)と被験体から得られた試料とを接触させ;その試料中で1以上のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)と結合することができる抗体が検出された場合に、その被験体がレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症にかかっていることが確認されることを含む。
本発明はまた、1組の印刷した使用説明書;1以上のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)を含む本明細書で提供される免疫原性組成物を動物に投与することができるディスペンサー;ならびに、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症と関連する少なくとも1つの疾患に対して動物に効果的に免疫性を与えるレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)の少なくとも1つを含む、動物にワクチン接種するためのキットを提供する。好ましくは、1以上のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)は、本明細書で提供される菌から選択される。本発明のキットは、さらに、獣医学的に許容される担体、アジュバントまたはそれらの組み合わせを含むことができる。
レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)によって引き起こされる感染症の治療または予防のための本発明の組成物の方法および使用もまた開示される。本方法および使用は、被験体にレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)の有効量を投与することを含み、ここで前記治療または予防は、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症の徴候を減少させること、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症の臨床徴候の重症度または罹患率を減少させること、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症から被験体の死亡率を減少させることならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の組成物は、さらに、獣医学的に許容される担体、アジュバントまたはそれらの組み合わせを含む。このような組成物は、ワクチンとして使用することができ、弱毒ワクチン、不活化ワクチンまたはそれらの組み合わせを含むことができる。このようなワクチンは、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症と関連する少なくとも1つの疾患または臨床症状に対する防御免疫学的応答を誘導する。
本発明の方法および使用はまた、本発明の組成物と獣医学的に許容される担体、アジュバントまたはそれらの組み合わせとを混合することを含むことができる。担体、アジュバントまたは組み合わせの選択は、送達経路、個人的な好みおよび特に動物種によって決定されることは当業者には明らかであろう。
本発明はまた、動物のレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症の重症度を減少させるための本発明の方法または使用であって、レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)を含む組成物を動物に投与することを含む前記方法または使用を提供する。
レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)によって引き起こされる感染症の治療または予防のための本発明の方法および本発明の組成物の使用もまた開示される。本方法は、本発明のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)の有効量を動物に投与することを含む。
本発明はまた、1組の印刷した使用説明書;ワクチンを動物に投与することができるディスペンサー;ならびに、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)と関連する少なくとも1つの疾患に対して動物に効果的に免疫性を与える少なくとも1つの死滅レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌(単数または複数)を含む、動物にワクチン接種するためのキットを提供する。本発明のキットは、さらに、獣医学的に許容される担体、アジュバントまたはそれらの組み合わせを含むことができる。
