JP2013535495A - 病的血管新生に関連する病気を予防し、安定させかつ/または阻害するための注射可能な医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
Ophthalmology, Jan. 2007, Vol. 52, S1, S3-S19)。眼の病的血管新生は、ヒトの失明の主要な原因のうちの1つとしても知られており、多様な眼疾患で認められる(Bradley, et al., 2007, Angiogenesis 10:141-8; Chen and Smith, 2007,
Angiogenesis 10:133-40; Friedlander et al., 2007, Angiogenesis 10:89-101)。
Ophthalmologe, 2007, 104:336-44、Al-Mahmood et al., The
journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2009, 329:496-504、Cursiefen et al., Ophthalmology, 2009, 116(9):1630-7を参照)は、病的血管新生に関連する眼の内部の病変の治療のために眼内投与すると特に興味深いことが分かった。生体外での内皮細胞に対するGS−101の効果は、インキュベートから24時間後に最大となり、かつ一過性であるため、これは驚くべきものであった。これらの結果によれば、後眼部内に投与された場合にGS−101の長期効果は期待されていなかった。
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGC−3’(配列番号3)
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTG−3’(配列番号4)
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCT−3’(配列番号5)
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGC−3’(配列番号6)
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5’−CTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号9)
5’−TCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号10)
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5’−CGGAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号12)
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5’−TCGCCATGCTGCT−3’(配列番号19)
5’−CGCCATGCTGCT−3’(配列番号20)
Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988、Biocomputing:
Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York,
1993、Computer Analysis of Sequence Data, Part 1,
Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994、Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic
Press, 1987、Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and
Devereux, J., eds., M. Stockton Press, New York, 1991およびCarillo et al., SIAM J. Applied Math. 48, 1073 (1988)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間の最大の一致を与えるように設計されている。同一性の決定方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムに記述されている。好ましいコンピュータプログラムによる2つの配列間の同一性決定方法としては、GAP(Devereux
et al., Nucl. Acid. Res. 12:387 (1984)、Genetics
Computer Group社、ウィスコンシン大学、ウィスコンシン州マディソン)、BLASTP、BLASTNおよびFASTA(Altschul et al., J. MoI. Biol. 215, 403-410 (1990))などのGCGプログラムパッケージが挙げられる。BLASTXプログラムは、国立生物工学情報センター(NCBI)および他の提供源(BLAST Manual, Altschul et al., NCIB NLM NIH, メリーランド州ベセズダ, 20894、Altschul et al.、上記参照)から公的に入手可能である。また、周知のSmith Watermanアルゴリズムを使用して同一性を決定してもよい。
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGC−3’(配列番号3)
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTG−3’(配列番号4)
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCT−3’(配列番号5)
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5’−CGCCATGCTGCT−3’(配列番号20)
本発明によれば、以下の用語は以下の意味を有する。
pathological neovascularization)」または「病的血管新生に関連する病気(pathological
neovascularization-related conditions)」は、望ましくない血管新生が存在する疾患であり、以下の疾患:ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網膜変性、AMD、網膜剥離、網膜血管新生、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症(ROP)、糖尿病性網膜症、後部外傷、網膜血管病変、眼内炎、黄斑浮腫、網膜の炎症性病変、網膜に影響を及ぼす全身性病変が挙げられ、場合により同じ病変の治療のための他の治療法と併用して治療される。特に、本発明は、血液およびリンパの血管新生に取り組むことを目的とする。
手順および実験計画書は施設内治験審査委員会によって承認されたものであり、施設のガイドラインとフランスおよびカナダの実験動物の管理と使用に関するガイドライン(the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に従って行った。餌および水を自由に与えながら標準的な条件(24℃、12:12時間の明暗周期)に動物を維持した。
