JP2013534925A - 免疫関連疾患患者の治療方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書では、免疫関連疾患(例えば、糖尿病)患者を免疫療法で治療する方法が提供される。
Description
本明細書は免疫関連疾患患者を治療する方法、より詳しくは、患者において免疫関連疾患の少なくとも1つのマーカーおよび病原性免疫活性の少なくとも1つのマーカーが同定された場合に免疫療法を用いて免疫関連疾患患者を治療することに関する。
免疫関連疾患およびそれらの合併症は米国の罹患率および死亡率の主要な原因であり、医療費への実質的な負担となっている。糖尿病だけでも、糖尿病と診断されている人またはまだ診断されていない人は2360万人で、直接的および間接的医療費は1740億ドルを上ると推測される。CDC National Diabetes Fact Sheet, 2007参照。よって、免疫関連疾患を治療する必要がある。
本明細書は、免疫関連疾患の1以上のマーカーおよび病原性免疫(例えば、T細胞)活性の1以上のマーカーが同定された患者において免疫関連疾患(例えば、糖尿病)を治療する方法を提供する。
一態様において、本明細書は、免疫関連疾患を有する疑いのある患者を治療する方法に関する。本方法は(a)前記患者において前記免疫関連疾患のバイオマーカーを同定すること;(b)前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること;および(c)前記患者において免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効なクールの免疫療法を用いて治療することを含む。
本明細書はまた、免疫関連疾患を有する疑いのある患者を治療する方法に関する。本方法は(a)前記患者において前記免疫関連疾患のバイオマーカーを同定すること;(b)前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること;および(c)前記患者において免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効な治療クールを用いて治療することを含む。前記治療クールは抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画を含むことができ、前記抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されている。
本明細書はまた、糖尿病を有する疑いのある患者を治療する方法に関する。本方法は(a)前記患者において糖尿病のバイオマーカーを同定すること;(b)前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること;および(c)前記患者において糖尿病のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効なクールの免疫療法を用いて治療することを含む。
別の態様において、本明細書は、糖尿病を有する疑いのある患者を治療する方法に関する。本方法は(a)前記患者において糖尿病のバイオマーカーを同定すること;(b)前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること;および(c)前記患者において免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効な治療クールを用いて治療することを含む。前記治療クールは抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画を含むことができ、前記抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されている。
本明細書はまた、免疫関連疾患患者を再治療する方法に関し、前記患者は前記患者における免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に少なくとも1クールの免疫療法治療を受けている。本方法は前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること;および前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの免疫療法治療を再投与することを含む。
本明細書はまた、免疫関連疾患患者を再治療する方法に関し、前記患者は前記患者における免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画による少なくとも1クールの治療を受けており、前記抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されている。本方法は前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること;および前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの、前記抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画による治療を再投与することを含む。
別の態様において、本明細書は、糖尿病患者を再治療する方法に関し、前記患者は前記患者における糖尿病のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に少なくとも1クールの免疫療法治療を受けている。本方法は前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること;および前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの免疫療法治療を再投与することを含む。
本明細書は、糖尿病患者を再治療する方法に関し、前記患者は前記患者における糖尿病のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に、少なくとも1クールの、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画による治療を受けており、前記抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されている。本方法は前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること;および前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの、前記抗CD3抗体またはそのフラグメントの投与計画による治療を再投与することを含む。
本明細書に記載の方法は、患者が糖尿病の長期および短期合併症の高いリスクを有するかどうかを決定する因子として血糖変動を測定することを含むことができる。
本明細書はまた、糖尿病などの免疫関連疾患のバイオマーカーを同定するための診断試験およびアッセイならびに病原性免疫活性のマーカーを同定するための診断試験およびアッセイに関する。このような各試験またはアッセイは、個々に使用することも組み合わせて使用することもでき、または個々に使用することも、免疫関連疾患患者を治療するためのまたは免疫療法が好適な治療方法となる患者を選択するための本明細書に記載の方法と組み合わせて使用することもできる。
本明細書に記載のいずれの方法、診断試験またはアッセイにおいても、病原性免疫活性のマーカーは、病原性T細胞活性または自己免疫活性(例えば、自己免疫性T細胞活性)であり得る。自己免疫活性のマーカーは、自己抗体、自己抗原応答性T細胞、または特定の自己抗原特異的T細胞受容体を発現する自己反応性T細胞からなる群から選択され得る。例えば、自己免疫活性のマーカーは、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体、抗タンパク質チロシンホスファターゼ様タンパク質自己抗体(抗IA−2)、抗亜鉛輸送体自己抗体およびインスリン自己抗体などの自己抗体の存在であり得る。
本明細書に記載のいずれの方法、診断試験またはアッセイにおいても、病原性免疫活性のマーカーは、1以上のサイトカインの異常なレベルであり得る。
本明細書に記載の方法、診断試験またはアッセイにおいて、患者は免疫関連疾患(例えば、自己免疫疾患)を有し得る。いくつかの実施形態では、免疫関連疾患は糖尿病(例えば、1型糖尿病)である。いくつかの実施形態では、免疫関連疾患はクローン病、グレーブス病、グレーブス眼症、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
本明細書に記載のいずれの方法、診断試験またはアッセイにおいても、免疫関連疾患のバイオマーカーまたは糖尿病のバイオマーカーは、β細胞破壊のバイオマーカー(例えば、アミリン、グルカゴン、膵島関連タンパク質、インスリン産生、糖耐性、グルコース変動、インスリン用量調節HbA1cまたはHbA1c)であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、β細胞破壊のバイオマーカーはインスリン産生である。インスリン産生の検出は、Cペプチドの血液または尿レベルの測定を含み得る。
本明細書に記載のいずれの方法、診断試験またはアッセイにおいても、免疫関連疾患のバイオマーカーまたは糖尿病のバイオマーカーは膵島炎症であり得る。
いくつかの実施形態では、免疫関連疾患は関節リウマチであり、関節リウマチのバイオマーカーはフォリスタチン様タンパク質−1、C反応性タンパク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)、抗CCP抗体、血清アミロイドA、リウマチ因子、IL−6、S100、オステオポンチン、MMP−1、MMP−3、ヒアルロン酸およびコラーゲン代謝産物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫関連疾患はグレーブス病であり、グレーブス病のバイオマーカーは可溶性CTLA−4である。
いくつかの実施形態では、免疫関連疾患は乾癬であり、乾癬のバイオマーカーは血小板Pセレクチンまたは可溶性Pセレクチンである。
本明細書に記載のいずれの方法においても、活動性疾患再発の指標はインスリン要求性の増大;HbA1cの変化;インスリン用量調節HbA1cの変化;空腹時Cペプチドの変化;糖負荷試験値の変化;異常なグルコース測定値の頻度上昇;1以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体の検出;膵島細胞抗原特異的T細胞の検出;β細胞量の減少;および血糖低下またはケトアシドーシスエピソードの頻度上昇からなる群から選択され得る。
本明細書に記載のいずれの方法においても、免疫療法は(a)免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与、または(b)免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する可溶性リガンドもしくは受容体またはその機能的フラグメントを含んでなる薬剤の投与を含み得る。免疫調節分子は、共刺激分子または共刺激分子の受容体であり得る。免疫調節分子は、CD3複合体分子、T細胞受容体分子、CD4分子、CD8分子、CD20分子、B7分子および4−1BB分子からなる群から選択され得る。抗体またはその抗原結合フラグメントはアゴニスト抗体もしくはそのフラグメントであり得、またはアンタゴニスト抗体もしくはそのフラグメントであり得る。
本明細書に記載のいずれの方法においても、免疫療法は、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画による治療クールを含むことができ、前記抗CD3抗体またはそのフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの総量は、静脈内に投与される場合には300μg/kgを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が300μg/kgの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない。
本明細書に記載のいずれの方法においても、追加の治療クールは抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画を含むことができ、前記抗CD3抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの総量は、静脈内に投与される場合には300μg/kgを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が300μg/kgの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない。
本明細書に記載のいずれの方法においても、抗CD3抗体抗原結合フラグメントは、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメントおよびscFvフラグメントからなる群から選択され得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、抗CD3抗体またはフラグメントはキメラである得、またはヒト化されていてもよい。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントはFcドメインを含むことができ、Fcドメインはグリコシル化されている。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは配列番号3のアミノ酸配列を含み得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは配列番号4のアミノ酸配列を含み得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは配列番号3を含み、さらに配列番号4を含むことができる。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、配列番号1のアミノ酸位299に相当するアミノ酸位にアラニンを有し得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体はhOKT3、hOKT3γ1(Ala−Ala)、HUM291、NI−0401であり得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して、ATCC受託番号CRL−1621として寄託されているIgG1抗体に比べて少なくとも50%低減された結合を示し得る。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して、OKT3抗体に比べて少なくとも50%低減された結合を示し得る。
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記投与計画は、投与計画の少なくとも最初の3日間に増加用量の前記抗体またはそのフラグメントを投与することを含み得る。
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記投与計画は5日間以上の投与(例えば、8日間の投与)を含み得る。
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記投与計画は少なくとも5日間の投与であり得、1日目に前記抗体またはフラグメントが投与され、1日目と2日目の各日に投与される抗体またはフラグメントの量は、0.5mg/日を超えず;3日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、2日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.5mg未満多く;4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、3日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.55mg未満多く;5日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、4日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.6mg未満多く;5日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、2日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも0.3mg超多く;かつ5日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、少なくとも約0.5mgである。
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、少なくとも4日間の漸増日を含んでなる投与計画にわたって投与され;漸増1日目に前記抗体またはフラグメントが約0.1mgより多く約0.5mg未満の量で投与され;漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増1日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.5mg未満多く;漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.55mg未満多く;漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.6mg未満多く;漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増1日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも0.3mg超多く;かつ少なくとも1日の漸増日に投与される抗体またはフラグメントの量が少なくとも約0.5mgである。前記抗体またはフラグメントは、漸増1日目の少なくとも漸増1日前に投与され得る。
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは静脈内に投与することができる。本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、投与計画の少なくとも1日目に単回一日用量で投与することができる。前記抗体またはフラグメントは、投与計画の各日に単回一日用量で投与することができる。前記抗体またはフラグメントは、投与計画の少なくとも1日目に1日2回以上投与することができる。前記抗体またはフラグメントは、投与計画の各日に1日2回以上投与することができる。これらの投与間隔は少なくとも1時間であり得る。前記抗体またはフラグメントは、投与計画の少なくとも1日目に一定の時間にわたって投与することができる。
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、薬学上許容される担体または希釈剤とともに投与することができる。
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記抗体またはフラグメントは、治療剤と併用投与することができる。
本明細書に記載のいずれの方法においても、前記治療の結果、前記治療の6か月後にインスリンの平均一日用量の増加が患者の投与前インスリン量の10%以下となるか;前記治療の1年後にHbA1cが7.5%未満となるか;または前記治療の12か月後の混合食負荷試験(MMTT)に対するCペプチド応答が前記治療前の前記患者のMMTTに対するCペプチド応答の少なくとも90%となり得る。
糖尿病に関して本明細書に記載されるいずれの方法においても、インスリンの平均一日用量が50%以上増加した場合;1以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体が検出された場合;膵島細胞抗原特異的T細胞が検出された場合;β細胞量が50%以上減少した場合;または前記治療クールの最初の投与から少なくとも2年後に前記患者における血糖低下またはケトアシドーシスエピソードの発生が1日1回以上に増えた場合に患者に再投与を行うことができる。
再治療に関して本明細書に記載される方法において、少なくとも1クールの治療は抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画を含むことができ、抗CD3抗体またはフラグメントは、少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの総量が、静脈内に投与される場合には300μg/kgを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が300μg/kgの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない。
特に定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を持つ。方法および材料は本発明での使用に関して本明細書に記載されているが、当技術分野で公知の他の好適な方法および材料も使用可能である。これらの材料、方法および例は単に例示にすぎず、限定を意図するものではない。本明細書に記載されている総ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよびその他の参照は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。矛盾がある場合には、定義を含め本明細書に従うものとする。
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかとなる。
一般に、本明細書は、哺乳類(例えば、ヒト患者)における免疫関連疾患を免疫療法を用いて治療する方法、免疫療法が好適な治療方法となる患者を選択する方法、ならびに免疫関連疾患および/または病原性免疫活性のバイオマーカーを同定するための診断試験およびアッセイを提供する。本明細書において、「免疫療法」とは、(例えば、直接的には、細胞の活性もしくは数の変調によって、または間接的には、細胞が分泌でき、それよって影響を受け得る産物またはサイトカインの変更を介して)被験体において病原性エフェクター細胞活性の排除または低減をもたらす療法を意味する。エフェクター細胞はT細胞(例えば、CD4+またはCD8+T細胞)、B細胞、またはNK細胞であり得る。この療法は、それ自体エフェクター細胞(例えば、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、Th1ヘルパー細胞、Th2ヘルパー、Th0ヘルパー細胞、もしくは抗体産生形質細胞)の活性を低減すること、またはそれ自体サプレッシブ細胞(例えば、Treg細胞もしくはサプレッサーT細胞)の活性を増強することによって働き得る。あるいは、この療法は、このようなエフェクター細胞が生成される免疫応答(例えば、CD4および/またはCD8 T細胞および/またはB細胞および/またはNK細胞の応答)を低減すること、またはこのようなサプレッシブ細胞が生成される免疫応答を増強することによって働き得る。
免疫関連疾患の治療方法
本明細書では、免疫関連疾患を有する、または有する疑いのある患者を治療する方法が提供される。本明細書において、治療するとは、疾患の重篤度を軽減すること、または疾患の進行を遅延させることを意味する。「免疫関連疾患」とは、本明細書においては少なくとも1つの異常な免疫活性に関連する疾患を意味して用いられる。いくつかの実施形態では、免疫関連疾患は自己免疫疾患である。自己免疫疾患は一般に、被験体の1以上の成分(細胞、組織または細胞/組織不含分子)に対して被験体の免疫系が活性化され、例えば、外来の細菌、ウイルスおよびその他の病原体または癌細胞を攻撃するのではなく、その被験体自身の器官、組織または細胞を攻撃してしまう。哺乳類被験体は総てある程度の自己免疫を示すが、免疫系が通常の自己免疫を調節および抑制するので、このような自己免疫が通常、病的な状態をもたらすことはない。自己免疫疾患は、このような免疫系の調節に乱れがある場合に発症する。自己免疫疾患はまた、免疫系により認識される被験体の細胞に分子変化があり、その結果、免疫系が変化した細胞を「異物」と認識する場合にも生じ得る。
