JP2013526886A - 隠れた疾患のための電気的な標識のための診断、およびスクリーニングの方法 - Google Patents

Abstract

ヒトの患者の非可視の（潜在的な）疾患を診断する方法であって、前記方法は、（ａ）前記患者の皮膚上で別々に間隔を置かれた少なくとも２つの電極を展開させる工程、（ｂ）前記電極内で、および前記電極のまわりで確率的な信号である生体電気の信号を検知し、および記録する工程、（ｃ）前記確率的な信号を高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムを用いて、電圧対周波数スペクトルに変換する工程、（ｄ）前記患者の合成ＦＦＴレベルのグラフをベースラインＦＦＴレベルの少なくとも１つのグラフと比較する工程、および（ｅ）前記比較に基づいて非可視の（潜在的な）疾患の存在を測定する工程を含んでいる。非可視の（潜在的な）疾患のための処置レジメンを監視する方法並びにヒトの患者における内因性の確率的な生体電気信号を変調する方法も開示されている。
【選択図】図１

Description

本発明は一見すると健康な身体の組織を通って流れる内因性の生体電流の検出によって、ヒトの組織を含む動物の組織の、隠れた（潜在的な）、或いはターンオーバーした（ｔｕｒｎｅｄ ｏｖｅｒ）損傷の診断及び予後のための方法に関する、。本発明は、測定、記録、および生体内および生体の周囲の領域での生体電気のフィールド（ｆｉｅｌｄ）の分析のための方法および手順に関する。また、特に方法は、特異的に隠れた（潜在的な）病気の離散性の生体電気の特性を同定し、定義する。また、人間の内因性の生体電気信号の変調方法も含まれている。

電気生理学は、生物学的な組織へのイオンのフロー、このフローの測定を可能にする生体電気の記録技術およびそれらの関連する潜在的変化を徹底的に調べる生理機能の科学および分岐である。イオンのかかるフロー用の１つのシステムは、オーストラリアのシドニーに本部を置くＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによるパワーラブシステムである。別のシステムは、現在の譲受人であるイスラエルのペタク・チクバのライフウェイブ・メディカル・デバイシーズ・エルティーディ．からのＬｉｆｅＷａｖｅ（商標）ＢＳＴである。ＬｉｆｅＷａｖｅ（商標）ＢＳＴはまた、診断の装置として使用される場合がある。

現在の譲受人への特許文献１、特許文献２および特許文献３は、完全に本明細書において述べられるように、この開示へ組み入れられており、ＢＳＴデバイス、当該ＢＳＴデバイスが生成する双極性の波形および傷を処置する方法に関連づけられる。本明細書で述べられた内因性の生体電気の確率的な信号は、特許文献１、特許文献２および特許文献３に最初に述べられた。しかし、それらの使用の充分な範囲はその時に完全には理解されなかった。細胞外の記録の臨床応用は、特に、脳波と心電図を含む。これらの生体信号を理解するために、信号の種類、特性および統計学を理解することが必要である。

決定論的な信号は、所望のタイムスパンには正確に予測可能である。数理モデルは決定論的な信号について記述することができる。

確率的な任意の信号はその値が偶然にある要素にそれに関係している信号である。したがって、それは正確に予想することができない。ゆえに、確率的な信号について記述するために統計的な特性および確率を使用しなければならない。

実施上、生体電気信号は、しばしば、決定論的成分、確率的成分の両方がある。信号増幅の統計に関して、多くの統計学は、ランダム信号のロケーションまたは「中心」の基準として使用されてもよい。

これらは、平均を含んでおり、当該平均は時間にわたって信号の平均の振幅である。
これらはメジアンを含んでおり、当該メジアンは、サンプルにおける観察の１／２が当該メジアンより小さい値を有しており、かつ１／２が当該メジアンより大きい値を有している。メジアンは、信号の「中心」の基準としてしばしば使用される。なぜなら、メジアンは外座層にそれほど敏感ではないからである。
これらはモードを含んでおり、当該モードは信号の最も頻繁に生じる値である。
これらは最大・最小の振幅を含んでおり、それらは与えられた時間的間隔中の信号の最大値および最小値である。
これらは範囲またはピーク間振幅を含んでおり、それらは信号の最小値と最大値の間の差である。

連続時間信号対離散時間型信号に関して、独立変数が連続的な場合、信号は連続時間信号である；したがって、信号は、独立変数Ｘ（ｔ）の値の連続体のために定義される。アナログ信号は連続時間信号である。離散時間型信号は単に離散時間で定義される；独立変数は、値Ｘ（ｎ）の離散集合のみを引き受ける。

ディジタル信号は離散時間型信号である。離散時間型信号は現象を表わすかもしれない。独立変数は当該現象のために本質的に離散性である（例えばダイエット中の１日当たりカロリーの量）。他方では、離散信号は根本的な現象の連続のサンプルを表わすかもしれない。独立変数は、当該根本的な現象のために連続的である（例えば、ディジタルカメラによって捕らえられた視像は、異なる色を仮定することができる個々のピクセルで作られている）。

波形の周波数および振幅を測定する計量的手法がある。最も周知のもののうちの１つは分光分析と呼ばれる：任意の波形は、異なる波形の合計内で数学的に分解することができる。これはいわゆるフーリエ解析が行うことである；それは、異なる成分に波形を分解し、各周波数成分の振幅（パワー）を測定する。プロットされるものは周波数対パワー（振幅）のグラフである。