本発明のキットにおけるディスペンサーは、その内容物を液滴で投与することができ、該キットに含まれる分離株は、動物の鼻腔内、経口、皮内または筋肉内に投与するとき、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症の少なくとも1つの臨床徴候の重症度を減少させることができる。キットによっては、該分離株は、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症の少なくとも1つの臨床徴候の重症度を減少させることもできる。好ましくは、臨床徴候の重症度は、未処置の感染動物と比較して少なくとも10%減少されている。
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の発明の詳細な説明によって明らかとなるであろう。しかしながら、発明の詳細な説明および実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、当業者にはこの発明の詳細から本発明の精神および範囲の範囲内の種々の変更および改変が明らかとなることから、例示としてのみ提供されることを理解すべきである。
本発明は、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)による感染の重症度を防御し、その罹患率を減少させ、かつ/またはその重症度を減少させる免疫原性組成物、ワクチン、および、レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)を用いてワクチン接種することによって、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)による感染の重症度を防御し、その罹患率を減少させ、かつ/またはその重症度を減少させる方法およびレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョの使用を提供する。
本発明は、LHBのチャレンジに対して防御する、2つの異なる混合ワクチンのLHP成分の能力を明らかにする。チャレンジの結果として、チャレンジ後の培養結果は、2つのワクチン処置群(群1および群2、実施例1)におけるワクチン接種された未経産雌牛のどちらも、感染症を有することを示さなかった(表2および6、実施例1を参照のこと)。これらの結果は、未経産雌牛の100%が感染したプラセボ対照ワクチン接種動物とは際立って対照的であった(表2、3および5、実施例1を参照のこと)。
ここで報告した結果とは対照的に、以前の研究では、ワクチン接種動物がLHBでチャレンジされた場合、LHPを含むワクチンは、尿中排出または尿路感染症に対する優れた防御を示さなかったことを報告している。本ワクチンの製造に用いたハージョの血清型における微妙な差異によって、本ワクチンによって提供される防御レベルを一部分説明することができる。このような区別は、原分離株(original isolate)における差異ならびに、増殖および継代接種の方法に基づいて引き起こされた差異を含むことができる。
改変生ウイルス/LHPバクテリン混合剤および死滅ウイルス/LHPバクテリン混合剤の両方を用いたワクチン接種によって、LHBのチャレンジ後に、尿中排出の予防ばかりでなく、尿路感染症およびコロニー形成の予防ももたらした。この試験の結果は、LHBによるチャレンジ誘発尿路感染症およびコロニー形成ならびに付随する尿中排出に対して試験ワクチンのL.ハージョ(L. hardjo)成分が極めて効果的であることを示している。
特記しない限り、本明細書で用いられるすべての学術用語は、出願時点での、本発明が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。用語の意味および範囲は明確でなければならない。しかしながら、潜在的多義性の事象において、本明細書で提供される定義は、任意の辞書または別段の定義に優先する。さらにまた、文脈上別段の必要がなければ、単数用語は複数であることを含むこととし、複数用語は、単数であることを含むこととする。本明細書においては、特記しない限り、“または(or)”の使用は、“および/または”を意味する。さらにまた、用語“含んでいる(including)”ならびに“含む(includes)”および“含んでいた(included)”などの他の語形の使用は限定するものではない。本明細書で言及したすべての特許および公報は、参照により本願に組み込まれる。
本明細書においては、“臨床徴候の罹患率および/または重症度の減少”または“臨床症状の減少”は、限定するものではないが、ある群における感染した被験体数の減少、感染症の臨床徴候を示す被験体数の減少もしくは排除または、野生型感染症と比較して1以上の被験体に存在する任意の臨床徴候の重症度の減少を意味する。例えば、それは、当然、病原体負荷、病原体排出の任意の減少、病原体感染症の減少またはマラリアの徴候を示す任意の臨床徴候の減少を指す。好ましくは、これらの臨床徴候は、本発明の治療用組成物を投与する1以上の被験体において、本組成物を投与せず感染する被験体と比較して少なくとも10%減少される。より好ましくは、臨床徴候は、本発明の組成物を投与する被験体において、少なくとも20%、好ましくは少なくとも30%、より好ましくは少なくとも40%、aよりさらに好ましくは少なくとも50%減少される。