本明細書では、免疫関連疾患を有する、または有する疑いのある患者を治療する方法が提供される。本明細書において、治療するとは、疾患の重篤度を軽減すること、または疾患の進行を遅延させることを意味する。「免疫関連疾患」とは、本明細書においては少なくとも1つの異常な免疫活性に関連する疾患を意味して用いられる。いくつかの実施形態では、免疫関連疾患は自己免疫疾患である。自己免疫疾患は一般に、被験体の1以上の成分(細胞、組織または細胞/組織不含分子)に対して被験体の免疫系が活性化され、例えば、外来の細菌、ウイルスおよびその他の病原体または癌細胞を攻撃するのではなく、その被験体自身の器官、組織または細胞を攻撃してしまう。哺乳類被験体は総てある程度の自己免疫を示すが、免疫系が通常の自己免疫を調節および抑制するので、このような自己免疫が通常、病的な状態をもたらすことはない。自己免疫疾患は、このような免疫系の調節に乱れがある場合に発症する。自己免疫疾患はまた、免疫系により認識される被験体の細胞に分子変化があり、その結果、免疫系が変化した細胞を「異物」と認識する場合にも生じ得る。
免疫関連疾患の例としては、限定されるものではないが、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗GBM/抗TBM腎炎、副腎自己免疫疾患、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性卵巣炎および睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、軸索型およびニューロン型神経障害、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアックスプルー皮膚炎、シャーガス病、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡(cicatrical pemphigoid)、CREST症候群、寒冷凝集素症、クローン病、コーガン症候群、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、脱髄性神経障害、疱疹性皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、または成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)(遅発性1型糖尿病、成人発症性1型糖尿病、1.5型糖尿病、緩徐進行性インスリン依存性糖尿病、潜在性1型糖尿病、若年発症型成人性糖尿病、晩期発症型1型糖尿病および抗体陽性インスリン非依存性糖尿病とも呼ばれる))、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、本態性混合型寒冷グロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、線維性肺胞炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、グレーブス眼症、ギラン−バレー、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節リポタンパク質、封入体筋炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、過敏性腸疾患(IBD)、IgA腎症、IgA神経障害、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎症候群、ランバート−イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状IgA病(LAD)、紅斑性狼瘡、ライム病(慢性)、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合性結合組織病、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、睡眠発作、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、PANDAS(小児自己免疫性溶連菌関連神経精神疾患)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ−ターナー症候群、扁平部炎(末梢ブドウ膜炎)、尋常性天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎(polychrondritis)、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛(polymyalgia rheumatics)、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、レーノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、むずむず脚症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、類肉腫症、シュミット症候群、強膜炎、硬皮症、シェーグレン症候群、精子・精巣自己免疫、スティッフマン症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感神経性眼炎、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、トローザ−ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患(UCTD)、ブドウ膜炎、疱疹性皮膚炎血管炎などの血管炎、水疱性皮膚病、白斑およびウェゲナー肉芽腫が挙げられる。
「免疫関連疾患を有する疑いのある」被験体は、この疾患の1以上の徴候を有する被験体である。このような疾患の徴候は当業者には周知であり、限定されるものではないが、発赤、腫脹(例えば、関節腫脹)、皮膚発疹、関節痛、関節痛、関節機能の喪失、発熱、悪寒、疲労、活力減退、頭痛、食欲不振、筋肉硬直、不眠、掻痒、鼻詰まり、くしゃみ、咳、または脱力感、感覚異常、麻痺、めまい、発作もしくは疼痛などの1以上の神経症状が挙げられる。糖尿病の徴候としては、限定されるものではないが、通常よりも多い排尿頻度、異常な喉の渇き、極度の空腹感、異常な体重減少、極度の疲労、視覚的問題および被刺激性が挙げられる。これらの糖尿病(例えば、1型および2型糖尿病)の徴候に加え、1型および2型糖尿病を有する被験体は、頻繁な感染(例えば、再発性の皮膚、歯肉、肺、耳または膀胱の感染)、視朦、治癒が遅い切り傷および/または挫傷、手および/または足の刺痛および/またはしびれを持ち得る。さらに、前糖尿病状態の病歴を有する被験体も、「糖尿病を有する疑いがある」とみなされる。従って、上記疾患徴候の中に関連する疾患のマーカーに相当するものはないとともに、「免疫関連疾患を有する疑いのある」被験体は総てが対象とする種内の被験体であるわけではないと理解される。
本明細書に記載の方法は、患者において免疫関連疾患(例えば、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、グレーブス病または多発性硬化症)のマーカー(本明細書ではバイオマーカーとも呼ばれる)および病原性免疫(例えば、T細胞)活性のマーカーが同定できれば、その患者を免疫療法で治療することを含む。同定することとは、マーカーの質的(すなわち、存在するかしないか)、半定量的、または定量的評価のいずれかを意味する。従って、いくつかの実施形態では、前記マーカーは同定(例えば、生体サンプルの場合)および計測値として測定される。あるいは、前記マーカーは当技術分野で公知の種々の半定量的/定量的系のいずれかを用いて評価および表現することができる。例えば、前記マーカーは、例えば、(a)「優」、「良」、「可」、「不可」および/または「劣」の1以上;(b)「極めて高い」、「高い」、「平均」、「低い」、および/または「極めて低い」の1以上;または(c)「++++」、「+++」、「++」、「+」、「+/−」および/または「−」の1以上であると同定することができる。任意の特定のマーカーが免疫関連疾患のマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーであり得ると理解される。
例えば、一実施形態において、免疫関連疾患は関節リウマチである。関節リウマチのバイオマーカーは、以下:フォリスタチン様タンパク質−1、C反応性タンパク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)、血清アミロイドA、IL−6、S10B0、オステオポンチン、MMP−1、MMP−3、ヒアルロン酸およびコラーゲン代謝産物の1以上を含み得る。フォリスタチン様タンパク質1は、全身性若年性関節リウマチ患者の血清および滑液中で同定することができる。Wilson et al., Arthritis Rheum. 2010 Mar 30. [印刷前の電子媒体]参照。
CRPは血中に見られるタンパク質であり、急性炎症のマーカーである。CRPは、例えば、ELISA、免疫濁度測定、迅速免疫拡散法および視覚的凝集を含む種々の試験によって同定することができる。CRPレベルは、関節リウマチ患者においては上昇している(>1mg/dL、一般に>10mg/dL)。CRPの正常血漿濃度は、健康集団の90%で<3μg/ml、健康個体の99%で<10μg/mlである。
ESR(沈降または血沈速度とも呼ばれる)は、炎症に関するもう1つの試験である。ESRの上昇は、体内の非特異的炎症を示す。
血清アミロイドA(SAA)は、炎症の急性期に主として肝臓によって合成されるタンパク質である。SAAは、競合型またはサンドイッチ型イムノアッセイを含む種々の試験によって検出することができる。例えば、米国特許出願公開第20070298518号明細書参照。
インターロイキン−6(IL−6)は、造血および自然免疫応答の活性化に関与する活動を含む多くの生体活動を有する21kDaの分泌タンパク質である。IL−6は、急性期反応体であり、接着分子を含む種々のタンパク質の合成を刺激する。その主要な機能は、急性期の肝タンパク質産生を媒介することであり、その合成は、例えばサイトカインIL−1およびTNF−αによって誘導される。IL−6は、通常、マクロファージおよびTリンパ球によって産生される。IL−6の正常血清濃度は<5pg/mlである。IL−6の血清レベルの上昇は炎症の指標となる。
オステオポンチン(OPN)は、分泌型、強酸性、カルシウム結合型の、リン酸化された糖タンパク質である。選択的スプライシングによって生じる3つのアイソタイプが存在し、遊離型または細胞外マトリックス結合型のいずれかである。Take et al., Arthritis Rheum. 60(12):3591-601 (2009)参照。関節リウマチ患者では、オステオポンチンの発現が増強されている。
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)ファミリーは、細胞外マトリックスのほとんど総ての成分を分解する。MMPレベルの上昇は、関節リウマチの炎症プロセスに関連づけられている。MMP−1およびMMP−3は、IL−1またはTNF−αなどの炎症性サイトカインにより刺激された際に線維芽細胞、骨芽細胞および内皮細胞によって産生される。MMP−1およびMMP−3はRA患者の滑液で検出されており、それらのレベルは抗TNF−α療法に応答性がある。
S100タンパク質は、少なくとも20のメンバーを含むCa2+結合タンパク質ファミリーのメンバーである。S100タンパク質の生理学的に適切な構造はホモ二量体であるが、いくつかのS100タンパク質は、例えばS100A8とS100A9など、互いにヘテロ二量体を形成し得る。炎症においては、S100A8、S100A9、ヘテロ二量体S100A8/A9、およびS100A12が見出されている。S100A8は慢性炎症の場合に増加するが、S100A9、S100A8/A9およびS100A12は急性炎症の場合に増加する。S100A8、S100A9、S100A8/A9およびS100A12は、関節リウマチを含め、炎症成分を伴う種々の疾患に関連づけられている。例えば、Burmeister and Gallacchi, Inflammopharmacology 3:221-230 (1995);およびFoell et al., Rheumatology 42:1383-1389 (2003)参照。
グリコサミノグリカンヒアルロン酸は、関節の機能に不可欠な高分子の1つである。これは線維芽細胞およびその他の特殊な結合組織細胞により合成され、細胞外マトリックスの主成分の1つである。滑液には高濃度のヒアルロン酸が見られ、そこで保水を担い、それにより関節の潤滑に寄与する。関節リウマチでは、ヒアルロン酸の合成は、炎症性メディエーターIL−1およびTNF−αにより刺激され、体液(例えば、血清/血漿)レベルの増加をもたらす。Sawai and Uzuki, Connective Tissue 33 (2001) 253-259)参照。
コラーゲン代謝の産物はピリジノリン(PYD)を含み、このピリジノリンはコラーゲン三重らせんのストランドを架橋することによってコラーゲンを安定化させる。PYDの化学構造は極めて安定であり、血清、尿、滑液および滑膜組織中に、コラーゲン分解の最終産物として見出すことができる。例えば、Knott and Bailey, Bone 22: 181-187 (1998)参照。PYDレベルの上昇(例えば、尿における)は関節炎に関連づけられている(Kaufmann et al., Rheumatology 42 (2003) 314-320参照)。PYDは軟骨から放出され、骨からはいくらか放出されるだけであるので、関節破壊の軟骨関与をモニターする。例えば、米国特許出願公開第20070298518号明細書参照。
関節リウマチ患者における病原性免疫細胞活性のマーカーは、抗環状シトルシン化タンパク質(CCP)自己抗体および/またはリウマチ因子(RF)の存在を含み得る。抗CCP抗体は、関節リウマチ患者の血清中で検出可能な自己抗体である。抗CCP抗体は、INOVA Diagnostics Inc (San Diego, CA)から市販のELISA(25U/mlを超える値が抗CCP陽性とみなされる)を含め、種々の試験で検出することができる。Schellekens et al., Arthritis Rheum. 43 (2000) 155-163;および米国特許出願公開第20070298518号明細書も参照。
RFは、IgGのFc部分に対する自己抗体であり、関節リウマチ患者のおよそ80%およびシェーグレン症候群患者のおよそ70%の血清中に見られる。RFは、血球凝集、ラテックス凝集、比濁分析、濁度測定またはELISA(IMMCO Diagnostics (Buffalo, NY)およびSigma Chemical Company (St. Louis, MO)から市販されているELISA試験を含む)を含む種々の試験によって検出することができる。例えば、Bas et al., Ann Rheum Dis 61:505-510 (2002)参照。
病原性免疫(例えば、T細胞)活性のマーカーの限定されない例としては、被験体からのリンパ球(例えば、リンパ節または末梢血由来)中の自己抗原応答性T細胞;体液(例えば、血清または血漿))中の異常なレベルの1以上のサイトカイン(例えば、インターロイキン−6(IL−6)、腫瘍壊死因子−α(TNFα)、インターフェロン−γ(IFNγ)またはインターロイキン−10(IL−10));または特定の自己抗原特異的T細胞受容体(TCR)を発現する自己反応性T細胞の存在が挙げられる。自己抗原応答性T細胞に関するアッセイとしては、in vitro増殖アッセイおよびin vitro機能アッセイ、例えば、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)アッセイおよびサイトカイン産生に関して試験するためのアッセイが挙げられる。増殖、CTLおよびサイトカイン産生アッセイは、対象とする自己抗原またはその自己抗原に由来する1以上のペプチドエピトープの存在下で行われる。自己抗原に特異的なTCRを発現するT細胞は、ペプチド−MHC(主要組織適合性複合体)分子複合体の多量体(例えば、四量体)(このペプチドは当技術分野で公知の方法を用いて対象とする自己抗原に由来させる)を用いた蛍光フローサイトメトリーによって試験することができる。
よって、本明細書に記載の方法において、関節リウマチ患者は、関節リウマチの1以上のマーカー(例えば、フォリスタチン様タンパク質−1、CRP、ESR、SAA、IL−6、S100、オステオポンチン、MMP−1、MMP−3、ヒアルロン酸またはコラーゲン代謝産物)および病原性免疫活性の1以上のマーカー(例えば、抗CCP抗体もしくはRF、または他の上記病原性免疫活性)がその患者において同定された場合に、免疫療法で治療することができる。好適な免疫療法は後述する。
一実施形態において、免疫関連疾患はグレーブス病である。グレーブス病のバイオマーカーとしては、血清中の可溶性細胞傷害性Tリンパ球関連4(CTLA−4)のレベル上昇が挙げられる。Daroszewski et al., Eur J Endocrinol. 161(5):787-93 (2009)参照。グレーブス病の別のバイオマーカーとしては、血清中の、刺激ホルモン(TSH)受容体に対するTRAB刺激抗体の存在が挙げられる。よって、本明細書に記載の方法において、グレーブス病患者は、可溶性CTLA−4またはTRAB刺激抗体などのグレーブス病のマーカーおよび病原性免疫活性の1以上のマーカーがその患者において同定された場合に、免疫療法で治療することができる。好適な免疫療法は後述する。
一実施形態において、免疫関連疾患は乾癬である。乾癬のバイオマーカーとしては、血小板Pセレクチンまたは可溶性Pセレクチンが挙げられる。血小板Pセレクチンはフローサイトメトリーにより評価することができ、可溶性PセレクチンはELISAにより測定することができる。Garbaraviciene et al., Exp Dermatol. 2010 May 13 [印刷前の電子媒体]参照。よって、本明細書に記載の方法において、乾癬患者は、可溶性Pセレクチンなどの乾癬のマーカーおよび病原性免疫活性の1以上のマーカーがその患者において同定された場合に、免疫療法で治療することができる。好適な免疫療法は後述する。
一実施形態において、免疫関連疾患は糖尿病である。糖尿病のバイオマーカーとしては、例えば、アミリン、グルカゴン、膵島関連タンパク質およびインスリン産生が挙げられる。アミリンは、膵臓のβ細胞からインスリンと同時に分泌される神経ホルモンであり、糖尿病患者ではその濃度は異常に低い。Koda et al., Lancet, 339(8802):1179-80 (1992)参照。アミリンは、Phoenix Pharmaceuticals Inc. (Belmont, CA)からのキットを用いるものなどのラジオイムノアッセイを用いて検出することができる。
グルカゴンは、グルコースホメオスタシスに関与するホルモンであり、通常、血糖低下イベントの重篤度を制限する。糖尿病患者では、低血糖を伴うグルカゴンの正常な上昇および高血糖を伴うグルカゴンの正常な低下が失われる。Brown et al., Diabetes Care, 31:1403-1404 (2008)参照。
GAD65などのグルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)経路の膵島関連タンパク質、およびタンパク質チロシンホスファターゼ経路にあるもの(例えば、IA−2およびIA−2β)を含むインスリン顆粒膜タンパク質、およびそれに対する抗体は膵島細胞の炎症およびβ細胞死のシグナルを伝達し、糖尿病に関連するマーカーである。
インスリン産生は、糖尿病のもう1つのマーカーである。一般に、インスリン産生は、プロインスリンの切断により産生され、従って、インスリンと同じ速度で産生されるCペプチドを検出することによってモニタリングされる。
糖尿病のさらなるマーカーとしては、糖耐性、グルコース変動、HbA1c(グリコシル化ヘモグロビン)および膵島炎症が挙げられる。例えば、糖尿病患者は異常な糖負荷試験値を持ち得る。健康な対照では、空腹時血漿グルコース(経口ブドウ糖負荷試(oral glucose tolerance test)(OGTT)前に測定される)は6.1mmol/l(110mg/dl)未満である。空腹時レベルが6.1〜7.0mmol/l(110および125mg/dl)の間である患者は空腹時高血糖症とみなされ、空腹時レベルが繰り返し7.0mmol/l(126mg/dl)以上となると糖尿病と診断される。健康な対照では、2時間のOGTT試験でのグルコースレベルは7.8mmol/l(140mg/dl)未満である。7.8(140mg/dL)〜11.1mmol/l(200mg/dl)の間のレベルは耐糖能異常を示し、2時間の時点でグルコースレベルが11.1mmol/l(200mg/dl)を超えると、糖尿病の診断が確定される。
グルコース変動の増大もまた糖尿病のマーカーである。グルコース変動は、グルコース濃度の経時的変動を意味する。グルコース変動は、平均一日リスクレンジ(average daily risk range)(ADRR)または平均血糖変動幅(mean amplitude of glycemic excursions)(MAGE)として表すことができる。Kovatchev et al., Diabetes 29:2433-38 (2006);およびService et al., Diabetes, 19:644-655 (1970)参照。本明細書の実施例に示されるように、グルコース変動の増大は、糖尿病の長期および短期合併症のリスクの増大と関連している。
HbA1cもまた糖尿病のマーカーであり、長期にわたる平均血漿グルコース濃度を特定するために使用することができる。HbA1cは、イムノアッセイおよび高速液体クロマトグラフィーを含む種々の試験によって測定することができる。健康な対照のHbA1c含量は約4%〜5.9%であるが、前糖尿病状態および糖尿病の患者はこれにより高いレベルを有する。インスリン用量調節HbA1cもまた実施例2に記載されているように測定することができる。
膵島炎症は、強磁性粒子を用いた磁気共鳴画像法を用いて検出することができる。例えば、Turvey et al., J Clin Invest. 115(9):2454-61 (2005), Epub 2005 Aug 18参照。
糖尿病患者の病原性免疫活性のマーカーは、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体(anti-glutamatic acid decarboxylase autoantibodies)、タンパク質チロシンホスファターゼ様タンパク質自己抗体(抗IA−2)、亜鉛輸送体(ZNT8)自己抗体またはインスリン自己抗体(IAA)の存在を含み得る。抗ZNT8(膵島β細胞分泌顆粒膜タンパク質)自己抗体は、成人発症型自己免疫性糖尿病患者に見出されている。Lampasona et al., Diabetes Care. 33(1):104-8 (2010)参照。自己抗体は、例えば、ELISA、放射性免疫沈降またはラジオイムノアッセイを含む種々の技術を用いて検出することができる。
よって、本明細書に記載の方法において、糖尿病患者は、アミリン、グルカゴン、膵島関連タンパク質、インスリン産生、糖耐性、グルコース変動、HbA1cおよび膵島炎症などの糖尿病の1以上のマーカー、ならびに病原性免疫活性の1以上のマーカー(例えば、自己抗体、1以上のサイトカインの異常なレベルまたは自己抗原反応性Tリンパ球)がその患者において同定された場合に、免疫療法で治療することができる。好適な免疫療法は後述する。
本明細書に記載の方法は、例えば免疫関連疾患が免疫療法によって改善するかどうかを判定するために患者をモニタリングすることを含み得る。患者は、活動性疾患再発の指標が同定されれば、1回以上の追加免疫療法クール(例えば、本明細書に記載の投与計画のいずれかを用いた抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメント)の再投与を必要とする場合がある。患者において活動性疾患再発の指標をモニタリングするのは、いずれの方法を用いてもよい。例えば、糖尿病患者では、活動性疾患再発指標は、インスリン要求性の増大;HbA1cの変化;インスリン用量調節HbA1cの変化;Cペプチド測定値(例えば、空腹時Cペプチド)の変化;糖負荷試験値の変化;グルコース変動の変化;異常なグルコース測定値の頻度上昇;1以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体の検出;膵島細胞抗原特異的T細胞の検出;β細胞量の減少;または血糖低下もしくはケトアシドーシスエピソード頻度上昇を含み得る。一実施形態において、患者は、インスリンの平均一日用量が50%以上増加した場合、1以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体が検出された場合、膵島細胞抗原特異的T細胞が検出された場合、β細胞量が減少した場合(例えば、50%以上)、または血糖低下またはケトアシドーシスエピソードの罹患率がその治療クールの最初の投与から少なくとも2年後にその患者において1日1回以上の発生にまで増加した場合に再投与される。一実施形態において、糖尿の治療の結果、例えば、治療の6か月後にインスリンの平均一日用量の増加が患者の投与前量の10%以下となり得るか、治療の1年後にHbA1cが7.5%未満となり得るか、または治療の12か月後の混合食負荷試験(mixed meal tolerance test)(MMTT)に対するCペプチド応答が前記治療前の前記患者のMMTTに対するCペプチド応答の少なくとも90%となり得る。