創傷治癒および組織再造形での直流（ＤＣ）活性についての研究に長い歴史があるが、固有周波数を備えた交流（ＡＣ）の生体電場ははるかにもっと研究されていない。

固有周波数は、疼痛、細胞代謝、細胞間の伝達および骨成長のような創傷治癒に関係していると知られていた様々な生物学的経路で検知された。しかしながら、適切な測定ツールの欠如により、組織傷害または出血において定義された周波数スペクトルを備えたＡＣの関与の決定的な証拠はなかった。特許文献４に開示されるような前記創傷に予測を供給するようにいやすか悪化するか、止められた疾病中に創傷の離散性の生体電気の特性を同定し定義する診断法に関係のある研究を行なっている間、本発明者は未知の創傷または障害のない被検者の対照群へのある異常に気づいた。これが、対照群の女性のうちの２人がそれらの生体電気の特性が得られていた時にその時間を経験していたという発見に導いた。これら２人の被検者の生体電気の特性の比較は、彼女らが互いに似ていて、対照群の残りの人とは異なることを示した、当該被験者は、創傷があった研究の被検者と同じであった。したがって、時間の経過における２人の女性の生体電気の特性は、隠れた（潜在的な）出血の離散性の生体電気の特性を提供した。

米国特許第６，３６３，２８４号明細書 米国特許第６，３９３，３２６号明細書 米国特許第６，９４１，１７３号明細書 国際出願公開第ＷＯ／２０１０／０６１２９７号パンフレット

この発見に基づいて、本発明者は、アルツハイマー型痴呆、卒中および脊椎損傷のような中枢神経系（本明細書ではＣＮＳ）疾患を含む非可視の（潜在的な）型の疾患に関係のあるさらなる研究を行なった。これが、識別する生体電気信号が、内因性の確率的な信号であるという理解へ導いた。

さらに、現在まで、潜在出血のような創傷に関連する非可視の疾患、またはＣＮＳの異常のための離散性の生体電気の特性に基づいた診断法は、医療分野で思い切ってなされていない。

したがって、前記疾病に予測を供給するように非侵襲性の方法を使用するので、隠された（潜在的な）疾患の離散性の生体電気の特性を同定し定義する診断法のニーズがある。また、人間の内因性の生体電気信号の変調方法も含まれていると便利である。

本発明は隠れた（潜在的な）疾患の離散性の生体電気の特性を同定し、かつ定義してそのような条件を予測する診断法、並びにヒトの内因性の生体電気の信号の変調のための方法である。

本発明の教示によれば、ヒトの患者内での非可視の（潜在的な）疾患を診断する方法が提供され、前記方法は（ａ）患者の皮膚上で別々に間隔を置かれた少なくとも２つの電極を展開させる工程を含み；前記方法は（ｂ）電極の、およびその電極のまわりで生体電気の信号を検知する工程、および記録する工程を含み；前記方法は（ｃ）生体電気の信号をグラフに変換する工程を含み；前記方法は（ｄ）患者の合成のグラフを正常な健康な人間のベースラインの少なくとも１つのグラフと比較する工程を含み；及び前記方法は（ｅ）前記比較に基づいて非可視の（潜在的な）疾患の存在を測定する工程を含む。

本発明のさらなる教示によれば、前記電極の展開は、患者の脚の部分上である。

本発明のさらなる教示によれば、検知および生体電気の信号の記録は確率的な信号の検知および記録として実行される。

本発明のさらなる教示によれば、工程ｌ（ｃ）およびｌ（ｄ）は次のように実行される、すなわち（ａ）高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムを用いて、確率的な信号を電圧対周波数スペクトルに転換する工程；及び（ｂ）患者の合成のＦＦＴレベルの患者のグラフと、正常な健康な人間のベースラインＦＦＴレベルの少なくとも１つのグラフとを比較する工程である。

本発明の教示によれば、ヒトの患者内での非可視の（潜在的な）疾患を診断する方法が提供され、前記方法は（ａ）患者の皮膚上で別々に間隔を置かれた少なくとも２つの電極を展開させる工程を含み；前記方法は（ｂ）電極の、およびその電極のまわりで第１の確率的な信号である第１の生体電気の信号を検知する工程、および記録する工程を含み；前記方法は（ｃ）高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムを使用して、前記第１の確率的信号を第１の電圧対周波数スペクトルに変換する工程を含み；前記方法は（ｄ）患者のためのベースラインＦＦＴレベルとして合成ＦＦＴレベルのグラフを確立する工程を含み；前記方法は（ｅ）処置レジメンを投与する工程を含み；前記方法は（ｆ）時間の所定の経過の後に電極を再配置させる工程を含み；前記方法は（ｇ）電極の、およびその電極のまわりで第２の確率的な信号である少なくとも第２の生体電気信号を検知する工程、および記録する工程を含み；前記方法は（ｈ）高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムを使用して、前記第２の確率的信号を第２の電圧対周波数スペクトルに変換する工程を含み；前記方法は（ｉ）患者のベースラインＦＦＴレベルとして合成ＦＦＴレベルのグラフを確立する工程を含み；及び方法は（ｊ）比較に基づいた処置レジメンの結果を測定する工程を含む。

