JP2013541536A5 - - Google Patents

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JP2013541536A5
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Figure 2013541536
Figure 2013541536

本発明は、以下の態様を包含する。  The present invention includes the following aspects.
［１］[1]
式５、  Equation 5,
Figure 2013541536
Figure 2013541536
［式中、[Where:
Ｗは、ＣＲ  W is CR ww またはＮであり、ＲOr N and R ww は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、（６）スルホンアミドからなる群から選択され、Is selected from the group consisting of (1) hydrogen, (2) cyano, (3) halogen, (4) methyl, (5) trifluoromethyl, (6) sulfonamide,
Ｒ  R 11 は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ(1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) substituted and unsubstituted alkyl, (6) substituted and unsubstituted alkenyl, (7) substituted and unsubstituted alkynyl, ( 8) substituted and unsubstituted aryl, (9) substituted and unsubstituted heteroaryl, (10) substituted and unsubstituted heterocyclyl, (11) substituted and unsubstituted cycloalkyl, (12) -COR 1a1a 、（１３）−ＣＯ, (13) -CO 22 ＲR 1a1a 、（１４）−ＣＯＮＲ, (14) -CONR 1a1a ＲR 1b1b 、（１５）−ＮＲ, (15) -NR 1a1a ＲR 1b1b （１７）−ＮＲ(17) -NR 1a1a ＳＯSO 22 ＲR 1b1b 、（１８）−ＯＣＯＲ, (18) -OCOR 1a1a 、（１９）−ＯＲ, (19) -OR 1a1a 、（２１）−ＳＯＲ, (21) -SOR 1a1a からなる群から選択され、ＲR selected from the group consisting of 1a1a 、およびＲAnd R 1b1b は、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、(A) hydrogen, (b) substituted or unsubstituted alkyl, (c) substituted and unsubstituted aryl, (d) substituted and unsubstituted heteroaryl, (e) substituted and unsubstituted heterocyclyl, and (f) substituted and Independently selected from the group consisting of unsubstituted cycloalkyl;
Ｒ  R 22 は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ(1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) hydroxy, (6) amino, (7) substituted and unsubstituted alkyl, (8) -COR 2a2a 、および（９）−ＮＲAnd (9) -NR 2a2a ＣＯＲCOR 2b2b からなる群から選択され、ＲR selected from the group consisting of 2a2a 、およびＲAnd R 2b2b は、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、Is independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, and (b) substituted or unsubstituted alkyl;
Ｒ  R 3Three は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ(1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) substituted and unsubstituted alkyl, (6) substituted and unsubstituted alkenyl, (7) substituted and unsubstituted alkynyl, ( 8) substituted and unsubstituted aryl, (9) substituted and unsubstituted heteroaryl, (10) substituted and unsubstituted heterocyclyl, (11) substituted and unsubstituted cycloalkyl, (12) -COR 3a3a 、（１３）−ＮＲ, (13) -NR 3a3a ＲR 3b3b 、（１４）−ＮＲ, (14) -NR 3a3a ＣＯＲCOR 3b3b 、（１５）−ＮＲ, (15) -NR 3a3a ＳＯSO 22 ＲR 3b3b 、（１６）−ＯＲ, (16) -OR 3a3a 、（１７）−ＳＲ(17) -SR 3a3a 、（１８）−ＳＯＲ, (18) -SOR 3a3a 、（１９）−ＳＯ(19) -SO 22 ＲR 3a3a からなる群から選択され、ＲR selected from the group consisting of 3a3a 、およびＲAnd R 3b3b は、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、(A) hydrogen, (b) substituted or unsubstituted alkyl, (c) substituted and unsubstituted aryl, (d) substituted and unsubstituted heteroaryl, (e) substituted and unsubstituted heterocyclyl, and (f) substituted and Independently selected from the group consisting of unsubstituted cycloalkyl;
Ｒ  R 4Four は、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択される］Is selected from the group consisting of (1) hydrogen and (2) halogen]
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、Or a stereoisomer, a tautomer thereof, or a salt thereof.
式４  Formula 4
Figure 2013541536
Figure 2013541536
（式中、Ｙ(Where Y 22 Ｂ−は、非環式ボロン酸、非環式ボロン酸エステルまたは環状ボロン酸エステルを表し、ＲB- represents an acyclic boronic acid, an acyclic boronic ester or a cyclic boronic ester, R 11 およびＲAnd R 22 は、式５に対して定義されている通りである）Is as defined for Equation 5)
の化合物を、A compound of
式４ａFormula 4a
Figure 2013541536
Figure 2013541536
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｗ、Ｒ(In the formula, Hal represents halogen, W, R 3Three およびＲAnd R 4Four は、式５の化合物に対して定義されている通りである）Is as defined for the compound of formula 5)
の化合物と鈴木条件の下で反応させて、式５の化合物を得るステップを含み、Reacting with a compound of the formula under Suzuki conditions to obtain a compound of formula 5;
場合によってその後塩形成反応が続く、プロセス。  A process, optionally followed by a salt formation reaction.
［２］[2]
Ｗが、ＣＨを表し、  W represents CH,
ＲR 11 が、Ｎ−モルホリニルを表し、Represents N-morpholinyl,
ＲR 22 が、水素を表し、Represents hydrogen,
ＲR 3Three が、トリフルオロメチルを表し、Represents trifluoromethyl,
ＲR 4Four が、水素を表す、Represents hydrogen,
上記［１］に記載のプロセス。The process according to [1] above.
［３］[3]
Ｙ  Y 22 Ｂ−が、環状ボロン酸エステル４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す、上記［１］に記載のプロセス。The process according to [1] above, wherein B- represents a cyclic boronic ester 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl.
［４］[4]
鈴木条件が、Ｐｄ触媒、特にＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ  Suzuki condition is Pd catalyst, especially Pd (dbpf) Cl 22 の存在を伴う、上記［１］から［３］のいずれかに記載のプロセス。The process according to any one of [1] to [3], wherein
［５］[5]
式４  Formula 4
Figure 2013541536
Figure 2013541536
（式中、Ｙ(Where Y 22 Ｂ、ＲB, R 11 およびＲAnd R 22 は、上記［１］で定義されている通りである）Is as defined in [1] above)
の化合物を製造するためのプロセスであって、式３A process for the preparation of a compound of formula 3
Figure 2013541536
Figure 2013541536
（式中、Ｒ(Wherein R 11 およびＲAnd R 22 は、上記［１］で定義されている通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン、特にクロロを表す）Is as defined in [1] above, Hal represents halogen, in particular chloro)
の化合物を、式A compound of the formula
Ｙ  Y 22 Ｂ−Ｘ ６BX 6
（式中、Ｙ(Where Y 22 Ｂは、上記［１］で定義されている通りであり、Ｘは、水素、ヒドロキシル、ＣB is as defined in [1] above, and X is hydrogen, hydroxyl, C 11 〜Ｃ~ C 4Four アルコキシまたはＹAlkoxy or Y 22 Ｂ、好ましくはＹB, preferably Y 22 Ｂを表す）Represents B)
のボロン酸エステルまたはその誘導体と、A boronic ester or a derivative thereof,
場合によってＰｄSometimes Pd 22 （ｄｂａ）(Dba) 3Three ／ＰＣｙ/ PCy 3Three 等の触媒の存在下で、場合によって希釈剤の存在下で、場合によって反応助剤の存在下で反応させて、式４の化合物を得るステップを含む、プロセス。Reacting in the presence of a catalyst such as, optionally in the presence of a diluent, optionally in the presence of a reaction aid, to obtain a compound of formula 4.