RA患者では、患者において関節痛および/または硬直、骨びらん、ESRおよび/またはCRPをモニタリングすることができる。多発性硬化症患者では、下肢機能、上肢機能、視力および認知機能をモニタリングすることができる。病巣を調べるため、また、古い病巣と新しいまたは活動中の病巣を識別するためには、磁気共鳴画像法(例えば、流体減衰回転回復(fluid-attenuated inversion recovery))を実施することができる。神経伝達をモニタリングするためには、誘発電位試験を行うことができる。
免疫療法
ひと度、患者が治療候補として同定されれば、その患者に有効なクールの免疫療法を投与することができる。例えば、免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することができる。本明細書において、「免疫調節分子」は、細胞の代謝機構へのシグナル伝達に関与する分子である。このシグナルは活性増強シグナル、活性抑制シグナルまたは不活性化(例えば、抗体無反応化)シグナルであり得る。よって、免疫調節分子としては、サイトカイン(例えば、インターロイキン−2(IL−2)、TNFα、IL−6およびIFNγ)、細胞表面の受容体(例えば、4−1BB、CD28およびGITR)またはリガンド(4−1BBリガンド、B−7.1およびB−7.2)または、受容体もしくはリガンドと必ずしも相互作用しない補助分子(例えば、CD3分子)が含まれる。この記載から、免疫調節分子がサイトカインおよびそれらの受容体、共刺激分子およびそれらの受容体、ならびに受容体またはリガンドと相互作用しないシグナル伝達分子を含むことが明らかである。本明細書の方法に使用される免疫調節分子結合剤(例えば、抗体、抗体の抗原結合フラグメント、可溶性受容体もしくはリガンドまたは受容体もしくはリガンドの機能的フラグメント)は、アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。
ひと度、患者が治療候補として同定されれば、その患者に有効なクールの免疫療法を投与することができる。例えば、免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することができる。本明細書において、「免疫調節分子」は、細胞の代謝機構へのシグナル伝達に関与する分子である。このシグナルは活性増強シグナル、活性抑制シグナルまたは不活性化(例えば、抗体無反応化)シグナルであり得る。よって、免疫調節分子としては、サイトカイン(例えば、インターロイキン−2(IL−2)、TNFα、IL−6およびIFNγ)、細胞表面の受容体(例えば、4−1BB、CD28およびGITR)またはリガンド(4−1BBリガンド、B−7.1およびB−7.2)または、受容体もしくはリガンドと必ずしも相互作用しない補助分子(例えば、CD3分子)が含まれる。この記載から、免疫調節分子がサイトカインおよびそれらの受容体、共刺激分子およびそれらの受容体、ならびに受容体またはリガンドと相互作用しないシグナル伝達分子を含むことが明らかである。本明細書の方法に使用される免疫調節分子結合剤(例えば、抗体、抗体の抗原結合フラグメント、可溶性受容体もしくはリガンドまたは受容体もしくはリガンドの機能的フラグメント)は、アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。
本明細書において、「免疫細胞」は、任意のレベルで免疫応答に関与する、表面マーカーまたは独特な機能に基づく、細胞およびあらゆる種類のそれらのサブセットである。よって、主要な免疫細胞種としては、CD4+およびCD8+Tリンパ球(任意の種々の機能を有する)、Bリンパ球、NK細胞、マクロファージ/単球系列の細胞(マクロファージ、単球、樹状細胞およびランゲルハンス細胞を含む)および顆粒球細胞(例えば、好塩基球、好酸球および多形核(PMN)細胞)が含まれる。
「抗体」とは、本明細書で用いる場合、一般に重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを含んでなるタンパク質を意味する。IgG、IgDおよびIgE抗体は、2つの重鎖ポリペプチドと2つの軽鎖ポリペプチドを含んでなる。IgA抗体は、各2本または4本の鎖を含んでなり、IgMは一般に各10本の鎖を含んでなる。1本の重鎖と1本の軽鎖を有するシングルドメイン抗体および軽鎖を欠く重鎖抗体もまた企図される。ある抗体はα、δ、ε、γおよびμと呼ばれる5種類の重鎖のうち1つを含んでなり、このカテゴリーは重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づく。このような重鎖のタイプの違いによって、それぞれIgA(IgA1およびIgA2を含む)、IgD、IgE、IgG(IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4)およびIgMの、5種類の抗体が生じる。ある抗体はまた、κまたはλと呼ばれる2種類の軽鎖のうち1つを含んでなり、このカテゴリーは軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列に基づく。
「抗原結合フラグメント」および「抗原結合抗体フラグメント」とは、本明細書で用いる場合、上記で定義されたような抗体ではないが、なお少なくとも1つの抗原結合部位を保持する抗原結合分子を意味する。よって、一実施形態において、抗CD3抗体の抗原結合フラグメントまたは抗原結合抗体フラグメントは、CD3と結合するフラグメントまたは抗体フラグメントである。多くの場合、抗体フラグメントは完全抗体の切断部分を含んでなるが、この用語はこのような切断フラグメントに限定されない。抗原結合抗体フラグメントとしては、例えば、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、scFvフラグメント、ダイアボディー、線状抗体、多重特異性抗体フラグメント(例えば、二重特異性、三重特異性および多重特異性抗体(例えば、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー))、ミニボディー、キレート組換え抗体、トリボディーまたはバイボディー、イントラボディー、ナノボディー、小モジュラー免疫薬(small modular immunopharmaceuticals)(SMIP)、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ抗体、ラクダ化抗体およびVHH含有抗体が挙げられる。
「ヒト化抗体」とは、本明細書で用いる場合、重鎖および/または軽鎖の非ヒト(例えば、マウス、ラットまたはハムスター)相補性決定領域(CDR)とともに可変領域に1以上のヒトフレームワーク領域を含んでなる抗体を意味する。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、CDR領域以外は総てヒトである配列を含んでなる。ヒト化抗体は一般に非ヒト化抗体に比べてヒトに対する免疫原性が低く、従って、特定の状況では治療的利益を与える。当業者ならばヒト化抗体が分かり、それらの好適な作製技術も分かるであろう。
「キメラ抗体」とは、本明細書で用いる場合、ヒト定常領域を含んでなるように操作された抗体を意味する。キメラ抗体は一般に非キメラ抗体に比べてヒトに対する免疫原性が低く、従って、特定の状況では治療的利益を与える。当業者ならばキメラ抗体が分かり、それらの好適な作製技術も分かるであろう。
いくつかの実施形態では、免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する可溶性リガンドもしくは受容体、またはその機能的フラグメントを含む薬剤が患者に投与される。本明細書において、「受容体の機能的フラグメント」は、天然の全長成熟型受容体ポリペプチドよりも短いが、天然の全長成熟型受容体ポリペプチドのその天然リガンドとの結合能の少なくとも25%(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%またはさらには100%以上)を有する受容体のフラグメントである。本明細書において、「リガンドの機能的フラグメント」は、天然の全長成熟型リガンドポリペプチドよりも短いが、天然の全長成熟型リガンドポリペプチドのその天然受容体との結合能の少なくとも25%(例えば、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、またはさらには100%以上)を有するリガンドのフラグメントである。
一実施形態において、免疫調節分子は、CD3複合体分子、T細胞受容体分子、CD4分子、CD8分子、CD20分子、B7分子または4−1BB分子である。例えば、免疫療法は、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた治療を含む。種々の抗CD3抗体またはそのフラグメントを免疫関連疾患患者を治療するために本明細書に記載された投与計画において用いてもよい。特定の実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体またはフラグメントである。特定の実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、非ヒト抗体またはフラグメント、例えば、マウスまたはラット抗体またはフラグメントである。特定の実施形態では、前記抗体またはそのフラグメントは、ヒト重鎖および/または軽鎖定常領域を含むキメラである。特定の実施形態では、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖および/または軽鎖の非ヒト(例えば、マウス、ラットまたはハムスター)相補性決定領域(CDR)とともに、可変領域に1以上のヒトフレームワーク領域を含むヒト化型である。特定の実施形態では、前記抗体はモノクローナルである。特定の実施形態では、前記フラグメントはモノクローナル抗体に由来する(例えば、そのヒンジ領域における切断によりF(ab’)2フラグメントが生成される)。特定の実施形態では、前記抗体はポリクローナル抗体集団であり、この場合、それはそれぞれが、多くは異なる親和性で、同じ抗原に結合し、同じ標的抗原上の異なるエピトープと結合し得る複数の異なる抗体を含んでなる。特定の実施形態では、前記フラグメントはポリクローナル抗体集団に由来する。
特定の実施形態では、前記抗体抗原結合フラグメントはFabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、scFvフラグメント、ダイアボディー、線状抗体、多重特異性抗体フラグメント(例えば、二重特異性、三重特異性または多重特異性抗体(例えば、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー))、ミニボディー、キレート組換え抗体、トリボディーまたはバイボディー、イントラボディー、ナノボディー、小モジュラー免疫薬(small modular immunopharmaceuticals)(SMIP)、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ抗体およびVHH含有抗体が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトCD3ポリペプチドと結合する。種々の抗ヒトCD3抗体およびフラグメントは当技術分野で公知である。このような抗体およびフラグメントは例えば、治療される動物がヒトである場合に有用である。特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗体またはそのフラグメントは、非ヒトCD3と結合する。例えば、非ヒト哺乳類には抗CD3抗体またはフラグメントを投与することができ、その抗体またはそのフラグメントはその動物中に存在するCD3ポリペプチドと結合する。種々の非ヒト哺乳類はいずれも公知であり、このような動物中に存在するCD3と結合する抗CD3抗体またはそのフラグメントを投与することができる。限定されない例として、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、ラット、非ヒト霊長類およびハムスターが挙げられる。これらの抗CD3抗体は同種のものであっても異種のものであってもよい。さらに、それらは本明細書に記載のキメラおよびヒト化抗体の類似体であってもよい。よって、ウマを治療する場合には、例えば、CD3抗体は別種(例えば、マウス、ラット、ハムスターまたはヒト)の重鎖および/または軽鎖可変領域とウマ重鎖および/または軽鎖定常領域を含み得る(キメラ重鎖および/または軽鎖)。あるいは、重鎖および/または軽鎖は、総て別種(上記の通り)由来のCDRを含み、残りの重鎖および/または軽鎖がウマであってもよい(ヒト化重鎖および軽鎖のウマ類似体)。さらに、重鎖または軽鎖がキメラ種であって、他の鎖がヒト化鎖のウマ類似体であってもよい。同じ原理が、上記に挙げた例示的種のいずれにおいて抗CD3抗体を用いる場合にも当てはまる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、CD3εポリペプチド、例えば、ヒトCD3εポリペプチドと結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗CD3抗体またはそのフラグメントは、CD3γポリペプチド、例えば、ヒトCD3γポリペプチドと結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗CD3抗体またはそのフラグメントは、CD3δポリペプチド、例えば、ヒトCD3δポリペプチドと結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗CD3抗体またはそのフラグメントは、CD3ζポリペプチド、例えば、ヒトCD3ζポリペプチドと結合する。
特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗体は、ヒト化グリコシル化抗体であるオテリキシズマブ(otelixizumab)である。オテリキシズマブはTRX4としても知られ、配列番号1
に示される配列を有する重鎖と、配列番号2
に示される配列を有する軽鎖とを含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗体またはそのフラグメントは、配列番号3
に示される、オテリキシズマブの重鎖可変領域を含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号4
に示される、オテリキシズマブの軽鎖可変領域を含んでなる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗体またはその抗原結合フラグメントは、オテリキシズマブの1以上の相補性決定領域(CDR)を含んでなる。例えば、抗体またはそのフラグメントは、下記:配列番号5[SFPMA]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域1(VH CDR1)、配列番号6[TISTSGGRTYYRDSVKG]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域2(VH CDR2)、配列番号7[FRQYSGGFDY]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域3(VH CDR3)、配列番号8[TLSSGNIENNYVH]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域1(VL CDR1)、配列番号9[DDDKRPD]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域2(VL CDR2)、または配列番号10[HSYVSSFNV]に示されるアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域3(VL CDR3)のうち1以上を含み得る。特定の実施形態では、前記抗体またはそのフラグメントは、配列番号5〜10に示されるアミノ酸配列を含んでなる各相補性決定領域を含んでなる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合の低減を示す。特定の実施形態では、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対するこの改変された抗体またはそのフラグメントの結合は、OKT3抗体によって示される結合に比べて低減されている。OKT3は、当業者に周知のマウス抗体である。OKT3はCD3抗原と結合し、様々な商業ソースから入手可能である(例えば、www.ebioscience.comのeBioscience(商標))。さらに、OKT3抗体を発現するハイブリドーマ細胞株がATCC番号CRL−8001として寄託されている。特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗体またはそのフラグメントは、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して、OKT3抗体を用いた場合に見られる結合に比べて少なくとも25%低減された結合を示す。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれを超える低減された結合を示し得る。
特定の実施形態では、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対するこの改変された抗体またはその抗原結合フラグメントの結合は、Xu et al., Cellular Immunology, 200, 16-26 (2000)に記載のhuOKT3−γ−1および/またはhuOKT3−γ−1(A318)抗体によって示される結合に比べて低減されている。特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗体またはそのフラグメントは、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して、huOKT3−γ−1および/またはhuOKT3−γ−1(A318)抗体を用いた場合に見られる結合に比べて少なくとも25%低減された結合を示す。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれを超える低減された結合を示し得る。
特定の実施形態では、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対するこの改変された抗体またはその抗原結合フラグメントの結合は、ATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されているARH−77細胞系統によって産生されるIgG1免疫グロブリン分子によって示される結合に比べて低減されている。特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗体またはそのフラグメントは、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して、ATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されているARH−77細胞系統によって産生されるIgG1抗体を用いた場合に見られる結合に比べて少なくとも25%低減された結合を示す。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれを超える低減された結合を示し得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される1以上の投与計画で用いられる抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しない(例えば、検出可能な結合を示さない)。
特定の実施形態では、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して低減された結合を示す抗体またはその抗原結合フラグメントは、結合の低減をもたらす改変を含んでなる。特定の実施形態では、このような抗体またはそのフラグメントは、重鎖、軽鎖またはその双方内の1以上のアミノ酸残基に改変を持ち得る。抗体またはそのフラグメントのグリコシル化状態は、1以上のc(γ)受容体に対するその結合に影響を及ぼし得る。特定の実施形態では、抗体またはそのフラグメントのグリコシル化は、重鎖、軽鎖またはその双方内の1以上のアミノ酸残基を改変することにより変更される。例えば、オテリキシズマブは、配列番号1の297位のアスパラギンをアラニンで置換することにより改変されたヒトIgG1重鎖定常領域を含んでなる。この改変によって抗体のFc領域のグリコシル化が欠如するかまたは減少し、主要なFc受容体に対するこの抗体の結合が著しく低下し、炎症性サイトカイン放出および免疫原性が低減し、エプスタイン・バーウイルス免疫性の摂動が無くなる。特定の実施形態では、抗体またはそのフラグメントは、配列番号1のアミノ酸299位に相当するアミノ酸位にアラニンを含んでなる。Kabatナンバリングシステム(Kabat EA, Wu TT, Perry H, Gottesman K, and Foeller C. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. NIH Publication No. 91-3242参照)によれば、配列番号1の299位は、IgG重鎖の297番のアミノ酸残基に相当する。IgG分子は総て、それらの各Cγ2ドメインに単一の保存されたN結合グリコシル化部位を含み、この保存されたグリコシル化部位は、Kabatナンバリングシステムによれば、IgG重鎖の297番のアミノ酸残基に相当する(Arnold et al., The Impact of Glycosylation on the Biological Function and Structure of Human Immunoglobulins, Annu. Rev. Immunol. 2007. 25:21-50, 2007参照)。よって、特定の実施形態では、グリコシル化を低下または除去するためにこのようなIgG保存グリコシル化部位が改変される。
少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合の低減をもたらす抗CD3抗体の他のアミノ酸改変は当技術分野で公知である。例えば、Fcドメインの234位と235位の2つのアミノ酸残基がアラニン残基に改変されたヒト化OTK3由来抗体(hOKT3−γ−1(ala−ala)と呼ばれる)が米国特許出願公開第2007/0077246号明細書および同第2008/0095766号明細書に開示されている。このhOKT3−γ−1(ala−ala)抗体は完全にグリコシル化されているが、Fc(γ)受容体に対して低減された結合を示すと記載されている。
抗CD3抗体の他の例としては、限定されるものではないが、hOKT3(ヒト化(IgG1またはIgG4)抗ヒトCD3)、HUM291(ヒト化(IgG2)抗ヒトCD3;ビジリズマブ;NUVION(商標))、UCHT1(マウス(IgG1)抗ヒトCD3)、Leu4(マウス(IgG1)抗ヒトCD3)、500A2(ハムスター(IgG)抗マウスCD3)、CLB−T3/3(マウス(IgG2a)抗ヒトCD3)、BMA030(マウス(IgG2a)抗ヒトCD3)、YTH 12.5(ラット(IgG2b)抗ヒトCD3)およびNI−0401(完全ヒト抗ヒトCD3)が挙げられる。当業者ならば、本明細書に開示される投与計画に従って使用することができる他の抗CD3抗体が分かるであろう。
特定の実施形態では、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して低減された結合を示す抗体またはその抗原結合フラグメントは、それがFcドメインの一部または全部を欠くように改変される。例えば、FabフラグメントおよびF(ab’)2フラグメントはFcドメインの一部または全部を欠く。