本発明のさらなる教示によれば、工程６（ｆ）〜工程６（ｊ）が所定の時間テーブルにしたがって繰り返される。

また本発明の教示によれば、人間の内因性の生体電気の確率的な信号の振幅を変調する方法が提供され：前記方法は（ａ）人体の上でヒトの皮膚と接触して別々に置かれた少なくとも２つの電極を展開させる工程を含み；前記方法は（ｂ）電極間の生体電気の確率的な信号の経皮的なフローを外部的に引き起こす工程を含み；ここで、生体電気の確率的な信号には人体によって生成された双極性の電圧波形を充分に模倣する双極性の電圧波形を有する。

本発明のさらなる教示によれば、工程７（ａ）および７（ｂ）の実行により内因性の生体電気の確率的な信号の振幅を増加させることが提供される。

本発明は、添付図面を参照して本明細書にあくまでも一例として記述される。

図１は健全な脚上の電極の配置を示す。 図２は健康な被験者のためのＦＦＴレベルベースラインのグラフである。 図３は時間中の健康な被験者のＦＦＴレベルベースライン、および２人の女性の隠れた出血のためのＦＦＴレベルのグラフである。 図４は健康な被験者のＦＦＴレベルベースライン、慢性の創傷（ＣＮＳの異常のない）を備えた被験者のＦＦＴレベル、および慢性の創傷であるが診断された中央の神経系疾患を備えた被験者のＦＦＴレベルのグラフである。 図５は健康な被験者のためのＦＦＴレベルベースライン、アルツハイマー型痴呆の患者のＦＦＴレベルおよび脳卒中を持った患者のＦＦＴレベルのグラフである。 図６Ａは脊髄損傷を有する被検者の腕の上で測定されたＦＦＴレベルのグラフである。 図６Ｂは脊髄損傷を有する同じ被検者の脚の上で測定されたＦＦＴレベルのグラフである。 図７Ａは多発性硬化症を有し、および創傷の近くで測定された慢性の創傷を有する第１の患者のＦＦＴレベルのグラフである。 図７Ｂは対側の健全な脚上で測定された図７Ａの患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。 図８Ａは多発性硬化症を有し、および創傷の近くで測定された慢性の創傷を有する第２の患者のＦＦＴレベルのグラフである。 図８Ｂは対側の健全な脚上で測定された図８Ａの患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。 図９Ａは脳卒中を患った、および創傷の近くで測定された慢性の創傷を有する第１の患者のＦＦＴレベルのグラフである。 図９Ｂは対側の健全な脚上で測定された図９Ａの患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。 図１０Ａは脳卒中を患った、および創傷の近くで測定された慢性の創傷を有する第２の患者のＦＦＴレベルのグラフである。 図１０Ｂは対側の健全な脚上で測定された図１０Ａの患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。 図１１Ａは糖尿病性神経障害を有し、および創傷の近くで測定された慢性の創傷を有する患者のＦＦＴレベルのグラフである。 図１１Ｂは対側の健全な脚上で測定された図１１Ａの患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。 図１２は手術前の全身麻酔の投与前後の患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。 図１３は手術前及び手術中の全身麻酔の投与後に患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。 図１４は手術前及び手術中の脊椎麻酔の投与後に患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。 図１５は手術前及び手術中の局所麻酔の投与後の患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。

本発明は、隠された（潜在的な）疾患の離散性の生体電気の特性、およびヒトの内因性の生体電気信号の変調のための方法を同定し定義する診断法に関する。

本発明によって隠された（潜在的な）病気の離散性の生体電気の特性を同定し定義する診断法の原理および動作は、添付の図面および明細書を参照して一層よく理解され得る。

導入を介して、身体内での生体電気のフローは、多くの生理的・病態生理学の状態において主要な役割を果たしている。出血に関連した組織傷害中に、「負傷電流」として知られる直流の生体電気が創傷のまわりで起きる（あるいは生成される）。固有周波数に特徴づけられた内因性の交流（ＡＣ）または確率的な（ランダム）電流は、主として医学の分野での神経のアクションに帰する。

上述のとおり、本明細書で述べられた内因性の生体電気の確率的な信号は、特許文献１、特許文献２および特許文献３に最初に述べられた。しかし、それらの充分な使用範囲はその時に完全には理解されなかった。したがって、本発明者および同僚は、診断方法に関する彼らの研究の出発点としてＬｉｆｅＷａｖｅ（商標）ＢＳＴの開発およびテストの間に得られた知識ベースを使用した。当該診断方法は、健康な被験者と比較して、慢性的な創傷と急性の創傷をもつ患者に特異的な離散的な交流信号の呈示をヒトにおいて同定された特許文献４に開示されとおりの創傷に予測を提供するような、いやすか悪化するか、止められた疾病中に、創傷の離散性の生体電気の特性を同定し定義する。対側の脚の非創傷側で出血を伴う創傷が存在する同じ患者の創傷において、同時に交流測定を行なった。その後、周波数スペクトルへのこれらの確率的な信号を変形するためにアルゴリズムを活性化し、創傷のまわりで、および対側の非創傷側で同じ信号・パターンが存在することを知った。これらの離散性の微小電流信号は、０．１−１０００Ｈｚ（マイクロボルトに対してナノボルトの振幅レンジ）の範囲内の特有の周波数線図を表示する。更に、慢性の創傷のデブリドマンによって引き起こされた急性損傷状態中に得られた創傷の生体電気の記録は、１０００Ｈｚを超過する周波数パターンを備えた瞬間の確率的な信号（急性の創傷のまわりで、および同じ患者の対側の健全な脚上で同時に起きた信号）を明らかにした。