［６］[6]
式４  Formula 4
Figure 2013541536
Figure 2013541536
（式中、(Where
ＲR 11 は、Ｎ−モルホリニルを表し、Represents N-morpholinyl,
ＲR 22 は、水素を表し、Represents hydrogen,
ＹY 22 Ｂは、環状ボロン酸エステル、特に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す）B represents a cyclic boronic ester, in particular 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。Or a stereoisomer, a tautomer, or a salt thereof.
［７］[7]
結晶形態の、式Ａ  A crystalline form of the formula A
Figure 2013541536
Figure 2013541536
の化合物、または式Ａの化合物の水和物もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物の塩、または式Ａの化合物の塩の水和物もしくは溶媒和物。Or a hydrate or solvate of a compound of formula A, or a salt of a compound of formula A, or a hydrate or solvate of a salt of a compound of formula A.
［８］[8]
多形形態Ｈ  Polymorph form H AA である上記［７］に記載の化合物Ａの半水和物であって、前記半水和物が、Ｘ線回折で１９．２＋／−０．３°および１８．７＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、半水和物。The hemihydrate of Compound A according to [7] above, wherein the hemihydrate is 19.2 +/− 0.3 ° and 18.7 +/− 0.3 ° by X-ray diffraction. A hemihydrate showing a peak at a diffraction angle of 2θ.
［９］[9]
多形形態Ａ無水物である上記［７］に記載の化合物Ａの結晶形態であって、前記化合物Ａの結晶形態が、Ｘ線回折で１４．８＋／−０．３°および１０．２＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、結晶形態。  The crystalline form of Compound A according to [7] above, which is polymorphic Form A anhydride, wherein the crystalline form of Compound A is 14.8 +/− 0.3 ° and 10.2 + / Crystal form showing a peak at a diffraction angle 2θ of −0.3 °.
［１０］[10]
多形形態Ｈａである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩の一水和物であって、前記一水和物が、Ｘ線回折で９．３°＋／−０．３°および１５．８＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、一水和物。  Monohydrate monohydrate of Compound A according to [7] above, which is polymorphic form Ha, wherein the monohydrate is 9.3 ° +/− 0.3 ° by X-ray diffraction And a monohydrate showing a peak at a diffraction angle 2θ of 15.8 +/− 0.3 °.
［１１］[11]
多形形態Ａである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。  Monohydrochloride of Compound A according to [7] above which is polymorph Form A.
［１２］[12]
Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、上記［１１］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。  The monohydrochloride of Compound A according to [11] above, which shows peaks at diffraction angles 2θ of 9.9 ° +/− 0.3 ° and 20.0 ° +/− 0.3 ° by X-ray diffraction.
［１３］[13]
多形形態Ｂである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。  Monohydrochloride of Compound A according to [7] above which is polymorph Form B.
［１４］[14]
Ｘ線回折で１８．７°＋／−０．３°および２１．８°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、上記［１３］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。  The monohydrochloride of compound A according to [13] above, which exhibits peaks at diffraction angles 2θ of 18.7 ° +/− 0.3 ° and 21.8 ° +/− 0.3 ° by X-ray diffraction.
［１５］[15]
多形形態Ｓ  Polymorph form S AA 、多形形態Ｓ, Polymorph Form S BB 、多形形態Ｓ, Polymorph Form S CC 、多形形態Ｓ, Polymorph Form S DD 、または多形形態ＳOr polymorphic form S EE である上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物。The solvate of monohydrochloride of Compound A according to the above [7].
［１６］[16]
溶媒和物が、Ｘ線回折で１６．６°＋／−０．３°および２８．４°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態Ｓ  Polymorph Form S in which the solvate exhibits peaks at diffraction angles 2θ of 16.6 ° +/− 0.3 ° and 28.4 ° +/− 0.3 ° in X-ray diffraction. AA の形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。The solvate according to [15] above, which is in the form of
［１７］[17]
溶媒和物が、Ｘ線回折で１９．８°＋／−０．３°および１７．５°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態Ｓ  Polymorph Form S in which the solvate exhibits peaks at diffraction angles 2θ of 19.8 ° +/− 0.3 ° and 17.5 ° +/− 0.3 ° in X-ray diffraction BB の形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。The solvate according to [15] above, which is in the form of
［１８］[18]
溶媒和物が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態Ｓ  Polymorph Form S in which the solvate exhibits peaks at diffraction angles 2θ of 9.9 ° +/− 0.3 ° and 20.0 ° +/− 0.3 ° by X-ray diffraction CC の形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。The solvate according to [15] above, which is in the form of
［１９］[19]
溶媒和物が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２３．５°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態Ｓ  Polymorph Form S in which the solvate exhibits peaks at diffraction angles 2θ of 9.9 ° +/− 0.3 ° and 23.5 ° +/− 0.3 ° by X-ray diffraction DD の形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。The solvate according to [15] above, which is in the form of
［２０］[20]
溶媒和物が、Ｘ線回折で４．３°＋／−０．３°および１７．６°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態Ｓ  Polymorph Form S in which the solvate exhibits peaks at diffraction angles 2θ of 4.3 ° +/− 0.3 ° and 17.6 ° +/− 0.3 ° by X-ray diffraction EE の形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。The solvate according to [15] above, which is in the form of
［２１］[21]
本質的に純粋な形態で存在する上記［７］から［２０］のいずれか一項に記載の固体形態の化合物Ａ、または化合物Ａの水和物もしくは溶媒和物、または化合物Ａの塩、または化合物Ａの塩の水和物もしくは溶媒和物。  The solid form of Compound A according to any one of [7] to [20] above, present in essentially pure form, or a hydrate or solvate of Compound A, or a salt of Compound A, or A hydrate or solvate of a salt of Compound A.
［２２］[22]
上記［７］から［２０］のいずれか一項に記載の固体形態の化合物Ａ、その水和物または溶媒和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物、ならびに場合によって少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬品組成物。  Compound A in the solid form according to any one of [7] to [20] above, a hydrate or solvate thereof, a salt thereof and a hydrate or solvate of the salt thereof, and optionally at least 1 A pharmaceutical composition comprising two pharmaceutically acceptable carriers.
［２３］[23]
良性腫瘍または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌（gastrointestinal cancer）、特に、結腸癌または結腸直腸腺腫または頸部および頭部腫瘍、表皮過剰増殖（epidermal hyperproliferation）、乾癬、前立腺肥大、新形成、上皮形質の新形成、リンパ腫、乳癌または白血病から選択される増殖性疾患、他の疾患としては、カウデン症候群、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ病およびバナヤン−ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患が挙げられる疾患の処置のための薬剤の調製のための、上記［７］から［２０］のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ａ、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物の使用。  Benign or malignant tumor, brain, kidney, liver, adrenal gland, bladder, breast, stomach, stomach tumor, ovary, colon, rectum, prostate, pancreas, lung, vagina or thyroid carcinoma, sarcoma, glioblastoma, multiple Myeloma or gastrointestinal cancer, in particular colon cancer or colorectal adenoma or cervical and head tumor, epidermal hyperproliferation, psoriasis, prostatic hypertrophy, neoplasia, neoplasia of epithelial trait, lymphoma Proliferative diseases selected from breast cancer or leukemia, other diseases include Cowden syndrome, Lhermitte-Dudos disease and Bannayan-Zonana syndrome, or diseases in which the PI3K / PKB pathway is abnormally activated The crystalline form of compound A according to any one of [7] to [20] above for the preparation of a medicament for the treatment of the diseases mentioned, hydrates thereof Use of a hydrate or solvate of a salt thereof and salts thereof.