“長期持続性防御”は、少なくとも3週間、より好ましくは少なくとも3、4、5、6または7ヶ月間、よりさらに好ましくは8、9、10、11または12ヶ月間、よりさらに好ましくは13、14、15、16、17または18ヶ月間、最も好ましくは19ヶ月間以上持続する“有効性の改善”を指すものとする。家畜の場合は、動物が食肉として市場で売られる平均年齢までその長期持続性防御が持続することが最も好ましい。未経産雌牛または雌牛の場合は、その動物が繁殖をやめ、市場で売られる平均年齢まで長期持続性防御が持続することが最も好ましい。
"免疫応答"または“免疫学的応答”は、限定するものではないが、目的組成物またはワクチンに対する細胞性および/または抗体性免疫応答の発生を意味する。通例、免疫応答または免疫学的応答は、限定するものではないが、以下の効果の1以上を含む:対象とする組成物またはワクチンに含まれる抗原(単数または複数)に特異的に向けられる抗体、B細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、および/または細胞傷害性T細胞の産生または活性化。好ましくは、宿主は、新規感染症に対する耐性が増強されるように、かつ/または疾患の臨床的重症度が減少されるように、治療または防御免疫学的(記憶)応答のいずれかを示す。このような防御は、症状数の減少、症状の重症度または、病原体の感染症と関連する症状の1以上の欠如、例えばウイルス血症の開始の遅延、ウイルス持続感染の減少、全ウイルス量の減少および/またはウイルス排出の減少で証明される。
本明細書において、“薬学的または獣医学的に許容される担体”は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、アジュバント、安定化剤、希釈剤、防腐薬、抗菌剤および抗真菌薬、等張剤、吸着遅延剤などを含む。いくつかの好ましい実施形態、特に凍結乾燥免疫原性組成物の実施形態において、本発明に使用するための安定化剤は、凍結乾燥またはフリーズドライのための安定剤を含む。
アジュバントは、1用量当たり約100μg〜約10mgの量で、好ましくは1用量当たり約100μg〜約10mgの量で、より好ましくは1用量当たり約500μg〜約5mgの量で、よりさらに好ましくは1用量当たり約750μg〜約2.5mgの量で、最も好ましくは1用量当たり約1mgの量で加えることができることが期待される。あるいは、アジュバントは、最終製品の容量パーセントで、約0.01〜50%の濃度で、好ましくは約2%〜30%の濃度で、より好ましくは約5%〜25%の濃度で、よりさらに好ましくは約7%〜22%の濃度で、最も好ましくは10%〜20%の濃度であることができる。
“安全性”とは、細菌ワクチンのビルレンスへの復帰可能性、臨床的に重要な副作用、例えば持続性全身疾患またはワクチン投与部位における許容できない炎症を含むが限定されない、ワクチン接種後のワクチン接種動物における有害な結果が存在しないことを言う。
本発明との関係において、“死亡率”とは、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症によって引き起こされる死のことを言い、その感染症が重篤なため苦痛を予防し人道的な死を与えるために動物を安楽死させる場合を含む。
“弱毒化”は、病原体のビルレンスを低下させることを意味する。本発明において、“弱毒化”は“非病原性の(avirulent)”と同義である。本発明において、弱毒化細菌は、ビルレンスが低下され、それによってレプトスピラ症の臨床徴候を引き起こさずに標的哺乳動物において免疫応答を誘導することができる細菌であるが、それはまた、非弱毒化レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)に感染し、弱毒化細菌を投与されていない動物の“対照群”と比較して、弱毒化レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)に感染した動物の臨床徴候の罹患率または重症度が低下されていることを意味することもできる。ここでは、用語“減少する/減少される”は、上記で定義した対照群と比較しての少なくとも10%、好ましくは25%、よりさらに好ましくは50%、よりさらに好ましくは60%、よりさらに好ましくは70%、よりさらに好ましくは80%、よりさらに好ましくは90%、最も好ましくは100%の減少を意味する。従って、弱毒化非病原性レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)株は、改変生レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)菌を含む免疫原性組成物に組み込むのに適した株である。