酸素誘発性網膜症(OIR)ラットモデルを先に記載したように使用した(Dorfman A, Dembinska O,
Chemtob S, Lachapelle P. Early manifestations of postnatal hyperoxia on the
retinal structure and function of the neonatal rat. Invest Ophthalmol Vis Sci
2008;49:458-466)。一腹子数の新生児SDラット(Charles River
Laboratories社、カナダのケベック州St-Constant)を、出生直後に80%酸素(医療グレード100%O2と酸素メーター(MaxO2 Ceramatec、OM25−MEモデル、Medicana社、カナダケベック州モントリオール)で測定した室内空気との混合物)に曝露した。簡単に言うと、30分間の間隔で正常酸素条件下(21%O2)において3回中断しながら、生まれてから生後14日目まで毎日22.5時間、高酸素(80%O2)への曝露を続けた。高酸素に曝露した後、P14で、動物を以下の実験に割り当てた。P14およびP16で、片方の眼に溶媒のみ(無菌の0.9%NaCl)(n=8)、またはスクランブルGS−101オリゴヌクレオチド(2mg/ml、2μgの送達、n=4)もしくは0.5mg/ml(0.5μgの送達、n=7)、1mg/ml(1μgの送達、n=8)および2mg/ml(2μgの送達、n=8)の濃度のGS−101(配列番号2)のいずれか一方を含有する1μlの硝子体内注射で動物を処理した。注射前に、ラットをハロセン(約2.5%)で麻酔し、約60ゲージのガラス毛細管に取り付けた10μlのハミルトン注射器で注射した。処置期間中、ラットを周期的な照明環境(80ルクス、12時間の暗期/12時間の明期)に維持した。最後に、高酸素環境で育てられた成体ラットに生じることが知られている肺の合併症を回避できるように、一腹子の母親を24時間ごとに正常酸素条件下と高酸素条件下に交互に置いた。次いで、P18で、全ての動物を安楽死させ、その眼を摘出し、前眼部を切開し、眼杯を4%ホルマリンで一晩固定した。上に詳述した用量は、推定される眼の体積(成体で約50μlに対して生後3週間目で約25μl)に基づいている。
P1およびP3で、溶媒のみ(無菌の0.9%NaCl)(n=6)または0.5mg/ml(0.5μgの送達、n=8)の濃度のGS−101を含有する1μlを、ハロセン麻酔下で片方の眼に注射した。子ラットの眼の体積は、ヒトの成人の眼の体積の約0.3%である。
次いで、網膜を単離し、アデノシンジホスファターゼ(ADPase)で染色するためにフラットマウントを調製した。標本を乗せて撮影した(40倍、Axiophot顕微鏡、Carl
Zeiss Meditec社、ドイツのオーバーコッヘン)。発生実験のために、ImagePro Plus 4.5(Media Cybernetics社、メリーランド州シルバースプリング)を用いて網膜血管新生の面積および密度を評価した。OIR実験のために、以下の判断基準:血管増殖、血管房状分岐(blood vessel tufts)、網膜外血管新生、中心血管収縮、網膜出血および血管の捻じれを評価する網膜評価法を用いて網膜症の重症度を評価した。さらに、血管房状分岐それ自体を網膜のフラットマウント上で評価した。
ダネット多重比較法(GraphPad Software社、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用い、分散分析(ANOVA)で統計分析を行った。P<0.05を有意であるとみなした。
この調査では、アフリカミドリザルにおけるレーザー誘発性脈絡膜血管新生(CNV)を滲出型加齢黄斑変性症(AMD)のモデルとして使用して、GS−101の有効性を評価した。
生理食塩水に懸濁させた被験物質GS−101(配列番号2)(10μgのGS−101/1μlの0.9%NaCl溶液)は、Crid Pharma社(フランスのSt. Gely du Fesc)から提供されたものである。
この調査では、体重が4.15〜5.81kgの範囲で、年齢が4〜12歳と推定される3匹の雄の成体アフリカミドリザルを使用した。1日目に、全ての動物に対して、両眼の耳側血管アーケード内の黄斑の解剖学的周辺部に、中心窩から約1.5乳頭径で同心円状に離間したレーザーによる火傷を6箇所与えた。800mWのレーザーエネルギー、100msのパルス幅および50μmのスポットサイズを有するIridex Oculight TX 532nmレーザーを用いでレーザースポットを印加した。眼底写真を見直して、レーザー病変の黄斑周辺部(perimacular)配置を確認した。
22/23日目に収集した一連のフルオレセイン血管造影図に対して血管造影図の段階的評価を行い、一連の血管造影図間で眼の組織からフルオレセインを排出させるように連日で行った。各病変部位における後期フルオレセイン漏出の程度、すなわちCNVに関連する血管造影の変化を、以下のようにI〜IVの尺度で評価した:
− I=過蛍光は認められない
− II=後期血管造影図中に過蛍光が認められるが、漏出および有意な残留染色は認められない
− III=早期または移行時の過蛍光、後期漏出および有意な残留染色が認められる
− IV=早期または移行時の過蛍光および処置領域の境界を越えて広がる後期漏出が認められる
ImageJ(Rasband W.S.、ImageJ、米国国立衛生研究所、米国メリーランド州ベセズダ)を用いて最初の血管造影図jpgファイルをさらに評価した。血管造影図中のバックグラウンド補正したスポット強度の評価により、相対的な後期フルオレセイン強度を定量化した。
段階IVもしくは段階IIIのいずれかまたは段階IIIとIVの両方の病変の発生に「はい」を割り当て、任意の他の段階に「いいえ」を割り当てて過去の溶媒対照データと比較するフィッシャーの直接確率計算法を用いて、病変の段階的(I〜IV)評価を分析した。段階Iもしくは段階IIのいずれかまたは段階IとIIの両方の発生を同じ方法で評価した。
以下の表2に示すように、溶媒を投与した眼よりもIVT GS-101を投与した眼において段階III/IVのCNV病変の有意に低い発生率が観察された(p=0.000183)。表2は、血管造影図評価の総合的結果を示す。
細胞培養および治療
EGM−2MV完全培地でヒトの内皮細胞(hEC)を培養した。約80%の集密で培地を破棄し、血清欠乏性培地と共に細胞層を3回洗浄した。次いで、5%のCO2中、37℃で、1%の血清を含有する培地と共に細胞層を一晩インキュベートした。
上記のとおり、5%CO2中、37℃で、GS−101またはスクランブルオリゴヌクレオチドと共にヒトのECをインキュベートした。指示された時間でインキュベートした後、細胞を氷冷したPBSで3回洗浄し、タンパク質抽出緩衝液(PEB)(20mMのトリス−HCl(pH7.5)、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%のトリトン、25mMのピロリン酸ナトリウム、1mMのβ−グリセロリン酸塩、1mMのNa3Vo4、1μg/mlのロイペプチン、1μMのPMSF)に懸濁した。ブラッドフォード法でタンパク質含有量を測定した。製造者の説明書に従ってPath-Scan Total