［２４］[24]
式５、  Equation 5,
Figure 2013541536
Figure 2013541536
［式中、[Where:
Ｗは、ＣＲ  W is CR ww またはＮであり、ＲOr N and R ww は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、および（６）スルホンアミドからなる群から選択され、Is selected from the group consisting of (1) hydrogen, (2) cyano, (3) halogen, (4) methyl, (5) trifluoromethyl, and (6) sulfonamide,
Ｒ  R 11 は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ(1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) substituted and unsubstituted alkyl, (6) substituted and unsubstituted alkenyl, (7) substituted and unsubstituted alkynyl, ( 8) substituted and unsubstituted aryl, (9) substituted and unsubstituted heteroaryl, (10) substituted and unsubstituted heterocyclyl, (11) substituted and unsubstituted cycloalkyl, (12) -COR 1a1a 、（１３）−ＣＯ, (13) -CO 22 ＲR 1a1a 、（１４）−ＣＯＮＲ, (14) -CONR 1a1a ＲR 1b1b 、（１５）−ＮＲ, (15) -NR 1a1a ＲR 1b1b （１７）−ＮＲ(17) -NR 1a1a ＳＯSO 22 ＲR 1b1b 、（１８）−ＯＣＯＲ, (18) -OCOR 1a1a 、（１９）−ＯＲ, (19) -OR 1a1a 、（２１）−ＳＯＲ, (21) -SOR 1a1a からなる群から選択され、ＲR selected from the group consisting of 1a1a 、およびＲAnd R 1b1b は、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、(A) hydrogen, (b) substituted or unsubstituted alkyl, (c) substituted and unsubstituted aryl, (d) substituted and unsubstituted heteroaryl, (e) substituted and unsubstituted heterocyclyl, and (f) substituted and Independently selected from the group consisting of unsubstituted cycloalkyl;
Ｒ  R 22 は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ(1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) hydroxy, (6) amino, (7) substituted and unsubstituted alkyl, (8) -COR 2a2a 、および（９）−ＮＲAnd (9) -NR 2a2a ＣＯＲCOR 2b2b からなる群から選択され、ＲR selected from the group consisting of 2a2a 、およびＲAnd R 2b2b は、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、Is independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, and (b) substituted or unsubstituted alkyl;
Ｒ  R 3Three は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ(1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) substituted and unsubstituted alkyl, (6) substituted and unsubstituted alkenyl, (7) substituted and unsubstituted alkynyl, ( 8) substituted and unsubstituted aryl, (9) substituted and unsubstituted heteroaryl, (10) substituted and unsubstituted heterocyclyl, (11) substituted and unsubstituted cycloalkyl, (12) -COR 3a3a 、（１３）−ＮＲ, (13) -NR 3a3a ＲR 3b3b 、（１４）−ＮＲ, (14) -NR 3a3a ＣＯＲCOR 3b3b 、（１５）−ＮＲ, (15) -NR 3a3a ＳＯSO 22 ＲR 3b3b 、（１６）−ＯＲ, (16) -OR 3a3a 、（１７）−ＳＲ(17) -SR 3a3a 、（１８）−ＳＯＲ, (18) -SOR 3a3a 、（１９）−ＳＯ(19) -SO 22 ＲR 3a3a からなる群から選択され、ＲR selected from the group consisting of 3a3a 、およびＲAnd R 3b3b は、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、(A) hydrogen, (b) substituted or unsubstituted alkyl, (c) substituted and unsubstituted aryl, (d) substituted and unsubstituted heteroaryl, (e) substituted and unsubstituted heterocyclyl, and (f) substituted and Independently selected from the group consisting of unsubstituted cycloalkyl;
Ｒ  R 4Four は、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択される］Is selected from the group consisting of (1) hydrogen and (2) halogen]
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、Or a stereoisomer, a tautomer thereof, or a salt thereof.
式３Formula 3
Figure 2013541536
Figure 2013541536
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒ(In the formula, Hal represents halogen, R 11 およびＲAnd R 22 は、式５の化合物に対して定義されている通りである）Is as defined for the compound of formula 5)
の化合物を、A compound of
式Ｂ３Formula B3
Figure 2013541536
Figure 2013541536
（式中、−ＢＹ(Where -BY 22 は、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、Ｗ、ＲRepresents boronic acid, acyclic boronic ester, cyclic boronic ester, or trifluoroborate, W, R 3Three およびＲAnd R 4Four は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、Is as defined for the compound of formula 5,
式中、ＲWhere R 5Five は、（１）水素、（２）置換もしくは非置換アルキル、（３）置換もしくは非置換アルキルオキシ、（４）置換もしくは非置換アリール、（５）置換もしくは非置換アリールオキシ、（６）置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択される）(1) hydrogen, (2) substituted or unsubstituted alkyl, (3) substituted or unsubstituted alkyloxy, (4) substituted or unsubstituted aryl, (5) substituted or unsubstituted aryloxy, (6) substituted or Selected from the group consisting of unsubstituted arylalkyloxy)
の化合物と鈴木条件の下で反応させ、その後ＲUnder the conditions of Suzuki and then R 5Five Ｃ（Ｏ）−部分の除去が続いて、式５の化合物を得るステップを含み、Removal of the C (O)-moiety followed by obtaining a compound of formula 5;
場合によってその後塩形成反応が続く、プロセス。  A process, optionally followed by a salt formation reaction.
［２５］[25]
Ｂ３が、式Ｂ１  B3 is the formula B1
Figure 2013541536
Figure 2013541536
の化合物を、式Ｂ２The compound of formula B2
Figure 2013541536
Figure 2013541536
の化合物が生成されるように、酸無水物（ＲThe acid anhydride (R 5Five Ｃ＝Ｏ）C = O) 22 Ｏと反応させ、React with O,
式Ｂ２の化合物を第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と反応させ、得られた混合物を第二の溶媒および第二の塩基と反応させ、そのようにして形成された混合物をホウ酸誘導体と反応させ、場合によってそのようにして形成された混合物を第三の溶媒および第三の塩基と、続いてホウ酸誘導体と反応させ、場合によってそのようにして形成された混合物を水および酸と反応させ、その結果、式Ｂ３Reacting the compound of formula B2 with a reaction mixture comprising a first solvent, a first base and optionally an alcohol additive, and reacting the resulting mixture with a second solvent and a second base, and so on. The mixture formed is reacted with a boric acid derivative, optionally the mixture so formed is reacted with a third solvent and a third base, followed by a boric acid derivative and optionally formed as such. Reacting the resulting mixture with water and acid, resulting in the formula B3
Figure 2013541536
Figure 2013541536
の化合物が生成されることによって調製される、上記［２４］に記載のプロセス。The process according to [24] above, which is prepared by producing a compound of:
［２６］[26]
Ｗが、ＣＨを表し、  W represents CH,
ＲR 11 が、Ｎ−モルホリニルを表し、Represents N-morpholinyl,
ＲR 22 が、水素を表し、Represents hydrogen,
ＲR 3Three が、トリフルオロメチルを表し、Represents trifluoromethyl,
ＲR 4Four が、水素を表し、Represents hydrogen,
ＲR 5Five が、メチルを表す、Represents methyl,
上記［２４］に記載のプロセス。The process according to [24] above.
［２７］[27]
−ＢＹ  -BY 22 が、ボロン酸を表す、上記［２５］または上記［２６］に記載のプロセス。The process according to [25] or [26] above, wherein represents a boronic acid.