これらの発見は、確率的共振が創傷治癒プロセスに関係しているかもしれないことを示す。上述されるように、これらの確率的な信号は米国特許第６，３６３，２８４号、第６，３９３，３２６号および第６，９４１，１７３号に最初に述べられた。これらの特許は、ＬｉｆｅＷａｖｅ（商標）ＢＳＴ装置および当該装置が生成する双極性の電圧波形に関する。この双極性の電圧波は、人体によって生成された双極性の電圧波形を実質的に模倣するとして、本明細書に記載し請求した。

神経生理学と治療上の見地から、この作用は、創傷に関連した確率的な信号が創傷と神経系の間の神経性の「クロストーク」に関連づけられるかもしれないし、創傷治療の標的として役立つかもしれないことを示唆する。

創傷治癒および組織再造形での直流（ＤＣ）についての研究に長い歴史があるが、固有周波数を備えた交流（ＡＣ）の生体電場はまったく研究されていない。

固有周波数は、疼痛、細胞代謝、細胞間の連通（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）および骨成長のような創傷治癒に関係していると知られていた様々な生物学的経路で検知された。しかしながら、適切な測定ツールの欠如により、定義された周波数スペクトルを備えた確率的な生体電気信号の関与の決定的な証拠はなかった。

知覚神経が組織修復に重要な役割を演ずるかもしれないという蓄積する証拠がある。ほとんどのこれらの研究は動物上で行われているが、ヒト創傷治癒での知覚神経活発化の効果はほとんど未探検のままである。

直観的に、雑音は信号検出を妨害しているであろうが、コンピューターモデルから人体実験までの幅広い研究は、感覚性ニューロンに直接提示された低レベルの機械的雑音か電気的雑音が弱い刺激を検知するそれらの能力をかなり増強することができることを実証した。感覚性性能を改善する雑音のこの現象は確率共振と称される。

初老の成体の下肢への雑音の局所的な電気刺激が、知覚神経の刺激の全体にわたって体位性の制御および触覚感度を改善するかもしれないことが示された。確率共振は、糖尿病性神経障害を持った患者の感覚を増強し、分子・細胞のレベルで組織修復に影響するかもしれない。

我々は、治癒することが困難な創傷（標準的な治療、高度な治療及び何年にもわたる複雑な治療でさえもあらがう）を処置するための原理の証明について、確率的な電気刺激を使用して報告した。当該処置は、０から１０００Ｈｚのパワーおよび０．３ｍＡ／ｃｍ^２の電流密度のほとんどをもつ確率的な電気的雑音（「ホワイト」ノイズ）を送信するＢＳＴ（生体電気信号治療）デバイスによって適用された。６０日連続した処置の後、創傷表面積は８２．５％（ＳＤ＝２５．２％）の全平均閉鎖レートにまで減少した。この開いた標識の観測上のケース・シリーズは、創傷治癒における確率共振の可能な役割の最初の適応だった。

研究の目的は、固有周波数成分の発信特性がヒトの損傷した組織のまわりで存在するかどうか解明することであった。それらは、慢性の治癒していない創傷に隣接している周波数の特定のスペクトルに関連した離散性の確率的なキューを同定し、これらの確率的なキューが患者のこの群に特有かどうかを判断する。

この目的のために、研究者は、制御データとして使用される損傷していない組織についての測定と共に、損傷した組織及び損傷していない組織の両方の生体電気記録を、同じ群の患者に対して残した。

生体電気の記録については、研究者は損傷した皮膚の内側の脊椎を横切って近位と遠位の両方の側で２つの電極を固定した。また、信号は第３のグランド電極に対して測定された。記録された確率的信号の特異性を増幅するために、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムが使用された。この信号処理方法によって、研究者は、０．１〜１０００Ｈｚで設定されたフィルタ内の振幅（電圧）及び／又は周波数への有意差を備えた離散的信号のプロファイルを描くことができた。

生体電気の測定のベースラインレベルを確立するために、健康な被験者（創傷はない）の群が補充された。また、彼らの平均ＦＦＴレベルのグラフは最小の振幅レベル（すなわちベースラインレベル）として役立った。

損傷を受けた組織における内因性の電気的な周波数の役割をテストするために、発明者は、ターゲット母集団として慢性の創傷を持った患者で電気測定を行った。慢性の創傷は、治療の非前進相に閉じ込められ、組織回復のシーケンシャルの段階を進むことができない。急性の治癒創傷と比較して、研究により、メタロプロテナーゼ阻害剤及び増殖因子活性の下がったレベルなど、それらの生化学的特徴、分子の特徴及び機械論的特徴においてヒトの慢性の創傷が異なることが示された。したがって、時間でダイナミックに変化する急性の創傷と異なり、慢性の創傷は、比較的安定していると考えることができ、それらの平均フィールド特性の例をこのように提供することができる。かなり示された慢性の創傷のまわりの平均電気計測は、健康な被験者内でのベースライン測定を超える著しく高い振幅（電圧）を示した。これらの確率的な信号は、０．１〜１０００Ｈｚの範囲内の平均電気周波数スペクトルによって特徴づけられた。この信号の平均最大電圧（Ｖｍａｘ）は、０．１〜５０Ｈｚ（環境上の電気的な放射と見なされる周波数範囲）の範囲において見出された。前記信号は、約１０００Ｈｚで検知された、約７ｎＶの最小電圧（Ｖｍｉｎ）まで指数関数的に減少した。健康な被験者のベースライン群におけるかかる信号の著しく弱い／欠如した振幅により、われわれは、この離散信号が慢性の創傷に特有であることを確認した。