本明細書において、用語“有効量”は、組成物との関係において、動物における疾患の感染または発生の罹患率または重症度を減少させる免疫応答を誘導することができる免疫原性組成物の量を意味する。特に、有効量は、1用量当たりのコロニー形成単位(CFU)のことを言う。あるいは、治療剤との関係において、用語“有効量”は、疾患または障害の進行を予防し、疾患または障害の軽減を引き起こし、疾患または障害と関連する1以上の症状の再発、発生、開始または進行を予防し、他の治療または治療剤の予防または治療を促進または改善する、疾患または障害またはそれらの1以上の症状の重症度または持続期間を減少または改善するのに十分な治療剤の量のことを言う。
本明細書において、用語“レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)に対する免疫反応性”は、そのペプチドまたは断片が、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)に対して免疫学的応答を誘導することを意味する。
本明細書で提供される1以上のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)を含む免疫原性組成物の免疫原性をさらに高めるために、1以上のアジュバントをさらに含むことができる。
アジュバントは、前述の技術または当該技術分野で公知の技術のいずれかで精製することができる。好ましい精製技術は、W. Clark Still et al, J. Organic Chemistry, 43, 2923-2925 (1978)に記載されているシリカゲルクロマトグラフィー、特に"フラッシュ"(迅速)クロマトグラフ技術である。しかしながら、HPLCを含む他のクロマトグラフ法をアジュバントの精製に用いることができる。アジュバントを精製するために結晶化を用いることもできる。合成によって分析純度の製品が直接に得られる場合は、精製は必要ではない。
本発明のワクチン組成物は、アジュバント添加組成物(adjuvanted composition)を製造するための公知の技術に従って適切な滅菌条件下でレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)とアジュバントとを物理的に混合することによって製造される。レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)とアジュバントとの複合体形成は、長鎖アルキル化合物アジュバント上に存在する正電荷に静電的に誘引されるコンジュゲート上の負の正味電荷の存在によって促進される。
アジュバントは、1用量当たり約100μg〜約10mgの量で、好ましくは1用量当たり約100μg〜約10mgの量で、より好ましくは1用量当たり約500μg〜約5mgの量で、よりさらに好ましくは1用量当たり約750μg〜約2.5mgの量で、最も好ましくは1用量当たり約1mgの量で添加することができることが期待される。あるいは、アジュバントは、最終生成物の容量パーセントで、約0.01%〜75%の濃度で、好ましくは約2%〜30%の濃度で、より好ましくは約5%〜25%の濃度で、よりさらに好ましくは約7%〜22%の濃度で、最も好ましくは10%〜20%の濃度のものであることができる。
本発明のワクチン組成物は、他の医薬ポリペプチド組成物に用いる技術と同様な技術を用いて製剤化することができる。従って、アジュバントおよびレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)は、凍結乾燥形で保存し、投与前に生理学的に許容されるビヒクルで再構成させて懸濁液を生成させることができる。あるいは、アジュバントおよびコンジュゲートは、ビヒクル中で保存することもできる。好ましいビヒクルは滅菌溶液であり、特に、滅菌緩衝液、例えばリン酸緩衝化生理食塩水である。免疫原性組成物の免疫学的有効性が改善される、ビヒクル中でアジュバントとコンジュゲートを混合する任意の方法が適切である。
本発明のワクチンの単回投与の容量は変えることができるが、一般に、従来のワクチンで一般に用いられる範囲内である。単回投与の容量は、上記のコンジュゲートおよびアジュバントの濃度で、好ましくは約0.1ml〜約3ml、、好ましくは約0.2ml〜約1.5ml、より好ましくは約0.2ml〜約0.5mlである。
本発明のワクチン組成物は、任意の便利で適切な手段で投与することができる。
レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)を含む免疫原性組成物は、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)に対する予防接種のためのワクチンとして使用することができる。生理学的に許容されるビヒクル中に免疫原性組成物を含むワクチンは、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)による感染の治療または予防のために、動物、好ましくは牛、好ましくは雌牛、最も好ましくは未経産雌牛に免疫性を与える方法に有用である。