［２８］[28]
鈴木条件が、Ｐｄ触媒の存在を伴う、上記［２４］から［２７］のいずれか一項に記載のプロセス。  The process according to any one of [24] to [27] above, wherein the Suzuki condition involves the presence of a Pd catalyst.
［２９］[29]
Ｐｄ触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ  Pd catalyst is Pd (PPh 3Three ）) 4Four である、上記［２８］に記載のプロセス。The process according to [28] above.
［３０］[30]
式Ｂ３  Formula B3
Figure 2013541536
Figure 2013541536
（式中、Ｗ、Ｒ(Where W, R 3Three 、Ｒ, R 4Four 、Ｒ, R 5Five およびＢＹAnd BY 22 は、上記［２４］において定義されている通りである）Is as defined in [24] above)
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。Or a stereoisomer, a tautomer, or a salt thereof.
［３１］[31]
Ｗが、ＣＨを表し、  W represents CH,
ＲR 3Three が、トリフルオロメチルを表し、Represents trifluoromethyl,
ＲR 4Four が、水素を表し、Represents hydrogen,
ＲR 5Five が、メチルを表し、Represents methyl,
ＢＹBY 22 が、ボロン酸を表す、Represents boronic acid,
上記［３０］に記載の化合物。The compound according to [30] above.
［３２］[32]
式５  Formula 5
Figure 2013541536
Figure 2013541536
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、次のステップ：Or a stereoisomer, tautomer thereof, or a salt thereof, comprising the steps of:
ステップＡ：式Ｂ１  Step A: Formula B1
Figure 2013541536
Figure 2013541536
の化合物を、溶媒および酸無水物（ＲA compound of a solvent and an acid anhydride (R 5Five Ｃ＝Ｏ）C = O) 22 Ｏを含む反応混合物と接触させ、その結果、式Ｂ２Contact with a reaction mixture comprising O, resulting in the formula B2
Figure 2013541536
Figure 2013541536
の化合物が生成されるステップ、Wherein a compound of
ステップＢ：ｉ）式Ｂ２の化合物を、第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と接触させるステップ、ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を第二の溶媒および第二の塩基と接触させるステップ、ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ｉｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）の混合物を第三の溶媒および第三の塩基と接触させ、次いで得られた混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ならびにｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）の混合物を水および酸と接触させ、その結果、式Ｂ３  Step B: i) contacting the compound of formula B2 with a reaction mixture comprising a first solvent, a first base and optionally an alcohol additive, ii) combining the mixture of step (i) with a second solvent and Contacting with a second base; iii) contacting the mixture of step (ii) with a boric acid derivative; iv) optionally contacting the mixture of step (iii) with a third solvent and a third base; Contacting the resulting mixture with a boric acid derivative, and v) optionally contacting the mixture of step (iii) or step (iv) with water and an acid, resulting in formula B3
Figure 2013541536
Figure 2013541536
の化合物が生成されるステップ、Wherein a compound of
ステップＣ：式Ｂ３の化合物を、溶媒、塩基、触媒、および式３  Step C: Compound of Formula B3 with solvent, base, catalyst, and Formula 3
Figure 2013541536
Figure 2013541536
の化合物を含む反応混合物と接触させ、その結果、Ｂ５In contact with a reaction mixture comprising a compound of the formula B5
Figure 2013541536
Figure 2013541536
の化合物が生成されるステップ、Wherein a compound of
ステップＤ：式Ｂ５の化合物を、溶媒ならびに酸、塩基および金属触媒から選択されるＲ  Step D: A compound of formula B5 is selected from solvents and acids, bases and metal catalysts 5Five Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬を含む反応混合物と接触させ、その結果、式５の化合物が生成されるステップContacting with a reaction mixture comprising a reagent for removal of the C (= O)-moiety, resulting in the formation of a compound of formula 5
のうちの１つまたは複数を含み、Including one or more of
場合によって、その後塩形成反応が続き、  In some cases, this is followed by a salt formation reaction,
上式中、In the above formula,
Ｗが、ＣＲ  W is CR ww またはＮであり、ＲOr N and R ww が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、および（６）スルホンアミドからなる群から選択され、Is selected from the group consisting of (1) hydrogen, (2) cyano, (3) halogen, (4) methyl, (5) trifluoromethyl, and (6) sulfonamide,
Ｒ  R 11 が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ(1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) substituted and unsubstituted alkyl, (6) substituted and unsubstituted alkenyl, (7) substituted and unsubstituted alkynyl, ( 8) substituted and unsubstituted aryl, (9) substituted and unsubstituted heteroaryl, (10) substituted and unsubstituted heterocyclyl, (11) substituted and unsubstituted cycloalkyl, (12) -COR 1a1a 、（１３）−ＣＯ, (13) -CO 22 ＲR 1a1a 、（１４）−ＣＯＮＲ, (14) -CONR 1a1a ＲR 1b1b 、（１５）−ＮＲ, (15) -NR 1a1a ＲR 1b1b （１７）−ＮＲ(17) -NR 1a1a ＳＯSO 22 ＲR 1b1b 、（１８）−ＯＣＯＲ, (18) -OCOR 1a1a 、（１９）−ＯＲ, (19) -OR 1a1a 、（２１）−ＳＯＲ, (21) -SOR 1a1a からなる群から選択され、ＲR selected from the group consisting of 1a1a 、およびＲAnd R 1b1b が、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、(A) hydrogen, (b) substituted or unsubstituted alkyl, (c) substituted and unsubstituted aryl, (d) substituted and unsubstituted heteroaryl, (e) substituted and unsubstituted heterocyclyl, and (f) substituted and Independently selected from the group consisting of unsubstituted cycloalkyl;
Ｒ  R 22 が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ(1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) hydroxy, (6) amino, (7) substituted and unsubstituted alkyl, (8) -COR 2a2a 、および（９）−ＮＲAnd (9) -NR 2a2a ＣＯＲCOR 2b2b からなる群から選択され、ＲR selected from the group consisting of 2a2a 、およびＲAnd R 2b2b が、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、Is independently selected from the group consisting of (a) hydrogen and (b) substituted or unsubstituted alkyl;
Ｒ  R 3Three が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ(1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) substituted and unsubstituted alkyl, (6) substituted and unsubstituted alkenyl, (7) substituted and unsubstituted alkynyl, ( 8) substituted and unsubstituted aryl, (9) substituted and unsubstituted heteroaryl, (10) substituted and unsubstituted heterocyclyl, (11) substituted and unsubstituted cycloalkyl, (12) -COR 3a3a 、（１３）−ＮＲ, (13) -NR 3a3a ＲR 3b3b 、（１４）−ＮＲ, (14) -NR 3a3a ＣＯＲCOR 3b3b 、（１５）−ＮＲ, (15) -NR 3a3a ＳＯSO 22 ＲR 3b3b 、（１６）−ＯＲ, (16) -OR 3a3a 、（１７）−ＳＲ(17) -SR 3a3a 、（１８）−ＳＯＲ, (18) -SOR 3a3a 、（１９）−ＳＯ(19) -SO 22 ＲR 3a3a からなる群から選択され、ＲR selected from the group consisting of 3a3a 、およびＲAnd R 3b3b が、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、(A) hydrogen, (b) substituted or unsubstituted alkyl, (c) substituted and unsubstituted aryl, (d) substituted and unsubstituted heteroaryl, (e) substituted and unsubstituted heterocyclyl, and (f) substituted and Independently selected from the group consisting of unsubstituted cycloalkyl;
Ｒ  R 4Four が、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択され、Is selected from the group consisting of (1) hydrogen, and (2) halogen,
Ｒ  R 5Five が、（１）水素、（２）置換もしくは非置換アルキル、（３）置換もしくは非置換アルキルオキシ、（４）置換もしくは非置換アリール、（５）置換もしくは非置換アリールオキシ、（６）置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択され、(1) hydrogen, (2) substituted or unsubstituted alkyl, (3) substituted or unsubstituted alkyloxy, (4) substituted or unsubstituted aryl, (5) substituted or unsubstituted aryloxy, (6) substituted or Selected from the group consisting of unsubstituted arylalkyloxy;
ＢＹ  BY 22 が、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、Represents boronic acid, acyclic boronic ester, cyclic boronic ester, or trifluoroborate,
Ｈａｌが、ハロゲンを表す、プロセス。  A process wherein Hal represents halogen.