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して低減された結合を示すように他の何らかの方法で改変される。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、その抗体またはそのフラグメントが少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないようにする化学部分を共有結合させることにより改変することができる。別の例として、前記抗体またはそのフラグメントは、その抗体またはそのフラグメントが少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないようにする化学部分を非共有結合的に結合させることにより改変することができる。少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないように種々の部分のいずれを抗体またはそのフラグメントに共有結合または非共有結合的に結合させてもよい。当業者ならば、抗体またはフラグメントと結合させることができる好適な部分が分かり、本明細書の教示に従ってそのような部分を使用することができるであろう。
当業者ならば、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して低減された結合を示す他の抗体および抗原結合フラグメントが分かり、これらの抗体およびフラグメントは本明細書に開示される1以上の投与計画において使用することができる。
本明細書において「投与計画」とは、動物に投与する治療、例えば抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いたヒトの治療、の全クールを意味する。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの総量は、静脈内に投与される場合には300μg/kgを超えず、静脈内以外に投与される場合には、300μg/kgの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない。
投与計画は、所定の治療日数を含み得る。例えば、抗CD3投与計画は、抗CD3抗体を動物に最小日数、最大日数または特定の日数の間投与することを含み得る。限定されない例として、抗CD3抗体は5日、8日、14日またはその間もしくはそれを超える投与計画にわたって動物に投与され得る。抗CD3投与計画は1日といった短期であってもよいが、本明細書の残りの部分から明らかとなるように、複数日の投与計画により、以降の日に、サイトカイン放出症候群および他のマイナスの作用を有意に軽減しつつ、より高い抗体量を投与することが可能となる。それに加えておよび/またはその代わりに、投与計画は1日当たりに投与される所定の治療剤を含み得る。例えば、抗CD3抗体は動物に、投与計画の1日以上に最小量で、投与計画の1日以上に最大量で、または投与計画の1日以上に特定の量で投与され得る。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合フラグメントは、固定用量ではなく、持続的注入(例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは遅延放出パッチによる)として投与することができる。
例示的投与計画
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて治療クールは、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日間またはそれを超える投与計画にわたって投与され得る。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはフラグメントは、5日間の投与計画にわたって投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはフラグメントは、8日間の投与計画にわたって投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合フラグメントは、固定用量ではなく、持続的注入(例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは遅延放出パッチによる)として投与される。投与計画の日数を限定することは、治療される患者に実用的利益を与え得る。例えば、投与計画を5日間に限定することで、患者が抗CD3抗体またはフラグメント治療を受けるために病院または診療所へ移動する必要がある場合に、患者の不便が最小限とすることができる。また、投与計画の日数を限定することで、来院回数が減ると医療記録保持要件が軽減され、従って、記録作製または誤りの訂正の機会も減るので、患者の安全性を高めることもできる。また、所定の投与計画の日数を限定することで、治療提供者がその患者に費やす総時間が減るので、治療関連コストを引き下げることもできる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて治療クールは、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日間またはそれを超える投与計画にわたって投与され得る。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはフラグメントは、5日間の投与計画にわたって投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはフラグメントは、8日間の投与計画にわたって投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合フラグメントは、固定用量ではなく、持続的注入(例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは遅延放出パッチによる)として投与される。投与計画の日数を限定することは、治療される患者に実用的利益を与え得る。例えば、投与計画を5日間に限定することで、患者が抗CD3抗体またはフラグメント治療を受けるために病院または診療所へ移動する必要がある場合に、患者の不便が最小限とすることができる。また、投与計画の日数を限定することで、来院回数が減ると医療記録保持要件が軽減され、従って、記録作製または誤りの訂正の機会も減るので、患者の安全性を高めることもできる。また、所定の投与計画の日数を限定することで、治療提供者がその患者に費やす総時間が減るので、治療関連コストを引き下げることもできる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、所定の投与計画中の連続日に投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは、投与計画の連続日に投与されない。例えば、所定の投与計画は、抗CD3抗体またはそのフラグメントが投与されない日を1日以上含み得る。特定の実施形態では、投与計画は、抗CD3抗体またはそのフラグメントが投与されない日を1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日またはそれを超える日数含んでなる。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは、投与計画の1日おきに投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは3日おきまたは4日おきに投与される。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、投与計画の少なくとも1日目に低用量で投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは、投与計画の初期、例えば、投与計画の最初の1日、2日および/または3日間に低用量で投与される。本明細書を読めば当業者に分かるように、投与計画の初期に低用量で抗CD3抗体またはそのフラグメントを投与することは、以降の投与計画において、従来の投与計画で可能となるものよりも高い個々の用量の投与を容易にする。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは、投与計画の初期には約0.5mg/日を超えない量で投与される。例えば、抗CD3抗体またはそのフラグメントは、投与計画の最初の1日、2日および/または3日間は、約0.5mg/日を超えない量で投与され得る。特定の実施形態では、投与計画の最初の2日間に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの量は約0.5mg/日を超えない。特定の実施形態では、投与計画の最初の1日に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの量は約0.5mgを超えない。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは、投与計画の初期、例えば、投与計画の最初の1日、2日間および/または3日間には、約0.45mg/日、約0.4mg/日、約0.35mg/日、約0.3mg/日、約0.25mg/日、約0.2mg/日、約0.15mg/日、約0.1mg/日、約0.09mg/日、約0.08mg/日、約0.07mg/日、約0.06mg/日、約0.05mg/日、約0.04mg/日、約0.03mg/日、約0.02mg/日、約0.01mg/日またはそれ未満を超えない量で投与される。
特定の実施形態では、所定の投与計画の1日目と2日目の各日に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの量は約0.3mg/日を超えない。特定の実施形態では、所定の投与計画の1日目と2日目の各日に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの量は約0.2mg/日を超えない。特定の実施形態では、所定の投与計画の1日目に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの量は約0.1mgである。特定の実施形態では、所定の投与計画の2日目に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの量は約0.2mgである。特定の実施形態では、所定の投与計画の2日目に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの量は約0.3mgである。
特定の実施形態では、投与する抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの量は所定の投与計画の2日目〜5日目の間に増加させる。特定の実施形態では、その2日目〜5日目の間の増加量は約0.3mgより多い。例えば、投与する抗CD3抗体またはそのフラグメントの量は、約0.3mgより多く、約0.35mgより多く、約0.4mgより多く、約0.45mgより多く、約0.5mgより多く、約0.55mgより多く、約0.6mgより多く、約0.65mgより多く、約0.7mgより多く、約0.75mgより多く、約0.8mgより多く、約0.85mgより多く、約0.9mgより多く、約0.95mgより多く、約1.0mgより多く、約1.1mgより多く、約1.2mgより多く、約1.3mgより多く、約1.4mgより多く、約1.5mgより多く、約1.6mgより多く、約1.7mgより多く、約1.8mgより多く、約1.9mgより多く、約2mgより多く、約2.5mgより多く、約3mgより多く、約3.5mgより多く、約4mgより多く、約4.5mgより多く、約5mgより多く、またはそれを超えて増加させることができる。
特定の実施形態では、投与する抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、所定の投与計画の2日目〜5日目の間の各日に、2日目〜5日目の間の総増加が約0.3mgより多くなるように増加させる。特定の実施形態では、所定の投与計画の2日目〜5日目の間に投与する抗CD3抗体またはそのフラグメントの量は約0.3mgより多く増加させるが、投与する抗CD3抗体またはそのフラグメントの量は各日とも増加させるのではない。例えば、投与する抗体またはそのフラグメントの量は、例えば2日目〜3日目、3日目〜4日目、または4日目〜5日目の間は一定に維持しても、あるいは減らしてもよいが、総量はやはり2日目〜5日目の間で約0.3mgより多く増加させる。
特定の実施形態では、所定の投与計画の3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、投与計画の2日目に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの量よりも約0.5mg未満多い。例えば、投与計画の3日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、2日目よりも約0.5mg未満多く、約0.45mg多く、約0.4mg多く、約0.35mg多く、約0.3mg多く、約0.25mg多く、約0.2mg多く、約0.15mg多く、約0.1mg多く、約0.09mg多く、約0.08mg多く、約0.07mg多く、約0.06mg多く、約0.05mg多く、約0.04mg多く、約0.03mg多く、約0.02mg多く、約0.01mg多くてもよく、または少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の3日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、2日目よりも約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与計画の3日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、2日目に投与される量とほぼ等しい。特定の実施形態では、投与計画の3日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、2日目に投与される量よりも少ない。例えば、投与計画の3日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、2日目に投与される量よりも約0.01mg少なく、約0.02mg少なく、約0.03mg少なく、約0.04mg少なく、約0.05mg少なく、約0.06mg少なく、約0.07mg少なく、約0.08mg少なく、約0.09mg少なく、約0.1mg少なく、約0.15mg少なく、約0.2mg少なく、約0.25mg少なく、約0.3mg少なく、約0.35mg少なく、約0.4mg少なく、約0.45mg少なく、約0.5mg少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の3日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、2日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所定の投与計画の4日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、投与計画の3日目に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの量よりも約0.55mg未満多い。例えば、投与計画の4日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、3日目よりも約0.55mg未満多く、約0.5mg多く、約0.45mg多く、約0.4mg多く、約0.35mg多く、約0.3mg多く、約0.25mg多く、約0.2mg多く、約0.15mg多く、約0.1mg多く、約0.09mg多く、約0.08mg多く、約0.07mg多く、約0.06mg多く、約0.05mg多く、約0.04mg多く、約0.03mg多く、約0.02mg多く、約0.01mg多くてもよく、または少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の4日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、3日目よりも約0.55mg多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与計画の4日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、3日目に投与される量とほぼ等しい。例えば、投与計画の4日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、3日目に投与される量よりも約0.01mg少なく、約0.02mg少なく、約0.03mg少なく、約0.04mg少なく、約0.05mg少なく、約0.06mg少なく、約0.07mg少なく、約0.08mg少なく、約0.09mg少なく、約0.1mg少なく、約0.15mg少なく、約0.2mg少なく、約0.25mg少なく、約0.3mg少なく、約0.35mg少なく、約0.4mg少なく、約0.45mg少なく、約0.5mg少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の4日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、3日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所定の投与計画の5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、投与計画の4日目に投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの量よりも約0.6mg未満多い。例えば、投与計画の5日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、約0.6mg未満多く、約0.55mg多く、約0.5mg多く、約0.45mg多く、約0.4mg多く、約0.35mg多く、約0.3mg多く、約0.25mg多く、約0.2mg多く、約0.15mg多く、約0.1mg多く、約0.09mg多く、約0.08mg多く、約0.07mg多く、約0.06mg多く、約0.05mg多く、約0.04mg多く、約0.03mg多く、約0.02mg多く、約0.01mg多くてもよく、または少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の5日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、4日目よりも約0.6mg多い、約0.55mg多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与計画の5日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、4日目に投与されるとほぼ等しい。特定の実施形態では、投与計画の5日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、4日目に投与される量よりも少ない。例えば、投与計画の5日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、4日目に投与される量よりも約0.01mg少なく、約0.02mg少なく、約0.03mg少なく、約0.04mg少なく、約0.05mg少なく、約0.06mg少なく、約0.07mg少なく、約0.08mg少なく、約0.09mg少なく、約0.1mg少なく、約0.15mg少なく、約0.2mg少なく、約0.25mg少なく、約0.3mg少なく、約0.35mg少なく、約0.4mg少なく、約0.45mg少なく、約0.5mg少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の5日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、4日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所定の投与計画の5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約0.5mgである。例えば、所定の投与計画の5日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、少なくとも約0.5mg、少なくとも約0.55mg、少なくとも約0.6mg、少なくとも約0.65mg、少なくとも約0.7mg、少なくとも約0.75mg、少なくとも約0.8mg、少なくとも約0.85mg、少なくとも約0.9mg、少なくとも約0.95mg、少なくとも約1mg、少なくとも約1.2mg、少なくとも約1.3mg、少なくとも約1.4mg、少なくとも約1.5mg、少なくとも約1.6mg、少なくとも約1.7mg、少なくとも約1.8mg、少なくとも約1.9mg、少なくとも約2mg、少なくとも約2.5mg、少なくとも約3mg、少なくとも約3.5mg、少なくとも約4mg、少なくとも約4.5mg、少なくとも約5mg、またはそれを超える量であり得る。特定の実施形態では、所定の投与計画の5日目に投与される抗体またはそのフラグメントの量は、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約0.95mg、約1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、またはそれを超える量である。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは以下の投与計画に従って投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mg、および4日目〜8日目の各日に約0.5mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは以下の投与計画に従って投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mg、および4日目〜8日目の各日に約0.75mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは以下の投与計画に従って投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mg、4日目に約0.75mg、5日目に約1.0mg、6日目に約1.25mg、7日目に約1.5mg、および8日目に約1.75mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは以下の投与計画に従って投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mg、4日目に約0.75mg、5日目に約1.0mg、6日目に約1.25mg、7日目に約1.5mg、および8日目に約3.5mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは以下の投与計画に従って投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.3mg、3日目に約0.5mg、4日目に約0.9mg、および5日目に約1.3mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは以下の投与計画に従って投与される:1日目に約0.2mg、2日目に約0.4mg、3日目に約0.6mg、4日目に約0.8mg、および5日目に約1.1mg。
特定の実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記投与計画のいずれかの1日以上に複数用量で投与される。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、所定の投与計画の8日目に3.75mg以上の総一日用量を達成するために2用量で投与され得る。
特定の実施形態では、患者に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの総量は、静脈内に投与される場合には300μg/kgを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量は300μg/kgの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない。