免疫原性組成物を用いる予防接種によって、本発明の免疫原性組成物に対して生成された抗体は、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)の感染症を治療または予防するための受動免疫療法および抗イディオタイプ抗体生成に使用することができる。
本組成物が投与される被験体は、好ましくは、限定するものではないが、雌牛、ウマ、ヒツジ、ブタ、家禽(例えばニワトリ)、ヤギ、ネコ、イヌ、ハムスター、マウスおよびラットを含む動物であり、最も好ましくは、動物は雌牛または未経産雌牛である。
免疫原性組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはpH緩衝化剤を含むこともできる。免疫原性組成物は、液体溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、ピル、カプセル、持続放出製剤または粉末剤であることができる。経口製剤は、標準的な担体、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。
本明細書に記載の化合物は、レプトスピラ症関連疾患を治療するために、治療的有効用量で被験体に投与することができる。この用量は、ワクチンが投与される宿主ばかりでなく、その宿主の要素、例えばサイズ、体重および年齢にも左右される。
製剤に用いられる本発明の免疫原性コンジュゲートまたは抗体の正確な量は、投与経路および被験体の性質(例えば種、年齢、サイズ、疾患の病期/レベル)によって左右され、標準的な臨床技術に従って、医師の判断および各被験体の環境に従って決定されなければならない。有効な免疫量は、被験体のレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)感染症を治療または予防するために十分な量である。有効用量は、動物モデル試験系由来の用量反応曲線から外挿することもでき、0.001mg/kgから100mg/kgまで様々であることができる。
化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的方法、例えばLD50(その集団の50%致死用量)およびED50(その集団の50%有効用量)を測定する方法によって測定することができる。毒性効果と治療効果の用量比は治療係数であり、これは比LD50/ED50で表すことができる。治療係数が大きい化合物が好ましい。中毒性副作用を示す化合物を用いることもできるが、非感染細胞への起こりうる障害を最少限にし、それによって副作用を軽減するために、このような化合物が罹患組織部位を標的とするデリバリーシステムを設計することを考慮すべきである。
被験体の免疫応答は、種々のアプローチ、例えば、公知の技術、例えば、酵素免疫抗体法(ELISA)、イムノブロット、免疫沈降などによりアッセイされる、得られた免疫血清の免疫原性コンジュゲートに対する反応性;または、感染症病原体レベル、例えば、細菌レベル(例えば、被験体からの試料の培養によって)をアッセイするための当該技術分野で公知の任意の方法または当該技術分野で公知の他の技術によって測定される、病原体による感染症からの免疫宿主の防御および/または免疫宿主における病原体による感染症による症状の軽減によって分析することができる。感染症病原体レベルは、免疫グロブリンが向けられる抗原のレベルを測定することによっても測定することができる。感染症病原体レベルの低下または感染症の症状の改善は、組成物が有効であることを示す。
あるいは、治療剤は、感染症病原体による感染症に感受性が高いが感染症病原体に感染していない細胞(被験体または培養細胞株のいずれかから培養された)に治療剤を接触させ、感染症病原体にこの細胞を暴露し、次いで、治療剤に接触された細胞の感染率が治療剤に接触されなかった細胞の感染率よりも低いかどうかを測定することによってアッセイされることができる。感染症病原体による細胞の感染は、当該技術分野で公知の任意の方法によってアッセイされることができる。
さらに、治療の前、最中または後に、適切な時間間隔で、動物モデルまたはヒト被験体において抗体が向けられる分子のレベルを測定することによって治療剤をアッセイすることができる。該分子の量の変化の有り無しを見出すことができ、被験体に対する治療剤の効果を関連づけることができる。該分子のレベルは、当該技術分野で公知の任意の方法によって測定することができる。