［３３］[33]
ステップＡおよびＢの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒およびエーテル性溶媒から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３２］に記載のプロセス。  The solvent of step A and B independently comprises one or more solvents selected from aromatic solvents, aliphatic solvents, halogenated solvents, polar aprotic solvents, ester solvents and ethereal solvents The process according to [32].
［３４］[34]
ステップＡの溶媒が、酢酸エチルおよびヘプタンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３３］に記載のプロセス。  The process of [33] above, wherein the solvent of Step A comprises one or more solvents selected from ethyl acetate and heptane.
［３５］[35]
Ｒ  R 5Five がメチルである、上記［３２］に記載のプロセス。The process of [32] above, wherein is methyl.
［３６］[36]
ステップＢの第一、第二および第三の溶媒が、存在する場合、独立して、ＴＨＦおよびヘキサンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３３］に記載のプロセス。  The process of [33] above, wherein the first, second and third solvents of Step B, if present, comprise one or more solvents independently selected from THF and hexane.
［３７］[37]
ステップＢの第一の塩基が、リチウムアミド、リチウムジアルキルアミド、リチウムアルコキシドおよびブチルリチウムの異性体から選択される１つまたは複数の塩基を含む、上記［３２］に記載のプロセス。  The process of [32] above, wherein the first base of Step B comprises one or more bases selected from lithium amide, lithium dialkylamide, lithium alkoxide and butyl lithium isomers.
［３８］[38]
ステップＢの第二および第三の塩基が、独立して、ブチルリチウムの異性体およびグリニャール試薬から選択される、上記［３２］に記載のプロセス。  Process according to [32] above, wherein the second and third bases of step B are independently selected from isomers of butyl lithium and Grignard reagents.
［３９］[39]
ステップＢの第一の塩基が、リチウムアミドである、上記［３７］に記載のプロセス。  The process of [37] above, wherein the first base of Step B is lithium amide.
［４０］[40]
ステップＢの第二のおよび第三の塩基が、ｎ−ブチルリチウムである、上記［３８］に記載のプロセス。  The process of [38] above, wherein the second and third bases of Step B are n-butyllithium.
［４１］[41]
ステップＢのホウ酸誘導体がホウ酸トリイソプロピルである、上記［３２］に記載のプロセス。  The process according to [32] above, wherein the boric acid derivative of Step B is triisopropyl borate.
［４２］[42]
ステップＣおよびＤの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル性溶媒および水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３２］に記載のプロセス。  The solvent of Steps C and D independently comprises one or more solvents selected from aromatic solvents, aliphatic solvents, halogenated solvents, polar aprotic solvents, ester solvents, ethereal solvents and water. The process according to [32] above.
［４３］[43]
ステップＣの溶媒が、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチル−テトラヒドロフランおよび水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［４２］に記載のプロセス。  The process of [42] above, wherein the solvent of Step C comprises one or more solvents selected from dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 2-methyl-tetrahydrofuran and water.
［４４］[44]
ステップＣの塩基が、アセテート、ホスフェートおよびカーボネートから選択される、上記［３２］に記載のプロセス。  Process according to [32] above, wherein the base of Step C is selected from acetate, phosphate and carbonate.
［４５］[45]
ステップＣの塩基が、炭酸カリウムである、上記［４４］に記載のプロセス。  Process according to [44] above, wherein the base of Step C is potassium carbonate.
［４６］[46]
ステップＣの触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドから選択される、上記［３２］に記載のプロセス。  The process of [32] above, wherein the catalyst of Step C is selected from tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride.
［４７］[47]
ステップＤにおけるＲ  R in step D 5Five Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬が塩酸である、上記［３２］に記載のプロセス。Process according to [32] above, wherein the reagent for removal of the C (= O)-moiety is hydrochloric acid.

Claims (39)

結晶形態の、式Ａ
Figure 2013541536
 の化合物、または式Ａの化合物の水和物もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物の塩、または式Ａの化合物の塩の水和物もしくは溶媒和物であって、前記結晶形態が、多形形態Ｈ Ａ である化合物Ａの半水和物、多形形態Ａ無水物である化合物Ａの結晶形態、多形形態Ｈａである化合物Ａの一塩酸塩の一水和物、多形形態Ａである化合物Ａの一塩酸塩、多形形態Ｂである化合物Ａの一塩酸塩、多形形態Ｓ A である化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物、多形形態Ｓ B である化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物、多形形態Ｓ C である化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物、多形形態Ｓ D である化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物および多形形態Ｓ E である化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物からなる群より選択される、結晶形態の、式Ａの化合物、または式Ａの化合物の水和物もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物の塩、または式Ａの化合物の塩の水和物もしくは溶媒和物。 A crystalline form of the formula A
Figure 2013541536
 Or a hydrate or solvate of a compound of formula A, or a salt of a compound of formula A, or a hydrate or solvate of a salt of a compound of formula A , wherein the crystalline form is Form A HA hemihydrate of Compound A, polymorph Form A anhydrous crystalline form of Compound A, polymorph Form Ha monohydrate monohydrate of Compound A, polymorph Form A A monohydrochloride of compound A which is polymorphic form B , a solvate of monohydrochloride of compound A which is polymorphic form S A and a monohydrochloride of compound A which is polymorphic form S B in one solvate of the hydrochloride salt, solvate monohydrochloride compound a is a polymorphic form S C, solvates and polymorphic forms S E of the monohydrochloride salt of compound a is a polymorphic form S D Hydration of a compound of formula A or a compound of formula A in crystalline form selected from the group consisting of solvates of monohydrochlorides of certain compounds A Or solvate or salt of a compound of formula A or a hydrate or solvate of a salt of a compound of formula A,,. 多形形態ＨAである請求項１に記載の化合物Ａの半水和物であって、前記半水和物が、Ｘ線回折で１９．２＋／−０．３°および１８．７＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、半水和物。 The hemihydrate of compound A according to claim 1 , which is polymorphic form HA , said hemihydrate being 19.9.2 +/- 0.3 ° and 18.7 +/- by X-ray diffraction. A hemihydrate showing a peak at a diffraction angle 2θ of 0.3 °. 多形形態Ａ無水物である請求項１に記載の化合物Ａの結晶形態であって、前記化合物Ａの結晶形態が、Ｘ線回折で１４．８＋／−０．３°および１０．２＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、結晶形態。 2. The crystalline form of Compound A according to claim 1 , which is polymorphic Form A anhydride, wherein the crystalline form of Compound A is 14.8 +/- 0.3 [deg.] And 10.2 +/- in X-ray diffraction. Crystal form showing a peak at a diffraction angle 2θ of 0.3 °. 多形形態Ｈａである請求項１に記載の化合物Ａの一塩酸塩の一水和物であって、前記一水和物が、Ｘ線回折で９．３°＋／−０．３°および１５．８＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、一水和物。 The monohydrate monohydrate of compound A according to claim 1 , which is polymorphic form Ha, said monohydrate being 9.3 ° +/- 0.3 ° and X-ray diffraction Monohydrate showing a peak at a diffraction angle 2θ of 15.8 +/− 0.3 °. 多形形態Ａである請求項１に記載の化合物Ａの一塩酸塩であって、前記一塩酸塩が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、一塩酸塩。 The monohydrochloride of compound A according to claim 1, which is polymorph Form A, said monohydrochloride being 9.9 ° +/- 0.3 ° and 20.0 ° + / Monohydrochloride showing a peak at a diffraction angle 2θ of −0.3 °. 多形形態Ｂである請求項１に記載の化合物Ａの一塩酸塩であって、前記一塩酸塩が、Ｘ線回折で１８．７°＋／−０．３°および２１．８°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、一塩酸塩。 The monohydrochloride of compound A according to claim 1, which is polymorph Form B, said monohydrochloride being 18.7 ° +/- 0.3 ° and 21.8 ° + / Monohydrochloride showing a peak at a diffraction angle 2θ of −0.3 °. 多形形態ＳA、多形形態ＳB、多形形態ＳC、多形形態ＳD、または多形形態ＳEである請求項１に記載の化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物。 