特定の実施形態では、投与計画のクールにわたって投与される抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの総量は、約21mg以下である。例えば、投与計画のクールにわたって患者に投与される抗体またはそのフラグメントの総量は、約21mg、約20mg、約19mg、約18mg、約17mg、約16mg、約15mg、約14mg、約13mg、約12mg、約11.5mg、約11mg、約10.5mg、約10mg、約9.5mg、約9mg、約8.5mg、約8mg、約7.5mg、約7mg、約6.5mg、約6mg、約5.5mg、約5mg、約4.5mg、約4mg、約3.9mg、約3.8mg、約3.7mg、約3.6mg、約3.5mg、約3.4mg、約3.3mg、約3.2mg、約3.1mg、約3mg、約2.9mg、約2.8mg、約2.7mg、約2.6mg、約2.5mg、約2.4mg、約2.3mg、約2.2mg、約2.1mg、約2mg、約1.9mg、約1.8mg、約1.7mg、約1.6mg、約1.5mg、1.4mg、1.3mg、1.2mg、1.1mg、1mgまたはそれより少ない量であり得る。特定の実施形態では、投与計画のクールにわたって投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの総量は、約8.6mg以下である。特定の実施形態では、投与計画のクールにわたって投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの総量は、約6.85mg以下である。特定の実施形態では、投与計画のクールにわたって投与される抗CD3抗体またはそのフラグメントの総量は、約3.1mg以下である。
患者に抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを投与するためにいずれの投与方法を用いてもよい。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは、患者に静脈投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは、静脈経路以外の経路で患者に投与される。例えば、前記抗体またはそのフラグメントは、患者に経口、直腸、筋肉内、鼻腔内、皮下、眼内、経皮、罹患器官もしくは組織部位への直接注射、または吸入投与され得る。他の実施形態では、前記抗体またはそのフラグメントは、持続的注入(例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは遅延放出パッチによる)として投与される。いくつかの実施形態では、患者が前記抗体またはそのフラグメントを自己投与する。当業者ならば好適な投与経路が分かり、本明細書に開示される投与計画のいずれにもそのような投与経路を適合させることができる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、投与計画の少なくとも1日目に単回一日用量で投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは、投与計画の各日に単回一日用量で投与される。抗体またはそのフラグメントの単回一日用量は、比較的短時間、例えば、約15分未満の時間内に投与してもよい。このような実施形態は、在院時間および患者の不便を最小とする。あるいは、単回一日用量はより長い時間、例えば、15分より長い時間にわたって患者に投与してもよい。例えば、単回一日用量は、15分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間またはそれを超える時間にわたって患者に投与してもよい。このような実施形態は、例えば、患者が比較的短時間で抗体またはそのフラグメントを投与することから有害な副作用を受ける場合に有用である。一定時間にわたる患者への抗体またはそのフラグメントの投与は、限定されるものではないが静脈内投与などの種々の方法のいずれで達成してもよい。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、投与計画の少なくとも1日目に1日2回以上投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはそのフラグメントは、投与計画の各日に1日2回以上投与される。例えば、抗体またはそのフラグメントは、投与計画の少なくとも1日目または各日に2回、3回または4回投与することができる。このような実施形態では、一般に一日用量間に一定の間隔を設ける。例えば、この一日用量間の間隔は1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間またはそれを超える時間であり得る。このような実施形態は、例えば、患者が単回一日用量での抗体またはそのフラグメントの投与から有害な副作用を受ける場合に有用である。
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、非ヒト動物において免疫関連疾患を治療するために使用可能である。用量および投与方法は、獣薬理学および獣医学の既知の原理に従って選択すればよい。指針は例えばAdams, R. (ed.), Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 8.sup.th edition, Iowa State University Press; ISBN: 0813817439; 2001に見出せる。
漸増投与計画(Ramped Dosing Regimens)
上記「例示的投与計画」の節で開示される投与計画は漸増期間を含み得る。本明細書で用いられる場合、「漸増(Ramp)」または「漸増期間(ramping period)」とは、投与される抗体またはフラグメントの量がその漸増期間の始まりの漸増日からその漸増期間の終わりの漸増日まで増加される投与計画の一部分を意味する。本明細書で用いる場合「漸増日(Ramp day)」とは、漸増期間内の所定の日を意味する。特定の実施形態では、漸増期間は少なくとも2日間、例えば、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、少なくとも8日間、少なくとも9日間、少なくとも10日間、少なくとも11日間、少なくとも12日間、少なくとも13日間、少なくとも14日間、またはそれを超える日数である。特定の実施形態では、漸増期間は多くて14日間、例えば多くて13日間、多くて12日間、多くて11日間、多くて10日間、多くて9日間、多くて8日間、多くて7日間、多くて6日間、多くて5日間、多くて4日間、多くて3日間、またはそれより少ない日数である。特定の実施形態では、漸増期間は2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間またはそれを超える日数である。特定の実施形態では、漸増期間は4日間である。
上記「例示的投与計画」の節で開示される投与計画は漸増期間を含み得る。本明細書で用いられる場合、「漸増(Ramp)」または「漸増期間(ramping period)」とは、投与される抗体またはフラグメントの量がその漸増期間の始まりの漸増日からその漸増期間の終わりの漸増日まで増加される投与計画の一部分を意味する。本明細書で用いる場合「漸増日(Ramp day)」とは、漸増期間内の所定の日を意味する。特定の実施形態では、漸増期間は少なくとも2日間、例えば、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、少なくとも8日間、少なくとも9日間、少なくとも10日間、少なくとも11日間、少なくとも12日間、少なくとも13日間、少なくとも14日間、またはそれを超える日数である。特定の実施形態では、漸増期間は多くて14日間、例えば多くて13日間、多くて12日間、多くて11日間、多くて10日間、多くて9日間、多くて8日間、多くて7日間、多くて6日間、多くて5日間、多くて4日間、多くて3日間、またはそれより少ない日数である。特定の実施形態では、漸増期間は2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間またはそれを超える日数である。特定の実施形態では、漸増期間は4日間である。
漸増期間を含む本明細書に開示される方法により、炎症性サイトカイン放出および免疫原性が低減されるとともに、およびエプスタイン・バーウイルス免疫性の摂動が最小となるか無くなるとともに、抗CD3抗体または抗原結合フラグメントのより高い累積用量の投与が可能となる。特定の実施形態では、漸増期間を含む本明細書に開示される方法は、以降の投与計画において、従来の投与計画で可能となるものよりも高い個々の用量の投与を容易にする。
一般に、漸増期間は以下の特徴を含んでなる:漸増1日目に前記抗体または抗原結合フラグメントが約0.1mgより多く約0.5mg未満の量で投与され;漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増1日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.5mg未満多く;漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.55mg未満多く;漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.6mg未満多く;漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増1日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも0.3mg超多く;かつ少なくとも1日の漸増日に投与される抗体またはフラグメントの量が少なくとも約0.5mgである。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合フラグメントは、漸増1日目に約0.1mgより多く約0.5mg未満の量で投与される。例えば、抗体またはフラグメントは、漸増1日目に約0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mgまたは0.5mgの量で投与され得る。
特定の実施形態では、投与する抗CD3抗体または抗原結合フラグメントの量は、所定の投与計画の漸増1日目〜漸増4日目の間に増加させる。特定の実施形態では、漸増1日目〜漸増4日目の間の増加量は約0.3mgよりも多い。例えば、投与する抗CD3抗体またはフラグメントの量は、約0.3mgより多く、約0.35mgより多く、約0.4mgより多く、約0.45mgより多く、約0.5mgより多く、約0.55mgより多く、約0.6mgより多く、約0.65mgより多く、約0.7mgより多く、約0.75mgより多く、約0.8mgより多く、約0.85mgより多く、約0.9mgより多く、約0.95mgより多く、約1.0mgより多く、約1.1mgより多く、約1.2mgより多く、約1.3mgより多く、約1.4mgより多く、約1.5mgより多く、約1.6mgより多く、約1.7mgより多く、約1.8mgより多く、約1.9mgより多く、約2mgより多く、約2.5mgより多く、約3mgより多く、約3.5mgより多く、約4mgより多く、約4.5mgより多く、約5mgより多く、またはそれより多く増加させることができる。
特定の実施形態では、投与する抗CD3抗体または抗原結合フラグメントの量は、所定の投与計画の漸増1日目〜漸増4日目の各日に、漸増1日目〜漸増4日目の間の総増加が約0.3mgより多くなるように増加させる。特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増1日目〜漸増4日目の間に投与する抗CD3抗体またはフラグメントの量は約0.3mgより多く増加させるが、投与する抗CD3抗体またはそのフラグメントの量は各日とも増加させるのではない。例えば、投与する抗体またはそのフラグメントの量は、例えば漸増1日目〜漸増2日目、漸増2日目〜漸増3日目、または漸増3日目〜漸増4日目の間は一定に維持しても、あるいは減らしてもよいが、総量はやはり漸増1日目〜漸増4日目の間で約0.3mgより多く増加させる。
特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合フラグメントの量は、投与計画の漸増1日目に投与される抗CD3抗体またはフラグメントの量よりも約0.5mg未満多い。例えば、投与計画の漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増1日目よりも約0.5mg未満多く、約0.45mg多く、約0.4mg多く、約0.35mg多く、約0.3mg多く、約0.25mg多く、約0.2mg多く、約0.15mg多く、約0.1mg多く、約0.09mg多く、約0.08mg多く、約0.07mg多く、約0.06mg多く、約0.05mg多く、約0.04mg多く、約0.03mg多く、約0.02mg多く、約0.01mg多く、またはそれより少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増1日目よりも約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与計画の漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増1日目に投与される量にほぼ等しい。特定の実施形態では、投与計画の漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増1日目に投与される量よりも少ない。例えば、投与計画の漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増1日目に投与される量よりも約0.01mg少なく、約0.02mg少なく、約0.03mg少なく、約0.04mg少なく、約0.05mg少なく、約0.06mg少なく、約0.07mg少なく、約0.08mg少なく、約0.09mg少なく、約0.1mg少なく、約0.15mg少なく、約0.2mg少なく、約0.25mg少なく、約0.3mg少なく、約0.35mg少なく、約0.4mg少なく、約0.45mg少なく、約0.5mg少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量は漸増1日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合フラグメントの量は、投与計画の漸増2日目に投与される抗CD3抗体またはフラグメントの量よりも約0.55mg未満多い。例えば、投与計画の漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増2日目よりも約0.55mg未満多く、約0.5mg多く、約0.45mg多く、約0.4mg多く、約0.35mg多く、約0.3mg多く、約0.25mg多く、約0.2mg多く、約0.15mg多く、約0.1mg多く、約0.09mg多く、約0.08mg多く、約0.07mg多く、約0.06mg多く、約0.05mg多く、約0.04mg多く、約0.03mg多く、約0.02mg多く、約0.01mg多くてもよく、または少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増2日目よりも約0.55mg多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与計画の漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量は漸増2日目に投与される量とほぼ等しい。例えば、投与計画の漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増2日目に投与される量よりも約0.01mg少なく、約0.02mg少なく、約0.03mg少なく、約0.04mg少なく、約0.05mg少なく、約0.06mg少なく、約0.07mg少なく、約0.08mg少なく、約0.09mg少なく、約0.1mg少なく、約0.15mg少なく、約0.2mg少なく、約0.25mg少なく、約0.3mg少なく、約0.35mg少なく、約0.4mg少なく、約0.45mg少なく、約0.5mg少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増2日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合フラグメントの量は、投与計画の漸増3日目に投与される抗CD3抗体またはフラグメントの量よりも約0.6mg未満多い。例えば、投与計画の漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増3日目よりも約0.6mg未満多く、約0.55mg多く、約0.5mg多く、約0.45mg多く、約0.4mg多く、約0.35mg多く、約0.3mg多く、約0.25mg多く、約0.2mg多く、約0.15mg多く、約0.1mg多く、約0.09mg多く、約0.08mg多く、約0.07mg多く、約0.06mg多く、約0.05mg多く、約0.04mg多く、約0.03mg多く、約0.02mg多く、約0.01mg多くてもよく、または少なくてもよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増3日目よりも約0.6mg多い、約0.55mg多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与計画の漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増3日目に投与される量とほぼ等しい。特定の実施形態では、投与計画の漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増3日目に投与される量よりも少ない。例えば、投与計画の漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増3日目に投与される量よりも約0.01mg少なく、約0.02mg少なく、約0.03mg少なく、約0.04mg少なく、約0.05mg少なく、約0.06mg少なく、約0.07mg少なく、約0.08mg少なく、約0.09mg少なく、約0.1mg少なく、約0.15mg少なく、約0.2mg少なく、約0.25mg少なく、約0.3mg少なく、約0.35mg少なく、約0.4mg少なく、約0.45mg少なく、約0.5mg少なくてよい。特定の実施形態では、投与計画の漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増3日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合フラグメントの量は少なくとも約0.5mgである。例えば、所定の投与計画の漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は少なくとも約0.5mg、少なくとも約0.55mg、少なくとも約0.6mg、少なくとも約0.65mg、少なくとも約0.7mg、少なくとも約0.75mg、少なくとも約0.8mg、少なくとも約0.85mg、少なくとも約0.9mg、少なくとも約0.95mg、少なくとも約1mg、少なくとも約1.2mg、少なくとも約1.3mg、少なくとも約1.4mg、少なくとも約1.5mg、少なくとも約1.6mg、少なくとも約1.7mg、少なくとも約1.8mg、少なくとも約1.9mg、少なくとも約2mg、少なくとも約2.5mg、少なくとも約3mg、少なくとも約3.5mg、少なくとも約4mg、少なくとも約4.5mg、少なくとも約5mg、またはそれより多くてよい。特定の実施形態では、所定の投与計画の漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約0.95mg、約1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mgであるか、またはそれより多い。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合フラグメントは、漸増1日目の少なくとも漸増1日前に投与される。例えば、抗体またはフラグメントは、漸増1日目の漸増1日前、2日前、3日前、4日前、5日前、6日前、7日前、8日前、9日前、10日前、またはそれを超える漸増前日数に投与され得る。特定の実施形態では、少なくとも漸増1日前に投与される抗体またはフラグメントの量は0.3mgを超えず、例えば、0.25mg、0.2mg、0.15mg、0.1mg、0.05mg、またはそれより少ない量を超えない。特定の実施形態では、少なくとも漸増1日前に投与される抗体またはフラグメントの量は約0.1mgである。特定の実施形態では、少なくとも漸増1日前に投与される抗体またはフラグメントの量は約0.2mgである。特定の実施形態では、少なくとも漸増1日前に投与される抗体またはフラグメントの量は約0.3mgである。
抗体またはフラグメントの分子量に基づく投与計画
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記抗体またはフラグメントの分子量に関わらずに、または所定の抗体またはフラグメントにおける抗原結合部位の数に関わらずに投与することができる。例えば、上記の投与計画はいずれも、分子量または抗原結合部位の数に関わらずに患者に投与することができる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記抗体またはフラグメントの分子量に関わらずに、または所定の抗体またはフラグメントにおける抗原結合部位の数に関わらずに投与することができる。例えば、上記の投与計画はいずれも、分子量または抗原結合部位の数に関わらずに患者に投与することができる。
「分子量」は当業者に周知の用語であり概念である。化合物または組成物の分子量は、統一原子質量単位u(炭素12同位体1分子の質量の1/12として定義)に対して相対的な化合物または組成物1分子の重量である。所定の分子量を有する化合物または組成物はモル質量によって数値化することもでき、このモル質量は、その化合物または組成物分子の平均分子量にアボガドロ定数(およそ6.022×1023)を掛けたものである数値を有する。モル質量はグラム/モルで表される。
例えば、抗体は、抗体のタンパク質部分を構成する重鎖および軽鎖ポリペプチド配列の長さおよびアミノ酸組成に基づいて分子量が異なる。さらに、当業者に公知であるように、抗体の分子量は、抗体が受ける翻訳後修飾の程度によっても異なる。例えば、抗体は多くの場合グリコシル化を受け、1以上の炭水化物部分が重鎖または軽鎖いずれかのポリペプチド配列と共有結合している。同一の重鎖および軽鎖ポリペプチド配列を有する抗体集団であっても、グリコシル化の程度およびタイプは異なり得る。多くの抗体の分子量は当技術分野で公知である。さらに、特定の抗体の分子量は、限定されるものではないが質量分析などの当業者に公知の様々なツールのいずれかを用いて実験的に決定することができる。任意の特定の抗体の分子量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
抗体フラグメントも、例えば、重鎖および軽鎖ポリペプチド配列の長さおよびアミノ酸組成ならびに翻訳後グリコシル化パターンに基づいて分子量が異なる。限定されるものではないが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメントおよびscFvフラグメントなどの特定の抗体フラグメントは一般に、重鎖および軽鎖双方のポリペプチド鎖を含む抗体よりも分子量がはるかに小さい。全長抗体の場合と同様に、特定の抗体フラグメントの分子量も、限定されるものではないが質量分析などの当業者に公知の様々なツールのいずれかを用いて実験的に決定することができ、当業者の能力の範囲内である。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、その抗体またはフラグメントの分子量に基づいて投与することができる。このような分子量に基づく投与計画は、例えば、実施者が特定の抗体またはフラグメントの投与計画を投与することを望み、その分子量が同一または類似の投与計画に用いられる別の抗体またはそのフラグメントの分子量と異なる場合に有用であり得る。特定の実施形態では、特定の抗体またはフラグメントの分子量に基づいて投与される抗体またはそのフラグメントの量を較正することよって、より均一なモル量の抗体またはそのフラグメントを患者に投与することができる。
例えば、オテリキシズマブは、およそ145kDaの平均分子量を有する。従って、特定の投与計画が特定の日に患者に0.1mgの抗体を投与することを要する場合には、患者におよそ6.90×10−10モルのオテリキシズマブを投与することができる。異なる抗体またはそのフラグメントの用量も同様に、それらの抗体またはそのフラグメントの分子量に基づいて計算することができる。特定の実施形態では、より大きな分子量を有する抗体またはそのフラグメントが、より多い体重当たりの量で患者に投与される。他の実施形態では、より小さな分子量を有する抗体またはそのフラグメントが、より少ない体重当たりの量で患者に投与される。