本発明のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)組成物の使用から得られる抗体またはそれらの結合部分は、試料におけるレプトスピラの存在を検出するのに有用である。この検出法は、本発明のレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)に対して作られた単離された抗体またはそれらの結合部分を提供し、単離された抗体またはそれらの結合部分に、レプトスピラをある量含むことが疑われる試料を加え、レプトスピラに結合した単離された抗体またはそれらの結合部分を含む複合体の存在を検出するステップを含む。
他の側面において、本発明は、レプトスピラ感染症またはそれに対する免疫の存在を診断またはスクリーニングする方法であって、被験体において被験体由来の試料に対する抗体免疫特異的結合を測定することを含む前記方法において、抗体がレプトスピラペプチドに免疫特異的に結合し、感染症病原体を有さない被験体からの類似した試料における前記免疫特異的結合レベルに対する前記免疫特異的結合レベルの増加がS.スイス(S.suis)の存在を示す前記方法を提供する。
特定の分子のイムノアッセイは、一般的には、検出可能に標識した抗体の存在下で、試料、例えば生体液、組織抽出物、新たに採取した細胞または培養細胞溶解物をインキュベートし、当該分野で公知のいくつかの技術のいずれかによって結合抗体を検出することを含む。
所定の抗体の結合活性は、公知の方法に従って測定することができる。当業者は、ルーチン試験を用いることによって各測定のための適切かつ最適のアッセイ条件を決定することができる。
好ましい投与経路は、限定するものではないが、血管内および筋肉内を含む。本発明の組成物は、1または2以上の用量で投与することもできるし、他の投与経路で投与することもできることは、当業者には明らかであろう。例えば、このような他の経路は、経口、皮内、鼻腔内、皮下、皮内、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、気管内、心内、小葉内、脊髄内、肺内および膣内を含む。治療の所望の持続期間および有効性に応じて、本発明の組成物は、1回または数回、また断続的に、例えば毎日、数日間、数週間または数か月間、種々の用量で投与することができる。
動物。牛に関係するすべての手順は、Animal Care and Use Committee at Rural Technologies Incorporated (RTI)に承認された。ワクチン接種の10日前に、55頭の6ヶ月齢ホルスタイン種未経産雌牛がドライロット飼育施設に到着した。すべての動物は健常であり、レプトスピラに対するワクチン接種を有さず、血清学的レプトスピラ顕微鏡下凝集試験(Microscopic Agglutination Test :MAT)によって、レプトスピラ(ポモナ、ハージョ、グリポティフォーサ、ブラタスラバ(brataslava)、カニコーラおよびイクテロヘモラジア(icterohemorrhagiae))の6つの血清型に対して血清学的に陰性であった。さらに、全55頭の動物は、免疫組織化学(IHC)試験によって、牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)に対して刻耳陰性であった。本研究のワクチン接種およびチャレンジ部分に最低限50頭の動物が利用可能であり、かつチャレンジ材料の継代接種のために2頭の動物が利用可能であることを確実にするために、最初に55頭の動物を入手した。
動物登録、無作為化および動物観察。最初のワクチン接種の前の処置群への動物の割り付けは、完全な無作為分布に基づいた。Microsoft(登録商標)Excelによって提供されたAnalysis ToolPakにおけるRandom Numbers Generatorを用いて、未経産雌牛を処置群に割り付けた。0日目に、53頭の動物を3つの処置群の1つに無作為に割り付けた(表1)。2頭の未経産雌牛をチャレンジ継代接種動物として無作為に選択した。試験の最後に、登録した未経産雌牛を、既述のようにRandom Numbers Generatorを用いて2つの剖検日の内の1つに無作為に割り付けた。
動物。PV試験日25日目において、チャレンジ接種物の調製に用いる2頭の未処置の未経産雌牛(#29および48)を、チャレンジのために同じ施設の別の建物に移動させた。これらの動物を残りの群と同じレーションで維持し、牧草の干し草を自由摂取させた。水は自由に与えた。
感染症の進行を追跡するために、第1チャレンジ後0日目、15日目、23日目、28日目、36日目、42日目および51日目に、2頭の継代接種未経産雌牛から血液試料および尿試料を得た。2頭の動物から採取した尿試料については、微生物の存在に関して試験した。未経産雌牛#48に関する培養については、チャレンジ後第3週から始まって、剖検に至るまで続けて、尿中でレプトスピラ菌陽性であった。未経産雌牛#29に関する尿培養については、チャレンジ後第6週および第7週でレプトスピラ菌陽性であった。
第1チャレンジ後51日目で、バルビツレート(Euthanasia 6 Grain、Vedco社、セントジョセフ、ミズーリ州)の静注での過量投与によって動物#29および#48を人道的に安楽死させた。