IRS-1サンドイッチELISAキット(Cell Signaling technology社)により抽出物中のIRS−1濃度を測定した。二つ組で行った3回の別個の実験からデータを収集し、対照細胞(溶媒と共にインキュベートした細胞)に対して表した。
ELISAによるIRS−1タンパク質の定量化の結果が図3に示されている。これらの結果から、GS−101(10μM)の単回用量で処理したヒトの内皮細胞が以下を含有していることが分かった:
− 6時間のインキュベート後に対照に対して31.40±9.071%(p=0.0258、N=3)少ないIRS−1タンパク質含有量、
− 12時間のインキュベート後に対照に対して23.80±7.052%(p=0.0279、N=3)少ないIRS−1タンパク質含有量、
− 24時間のインキュベート後に対照に対して61.30±12.99%(p=0.0092、N=3)少ないIRS−1タンパク質含有量、
− 48時間のインキュベート後に対照に対して53.50±16.45%(p=0.0313、N=3)少ないIRS−1タンパク質含有量、
− 72時間のインキュベート後に対照に対して41.10±13.78%(p=0.0406、N=3)少ないIRS−1タンパク質含有量。
Claims (11)
- 配列番号1:5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’または配列番号1と比較して75%、80%、85%、90%、95%もしくは95%超、96%、97%、98%、99%の同一性を有し、かつ配列番号1としてIRS−1遺伝子発現を阻害する能力を保存している9〜30個のヌクレオチドからなる任意の機能保存配列を有する治療的有効量のアンチセンスオリゴヌクレオチド含み、後眼部内への投与によってそれを必要としている対象に投与される、少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物。
- 配列番号1の前記機能保存配列は5’−TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号2)である、請求項1に記載の少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物。
- 配列番号1の前記機能保存配列は以下からなる群から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物:
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGC−3’(配列番号3)
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCTG−3’(配列番号4)
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGCT−3’(配列番号5)
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATGC−3’(配列番号6)
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCATG−3’(配列番号7)
5’−TCTCCGGAGGGCTCGCCAT−3’(配列番号8)
5’−CTCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号9)
5’−TCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号10)
5’−CCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号11)
5’−CGGAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号12)
5’−GGAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号13)
5’−GAGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号14)
5’−AGGGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号15)
5’−GGCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号16)
5’−GCTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号17)
5’−CTCGCCATGCTGCT−3’(配列番号18)
5’−TCGCCATGCTGCT−3’(配列番号19)
5’−CGCCATGCTGCT−3’(配列番号20)。 - 前記オリゴヌクレオチドは約0.01mg/ml〜約100mg/mlの濃度である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物。
- 1回の投与につき注射される組成物の体積は1〜500μlの範囲である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物。
- 前記後眼部内への投与は硝子体内注射である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物。
- 前記組成物は、1週間に最高1回、好ましくは2週間に1回、より好ましくは3週間に1回、さらにより好ましくは1ヶ月に1回、なおさらにより好ましくは2ヵ月に1回注射される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物。
- 前記組成物は単位用量の形態で包装されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物。
- 前記組成物は無菌である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物。
- 前記単位用量は使い捨て注射器である、請求項8または請求項9に記載の少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物。
- 前記病的血管新生に関連する病気は、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網膜変性、AMD、網膜剥離、網膜血管新生、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症(ROP)、糖尿病性網膜症、後部外傷、網膜血管病変、眼内炎、黄斑浮腫、網膜の炎症性病変、網膜に影響を及ぼす全身性病変であってもよい、請求項1〜10のいずれか1項に記載の少なくとも1種の眼の内部の病的血管新生に関連する病気の治療および/または予防に使用される医薬組成物。
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