別の限定されない例として、以下の投与スケジュールを使用することができる:1日目に0.1mg、2日目に0.3mg、3日目に0.5mg、4日目に0.9mgおよび5日目に1.3mg。145kDaの分子量を有する参照抗体に基づけば、例えば、投与されるフラグメントの抗体の特定の分子量に基づき以下のような投与スケジュールを患者に投与することができる:1日目に6.90×10−10モル、2日目に2.07×10−9モル、3日目に3.45×10−9モル、4日目に6.21×10−9モルおよび5日目に8.96×10−9モル。当業者ならば、本明細書に開示されるいずれの投与計画に関しても、与えられる抗体またはそのフラグメントのモル量を計算することができる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、その抗体またはフラグメント上に存在する抗原結合部位の数に基づいて投与することができる。当業者に公知のように、完全抗体は、抗体の超可変領域(相補性決定領域またはCDRとも呼ばれる)に位置する2つの異なる抗原結合部位を含む。完全抗体の抗原結合部位は、重鎖および軽鎖の可変領域間の相互作用によって生じる。各抗原結合部位は、1つの抗原と結合することができる。例えば、完全IgG抗体は2つの抗原と結合することができる。ある特定の抗体フラグメントもまた、2つの抗原結合部位を含み得る。例えば、F(ab’)2フラグメントは完全抗体の定常領域を欠くが、なお2つの抗原結合部位を保持している。ある特定の抗体フラグメントは、抗原結合部位を1つだけ含む。例えば、FabフラグメントおよびscFvフラグメントは完全抗体の定常領域を欠き、抗原結合部位を1つだけ含む。当業者ならば種々の抗体フラグメントが分かり、各フラグメントがいくつの抗原結合部位を含むかが分かるであろう。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントは、所定の抗体またはフラグメントに存在する抗原結合部位の数に基づいて投与することができる。このような抗原結合部位に基づく投与計画は、例えば、実施者が、同一または類似の投与計画に用いられる別の抗体またはそのフラグメントの抗原結合部位の数と比較して異なる数の抗原結合部位を含む特定の抗体またはそのフラグメントの投与計画を投与することを望む場合に有用であり得る。特定の実施形態では、抗体またはそのフラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて投与計画中に投与される抗体またはそのフラグメントの量を計算することによって、より均一な数の抗原結合部位を患者に投与することができる。
例えば、オテリキシズマブは1分子当たり2つの抗原結合部位を有する。従って、特定の投与計画が特定の日に患者に0.1mgの抗体を投与することを要する場合には、患者におよそ0.1mgのオテリキシズマブ、または1分子当たりに抗原結合部位を1つだけ有する抗体またはそのフラグメント0.2mgを投与することができる。異なる抗体またはそのフラグメントの用量も同様に、それらの抗体またはそのフラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて計算することができる。特定の実施形態では、1分子当たり1つの抗原結合部位を有する抗体またはそのフラグメントは、1分子当たり2つ以上の抗原結合部位を有する抗体よりも多い量で患者に投与される。他の実施形態では、1分子当たり2つ以上の抗原結合部位を有する抗体またはそのフラグメントは、1分子当たりに抗原結合部位を1つだけ有する抗体よりも少ない量で患者に投与される。
別の限定されない例としては、以下の投与スケジュールを使用することができる:1日目に0.1mg、2日目に0.3mg、3日目に0.5mg、4日目に0.9mgおよび5日目に1.3mg。2つの抗原結合部位を有する参照抗体に基づけば、例えば、下記のような投与スケジュールに従い、抗原結合部位を1つだけ有する抗体またはそのフラグメントを患者に投与することができる:1日目に0.2mg、2日目に0.6mg、3日目に1.0mg、4日目に1.8mgおよび5日目に2.6mg。当業者ならば、本明細書に開示されるいずれの投与計画に関しても、抗体またはそのフラグメントが有する抗原結合部位の数に基づき、与えられる抗体またはそのフラグメントの量を計算することができる。
当業者ならば、本明細書に開示される種々の投与計画のいずれに相当する体重に基づくおよび体表面積に基づく投与計画も計算することができ、そのような投与計画を患者に投与することができる。
さらに、当業者ならば、特定の抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画を患者の体重、患者の体表面積、抗体またはフラグメントの分子量、所定の患者身体における標的抗原の数および抗体またはフラグメントの抗原結合部位の数のうち1以上の組合せに基づいて選択することができる。例えば、体重80kgを超える患者に抗原結合部位を1つだけ有する抗体またはそのフラグメントを投与することができる。このような例では、(1)患者の体重増加、および(2)その抗体またはそのフラグメントが二価完全抗体よりも抗原結合部位が少ないという事実を考慮して、より多量の抗体またはそのフラグメントを投与することができる。本明細書を読めば、当業者は、抗体またはそのフラグメントを患者に身体的特徴および/または抗体またはフラグメントの分子的特性に特異的に合わせた投与計画で投与することができる。
PK/PDパラメーター
本明細書に開示される投与計画のいずれかを投与された被験体は、本節に記載されているものの1以上のような1以上の免疫調節作用を受け得る。本明細書に開示される免疫関連疾患の治療方法はいずれの特定の作用機序にも何ら限定されない。しかしながら、本明細書に開示される方法に従ってT細胞を低減型Fcγ受容体結合抗CD3抗体またはそのCD3結合フラグメントで処理することのいくつかの薬力学的(PD)作用が見て取れる。便宜上、これらの低減型Fcγ受容体結合抗CD3抗体およびCD3結合フラグメントを、本PK/PDパラメーターの節では、「CD3結合剤」と呼ぶ。
本明細書に開示される投与計画のいずれかを投与された被験体は、本節に記載されているものの1以上のような1以上の免疫調節作用を受け得る。本明細書に開示される免疫関連疾患の治療方法はいずれの特定の作用機序にも何ら限定されない。しかしながら、本明細書に開示される方法に従ってT細胞を低減型Fcγ受容体結合抗CD3抗体またはそのCD3結合フラグメントで処理することのいくつかの薬力学的(PD)作用が見て取れる。便宜上、これらの低減型Fcγ受容体結合抗CD3抗体およびCD3結合フラグメントを、本PK/PDパラメーターの節では、「CD3結合剤」と呼ぶ。
広義には、CD3結合剤の投与後に見られる免疫調節作用は、ある程度重複し得るが二相に分けることができる。よって、T細胞(CD4+およびCD8+)がこのようなCD3結合剤に曝された後(in vivoおよびin vitro)の初期相(1時間から約14日まで)では、生じる免疫調節作用には、T細胞表面でのTCR/CD3複合体の下方調整、T細胞無応答の誘導または抗原に対する反応性低下、T細胞アポトーシスの誘導、およびT細胞(CD4+T細胞およびCD8+T細胞)数の減少が含まれる。in vitro曝露に関しては、固体またはゲル基質(例えば、組織培養ウェルの底部またはアガロースビーズ)に結合された、Fcγ受容体との結合能が低減された抗CD3抗体およびそのCD3結合フラグメントは、Fcγ受容体発現細胞の存在下で正常な野生型Fcγ受容体結合活性を有する抗CD3抗体と同様に働くことから、この基質結合型における「CD3結合剤」としては適格でない。曝露後のその後の相(1日から16週以降)では、細胞表面CD25(すなわちCD25+)およびFoxP3転写因子(FoxP3+)の双方を発現する免疫抑制CD4+T細胞(Tregs)のレベルは上昇が見られる。特に、CD8+細胞、CD25+細胞、FoxP3+細胞には増加が見られない。これらの事象のいくつかまたは総ては相互に関連づけられる。
CD3結合剤への曝露の結果としてアポトーシスを受けるT細胞(一般にFas/Fasリガンド経路によるものである)は、曝露前に抗原により活性化され(かつ、細胞周期を経て進行し)、休止T細胞ではないものである。細胞周期のS−G2期のT細胞は、この種のアポトーシスに特に感受性がある。最初の相に見られるCD4+およびCD8+T細胞の数の減少は、T細胞の再輸送(例えば、血液からリンパ系組織および/または標的器官への)、およびおそらくは比較的程度は低いが、上記のアポトーシスを反映していると思われる。
アポトーシスを受けなかったT細胞の抗原反応性の初期の低下は、ある程度、T細胞表面でのCD3/TCR下方調整に相関している。しかしながらやはり、有意なレベルの細胞表面TCRに直面してT細胞における抗原反応性の劇的な低下が見られる条件がある(例えば、Schwartz (2003) Annu. Rev. Immunol. 21:305-334参照)。これらの知見は、TCR/CD3結合剤に曝されたT細胞における抗原低応答性は少なくとも1つには、CD3/TCR複合体の下方調整によるものであるが、活性型CD3/TCRにより媒介される無応答誘導などの他の作用にもよる可能性がある。また、T細胞が低用量のCD3結合剤に一時的に曝されると一時的なT細胞の無応答または抗原低応答性および細胞表面CD3/TCR下方調整が起こる(曝露24時間以内に完全に回復する)が、いくらか高い用量にもっと長く曝すと、永続的ではなくともはるかに長く無応答または抗原低応答性が起こることも明らかである(例えば、Anasetti et al. (1990) J. Exp. Med. 172:1691-1700;およびForman et al. (2009) Immune Privilege and Tolerance-Therapeutic Antibody Approaches. In: Recombinant Antibodies for Immunotherapy, M. Little, Ed., Cambridge University Press, pp. 350-369参照)。CD3結合剤に応答したCD3/TCRの下方調整は、結合剤によるCD3/TCR複合体のマスキングよりもむしろ、主としてCD3結合剤:CD3/TCR複合体のインターナリゼーションによるところが大きいと思われる。
CD3結合剤への曝露の結果として起こることが上記で示された一時的作用(T細胞の無応答または抗原低応答性および細胞表面CD3/TCR下方調整)は、用量が繰り返し(例えば、毎日)投与される場合であっても見られる。無応答/抗原低応答性および細胞表面CD3/TCR下方調整は1回目の投与後に見られるが、両者のレベルは2回目の投与時までに通常レベル(すなわち、1回目の投与前のレベル)に戻る。以降の投与後も総て、はるかに高い用量が投与されない限り、かつ/または細胞がはるかに長時間CD3結合剤に曝されない限り、同様の作用が見られる。これらのパラメーターにおけるこの低下および増加パターンは、本明細書では、「のこぎりパターン(saw tooth pattern)」と呼ばれる。興味深いことに、CD4+およびCD8+の両T細胞のレベルに関して、のこぎりパターンが見られるが、これにはCD3結合剤のクール中に細胞総数の全体的な減少が伴う(例えば、例2〜4参照)。従って、連続的な各投与の後、投与後の細胞数における初期減少後に見られるリバウンドは、直前の投与後よりも低いレベルである。
上記に示すようにFcγ受容体との結合能が低減されたこれらのCD3結合剤によるT細胞における無応答または抗原低応答性の誘導は、T細胞の弱いまたは不完全な活性化をもたらす改変型ペプチドリガンド(APL)の場合と同様であると思われる(例えば、Sloan-Lancaster et al. (1993) Nature 363:156-159; Sloan-Lancaster et al. (1994) Cell 79:913-922;およびMadrenas et al. (1995) 267:515-518参照)。CD3結合剤により誘発される無応答誘導の1つの可能性のある機構として、細胞表面TCR/CD3多量体クラスターと細胞表面一価TCR/CD3複合体の相対的割合の低下を含む。T細胞上のTCR/CD3複合体は一価単位と多価クラスターの双方として生じ、後者は広範な多重度(TCR/CD3単量体2個〜20個超)で存在し、各場合の単量体はTCRαおよびβ鎖(またはTCRγおよびδ鎖)ならびに1本のCD3δ鎖、2本のCD3ε鎖、1本のCD3γ鎖および2本のCD3ζ鎖を含む(例えば、Alarcon et al. (2006) EMBO Reports 7: 490-495;およびSchamel et al. (2005) J. Exp. Med. 202(4): 493-503参照)ことが示されている。従って、T細胞を漸増濃度のCD3結合剤に曝すことによって、高い結合力のCD3/TCR多量体クラスターの相対レベルが低下し、より低い結合力のCD3/TCR一価単位が後に残り、それにより、潜在的CD3/TCRシグナル強度およびT細胞反応性が低下する。曝露後に残る多量体のレベルが低いほど、特定のT細胞が、新たな多量体を合成すること、下方調整を受けた多量体を再循環させて表面へ戻すこと、および/または単量体単位を多価複合体に変換することによって、完全活性化シグナル強度応答性を回復するのに時間がかかる。この現象はまた、動物(例えば、ヒト)に、本明細書に開示されるように漸増期間を含む投与計画が投与される場合に見られる「コンディショニング」効果を説明することができる。特定の理論に縛られることを望むものではないが、コンディショニングは調整には十分であるが活性化には十分でないより低い漸増用量から生じるものであり得、その結果、次に、以降の投与計画でより多い活性化用量が与えられた場合のシグナル強度が弱いかまたは不完全であり、比較的低い応答および無応答をもたらすと仮定される。ある臨界濃度のCD3結合剤および/またはCD3結合剤に対するT細胞の曝露の長さにおいて、T細胞は極めて長時間、可能性としてはその寿命の間、無応答となる。無応答誘導に対するT細胞の相対的感受性は、一価CD3/TCR単位に対する多量体CD3/TCRクラスターの総対数およびそのクラスター中の単量体単位の総対数をはじめとする、いくつかの因子によって決まる。
後にCD3結合剤に対するCD4+T細胞の応答において起こるCD4+Tregの誘導は、1型糖尿病(インスリン依存性糖尿病(IDDM))、乾癬、多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫疾患を含む免疫関連(特に、T細胞媒介性)疾患に対するCD3結合剤の長期にわたる有益な効果において相対的に重要度が高い可能性がある。それらの誘導は、上記の低応答性(または完全無応答化)T細胞ならびに樹状細胞などの抗原提示細胞により産生される因子(例えば、トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β))および/またはそれらの細胞との細胞−細胞相互作用を含む可能性が高く、Treg前駆体細胞自体とCD3結合剤の接触を必ずしも必要としない。
上記の考察から、低応答性および/または無応答、アポトーシス、CD4+およびCD8+T細胞の数の減少、細胞表面TCR/CD3の下方調整、および標的T細胞(例えば、CD3結合剤が結合するCD4+およびCD8+T細胞)における多価TCR/CD3クラスターの相対レベル(一価TCR/CD3単位に比べて)の下方調整を誘導する方法が提供される。また、CD4+、CD25+、FoxP3+ Treg細胞を誘導する方法も提供される。これらの方法は総て、in vivoまたはin vitroのいずれかで標的T細胞をCD3結合剤に曝すことを含む。曝露がin vitroである場合、CD3結合剤は固体またはゲル基質に結合させるのではなく溶液である(上記参照)。Treg細胞の誘導において、Tregの前駆体は標的T細胞であり得るが、必ずしも相である必要はない(この用語は上記で用いられている)。さらに、CD3結合剤は確立されたCD4+ CD25+ FoxP3+ Tregと結合することができ、それによりそれらの抑制活性を増強する。in vivo曝露を実施するための投与計画およびスケジュールおよび投与方法は、それらの方法が適用可能な対象と同様に、本明細書に開示されているもののいずれであってもよい。
標的T細胞はより一般にはCD4+T細胞であるが、それらはまたCD8+T細胞であってもよいと理解される。さらに、CD4+およびCD8+エフェクターT細胞(例えば、疾病プロセスに関与する病原性T細胞)も、CD4+CD25+FoxP3+Tregの抑制的活性の対象である。しかしながら、CD25+、FoxP3+Tregはそれ自体CD4+であるが、CD8+ではないと理解される。TCR/CD3下方調整は完全(100%)であってもまたは部分的(例えば、少なくとも10%;20%;30%;40%;50%;60%;70%;80%;90%;95%;または98%、あるいは10%;20%;30%;40%;50%;60%;70%;80%;90%;95%;または98%以下)であてもよい。多価CD3/TCRクラスター(すなわち、2つ以上のCD3/TCR複合体単位を含む単位(上記参照))の数の下方調整も同様に完全であってもまたは部分的であってもよい。無応答T細胞は、T細胞がCD3結合剤に曝されなかった場合の応答性または同じCD4/CD8細胞表面マーカーならびに抗原の曝露前または曝露無しに関連することが当技術分野で知られているその他のマーカーを有するT細胞の平均応答性に比べて実質的に応答性の無い(すなわち、5%未満)のものである。T細胞はナイーブT細胞(すなわち、抗原に曝されたことがないもの)、活性化T細胞(すなわち、抗原に曝され、種々のT細胞活性、例えば、増殖、細胞傷害活性およびサイトカイン産生のいずれかを示すT細胞)、またはメモリーT細胞(すなわち、抗原に曝され、同じ抗原に対する応答能が増強され、必ずしも活性化された細胞表現型を示す必要はないT細胞)であってもよい。ナイーブT細胞に関する陽性(+)および陰性(−)細胞表面マーカーとしては、CD45RA+、CD26L+、CD45編集アイソフォーム(CD45RB、CD45RC、CD45RAB、CD45RAC、CD45RBC、CD45RO、CD45R(ABC))−、CD25−、CD44−およびCD69−が含まれる。活性化T細胞に関する陽性(+)細胞表面マーカーとしては、CD25+、CD69+、HLA−DR+、CD38+およびGITR+が含まれる。メモリーT細胞は3つの広いカテゴリーに属し、次のように分類される:中枢メモリーT細胞(記憶幹細胞)(TCM)(L−セレクチン+、ケモカイン受容体CCR7+、インターロイキン(IL)−2(IL−2)を産生するが、IL−4またはインターフェロンγ(IFN−γ)は産生しない);エフェクターメモリーT細胞(TEM)および密接に関連するエフェクターメモリーT細胞RA(TEMRA)(L−セレクチン−、CCR7−、IL−4とIFN−γを産生する)。
薬物動態(PK)データに関しては、いくつかの臨床試験から回収されたデータを用いて、対象とするCD3結合剤(オテリキシズマブとしても知られるTRX4抗体)に対するPKパラメーターを決定することが可能となっている(表1参照)。時間に対する血清オテリキシズマブ濃度はミカエリス−メンテン(MM)飽和性排泄を用いた1コンパートメントモデルによって記載された:
(式中、Cpはオテリキシズマブの血清濃度であり、Vdは分布容積であり、Vmaxは排泄プロセスの能力であり、およびKmは親和性定数または排泄速度がVmaxの2分の1となる血清オテリキシズマブ濃度である)。
試験I(表1)では、オテリキシズマブを6回投与した。グループAでは、6日間の投与にわたってオテリキシズマブ濃度を多少とも一定を保持し、グループBでは、若干増加しており、薬物の蓄積が示唆された。
試験II(表1)では、オテリキシズマブを1回だけ投与した。薬物投与後24時間にわたって大規模なサンプリングを行った。1mgおよび2mgの用量では、それらの濃度は約0.2日でLLQ(定量下限)未満まで低下した。4mgの用量では、0.8日までLLQを超える濃度が見られた。少数の被験体は、極めて迅速な初期相を伴う二相の低下を示した。
試験III(表1)では、オテリキシズマブを最大8日間毎日投与した。用量は試験IおよびIIよりも実質的に低く、結果として、ほとんど(83%)の濃度がLLQに満たなかった。入手可能なPKデータの量に限りがあったので、PK特性を回収するためにPKとPD(薬力学的)データの同時分析が必要であった。線形PKを用いてモデル構築プロセスを開始したが、分布容積の個々の実験的ベイズ推定は用量依存的であり、非線形性が示唆された。従って、MM排泄を用いたところ、モデルの実質的改善がもたらされた。このような動態パラメーターはKm=0.968μg/mLおよびVmax=1.35μg/mL/日と評価された。試験IIIに見られるような低濃度では、オテリキシズマブは、排泄速度定数kel=Vmax/Km=1.39日−1で直線的に排泄された。高濃度では、排泄は飽和していた。Vdは13.9Lと評価され、被験体間変動は約76%であった。
完全抗体の静脈投与後には通常、血清からの二相排泄が見られる。これらの完全抗体は、腎臓、肺および肝臓の主として潅流性の高い器官に急速に分布する。分布容積は多くの場合血漿容積である2〜3Lに相当する。オテリキシズマブでは、MM排泄を伴う1コンパートメントモデルを仮定するとVdは13.9Lと決定された。このVd値は血液外の抗体分布または非特異的結合を示唆する。抗原結合はmAbのPKに有意な影響を及ぼし得る。標的媒介薬物動態モデルが提案され、ある種のmAbのPKを表すために首尾よく適用されている。オテリキシズマブの場合、TCR/CD3複合体との結合による排除は、そのPKに影響を及ぼさなかった。オテリキシズマブ投与後、TCR/CD3はT細胞表面から下方調整され、リンパ球の一時的な輸送および再分布が結合に利用可能な受容体の総プールを減らす。しかしながら、オテリキシズマブ分子の一部はTCR/CD3に結合し、その結果、分解されるかまたはT細胞表面の末梢組織に再分布され得る。このMM排泄を用いて、見られた非線形性に近似させた。親和性定数(Km=0.968μg/mL)は、PKが試験Iに見られるような高濃度では非線形となり得ることを示唆する。試験IIIで、またある程度試験IIで用いた用量範囲では、薬物は直線条件下で排泄され、kelは1.39日−1および相当する半減期は0.50日であった。完全ヒトIgG1は、異化保護および新生Fc受容体(FcRn)による再循環のために約3週間という長い半減期を示す。オテリキシズマブでは、半減期はずっと短く、おそらくは、グリコシル化部位のみを排除しFc領域の空間構成を変化させる、Fc領域における単一のアミノ酸置換のために、この保護経路が不活性であることが示唆される。
上記のPKに関する考察から、特定の実施形態では、本開示はCD3結合剤(上記参照)およびそれを含有する医薬組成物を提供する。CD3結合剤は、少なくとも0.968μg/mLの親和性定数(Km)でヒトCD3と結合する抗体(またはそのCD3結合フラグメント)である。そのkelは約1.39day−1であり得る。さらに、ヒトに投与される場合、その半減期は約0.50日であり得る。
このCD3結合剤は高濃度(約8mg〜約48mg/日)では非線形PK、低濃度(約0.1〜約21mg/日)では線形PKを示し得る。CD3結合剤の他の特徴は本明細書においてオテリキシズマブ(TRX4)に関して記載されているものであり得る。さらに、CD3結合剤は本明細書に記載の方法および被験体のいずれにおいても使用可能である。
特定の実施形態では、動物に見られる病原性作用(例えば、投与計画の5日目以降)が、その動物に異なる投与計画が投与されていた場合にその日に見られるであろう病原性作用に比べて軽減または除去される。「病原性作用」とは、本明細書で用いる場合、所定の投与計画から直接的または間接的にもたらされる任意の有害な作用を意味する。病原性作用は、例えば、サイトカイン放出の増加、(エプスタイン・バーウイルス)EBVの活性化、または免疫原性であり得る。特定の実施形態では、前記の異なる投与計画は、漸増期間を欠く。特定の実施形態では、前記の異なる投与計画は、その異なる投与計画の1日目または2日目のいずれかに0.5mgより高用量を含んでなる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される、免疫関連疾患(例えば、糖尿病)を治療するための投与計画は、Fc(γ)受容体に対して低減された結合を示さない抗CD3抗体またはそのフラグメントの同等の投与計画を投与される動物に比べて、少なくとも1つのサイトカインの放出レベルの低減をもたらす。例えば、少なくとも1つのサイトカインの放出は、少なくとも50%、例えば、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%またはそれを超える低減であり得る。特定の実施形態では、このようなサイトカインは、限定されるものではないが、IL2、IL6、IL10、IFN−γ、または腫瘍壊死因子α(TNF−α)を含む炎症性サイトカインであり得る。当業者ならば他の炎症性サイトカインが分かり、本明細書に開示される投与計画のいずれかを投与された被験体においてそれらのレベルを測定することができる。
医薬製剤