創傷のまわりで検知された固有信号が創傷部位に特有であることを確認するために、発明者は、同じ患者の対側の健全な脚上の同じ測定を同時に行なった。興味深いことに、発明者は、創傷のまわりで存在する確率的な波形が対側の害されていない器官に記録された信号の同じ電気的な周波数スペクトルおよび振幅とオーバーラップしたのと同じ患者において見出した。本発明者は、慢性の創傷を持った患者において見出される離散性の確率的な信号が身体への全身性のパラメーターとしてまた役立ち得ると推定した。これらの統計的に有意な結果は、慢性の創傷が全身的な属性を備えた局所の組織損傷として研究され得る可能性を強調する。

更に、麻酔をかけられた患者（知覚神経の封鎖状態）の予備的な電気的な記録は、切開、すなわち急性の創傷中に、発明者がかなり弱い振幅（ベースラインレベルのあたり）で確率的な信号を検知し、神経又は神経損傷が急性損傷中に確率的な信号伝達に係り得ることを検知した。

中枢神経系における定義された特定の電気的周波数の存在は、医学において充分に立証され、これらは脳活動の監視および研究での基本的な標識である。疼痛に関する研究にもかかわらず、組織傷害のような他の辺縁の不調における電気的な周波数の役割は、はるかに研究されていない。

慢性の創傷患者における全身性の信号の存在の発見は、全身的なレベルで創傷治癒の病態生理学上の新しい病識を提供する。臨床的なプラクティスに関連して、慢性の創傷の実験および臨床分類の両方が、まだ創傷のケアのニーズを満たさない。結果は、プロセスを評価するために、電気的な周波数スペクトルがポテンシャルの神経生理学のディスクリプタと考えられるかもしれないことを示唆している。当該プロセスは、慢性の創傷治癒と治癒のエンドポイントに影響を与えそうである。慢性創傷と急性創傷への神経系の可能な関与に関する発見は、さらに調査されるべきである。それらの研究は、身体の信号でオーバーラップする組織傷害のまわりの電気的な周波数を解明する。

驚くべきことに、別個の離散的信号を備えたサンプルは、健康な被験者内で同定された。これらの被検者の記録の調査は、これらの離散的信号がそれらの時間に健康な女性に特有であることを明らかにした。

この発見に基づいて、本発明者は、アルツハイマー型痴呆、卒中、脊椎損傷、多発性硬化症、糖尿病性神経障害などの中枢神経系（本明細書ではＣＮＳ）疾患を含む非可視の（潜在的な）型の疾患に関係するさらなる研究を行なった。

ここで図面に戻ると、図１は、患者の脚（６）上の電極（２）および（４）の配置を示す。電極は、ついで少なくとも記録し、好ましくは電極によって検知された電子信号をフィルタにかけるための装置（８）との生体電気的な連通（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）をしていることである。脚は電極の配置のための好ましいロケーションであるが、検知される、本発明の方法に使用された信号が、本来全身性であり、身体の実質的に任意の部分で、ある程度検知され得ることは注目されるべきである。

図２は、対照群における健康な被験者の平均ＦＦＴレベル（２０）のグラフである。このグラフは、ベースラインのグラフとして使用され、非可視の疾患のＦＦＴレベルがこれと比較される。

図３は、対照群から健康な被験者のベースラインＦＦＴレベル（２０）と比較した月経出血の２人の女性のＦＦＴレベル（３０）および（３２）のグラフである。

信号は、対照群と比較してかなり異なる。しかしながら、２本の曲線（３０）および（３２）に対する振幅が異なる一方で、曲線の形態は非常に類似しており、月経出血を示し得る。これはしたがって、明らかに健康な個人における隠れた出血を診断する方法のための基準を提供する。

図４は研究からいくつかのバックグランドを提供しており、当該研究が本発明へと導いた。研究者は創傷で研究を始めて、創傷を持ったＣＮＳの相互作用を示したかった。ここで、慢性の創傷とＣＮＳの併発症をもつ被検者のための平均ＦＦＴレベルのためのベースラインが示され、測定が創傷（曲線４０）のまわりで取られ、慢性の創傷をもつがＣＮＳの併発症を伴う被検者のための平均ＦＦＴレベルが示され、測定が対側の脚（曲線４２）上で取られ、ＣＮＳの異常をもつが創傷のない患者の健康な皮膚上で平均ＦＦＴレベルが取られ（曲線４４）、および創傷をもつがＣＮＳ併発症のない被検者のための平均ＦＦＴレベルが創傷（曲線４６）のまわりで取られた。

慢性の創傷、およびＣＮＳの併発症をもつ被検者が、慢性の創傷をもつがＣＮＳの異常のないＦＦＴレベル（４６）と比較して、減少したＦＦＴレベル（４０）をもつことは容易に認識される。これは、創傷へのＣＮＳの役割に関する最初の現れであった。次の工程で、発明者は、創傷のないＣＮＳの異常をもつ被検者を使って、図５に関して開示される群内（脳卒中との比較におけるアルツハイマー）内で新たな違いを見出した。