The monohydrochloride solvate of compound A according to claim 1 , which is polymorphic form S A , polymorphic form S B , polymorphic form S C , polymorphic form S D , or polymorphic form S E. 溶媒和物が、Ｘ線回折で１６．６°＋／−０．３°および２８．４°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳAの形態である、請求項７に記載の溶媒和物。 The solvate is a form of polymorphic form S A that exhibits peaks at diffraction angles 2θ of 16.6 ° +/− 0.3 ° and 28.4 ° +/− 0.3 ° in X-ray diffraction. The solvate according to claim 7 . 溶媒和物が、Ｘ線回折で１９．８°＋／−０．３°および１７．５°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳBの形態である、請求項７に記載の溶媒和物。 Solvate, in the form of polymorphic form S B of a peak at a diffraction angle 2θ of 19.8 ° +/- 0.3 ° and 17.5 ° +/- 0.3 ° in X-ray diffraction, The solvate according to claim 7 . 溶媒和物が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳCの形態である、請求項７に記載の溶媒和物。 The solvate is a form of polymorphic form S C that exhibits peaks at diffraction angles 2θ of 9.9 ° +/− 0.3 ° and 20.0 ° +/− 0.3 ° in X-ray diffraction. The solvate according to claim 7 . 溶媒和物が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２３．５°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳDの形態である、請求項７に記載の溶媒和物。 The solvate is a form of polymorphic form SD that exhibits peaks at diffraction angles 2θ of 9.9 ° +/− 0.3 ° and 23.5 ° +/− 0.3 ° in X-ray diffraction. The solvate according to claim 7 . 溶媒和物が、Ｘ線回折で４．３°＋／−０．３°および１７．６°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態ＳEの形態である、請求項７に記載の溶媒和物。 The solvate is a form of polymorphic form S E that exhibits peaks at diffraction angles 2θ of 4.3 ° +/− 0.3 ° and 17.6 ° +/− 0.3 ° in X-ray diffraction. The solvate according to claim 7 . 本質的に純粋な形態で存在する請求項１から１２のいずれか一項に記載の固体形態の化合物Ａ、または化合物Ａの水和物もしくは溶媒和物、または化合物Ａの塩、または化合物Ａの塩の水和物もしくは溶媒和物。 Essentially pure compound in solid form according to claims 1 present in any one of the 12 form A or a hydrate or solvate of the compound A, or a salt of the compound A, or a compound A, Salt hydrates or solvates. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の固体形態の化合物Ａ、その水和物または溶媒和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物、ならびに場合によって少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬品組成物。 Compound A in solid form according to any one of claims 1 to 12, a hydrate or solvate thereof, a salt and a hydrate or solvate of a salt thereof, and optionally at least one pharmaceutical A pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier. 良性腫瘍または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌（gastrointestinal cancer）、特に、結腸癌または結腸直腸腺腫または頸部および頭部腫瘍、表皮過剰増殖（epidermal hyperproliferation）、乾癬、前立腺肥大、新形成、上皮形質の新形成、リンパ腫、乳癌または白血病から選択される増殖性疾患；または、カウデン症候群、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ病およびバナヤン−ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群を含む他の疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患の処置のための薬剤の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ａ、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物の使用。 Benign or malignant tumor, brain, kidney, liver, adrenal gland, bladder, breast, stomach, stomach tumor, ovary, colon, rectum, prostate, pancreas, lung, vagina or thyroid carcinoma, sarcoma, glioblastoma, multiple Myeloma or gastrointestinal cancer, in particular colon cancer or colorectal adenoma or cervical and head tumor, epidermal hyperproliferation, psoriasis, prostatic hypertrophy, neoplasia, neoplasia of epithelial trait, lymphoma Proliferative diseases selected from breast cancer or leukemia ; or other diseases including Cowden syndrome, Lhermitte-Dudos disease and Bannayan-Zonana syndrome, or diseases in which the PI3K / PKB pathway is abnormally activated for the preparation of a medicament for the treatment of patients, compound a, a hydrate thereof in crystalline form according to any one of claims 1 to 12, its salts and its The use of hydrates or solvates. 式５、
Figure 2013541536
［式中、
Ｗは、ＣＲwまたはＮであり、Ｒwは、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ1は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ1a、（１３）−ＣＯ2Ｒ1a、（１４）−ＣＯＮＲ1aＲ1b、（１５）−ＮＲ1aＲ1b（１７）−ＮＲ1aＳＯ2Ｒ1b、（１８）−ＯＣＯＲ1a、（１９）−ＯＲ1a、（２１）−ＳＯＲ1aからなる群から選択され、Ｒ1a、およびＲ1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ2a、および（９）−ＮＲ2aＣＯＲ2bからなる群から選択され、Ｒ2a、およびＲ2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ3a、（１３）−ＮＲ3aＲ3b、（１４）−ＮＲ3aＣＯＲ3b、（１５）−ＮＲ3aＳＯ2Ｒ3b、（１６）−ＯＲ3a、（１７）−ＳＲ3a、（１８）−ＳＯＲ3a、（１９）−ＳＯ2Ｒ3aからなる群から選択され、Ｒ3a、およびＲ3bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択される］
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、
式４
Figure 2013541536
（式中、Ｙ2Ｂ−は、非環式ボロン酸、非環式ボロン酸エステルまたは環状ボロン酸エステルを表し、Ｒ1およびＲ2は、式５に対して定義されている通りである）
の化合物を、
式４ａ
Figure 2013541536
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は、式５の化合物に対して定義されている通りである）
の化合物と鈴木条件の下で反応させて、式５の化合物を得るステップを含み、
場合によってその後塩形成反応が続く、プロセス。 Equation 5,
Figure 2013541536
[Where:
W is CR w or N, and R w is selected from the group consisting of (1) hydrogen, (2) cyano, (3) halogen, (4) methyl, (5) trifluoromethyl, and (6) sulfonamide. Selected
R 1 is (1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) substituted and unsubstituted alkyl, (6) substituted and unsubstituted alkenyl, (7) substituted and unsubstituted alkynyl (8) substituted and unsubstituted aryl, (9) substituted and unsubstituted heteroaryl, (10) substituted and unsubstituted heterocyclyl, (11) substituted and unsubstituted cycloalkyl, (12) -COR 1a , (13)- CO 2 R 1a, (14) -CONR 1a R 1b, (15) -NR 1a R 1b (17) -NR 1a SO 2 R 1b, (18) -OCOR 1a, (19) -OR 1a, (21) -SOR 1a is selected from the group consisting of R 1a and R 1b are (a) hydrogen, (b) substituted or unsubstituted alkyl, (c) substituted and unsubstituted aryl, (d) substituted and unsubstituted heteroaryl , (E) substitution and And independently selected from the group consisting of (f) substituted and unsubstituted cycloalkyl,
R 2 is (1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) hydroxy, (6) amino, (7) substituted and unsubstituted alkyl, (8) -COR 2a , And (9) selected from the group consisting of —NR 2a COR 2b , R 2a and R 2b are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen and (b) substituted or unsubstituted alkyl;
R 3 is (1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) substituted and unsubstituted alkyl, (6) substituted and unsubstituted alkenyl, (7) substituted and unsubstituted alkynyl. , (8) substituted and unsubstituted aryl, (9) substituted and unsubstituted heteroaryl, (10) substituted and unsubstituted heterocyclyl, (11) substituted and unsubstituted cycloalkyl, (12) -COR 3a , (13)- NR 3a R 3b, (14) -NR 3a COR 3b, (15) -NR 3a SO 2 R 3b, (16) -OR 3a, (17) -SR 3a, (18) -SOR 3a, (19) - Selected from the group consisting of SO 2 R 3a , wherein R 3a and R 3b are (a) hydrogen, (b) substituted or unsubstituted alkyl, (c) substituted and unsubstituted aryl, (d) substituted and unsubstituted hetero Aryl, (e) substitution and Independently selected from the group consisting of unsubstituted heterocyclyl and (f) substituted and unsubstituted cycloalkyl;
R 4 is selected from the group consisting of (1) hydrogen and (2) halogen]
Or a stereoisomer, a tautomer thereof, or a salt thereof.