本明細書に記載の抗体または抗体フラグメントは、限定されるものではないが、非経口(例えば、静脈内)、皮内、皮下、経口、鼻腔、気管支、眼内、経皮(局所)、経粘膜、直腸および膣経路を含む、利用可能な任意の経路による送達用に処方することができる。抗体または抗体フラグメントは、送達薬剤(例えば、上記のような陽イオン性ポリマー、ペプチド分子輸送体、界面活性剤など)を薬学上許容される担体と組み合わせて含み得る。本明細書において「薬学上許容される担体」とは、医薬投与に適合する溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。本明細書に記載の抗体またはそのフラグメントを含んでなる医薬製剤に、補助的な活性化合物を配合することもできる。
本明細書に記載の抗体または抗体フラグメントは、限定されるものではないが、非経口(例えば、静脈内)、皮内、皮下、経口、鼻腔、気管支、眼内、経皮(局所)、経粘膜、直腸および膣経路を含む、利用可能な任意の経路による送達用に処方することができる。抗体または抗体フラグメントは、送達薬剤(例えば、上記のような陽イオン性ポリマー、ペプチド分子輸送体、界面活性剤など)を薬学上許容される担体と組み合わせて含み得る。本明細書において「薬学上許容される担体」とは、医薬投与に適合する溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。本明細書に記載の抗体またはそのフラグメントを含んでなる医薬製剤に、補助的な活性化合物を配合することもできる。
医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。非経口、皮内または皮下適用に使用する溶液または懸濁液は以下の成分:注射水、生理食塩水、硬化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶剤などの無菌希釈剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などのバッファー;および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整のための薬剤を含むことができる。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入することができる。
注射用に好適な医薬組成物としては一般に、無菌水溶液(水溶性の場合)または分散液および無菌注射溶液または分散液の即時調合製剤のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与では、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、クレモフォールEL(商標)(BASF, Parsippany, N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が含まれる。いずれの場合にも、組成物は無菌とすべきであり、容易なシリンジ操作性が存在する程度の流動性があるべきである。医薬製剤は理想的には製造および貯蔵条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されているべきである。一般に、適切な担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール(liquid polyetheylene glycol)など)ならびにそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、また、界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸およびチメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物に等張性薬剤、例えば、糖、ポリアルコール(マンニトール、ソルビトールなど)または塩化ナトリウムを含めることが有利である。注射用組成物の吸収遅延は、組成物に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
無菌注射溶液は、適当な溶媒中に上記に挙げた成分の1つまたは組合せとともに必要量の抗体または抗体フラグメントを配合し、その後、必要に応じて濾過除菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散液は、基本分散媒と上記に挙げたものからの必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに精製抗体または抗体フラグメントを配合することによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、例示的調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより予め濾過除菌されたその溶液から有効成分と所望の任意の付加的成分の粉末が得られる。
経口組成物は一般に不活性希釈剤または可食担体を含む。経口療法の投与のためには、抗体または抗体フラグメントを賦形とともに配合することができ、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、口腔洗浄液として使用するために液体担体を用いて調製することもできる。製薬上適合する結合剤および/またはアジュバント材料を組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤およびトローチ剤などは以下の成分または同等の性質の化合物のいずれを含んでもよい:微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤;デンプンまたはラクトースなどの賦形剤;アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムまたはステロート(Sterotes)などの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤;またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなどの香味剤。経口送達用の処方物には、消化管内での安定性を高め、かつ/または吸収を促進するための薬剤を配合することが有利であり得る。
吸入投与では、抗体または抗体フラグメントおよび送達薬剤は、好ましくは、加圧容器または好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含むディスペンサー、またはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で送達される。本開示は特に鼻腔スプレー、吸入器または上気道および/または下気道への他の直接送達を用いる本組成物の送達を企図する。インフルエンザウイルスに対するDNAワクチンの鼻腔内投与はCD8T細胞応答を誘導することが知られており、気道の少なくとも一部の細胞が、この経路によって送達された場合のDNAを取り込むことができ、本発明の送達薬剤が細胞取り込みを増進することが示唆される。ある特定の実施形態によれば、抗体または抗体フラグメントおよび送達薬剤は、エアゾール投与用の大型多孔質粒子として処方される。
全身投与は経粘膜または経皮的手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与では、浸透させるバリアに適当な浸透剤を処方物に用いる。このような浸透剤は一般に当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与用としては、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は鼻腔スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与の場合、精製ポリペプチドまたはタンパク質および送達薬剤は、一般に当技術分野で公知のように、軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームとして処方される。
特定の実施形態では、組成物は、インプラントおよびマイクロカプセル送達系を含む徐放性処方物など、身体からの急速な排泄から抗体または抗体フラグメントを保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーが使用可能である。このような処方物の調製方法は当業者に明らかである。これらの材料はまたAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から商業的に入手することもできる。また、リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を感染細胞に標的化するリポソームを含む)は、薬学上許容される担体として使用することもできる。これらは例えば米国特許第4,522,811号に記載されているような当業者に公知の方法に従って調製することができる。
経口または非経口組成物は投与の容易性および用量の均一性のための単位投与形で処方することが有利である。本明細書において単位投与形は、治療する被験体に対する単位用量として好適な物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効抗体または抗体フラグメントを必要な製薬担体とともに含有する。
前記抗体または抗体フラグメントは、様々な間隔で、異なる期間にわたって、例えば、約1〜10週間、2〜8週間、約3〜7週間、約4、5または6週間の間、週に1回などとして投与することができる。当業者ならば、限定されるものではないが、疾患または障害の重篤度、過去の治療、被験体の健康状態および/または齢、および存在する他の疾患を含む特定の因子が被験体を効果的に治療するために必要とされる用量およびタイミングに影響を及ぼし得ることが分かるであろう。一般に、本明細書に記載の抗体または抗体抗原結合フラグメントによる被験体の治療は単回の治療を含み得るが、多くの場合には、一連の治療を含み得る。さらに、適当な用量は抗体または抗体フラグメントの効力によって異なり、必要に応じて、例えば、予め選択された所望の応答が達成されるまで漸増用量の投与を行うなどによって特定のレシピエントに適合させることができると理解される。特定の動物被験体に対する特定の用量レベルは、使用する特定のポリペプチドまたはタンパク質の活性、被験体の齢、体重、健康状態、性および食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物組合せおよび発現または活性の調整程度を含む種々の因子によって異なると理解される。
本明細書に記載の医薬製剤は、容器、パックまたはディスペンサー内に、投与に関する説明書とともに含めることができる。
併用療法
本明細書に記載の方法は、免疫関連疾患を治療するために、免疫療法クール(例えば、抗CD3抗体およびその抗原結合フラグメント)を1以上の他の治療剤と併用投与することを含む。特定の実施形態では、このような治療剤は、抗CD3抗体またはそのフラグメントとともに免疫関連症状を治療するために(例えば、相加的または相乗的に)働く。抗CD3抗体またはそのフラグメントと併用投与可能な治療剤としては、限定されるものではないが、ペプチド、ポリペプチド、コンジュゲート、核酸分子(例えば、DNAまたはRNA)、小分子、ミメティック薬剤、合成薬物、無機分子および有機分子が挙げられる。例えば、治療剤は、失われた機能を回復させるために用いられる薬剤(例えば、糖尿病ではβ細胞増殖因子)、炎症を軽減するために用いられる薬剤(例えば、非ステロイド系抗炎症剤)、または抗CD3抗体またはそのフラグメントの作用を補助するための薬剤(例えば、経口インスリン)であり得る。いくつかの実施形態では、失われた機能を回復させるために幹細胞または膵島細胞を移植することができる。
本明細書に記載の方法は、免疫関連疾患を治療するために、免疫療法クール(例えば、抗CD3抗体およびその抗原結合フラグメント)を1以上の他の治療剤と併用投与することを含む。特定の実施形態では、このような治療剤は、抗CD3抗体またはそのフラグメントとともに免疫関連症状を治療するために(例えば、相加的または相乗的に)働く。抗CD3抗体またはそのフラグメントと併用投与可能な治療剤としては、限定されるものではないが、ペプチド、ポリペプチド、コンジュゲート、核酸分子(例えば、DNAまたはRNA)、小分子、ミメティック薬剤、合成薬物、無機分子および有機分子が挙げられる。例えば、治療剤は、失われた機能を回復させるために用いられる薬剤(例えば、糖尿病ではβ細胞増殖因子)、炎症を軽減するために用いられる薬剤(例えば、非ステロイド系抗炎症剤)、または抗CD3抗体またはそのフラグメントの作用を補助するための薬剤(例えば、経口インスリン)であり得る。いくつかの実施形態では、失われた機能を回復させるために幹細胞または膵島細胞を移植することができる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントと併用する治療剤は免疫調節剤である。特定の実施形態では、このような免疫調節剤は、抗CD3抗体またはそのフラグメントとともに(例えば、相加的または相乗的に)働く。当業者に公知の種々の免疫調節剤(例えば、上記のもの)のいずれを、本明細書に開示されるように抗CD3抗体またはフラグメントと併用投与してもよい。免疫調節剤は一般に、限定されるものではないが、炎症性応答、補体カスケード、白血球およびリンパ球分化、増殖、および/またはエフェクター機能、単球および/または好塩基球総数および免疫系の細胞間の細胞連絡を含む、被験体における免疫応答の1以上の側面に影響を及ぼす。付加的免疫調節剤の限定されない例としては、タンパク性薬剤、例えば、サイトカイン、ペプチドミメティクスおよび抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fvs、scFvs、FabまたはF(ab’)2フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント)、核酸分子(例えば、アンチセンス核酸分子および三重らせん)、小分子、有機化合物および無機化合物が挙げられる。特に、免疫調節剤としては、限定されるものではないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン、イムラン、シクロスポリンA、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質(例えば、FK506(タクロリムス))、メチルプレドニゾロン(MP)、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン(シロリムス)、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド(malononitriloamindes)(例えば、レフルノミド(leflunamide)が挙げられる。免疫調節剤の他の例は例えば米国特許出願公開第2005/0002934 A1の第259〜275段落に見出すことができる。特定の実施形態では、免疫調節剤は化学療法剤である。特定の実施形態では、免疫調節剤は化学療法剤以外の免疫調節剤である。
特定の実施形態では、免疫関連疾患を治療するために抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントと併用される治療剤は、抗CD3抗体またはフラグメントとは異なる投与計画に従って患者に投与される。特定の投与形画が抗CD3抗体またはそのフラグメントを連続5日間患者に投与することを必要とする場合には、その患者に治療剤を一日だけ、2日、3日、4日、6日、7日、8日またはそれを超える連続日に投与してもよい。当業者ならば所定の治療剤に好適な投与計画が分かり、このような治療剤をその治療剤の効果的な投与計画に従って患者に投与することができる。
本明細書に提供される方法および組成物の特定の実施形態を以下の実施例によりさらに説明する。これらの実施例は例示の目的で示されるにすぎず、本発明の範囲または内容を何ら限定するものではない。
例1
低Cペプチド分泌は新規発症1型糖尿病を有する成人における血糖変動の増大に関連している
血糖変動の増大が新規発症1型糖尿病(NOT1DM)を有する成人におけるβ細胞機能低下のマーカーとなるかどうかを判定するために、グルコース変動とCペプチドの関係を、NOT1DMを有する被験者における抗CD3モノクローナル抗体(オテリキシズマブ)の安全性および有効性の多国間プラセボ対照第3相試験DEFEND−1に登録されている患者において評価した。オテリキシズマブはそれまでの第2層試験でインスリン分泌を保持させることが示されている。
低Cペプチド分泌は新規発症1型糖尿病を有する成人における血糖変動の増大に関連している
血糖変動の増大が新規発症1型糖尿病(NOT1DM)を有する成人におけるβ細胞機能低下のマーカーとなるかどうかを判定するために、グルコース変動とCペプチドの関係を、NOT1DMを有する被験者における抗CD3モノクローナル抗体(オテリキシズマブ)の安全性および有効性の多国間プラセボ対照第3相試験DEFEND−1に登録されている患者において評価した。オテリキシズマブはそれまでの第2層試験でインスリン分泌を保持させることが示されている。
DEFEND−1からの72名の被験者を試験した。簡単に言えば、包含基準は次の通りである:年齢12〜45歳、今回の分析には18〜45歳の被験者を包含;T1DMと診断されて90日以内;BMI<32;スクリーニングシミュレーションCペプチドレベル>0.20および≦3.50nmol/L;少なくとも1つのT1DM関連自己抗体(GADまたはIA2)陽性を登録した。
ベースライン評価の一環として、参加者は、標準プロトコールに従って行ったMMTT中に測定されたCペプチドレベルを有していた。Cペプチド分泌は追加免疫後120分の間測定し、Cペプチドの曲線下面積(AUC)を計算した。また、ベースラインでは、被験者の血糖を1日7回、7日間モニタリングした。
ベースラインデータを、β細胞機能(120分にわたって時間正規化したCペプチドAUC)と血糖変動(自己モニタリング)との関係に関して調べた。本試験は各施設に付属する倫理委員会によって認可されたものであり、総ての被験者から書面でインフォームド・コンセントを得た(臨床試験識別番号NCT00678886)。
2回のグルコース変動測定値をCペプチドとの関連、すなわち、平均一日リスクレンジ(ADRR)または平均血糖変動幅(MAGE)に関して評価した。ADRRおよびMAGEは、Kovatchev et al. Diabetes Care, 29:2433-38 (2006);およびService et al., Diabetes, 19:644-655 (1970)によって記載されているように計算した。スピアマンの相関を用いて、十分なデータが得られた72名の被験者におけるCペプチドAUC、HbA1c、MAGEおよびADRRの間の関係を評価した。表2は、72名の被験者に特徴的なベースラインを示す。
CペプチドAUCとADRRおよびMAGEの双方の間には有意な負の相関があった(表3)。HbA1cとグルコース変動の両測定値の間の相関は、正の相関であり、有意であった。
Cペプチドと他の変数(例えば、MAGE、ADRRおよびHbA1c)との間の関係をさらに調べるために、CペプチドAUCに基づき被験者を三分位数に分類した。これらの結果を表4に示す。図1は、時間正規化した被刺激CペプチドAUC(nmol/L/分)の三分位数によるADRRの箱ひげ図を含む。図2は、時間正規化した被刺激CペプチドAUC(nmol/L/分)の三分位数によるADRRの箱ひげ図を含む。図1および2では、四角は25〜75パーセンタイルを表し、丸は四分位範囲の1.5倍を超える値を表す。図3では、代表的な被験者のグルコースレベルを示す。図3Aでは、三分位数1を表す被験者のグルコースレベル(ADRR=19.3、CペプチドAUC=0.43nmol/L/分)を経時的に示す。図3Bでは、三分位数3を表す被験者のグルコースレベル(ADRR=10.0、CペプチドAUC=2.58nmol/L/分)を経時的に示す。
まとめると、血糖変動は糖尿病の長期および短期合併症のリスクの上昇に関連している。NOT1DMを有する成人の一部が高い血糖変動を有し、内因性のインスリン分泌の低下に関連している。
例2
新規発症1型糖尿病を有する成人の臨床属性
NOT1DM患者は、診断後も、一般にハネムーン期間または部分的緩解期間と呼ばれる様々な期間、内因性インスリンを産生し続けることができる。ある個体が有意な量の内因性インスリンを産生しているかどうかは患者および提供者双方の注目点であり、臨床的判断を行う助けとなり得る。内因性インスリン産生の評価の現行標準は、混合食負荷試験(MMTT)に応答したCペプチド分泌であるが、これは実施上利用できない場合が多い。
新規発症1型糖尿病を有する成人の臨床属性
NOT1DM患者は、診断後も、一般にハネムーン期間または部分的緩解期間と呼ばれる様々な期間、内因性インスリンを産生し続けることができる。ある個体が有意な量の内因性インスリンを産生しているかどうかは患者および提供者双方の注目点であり、臨床的判断を行う助けとなり得る。内因性インスリン産生の評価の現行標準は、混合食負荷試験(MMTT)に応答したCペプチド分泌であるが、これは実施上利用できない場合が多い。
本例は、Cペプチドにより測定される、高い残存インスリン分泌を有するNOT1DM成人の臨床的特徴、およびMMTTに応答したより高いCペプチド分泌を相関している臨床パラメーターを調べた。また、16歳未満の患者からのデータを用いて得られたインスリン用量調節HbA1c(IDAA1C)が成人集団のハネムーン期間を定義するために有用であるかどうかも決定した。小児集団におけるハネムーンの臨床定義としては9未満のIDAA1Cが提案されている。Mortensen et al., Diabetes Care 32(8):1384-90 (2009) Epub 2009 May 12参照。
DEFEND−1からの158名の被験者を検討した。簡単に言えば、包含基準は次の通りである:年齢12〜45歳、今回の分析には18〜45歳の被験者を包含;T1DMと診断されて90日以内;BMI<32;スクリーニングシミュレーションCペプチドレベル>0.20および≦3.50nmol/L;少なくとも1つのT1DM関連自己抗体(GAD、IA2またはZnT8)陽性を登録した。
被験者は、ベースラインにおいて、標準プロトコールに従って行ったMMTT中に測定されたCペプチドレベルを有していた。Cペプチド分泌は120分の間測定し、Cペプチドの曲線下面積(AUC)を計算した。被験者はまた来院前連続7日間インスリン食を維持し、HbA1c測定値を有していた。ベースライン評価からのデータ(オテリキシズマブまたはプラセボの投与前)を用い、高、中および低Cペプチド分泌を有する被験者の人口学的特徴および疾患関連特徴を調べた。本分析は、DEFEND−1に参加し、利用可能なデータを有していた総ての成人被験者を含む。本試験は各施設に付属する倫理委員会によって認可されたものであり、総ての被験者から書面でインフォームド・コンセントを得た。
ベースラインCペプチドAUC、HbA1cおよびインスリン使用データを分析した。1日インスリン使用は、14日間のMMTT内の7日間にわたって取り込まれた被験者の総インスリン使用記録(IU/kg)の平均として計算した。CペプチドAUCは台形の法則に従って計算し、時間に関して正規化した(すなわち、AUCを120分で割った)。インスリン用量調節HbA1c(IDAA1C)は、HbA1c(%)+(4×平均1日インスリン使用[IU/kg/日])として計算した。MMTT後のベースラインCペプチドAUC(1被験者当たり1つ)を低、中または高として分類した。一元配置分散分析(ANOVA)を用いて、連続的パラメーター(すなわち、性別以外の総てのパラメーター)がCペプチドAUC群(以下、Cペプチド群)間で異なるかどうかを評価した。さらに、スピアマンの相関係数を算定して、CペプチドAUCとIDAAC、HbA1cおよび平均1日インスリン使用との関係の強さを評価した。表6に、158名の被験者のベースラインの特徴を示す。
158名の成人被験者からのデータを含めた(表6)。低、中および高Cペプチド群をそれぞれ0.5未満、0.5〜1.25および1.25を超えるnmol/L/分と定義した。平均空腹時および最大刺激Cペプチドレベルは群間で有意に異なっていた。また、平均HbA1c、1日インスリン使用およびIDAA1Cにも群間での有意差が見られた(表7)。図4A〜4C参照。IDAA1Cスコアが9未満である109名の被験者のうち、90名(83%)が0.5nmol/L/分未満のCペプチドAUCを有していた。図5参照。スピアマンの相関は、CペプチドAUCとIDAA1C、HbA1cおよび1日インスリン用量との間で逆相関を示した(r=−0.27、p<0.001;−0.16、p=0.04;−0.31、p<0.001)。