図５のグラフは、任意の創傷を有していない患者のＦＦＴレベルを示す。この群は、当初、慢性の創傷およびＣＮＳの異常を有していた人々への対照群として使用された。痴呆（これらのケースはアルツハイマー型痴呆である。（本明細書ではＡＤという）の患者が、脳卒中をもつ患者のＦＦＴレベル（５２）と比較してかなり高いＦＦＴレベル（５０）を示すことが、このグラフから容易に理解される。両方とも健康な被験者のベースラインＦＦＴレベル（２０）と異なっている。興味のある結果は、ＡＤのケースである。

本発明者らは、自らが内因性の確率的な信号を同定したと主張し、同定された健康なベースライン状態からのその信号の分散が人体の健康な状態を示す。本発明者らは、この内因性の確率的な信号に基づく本発明の測定法が次のものに（制限しない実施形態によって）使用され得ることを示唆する：

１． ニューロンの虚血の初期段階の診断および予後。これらは限定されないが、脳内の組織損傷、アルツハイマー、パーキンソン、卒中、多発性硬化症、癲癇、うつ秒、ＡＬＳ（末梢ではあるが、神経損傷）、対麻痺および糖尿病性神経障害など神経細胞の虚血に関係していると知られている。および
２． 処置レジメンの最中および後の両方で、患者への、医薬品を含む治療効果を監視するための標識として。

図６Ａおよび図６Ｂは、可視の創傷を有していなかったが、脊髄を損傷した２人の被検者のＦＦＴレベルのグラフを示す。図６Ａで示されるＦＦＴレベル（６０ａ）および（６２ａ）は、患者の腕の上で測定された。それは脊髄損傷のレベル以上あった。図６Ｂで示されるＦＦＴレベル（６０ｂ）および（６２ｂ）は、患者の脚上で測定された、それは脊髄損傷のレベル未満だった。

脊髄損傷上で取られた図６ＡのＦＦＴレベル（６０ａ）および（６２ａ）が非常に高いことは注目されるべきである。実際、これらのＦＦＴレベルは、研究中に見出された最も高いＦＦＴレベルの一つであった。対照的に、期待されたとおり、脊髄損傷下で取られた図６ＢのＦＦＴレベル（６０ｂ）および（６２ｂ）は、比較すればはるかに低い。

上記の研究に基づいて、中央または周辺神経系疾患の予後並びに患者の非可視の内出血または他の障害を検知する本発明の方法も、開発されていた。本発明の方法は、所定のタイムテーブルにしたがって追跡される疾患の予測に対する様々な治療の効果の監視のために使用することができる。

かかる方法は、信号（グラフ）が「正常な」曲線に近づいているか、さもなければ、患者の状態の変化を他の方法で示すか否かを測定するために、処置レジメン中に、折々生成された後のグラフとの比較に使用することができる最新のベースラインの確立により、処置の効果を監視するために使用され得る。

研究の一部として、一旦ベースラインデータが確立されると、慢性の創傷を持ったそれらの患者は治療され、進行が追跡された。処置は、ＬｉｆｅＷａｖｅ（商標）ＢＳＴ（生体電気の信号治療）装置で行われ、メーカーの指示によって使用された。

図７Ａ〜図１１Ｂのグラフは、ＣＮＳの併発症を備えた慢性の創傷を有していた５人の患者のためのＦＦＴレベルを示す。図４のグラフは、異なる群の平均のベースライン生体電気信号の測定を示しているが、これらのグラフは慢性の創傷の処置中に追跡された個々の患者のためのＦＦＴレベルを示す。驚くべきことに、発明者は、処置の終わりまでに対側の脚に記録されたＦＦＴレベルの増加に気づいた。

具体的には、図７Ａおよび７Ｂは、多発性硬化症と慢性の創傷を有する最初の患者のためのＦＦＴレベルのグラフを示す。図７Ａのグラフは、ベースラインＦＦＴ（７０）から処置の７日のＦＦＴレベル（７４）までのＦＦＴレベルの変化がほとんどなかったことを示す。しかしながら、図７Ｂのグラフは、ベースラインＦＦＴレベル（７０´）から処置の４日目のＦＦＴレベル（７２´）への著しい増加があり、および処置の７日目のＦＦＴレベル（７４´）のさらなる増加が対側の健全な脚上のＦＦＴレベルであったことを示す。

図８Ａ及び図８Ｂは、多発性硬化症と慢性創傷を有する第２の患者のＦＦＴレベルのグラフである。ここでまた、図８Ａのグラフは、ベースラインＦＦＴ（８０）から処置の４日目のＦＦＴレベル（８２）までＦＦＴレベルの変化をほとんど示さない。しかしながら、図８Ｂのグラフは、ベースラインＦＦＴレベル（８０´）から処置の４日目のＦＦＴレベル（８２´）まで、対側の健全な脚上のＦＦＴレベルの著しい増加があったことを示す。

図９Ａおよび９Ｂは、発作に苦しみ、慢性の創傷を有している第１の患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。再び、図９ＡのグラフはベースラインＦＦＴ（９０）から処置の４日目のＦＦＴレベル（９４）と１５日目のＦＦＴレベル（９２）までＦＦＴレベルの変化がほとんどなかったことを示す。しかしながら、図９ＢのグラフはベースラインＦＦＴレベル（９０´）から、４日目のＦＦＴレベル（９２´）まで、及び１５日目のＦＦＴレベル（９４２´）まで対側の健全な脚上にＦＦＴレベルの連続した増加があったことを示す。