未経産雌牛#48から剖検時に採取した腎臓試料は、培養陽性であり、一方、未経産雌牛#29からのものは陰性であった。チャレンジ接種物を調製するために、新しい増殖培地に陽性腎臓の培養物を継代接種した。チャレンジ接種物は、微生物の増殖および運動性を測定するために毎週チェックした。運動性が高く、おおよそ106微生物/mLを含む接種物1mlですべての試験動物の3回のチャレンジに十分な培養物が利用可能である場合、そのチャレンジ接種物は用意ができているとみなした。培養物のレプトスピラとの一致は、暗視野顕微鏡検査によって確定された。
本研究の目的は、LHBでの毒性チャレンジに対して市販5種混合ワクチンのLHP成分の有効性を評価することであった。有効性は、1)腎感染症/コロニー形成の減少および2)チャレンジ株の尿中排出の減少に基づいた。治療薬は、改変生ウイルス(MLV)およびバクテリン混合ワクチン(認可された市販混合剤、Express FP(登録商標)3 VL5、Boehringer Ingelheim Vetmedica社、セントジョセフ)(群1)、死滅ウイルスバクテリン混合ワクチン(認可されていない実験混合剤、Boehringer Ingelheim Vetmedica社、セントジョセフ、ミズーリ州)(群2)ならびに、レプトバクテリン(lepto bacterin)なしで改変生ウイルスワクチンでワクチン接種されたプラセボ対照群(認可された市販混合剤、Express FP(登録商標)5、Boehringer Ingelheim Vetmedica社、セントジョセフ、ミズーリ州)(群3)を含む。
チャレンジ後の、尿中および剖検時の腎組織における微生物回復(recovery)に基づいて、ワクチン接種未経産雌牛と対照未経産雌牛との比較によって有効性を決定した。各変数に関して、予防分率および対応する95%信頼限界が構築された。
ワクチン接種。上記で概説したように、PVの0日目および21日目に、処置群1、2および3における動物がワクチン接種された。いずれの動物においても、ワクチン接種後の副作用は見られなかった。
血液試料および尿試料採取。チャレンジの直前およびチャレンジ後7日目〜55日目(DPC)に毎週、すべての動物から頸静脈穿刺によって血液試料を採取した。これらの試料を前述のように処理し、アリコートをレプトスピラMAT試験のためにSDSU ADRDLに提出した。DPC0日目から55日目まで毎週1回、各動物から50mLコニカルバイアル2つに尿を採取した。試料を前述のように採取した。前述のように、培養によって尿中のレプトスピラ菌を検出するために尿試料を用いた。
推定予防分率(pf)は、リスク比の補集合として算出され、以下で定義された:pf=1-(y2/n2)/(y1/n1)/n1)(式中、y2は処置群における感染頭数("現存数"または1)であり、n2は処置群における総数であり、ylは対照群における感染頭数("現存数"または1)であり、n1は対照群における総数である)。
顕微鏡下凝集試験結果。レプトスピラ・カニコーラ、グリポティフォーサ、ハージョ、イクテロヘモラジアおよびポモナに対する抗体応答を測定するために、MAT試験のために、PVの0日目、21日目、35日目および43日目に、群1、2および3においてすべての登録した未経産雌牛から血液試料を採取した。両方のワクチン接種群において、第2ワクチン接種後の14日目および21日目に、ワクチン接種された未経産雌牛の40〜75パーセントにおいてL.カニコーラ、グリポティフォーサ、イクテロヘモラジアおよびポモナ血清型に対する一過性のワクチン接種後MAT血清学的反応が検出された(データは示さず)。ワクチン接種者の24パーセント未満において、第2ワクチン接種後14日目のみにおいてL.ハージョに対する一過性の陽性MAT血清学的反応が観察された。すべてのワクチン未接種対照は、チャレンジ日まで、すべての血清型に対して陰性のままであった。
血清学的MAT結果は、すべての血清型に関して、ワクチン接種動物の一部において、第2ワクチン接種後に一過性のセロコンバージョンを示している。すべての群におけるすべての動物は、チャレンジ時においてすべての血清型に関してMATで陰性だった(データは示さず)。チャレンジ後3週間で、チャレンジに対する応答およびチャレンジ微生物で生じた感染で、すべてのプラセボ対照動物はL.ハージョに対してMAT陽性であった。LHBでの動物のチャレンジは、ワクチン接種動物においてL.ハージョに対する既往MAT血清学的反応を誘導しなかったが、プラセボ対照の100%(11頭中11頭)がチャレンジ後に陽性MAT結果を示した。チャレンジ後各週ごとに56日目まで、採取した尿試料からの培養を用いてチャレンジ微生物を回復した。プラセボ対照動物(群3)のそれぞれは、最低限2つの尿試料試験培養陽性を示すが、これは少なくとも7日間の排出を示している。プラセボ対照における排出の持続期間は7日間〜35日間の範囲である。群3において、未経産雌牛11頭の内1頭は2回の試料採取日で排出し;11頭の内4頭は、4回の試料採取日で排出し;11頭の内2頭は、6回の試料採取日で排出した。ワクチン接種動物のいずれにおいても、任意の尿試料から微生物が回復されなかった。この培養結果に基づいて、L.ハージョバクテリンを用いるワクチン接種は、チャレンジ微生物の尿中排出を完全に予防した。