糖尿病管理合併症試験(Diabetes Control and Complications Trial)(DCCT)に基づいて定義されるβ細胞機能の保存は、空腹時Cペプチド0.08nmol/L超および刺激Cペプチド0.2nmol/Lである。これらの判定基準によれば、DEFEND−1の低Cペプチド群の患者であっても、診断90日内はβ細胞機能が保存されていた。低Cペプチド群の患者は、他の群の患者よりも高い平均1日インスリン要求およびHbA1cを有していた。患者は診断後、平均2か月で試験を受け、従って、患者の平均1日インスリン使用およびHbA1cは定常状態に達していたはずであることに留意されたい。9未満のIDAA1C値はより高いCペプチド分泌と関連していたが、群間で著しい重複が見られた。IDAA1Cは容易に計算され、Cペプチドの測定が利用できないまたは実用的でない場合にCペプチド分泌を評価するための臨床実践において使用可能である。
他の実施形態
本発明をその詳細な説明とともに記載してきたが、以上の記載は例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義されると理解すべきである。他の態様、利点および改変も以下の特許請求の範囲内にある。
本発明をその詳細な説明とともに記載してきたが、以上の記載は例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義されると理解すべきである。他の態様、利点および改変も以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (66)
- 免疫関連疾患を有する疑いのある患者を治療する方法であって、(a)前記患者において前記免疫関連疾患のバイオマーカーを同定すること;(b)前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること;および(c)前記患者において前記免疫関連疾患の前記バイオマーカーおよび病原性免疫活性の前記マーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効なクールの免疫療法を用いて治療することを含んでなる、方法。
- 免疫関連疾患を有する疑いのある患者を治療する方法であって、(a)前記患者において前記免疫関連疾患のバイオマーカーを同定すること;(b)前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること;および(c)前記患者において前記免疫関連疾患の前記バイオマーカーおよび病原性免疫活性の前記マーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効な治療クールを用いて治療することを含んでなり、前記治療クールが抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画を含み、前記抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されている、方法。
- 糖尿病を有する疑いのある患者を治療する方法であって、(a)前記患者において糖尿病のバイオマーカーを同定すること;(b)前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること;および(c)前記患者において糖尿病の前記バイオマーカーおよび病原性免疫活性の前記マーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効なクールの免疫療法を用いて治療することを含んでなる、方法。
- 糖尿病を有する疑いのある患者を治療する方法であって、(a)前記患者において糖尿病のバイオマーカーを同定すること;(b)前記患者において病原性免疫活性のマーカーを同定すること;および(c)前記患者において前記免疫関連疾患の前記バイオマーカーおよび病原性免疫活性の前記マーカーが同定された場合に、前記患者を治療上有効な治療クールを用いて治療することを含んでなり、前記治療クールが抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画を含んでなり、前記抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されている、方法。
- 免疫関連疾患患者を再治療する方法であって、前記患者が前記患者における前記免疫関連疾患のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に少なくとも1クールの免疫療法治療を受けており、
a)前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること;および
b)前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの免疫療法治療を再投与すること
を含んでなる、方法。 - 免疫関連疾患患者を再治療する方法であって、前記患者が前記患者における前記免疫関連疾患のマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画による少なくとも1クールの治療を受けており、前記抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されており、
a)前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること;および
b)前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの、前記抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画による治療を再投与すること
を含んでなる、方法。 - 糖尿病患者を再治療する方法であって、前記患者が前記患者における糖尿病のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に少なくとも1クールの免疫療法治療を受けており、
a)前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること;および
b)前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの免疫療法治療を再投与すること
を含んでなる、方法。 - 糖尿病患者を再治療する方法であって、前記患者が前記患者における糖尿病のバイオマーカーおよび病原性免疫活性のマーカーの同定の後に、少なくとも1クールの、抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた投与計画による治療を受けており、前記抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されており、
a)前記患者の活動性疾患再発の指標をモニタリングすること;および
b)前記患者において前記指標が同定された場合に、前記患者に追加クールの、前記抗CD3抗体またはそのフラグメントの投与計画による治療を再投与すること
を含んでなる、方法。 - 病原性免疫活性の前記マーカーが病原性T細胞活性である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 病原性免疫活性の前記マーカーが自己免疫活性である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 自己免疫活性の前記マーカーが自己免疫性T細胞活性である、請求項10に記載の方法。
- 前記患者が免疫関連疾患を有する、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患が自己免疫疾患である、請求項12に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患が糖尿病である、請求項12に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患が1型糖尿病である、請求項14に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患がクローン病、グレーブス病、グレーブス眼症、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患の前記バイオマーカーまたは糖尿病の前記バイオマーカーがβ細胞破壊のバイオマーカーである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- β細胞破壊の前記バイオマーカーがアミリン、グルカゴン、膵島関連タンパク質およびインスリン産生からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- β細胞破壊の前記バイオマーカーが糖耐性、グルコース変動、インスリン用量調節HbA1cまたはHbA1cである、請求項17に記載の方法。
- β細胞破壊の前記バイオマーカーがインスリン産生である、請求項18に記載の方法。
- インスリン産生の検出がCペプチドの血液または尿レベルの測定である、請求項20に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患の前記バイオマーカーまたは糖尿病の前記マーカーが膵島炎症である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患が関節リウマチであり、かつ、関節リウマチの前記バイオマーカーがフォリスタチン様タンパク質−1、C反応性タンパク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)、抗CCP抗体、血清アミロイドA、リウマチ因子、IL−6、S100、オステオポンチン、MMP−1、MMP−3、ヒアルロン酸およびコラーゲン代謝産物からなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患がグレーブス病であり、かつ、グレーブス病の前記バイオマーカーが可溶性CTLA−4である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患が乾癬であり、かつ、乾癬の前記バイオマーカーが血小板P−セレクチンまたは可溶性P−セレクチンである、請求項1または2に記載の方法。
- 自己免疫活性の前記マーカーが、自己抗体、自己抗原応答性T細胞、または特定の自己抗原特異的T細胞受容体を発現する自己反応性T細胞からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 病原性免疫活性の前記マーカーが1以上のサイトカインの異常なレベルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 自己免疫活性の前記マーカーが自己抗体の存在である、請求項26に記載の方法。
- 前記自己抗体が、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体、抗タンパク質チロシンホスファターゼ様タンパク質自己抗体(抗IA−2)、抗亜鉛輸送体自己抗体およびインスリン自己抗体からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 活動性疾患再発の前記指標がインスリン要求性の増大;HbA1cの変化;インスリン用量調節HbA1cの変化;空腹時Cペプチドの変化;糖負荷試験値の変化;異常なグルコース測定値の頻度上昇;1以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体の検出;膵島細胞抗原特異的T細胞の検出;β細胞量の減少;および血糖低下またはケトアシドーシスエピソード頻度上昇からなる群から選択される請求項5〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が(a)免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与、または(b)免疫細胞の表面上の免疫調節分子と結合する可溶性リガンドもしくは受容体またはその機能的フラグメントを含んでなる薬剤の投与を含んでなる、請求項1、3、5または7に記載の方法。
- 前記免疫調節分子が共刺激分子または共刺激分子の受容体である、請求項31に記載の方法。
- 前記免疫調節分子が、CD3複合体分子、T細胞受容体分子、CD4分子、CD8分子、CD20分子、B7分子および4−1BB分子からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、アゴニスト抗体またはそのフラグメントである、請求項31に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合フラグメントが、アンタゴニスト抗体またはそのフラグメントである、請求項31に記載の方法。
- 前記免疫療法が抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画による治療クールを含んでなり、前記抗CD3抗体またはそのフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される前記抗CD3抗体またはそのフラグメントの総量が、静脈内に投与される場合には300μg/kgを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が300μg/kgの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない、請求項1または3に記載の方法。
- 前記追加の治療クールが抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画を含んでなり、前記抗CD3抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される前記抗CD3抗体またはそのフラグメントの総量が、静脈内に投与される場合には300μg/kgを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が300μg/kgの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない、請求項5または7に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体抗原結合フラグメントがFabフラグメント、F(ab’)2フラグメントおよびscFvフラグメントからなる群から選択される、請求項2、4、6、8、36および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体またはフラグメントがキメラである、請求項2、4、6、8、36および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはフラグメントがヒト化されている、請求項2、4、6、8、36,および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはフラグメントがFcドメインを含んでなり、前記Fcドメインがグリコシル化されている、請求項2、4、6、8、36および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはフラグメントが配列番号3を含んでなる、請求項2、4、6、8、36および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはフラグメントが配列番号4を含んでなる、請求項2、4、6、8、36および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはフラグメントが配列番号3を含んでなり、さらに配列番号4を含んでなる、請求項2、4、6、8、36および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはフラグメントが配列番号1のアミノ酸位299に相当するアミノ酸位にアラニンを含んでなる、請求項2、4、6、8、36および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体がhOKT3、hOKT3γ1(Ala−Ala)、HUM291またはNI−0401である、請求項2、4、6、8、36および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはフラグメントが少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して、ATCC受託番号CRL−1621として寄託されているIgG1抗体に比べて少なくとも50%低減された結合を示す、請求項2、4、6、8、36および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはそのフラグメントが少なくとも1つのFc(γ)受容体に対して、OKT3抗体に比べて少なくとも50%低減された結合を示す、請求項2、4、6、8、36および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与計画が投与計画の少なくとも最初の3日間に増加用量の前記抗体を投与することを含んでなる、請求項2、4、6、8および36〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与計画が5日間の投与を含んでなる、請求項2、4、6、8および36〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与計画が8日間の投与を含んでなる、請求項2、4、6、8および36〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与計画が少なくとも5日間の投与であり、
1日目に前記抗体またはフラグメントが投与され、1日目と2日目の各日に投与される抗体またはフラグメントの量が0.5mg/日を超えず;
3日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、2日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.5mg未満多く;
4日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、3日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.55mg未満多く;
5日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、4日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.6mg未満多く;
5日目に投与される抗体またはフラグメントの量が2日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも0.3mg超多く;かつ
5日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、少なくとも約0.5mgである、請求項2、4、6、8および36〜48のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体またはフラグメントが少なくとも4日間の漸増日を含んでなる投与計画にわたって投与され;
漸増1日目に前記抗体またはフラグメントが約0.1mgより多く約0.5mg未満の量で投与され;
漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増1日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.5mg未満多く;
漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増2日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.55mg未満多く;
漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増3日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約0.6mg未満多く;
漸増4日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増1日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも0.3mg超多く;かつ
少なくとも1日の漸増日に投与される抗体またはフラグメントの量が少なくとも約0.5mgである、請求項2、4、6、8および36〜48のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体またはそのフラグメントが漸増1日目の少なくとも漸増1日前に投与される、請求項53に記載の方法。
- 前記抗体またはそのフラグメントが静脈内に投与される、請求項2、4、6、8および36〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはそのフラグメントが投与計画の少なくとも1日目に単回一日用量で投与される、請求項2、4、6、8および36〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはそのフラグメントが投与計画の各日に単回一日用量で投与される、請求項2、4、6、8および36〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはそのフラグメントが投与計画の少なくとも1日目に1日2回以上投与される、請求項2、4、6、8および36〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはそのフラグメントが投与計画の各日に1日2回以上投与される、請求項2、4、6、8および36〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 投与間隔が少なくとも1時間である、請求項58または59に記載の方法。
- 前記抗体またはそのフラグメントが投与計画の少なくとも1日目に一定の時間にわたって投与される、請求項2、4、6、8および36〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはフラグメントが薬学上許容される担体または希釈剤とともに投与される、請求項2、4、6、8および36〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはフラグメントが治療剤と併用投与される、請求項2、4、6、8および36〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療の結果、
前記治療の6か月後にインスリンの平均一日用量の増加が患者の投与前インスリン量の10%以下となるか;
前記治療の1年後にHbA1cが7.5%未満となるか;または
前記治療の12か月後の混合食負荷試験(MMTT)に対するCペプチド応答が前記治療前の前記患者のMMTTに対するCペプチド応答の少なくとも90%となる、
請求項3、4、7、8および36〜62のいずれか一項に記載の方法。 - インスリンの平均一日用量が50%以上増加した場合;
1以上の膵島細胞抗原に対する自己抗体が検出された場合;
膵島細胞抗原特異的T細胞が検出された場合;
β細胞量が50%以上減少した場合;または
前記治療クールの最初の投与から少なくとも2年後に前記患者における血糖低下またはケトアシドーシスエピソードの発生が1日1回以上に増えた場合
に前記患者に再投与が行われる、請求項3、4、7、8および36〜62のいずれか一項に記載の方法。 - 前記少なくとも1クールの治療が抗CD3抗体またはその抗原結合フラグメントの投与計画を含んでなり、前記抗CD3抗体またはフラグメントは少なくとも1つのFc(γ)受容体と結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621として寄託されている細胞系統ARH−77により産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて、少なくとも1つのFc(γ)受容体に対する結合が低減されており、前記治療クールにわたって、前記患者に投与される前記抗CD3抗体またはそのフラグメントの総量が、静脈内に投与される場合には300μg/kgを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量が300μg/kgの静脈内投与と生物学的に等価な値を超えない、請求項5〜8のいずれか一項に記載の方法。
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