図１０Ａおよび１０Ｂは、発作に苦しみ、慢性の創傷を有している第２の患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。ここで、再び、図１０ＡのグラフはにベースラインＦＦＴ（１００）から、３１日目のＦＦＴレベル（１０２）までＦＦＴレベルの変化をほとんど示さない。しかしながら、図１０ＢのグラフはベースラインＦＦＴレベル（１００´）から処置の３１日目のＦＦＴレベル（１０２´）まで、ＦＦＴレベルの著しい増加が対側の健全な脚上にあったことを示す。

図１１Ａおよび１１Ｂは、糖尿病性神経障害と慢性の創傷を有している患者のためのＦＦＴレベルのグラフである。再び、図１０ＡのグラフはベースラインＦＦＴ（１１０）から、処置の６日目のＦＦＴレベル（１１２）までＦＦＴレベルの変化をほとんど示さない。しかしながら、図１１ＢはベースラインＦＦＴレベル（１１０´）から処置の６日目のＦＦＴレベル（１１２´）まで対側の健全な脚上にＦＦＴレベルの増加が存在することを示す。

上述した処置時間が様々なテストのセッションにわたる曲線の振幅の変化が乏しいことが示されるような創傷における治癒治療が始まるには充分に長くはないが、注目されるべきである。しかしながら、劇的にここに示されたように、人体によって生成され、健全な脚で測定された内因性の生体電気の確率的な信号は、最新の方法の確率的な生体電気の信号の適用によって既に変調されていた。

これらの発見は、ＬｉｆｅＷａｖｅ（商標）ＢＳＴ装置によって生成され、かつ特許文献１、特許文献２および特許文献３に記載されたような実質的に内因性の生体電気の確率的な信号を模倣する確率的な生体電気の信号の適用が、ヒトの内因性の生体電気の確率的な信号の振幅を増加し、その内因性の生体電気の確率的な信号は、皮膚上で測定されるＦＦＴレベルが表すように、正常に働かないレベル示す。内因性の生体電気の確率的な信号の増加は、患者のＦＦＴレベルの振幅の増加によって表わされる。これは、ＣＮＳと痴呆の疾患の処置に関して特に興味深く、脳からの内因性の生体電気の確率的な信号の増加は、治癒の徴候であり得る。

この発見は、したがって、ヒトの内因性の生体電気の確率的な信号の振幅を変調する方法のための基準を提供する。前記方法は、患者の上で別々に置かれた少なくとも２つの電極を展開させることを含む。ついで、電極間の生体電気の確率的な信号の経皮的なフローを外部的に引き起こす。上述されるように、本発明の生体電気の確率的な信号は、特許文献１、特許文献２および特許文献３に完全に述べられ、請求されるように、身体によって生成された双極性の電圧波形を充分に模倣する双極性の電圧波形としてＬｉｆｅＷａｖｅ（商標）ＢＳＴ装置によって生成され得る。ＬｉｆｅＷａｖｅ（商標）による本発明の生体電気の確率的な信号の生成は、あくまでも限定されない実施形態として意図されてこと、およびそのような発生をし得る任意の装置が本発明の範囲内にあることは注目されるべきである。

これらの研究の結果の結果をよりよく理解し、かつ測定されている内因性の生体電気の確率的な信号が脳から始まることをさらに証明するために、本発明者らは全身及び局所の両方である麻酔の投与前後に手術中の患者からデータを集めた。図１２〜１５のグラフはそれらの発見を示す。

具体的には、図１２は、研究のこの段階のためのベースラインデータとして役立った慢性の創傷のまわりで記録された内因性の生体電気の確率的な信号のＦＦＴレベルのグラフである。曲線（１２０）は全身麻酔投与前のＦＦＴレベルであり、曲線（１２２）は全身麻酔の投与後のＦＦＴレベルである。全身麻酔の投与後にＦＦＴレベルの信号の振幅の著しい低下に注意することは重要である。これは、これらの内因性の生体電気の信号が神経性であり、脳に由来するという兆候である。

図１３は、無傷の皮膚に以前に記録された内因性の生体電気の確率的な信号のＦＦＴレベルのグラフであり、外科的切開前及び患者が全身麻酔下であった間の外科的切開中に記録された。曲線（１３０）（それは曲線（１３２）および（１３４）によってほとんど隠される）は、麻酔の投与前のＦＦＴレベルであり、曲線（１３２）は全身麻酔の投与後のＦＦＴレベルであり、曲線（１３４）は切開中のＦＦＴレベルである。グラフは、内因性の生体電気の信号のＦＦＴレベルが外科手術によって著しく変更されなかったことを実証するものである。したがって、これらの信号は神経細胞性で（脳または脊髄に由来するかもしれない）、患者が全身麻酔下にある場合、切開（組織傷害）中に影響されない。

図１４のグラフは、患者が脊椎麻酔下にあった間に、外科手術切開の前、およびその切開中に無傷の皮膚に記録された内因性の生体電気の信号のＦＦＴレベルを示す。
麻酔の投与前のＦＦＴレベルの曲線は、曲線（１４２）および（１４４）によってほとんど隠される。曲線（１４２）は、脊椎麻酔の投与後のＦＦＴレベルであり、曲線（１４４）が切開中のＦＦＴレベルである。このグラフは、また、内因性の生体電気の信号のＦＦＴレベルが外科手術によって著しく変化しないことを示しており、それによって、これらの信号は神経細胞性で、組織傷害中に影響されないことを裏付けている。