以下の引用文献は、それらが本明細書の記載を補う例示的な手順または他の詳細を提供する範囲に限り、具体的に参照により本願に組み込まれる。
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Claims (18)
- レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)に対して免疫応答を引き起こすことができるレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)を含む免疫原性組成物。
- レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)が死菌である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 牛伝染性鼻気管炎(IBR)ウイルス、牛ウイルス性下痢(BVD)1型および2型、パラインフルエンザ3型(PI3)ウイルスおよび牛RSウイルス(BRSV)からなる群から選択される1以上の改変生ウイルス(MLV)をさらに含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 免疫応答が、被験体におけるレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)による感染を防御し、その罹患率を減少させ、かつ/またはその重症度を減少させる、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 被験体がウシ属動物である、請求項4に記載の免疫原性組成物。
- ウシ属動物が雌牛または未経産雌牛である、請求項5に記載の免疫原性組成物。
- レプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)に対する防御免疫応答を引き起こすことができるレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)を含むワクチン。
- レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)が死菌である、請求項7に記載のワクチン。
- 牛伝染性鼻気管炎(IBR)ウイルス、牛ウイルス性下痢(BVD)1型および2型、パラインフルエンザ3型(PI3)ウイルスおよび牛RSウイルス(BRSV)からなる群から選択される1以上の改変生ウイルス(MLV)をさらに含む、請求項7に記載の免疫原性組成物。
- 免疫応答が、被験体におけるレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)による感染を防御し、その罹患率を減少させ、かつ/またはその重症度を減少させる、請求項7に記載の免疫原性組成物。
- 被験体がウシ属動物である、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- ウシ属動物が雌牛または未経産雌牛である、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- 被験体におけるレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)による感染を防御し、その罹患率を減少させ、かつ/またはその重症度を減少させる方法であって、被験体に免疫原性組成物を投与することを含む前記方法において、免疫原性組成物がレプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)を含む前記方法。
- レプトスピラ・インターロガンス血清型ハージョ(遺伝子型ハージョプラジトノ)が死菌である、請求項13に記載の方法。
- 牛伝染性鼻気管炎(IBR)ウイルス、牛ウイルス性下痢(BVD)1型および2型、パラインフルエンザ3型(PI3)ウイルスおよび牛RSウイルス(BRSV)からなる群から選択される1以上の改変生ウイルス(MLV)をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 免疫応答が、被験体におけるレプトスピラ・ボルグペテルセニイ血清型ハージョ(遺伝子型ハージョボビス)による感染を防御し、その罹患率を減少させ、かつ/またはその重症度を減少させる、請求項13に記載の方法。
- 被験体がウシ属動物である、請求項16に記載の方法。
- ウシ属動物が雌牛または未経産雌牛である、請求項17に記載の方法。
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