Formula 4
Figure 2013541536
Wherein Y 2 B— represents an acyclic boronic acid, an acyclic boronic acid ester or a cyclic boronic acid ester, R 1 and R 2 are as defined for Formula 5.
A compound of
Formula 4a
Figure 2013541536
Wherein Hal represents halogen and W, R 3 and R 4 are as defined for the compound of formula 5.
Reacting with a compound of the formula under Suzuki conditions to obtain a compound of formula 5;
A process, optionally followed by a salt formation reaction. Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ1が、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ2が、水素を表し、
Ｒ3が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ4が、水素を表す、
請求項１６に記載のプロセス。 W represents CH,
R 1 represents N-morpholinyl,
R 2 represents hydrogen,
R 3 represents trifluoromethyl,
R 4 represents hydrogen,
The process of claim 16 . Ｙ2Ｂ−が、環状ボロン酸エステル４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す、請求項１６に記載のプロセス。 Y 2 B- is represents a cyclic boronic acid ester 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl, The process of claim 16. 鈴木条件が、Ｐｄ触媒 Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ2の存在を伴う、請求項１６から１８のいずれかに記載のプロセス。 Suzuki condition is Pd catalyst Accompanied by the presence of Pd (dbpf) Cl 2, The process according to any of claims 16 18. 式４
Figure 2013541536
（式中、
Ｒ1は、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｙ2Ｂは、環状ボロン酸エステル、特に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。 Formula 4
Figure 2013541536
(Where
R 1 represents N-morpholinyl,
R 2 represents hydrogen,
Y 2 B represents a cyclic boronic ester, in particular 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)
Or a stereoisomer, a tautomer, or a salt thereof. 式Ｂ３
Figure 2013541536
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩であって、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ 3 が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ 4 が、水素を表し、
Ｒ 5 が、メチルを表し、
ＢＹ 2 が、ボロン酸を表す、
式Ｂ３の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。 Formula B3
Figure 2013541536
Compound or a stereoisomer of, tautomer, or a salt thereof,
W represents CH,
R 3 represents trifluoromethyl,
R 4 represents hydrogen,
R 5 represents methyl,
BY 2 represents boronic acid,
A compound of formula B3 or a stereoisomer, tautomer or salt thereof . 式５
Figure 2013541536
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、次のステップ：
ステップＡ：式Ｂ１
Figure 2013541536
の化合物を、溶媒および酸無水物（Ｒ5Ｃ＝Ｏ）2Ｏを含む反応混合物と接触させ、その結果、式Ｂ２
Figure 2013541536
の化合物が生成されるステップ、
ステップＢ：ｉ）式Ｂ２の化合物を、第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と接触させるステップ、ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を第二の溶媒および第二の塩基と接触させるステップ、ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ｉｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）の混合物を第三の溶媒および第三の塩基と接触させ、次いで得られた混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ならびにｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）の混合物を水および酸と接触させ、その結果、式Ｂ３
Figure 2013541536
の化合物が生成されるステップ、
ステップＣ：式Ｂ３の化合物を、溶媒、塩基、触媒、および式３
Figure 2013541536
の化合物を含む反応混合物と接触させ、その結果、Ｂ５
Figure 2013541536
の化合物が生成されるステップ、
ステップＤ：式Ｂ５の化合物を、溶媒ならびに酸、塩基および金属触媒から選択されるＲ5Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬を含む反応混合物と接触させ、その結果、式５の化合物が生成されるステップ
のうちの１つまたは複数を含み、
場合によって、その後塩形成反応が続き、
上式中、
Ｗが、ＣＲwまたはＮであり、Ｒwが、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、および（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ1が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ1a、（１３）−ＣＯ2Ｒ1a、（１４）−ＣＯＮＲ1aＲ1b、（１５）−ＮＲ1aＲ1b（１７）−ＮＲ1aＳＯ2Ｒ1b、（１８）−ＯＣＯＲ1a、（１９）−ＯＲ1a、（２１）−ＳＯＲ1aからなる群から選択され、Ｒ1a、およびＲ1bが、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ2が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ2a、および（９）−ＮＲ2aＣＯＲ2bからなる群から選択され、Ｒ2a、およびＲ2bが、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ3が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ3a、（１３）−ＮＲ3aＲ3b、（１４）−ＮＲ3aＣＯＲ3b、（１５）−ＮＲ3aＳＯ2Ｒ3b、（１６）−ＯＲ3a、（１７）−ＳＲ3a、（１８）−ＳＯＲ3a、（１９）−ＳＯ2Ｒ3aからなる群から選択され、Ｒ3a、およびＲ3bが、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ4が、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ5が、（１）水素、（２）置換もしくは非置換アルキル、（３）置換もしくは非置換アルキルオキシ、（４）置換もしくは非置換アリール、（５）置換もしくは非置換アリールオキシ、（６）置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択され、
ＢＹ2が、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、
Ｈａｌが、ハロゲンを表す、プロセス。 Formula 5
Figure 2013541536
Or a stereoisomer, tautomer thereof, or a salt thereof, comprising the steps of:
Step A: Formula B1
Figure 2013541536
Is contacted with a reaction mixture comprising a solvent and an acid anhydride (R 5 C═O) 2 O, resulting in a compound of formula B2
Figure 2013541536
Wherein a compound of
Step B: i) contacting the compound of formula B2 with a reaction mixture comprising a first solvent, a first base and optionally an alcohol additive, ii) combining the mixture of step (i) with a second solvent and Contacting with a second base; iii) contacting the mixture of step (ii) with a boric acid derivative; iv) optionally contacting the mixture of step (iii) with a third solvent and a third base; Contacting the resulting mixture with a boric acid derivative, and v) optionally contacting the mixture of step (iii) or step (iv) with water and an acid, resulting in formula B3
Figure 2013541536
Wherein a compound of
Step C: Compound of Formula B3 with solvent, base, catalyst, and Formula 3
Figure 2013541536
In contact with a reaction mixture comprising a compound of the formula B5
Figure 2013541536
Wherein a compound of
Step D: Contacting the compound of formula B5 with a reaction mixture comprising a solvent and a reagent for the removal of the R 5 C (═O)-moiety selected from acids, bases and metal catalysts, so that Including one or more of the steps in which the compound is produced;
In some cases, this is followed by a salt formation reaction,
In the above formula,
W is CR w or N, and R w is (1) hydrogen, (2) cyano, (3) halogen, (4) methyl, (5) trifluoromethyl, and (6) sulfonamide. Selected from