さらなる測定として、本発明者らは、患者が局所麻酔下にある間に、外科手術の前、および切開中に無傷の皮膚に記録された内因性の生体電気の信号のＦＦＴレベルを記録した。図１５のグラフはそれらの測定の結果である。曲線（１５０）（それは曲線（１５４）によってほとんど隠される）は局所麻酔の投与前に内因性の生体電気の信号のＦＦＴレベルであり、障害の存在を示す。曲線（１５２）は局所麻酔の投与後の内因性の生体電気の信号のＦＦＴレベルである。減少したＦＦＴレベルは、麻酔による内因性の生体電気の信号の鎮静を示すように見える。曲線（１５４）は、切開中の内因性の生体電気信号のＦＦＴレベルである。当該グラフは、内因性の生体電気信号のＦＦＴレベルが外科手術によって著しく変更した（引き金となった）ことを示す。このグラフは、また内因性の生体電気信号のＦＥＴレベルが神経細胞の信号であることを裏付ける。

本発明の方法が非可視障害の診断および処置レジメンの監視のためにすべてのレベルにおいて医師にとって有益であることは注目されるべきである。これは、一般的に最外部の出血で負傷した人を最初に処置する第１のレスポンダー（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）にさえも真実である。本発明の方法は、今、重篤な非可視障害をもつこれらの患者を同定するための能力を提供するものであり、かつそれらの損傷にもっとも適した方法で治療する。

上記の記載は単に例として役立つように意図され、他の多くの実施形態が、本発明の精神及び範囲内で可能なことが認識されるであろう。

Claims (10)

1. ヒトの患者の非可視の疾患を診断する方法であって、
   （ａ）前記患者の皮膚上で別々に間隔を置かれた少なくとも２つの電極を展開させる工程；
   （ｂ）前記電極内で、および前記電極のまわりで生体電気の信号を検知し、および記録する工程；
   （ｃ）前記生体電気の信号をグラフに変換する工程；
   （ｄ）前記患者の合成のグラフを正常な健康な人間のベースラインの少なくとも１つのグラフと比較する工程；および
   （ｅ）前記比較に基づいて非可視の（潜在的な）疾患の存在を測定する工程
   を含んでなるヒトの患者の非可視の疾患を診断する方法。
2. 前記電極を展開させる工程が前記患者の脚の領域で展開する請求項１記載の方法。
3. 前記生体電気の信号を検知し、および記録する工程が確率的な生体電気信号の検知および記録として実行する請求項１記載の方法。
4. 前記確率的な生体電気の信号を検知し、および記録する工程が確率的な生体電気の信号の検知および記録として実行される請求項３記載の方法。
5. 工程ｌ（ｃ）およびｌ（ｄ）は、
   （ａ）高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムを用いて、前記確率的な信号を電圧対周波数スペクトルに変換する工程、及び
   （ｂ）患者の合成のＦＦＴレベルのグラフと、正常な健康なヒトのベースラインＦＦＴレベルの少なくとも１つのグラフと比較することである請求項３記載の方法。
6. 患者の非可視の疾患を診断する方法であって、
   （ａ）前記患者の皮膚上で別々に間隔を置かれた少なくとも２つの電極を展開させる工程、
   （ｂ）前記電極内で、および前記電極のまわりで第１の確率的な信号である第１の生体電気信号を検知し、および記録する工程、
   （ｃ）高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムを使用して、前記第１の確率的信号を第１の電圧対周波数スペクトルに変換する工程、
   （ｄ）前記患者のためのベースラインＦＦＴレベルとして合成ＦＦＴレベルのグラフを確立する工程、
   （ｅ）前記処置レジメンを投与する工程、
   （ｆ）時間の所定の経過の後に前記電極を再展開させる工程、および
   （ｇ）前記電極内で、および前記電極のまわりで、少なくとも第２の確率的な信号である第２の生体電気の信号を検知し、および記録する工程を含み、
   前記方法はさらに、
   （ｈ）高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アルゴリズムを使用して、前記第２の確率的信号を第２の電圧対周波数スペクトルに変換する工程、
   （ｉ）前記患者のベースラインＦＦＴレベルと合成ＦＦＴレベルのグラフとを比較する工程、および
   （ｊ）前記比較に基づいた処置レジメンの結果を測定する工程
   を含んでなる患者の非可視の疾患を診断する方法。
7. 工程６（ｆ）〜６（ｊ）は所定のタイムテーブルにしたがって繰り返される請求項６記載の方法。
8. ヒトの内因性の生体電気の確率的な信号の振幅を変調する方法であって、前記方法は、
   （ａ）ヒトの皮膚表面に接触して別々に置かれた少なくとも２つの電極を展開する工程と、
   （ｂ）電極間の生体電気の確率的な信号の経皮的なフローを外部的に引き起こす工程を含み、
   前記生体電気の確率的な信号は、ヒトの身体によって生成された双極性の電圧波形を実質的に模倣する双極性の電圧波形を有してなる
   ことを特徴とするヒトの内因性の生体電気の確率的な信号の振幅を変調する方法。
9. 工程７（ａ）および７（ｂ）の実行により内因性の生体電気の確率的な信号の振幅を増加させる工程をさらに含む請求項８記載の方法。
10. 前記生体電気の確率的な信号は、身体によって生成された神経性の電圧波形を実質的に模倣する双極性の電圧波形を有する請求項８記載の方法。

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