R 1 is (1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) substituted and unsubstituted alkyl, (6) substituted and unsubstituted alkenyl, (7) substituted and unsubstituted alkynyl. (8) substituted and unsubstituted aryl, (9) substituted and unsubstituted heteroaryl, (10) substituted and unsubstituted heterocyclyl, (11) substituted and unsubstituted cycloalkyl, (12) -COR 1a , (13)- CO 2 R 1a, (14) -CONR 1a R 1b, (15) -NR 1a R 1b (17) -NR 1a SO 2 R 1b, (18) -OCOR 1a, (19) -OR 1a, (21) -SOR 1a selected from the group consisting of R 1a and R 1b are (a) hydrogen, (b) substituted or unsubstituted alkyl, (c) substituted and unsubstituted aryl, (d) substituted and unsubstituted heteroaryl , (E) substitution and And independently selected from the group consisting of (f) substituted and unsubstituted cycloalkyl,
R 2 is (1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) hydroxy, (6) amino, (7) substituted and unsubstituted alkyl, (8) -COR 2a , And (9) selected from the group consisting of —NR 2a COR 2b , wherein R 2a and R 2b are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen and (b) substituted or unsubstituted alkyl;
R 3 is (1) hydrogen, (2) cyano, (3) nitro, (4) halogen, (5) substituted and unsubstituted alkyl, (6) substituted and unsubstituted alkenyl, (7) substituted and unsubstituted alkynyl. , (8) substituted and unsubstituted aryl, (9) substituted and unsubstituted heteroaryl, (10) substituted and unsubstituted heterocyclyl, (11) substituted and unsubstituted cycloalkyl, (12) -COR 3a , (13)- NR 3a R 3b, (14) -NR 3a COR 3b, (15) -NR 3a SO 2 R 3b, (16) -OR 3a, (17) -SR 3a, (18) -SOR 3a, (19) - Selected from the group consisting of SO 2 R 3a , wherein R 3a and R 3b are (a) hydrogen, (b) substituted or unsubstituted alkyl, (c) substituted and unsubstituted aryl, (d) substituted and unsubstituted hetero Aryl, (e) substitution and Independently selected from the group consisting of unsubstituted heterocyclyl and (f) substituted and unsubstituted cycloalkyl;
R 4 is selected from the group consisting of (1) hydrogen and (2) halogen;
R 5 is (1) hydrogen, (2) substituted or unsubstituted alkyl, (3) substituted or unsubstituted alkyloxy, (4) substituted or unsubstituted aryl, (5) substituted or unsubstituted aryloxy, (6) Selected from the group consisting of substituted or unsubstituted arylalkyloxy,
BY 2 represents boronic acid, acyclic boronic ester, cyclic boronic ester, or trifluoroborate,
A process wherein Hal represents halogen. Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ1が、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ2が、水素を表し、
Ｒ3が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ4が、水素を表し、
Ｒ5が、メチルを表す、
請求項２２に記載のプロセス。 W represents CH,
R 1 represents N-morpholinyl,
R 2 represents hydrogen,
R 3 represents trifluoromethyl,
R 4 represents hydrogen,
R 5 represents methyl,
The process of claim 22 . −ＢＹ2が、ボロン酸を表す、請求項２２または請求項２３に記載のプロセス。 -BY 2 is representative of the boronic acid A process according to claim 22 or claim 23. 鈴木条件が、Ｐｄ触媒 Ｐｄ（ＰＰｈ 3 ） 4 の存在を伴う、請求項２２から２４のいずれか一項に記載のプロセス。 The process according to any one of claims 22 to 24 , wherein the Suzuki conditions involve the presence of a Pd catalyst Pd (PPh 3 ) 4 . ステップＡおよびＢの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒およびエーテル性溶媒から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、請求項２２に記載のプロセス。 The solvent of step A and B independently comprises one or more solvents selected from aromatic solvents, aliphatic solvents, halogenated solvents, polar aprotic solvents, ester solvents and ethereal solvents. Item 23. The process according to Item 22 . ステップＡの溶媒が、酢酸エチルおよびヘプタンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む、請求項２２に記載のプロセス。 23. The process of claim 22 , wherein the solvent of Step A comprises one or more solvents selected from ethyl acetate and heptane. ステップＢの第一、第二および第三の溶媒が、存在する場合、独立して、ＴＨＦおよびヘキサンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む、請求項２６に記載のプロセス。 27. The process of claim 26 , wherein the first, second and third solvents of Step B, if present, comprise one or more solvents independently selected from THF and hexane. ステップＢの第一の塩基が、リチウムアミド、リチウムジアルキルアミド、リチウムアルコキシドおよびブチルリチウムの異性体から選択される１つまたは複数の塩基を含む、請求項２２に記載のプロセス。 23. The process of claim 22 , wherein the first base of Step B comprises one or more bases selected from lithium amide, lithium dialkylamide, lithium alkoxide and butyl lithium isomers. ステップＢの第二および第三の塩基が、独立して、ブチルリチウムの異性体およびグリニャール試薬から選択される、請求項２２に記載のプロセス。 23. The process of claim 22 , wherein the second and third bases of Step B are independently selected from isomers of butyl lithium and Grignard reagents. ステップＢの第一の塩基が、リチウムアミドである、請求項２９に記載のプロセス。 30. The process of claim 29 , wherein the first base of Step B is lithium amide. ステップＢの第二のおよび第三の塩基が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項３０に記載のプロセス。 32. The process of claim 30 , wherein the second and third base of Step B is n-butyllithium. ステップＢのホウ酸誘導体がホウ酸トリイソプロピルである、請求項２２に記載のプロセス。 23. The process of claim 22 , wherein the boric acid derivative of Step B is triisopropyl borate. ステップＣおよびＤの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル性溶媒および水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、請求項２２に記載のプロセス。 The solvent of Steps C and D independently comprises one or more solvents selected from aromatic solvents, aliphatic solvents, halogenated solvents, polar aprotic solvents, ester solvents, ethereal solvents and water. The process of claim 22 . ステップＣの溶媒が、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチル−テトラヒドロフランおよび水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、請求項３４に記載のプロセス。 35. The process of claim 34 , wherein the solvent of Step C comprises one or more solvents selected from dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 2-methyl-tetrahydrofuran and water. ステップＣの塩基が、アセテート、ホスフェートおよびカーボネートから選択される、請求項２２に記載のプロセス。 The process of claim 22 wherein the base of Step C is selected from acetate, phosphate and carbonate. ステップＣの塩基が、炭酸カリウムである、請求項３６に記載のプロセス。 37. The process of claim 36 , wherein the base of Step C is potassium carbonate. ステップＣの触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドから選択される、請求項２２に記載のプロセス。 The process according to claim 22 , wherein the catalyst of step C is selected from tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride. ステップＤにおけるＲ5Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬が塩酸である、請求項２２に記載のプロセス。
Step D in R 5 C (= O) - is a reagent hydrochloride for partial removal process of claim 22.
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