CN102497806A - 诊断和筛选潜在疾病的电子标记物的方法 - Google Patents

Abstract

一种诊断在患者体内非可见（隐性）疾病的方法，所述方法包括：（a）在患者皮肤上配置至少两个相互隔开的电极；（b）检测并记录所述电极及其周围的一生物电信号，所述生物电信号是一随机信号；（c）使用快速傅里叶变换（FFT）算法将所述随机信号转换为一电压与频率的关系光谱；（d）将比对患者的快速傅里叶变换产生值图形与至少一幅快速傅里叶变换基线值（baselineFFTlevel）图进行比对；以及（e）基于所述比对，确定非可见（隐性）疾病的现状。还公开了用于监测非可见（隐性）疾病的治疗方案的方法，以及用于调制人体内源性生物电随机信号的振幅的方法。

Description

诊断和筛选潜在疾病的电子标记物的方法

背景技术

本发明涉及一种通过探测流经健康身体组织表面的内源性生物电流来诊断和预后动物组织（包括人体组织）的潜在（隐形）损伤，或改造的方法。本发明涉及一种测量、记录和分析生物体体内及其周围的生物电场的方法，尤其涉及一种识别和定义特殊潜在（隐性）疾病的离散生物电线谱（discrete bioelectrical profile）的方法。还包括一种调制人们体内内源性生物电信号的方法。

电生理学是一门研究生物组织内离子电流的学科和生理学分支，是一种可测量所述电流及其相关的电势变化的生物电记录技术。这种离子电流系统之一，是总部设于澳大利亚悉尼的埃德仪器公司（ADInstruments）的PowerLab系统。另一系统是目前受让人为以色列佩塔提克瓦（Petach Tikva）的莱维高科技医疗设备有限公司（LifeWave Hi-Tech Medical Devices Ltd.）的LifeWave? BST。所述LifeWave? BST可以作为诊断设备。该目前受让人的美国专利No. 6363284、No. 6393326 和No. 6941173的全部内容在此被纳入本公开中，就如将其全文抄录在此一样，这些专利涉及BST设备及其产生的双极性波形（bi-polar wave form）和治疗溃疡的方法。在此讨论的内源性生物电随机信号被最早描述在美国专利No. 6363284、No. 6393326 和No. 6941173中，然而，当时人们不能完全认识到其应用的整个范围。

细胞外记录的临床应用包括脑电图和心电图等。为了理解这些生物医学信号，必须要了解信号类型、特性和数据。

确定性信号在目标时间跨度中是可预知的。确定性信号可以使用数学模型进行描述。

随机或任意（random）信号是指信号值具有一些与其相关联的偶然性因素的信号，因此，随机信号不能被准确预测。所以，必须使用统计特性和统计概率来描述随机信号。在实践中，生物电信号通常同时具有确定性成分和随机性成分。

关于信号振幅统计，许多统计可以用于测量一随机信号的位置或“中心”。包括，

平均，是指随着时间推移的信号的平均振幅。

中位数，是指在样本的观察值中有一半小于中位数并有一半大于中位数的信号值。由于中位数对于离群值（outliers）不敏感，中位数通常用于测量信号的“中心”。

众数，是指出现最频繁的信号值。

最大和最小振幅，是指在一特定时间间隔内信号的最大和最小值。

峰对峰范围或峰间幅值（peak-to-peak amplitude），是指信号的最大和最小值之差。

关于连续时间信号与离散时间信号之间的比对，当自变量是连续时是连续时间信号；因此，信号被定义为自变量X(t)的连续值。模拟信号是一种连续时间信号。离散时间信号仅定义在分散时间；其自变量仅取X(n)值中的一离散组。数字信号是一种离散时间信号。

离散时间信号可能是一种代表自变量本质上是离散的现象（如，节食期间每天的卡路里量）。另一方面， 离散信号可能说明连续样品的一潜在现象：自变量是连续的（例如，通过数码相机采集的一视觉影像，是由呈现不同颜色的单个像素构成的）。 

有测量波形的频率和振幅的定量法。其中最有名的是光谱分析：任一波形可以以数学的方式被分解为不同波形的叠加。这就是所谓的傅立叶分析所做；它将波形分解为不同的分量，测量每一频率分量的振幅（功率），并据此绘制出功率（振幅）与频率的关系图形。

关于创面愈合和组织重塑时有直流电（DC）现象的研究有着悠久的历史，而鲜有关于具有特定频率的交流电（AC）的生物电场（bioelectric fields）的研究。

已经可以通过各种不同的生物途径来检测已知的、与创面愈合相关的特定频率，所述创面愈合例如疼痛、细胞代谢、细胞间通讯（intercellular communication）和骨生长。然而，由于缺乏合适的测量工具，没有明确的证据显示具有确定频率谱的交流电与组织损伤或出血有关。

当对识别并定义一创面在愈合、恶化或停止状态下的离散生物电线谱，从而为如PCT/IB09/54708所公开的创面提供预后的诊断方法进行研究时，发明人注意到无已知创面或损伤的实验对象对照组中存在一定的异常。进而发现，对照组中的两名女性成员所纪录的生物电线谱是发生在她们的月经期间。将这两个实验对象的生物电线谱比对之后表明：两者是相类似的，并且与对照组中的其他实验对象截然不同，就如研究中那些有创面的实验对象一样。因此，在月经期间的两个女性的生物电线谱提供了一种潜在（隐形）出血的离散生物电线谱。

基于上述发现，发明人对于非可见（隐形）疾病进行了进一步的研究，包括中枢神经系统（以下CNS）疾病（例如阿尔茨海默氏型老年性痴呆（Alzheimer dementia）、脑卒中（stroke）和脊髓损伤），这些研究表明这些所识别的生物电信号是内源性随机信号。

进一步地，到目前为止，在医学领域还没有基于离散生物电线谱，为不可见创面相关的疾病（如隐性出血）或CNS异常提出诊断方法。

因此，需要一种利用非侵袭性方式来识别并定义一潜在（隐形）疾病的离散生物电线谱的诊断方法，从而提供这样状态下的预后。如果还能包括一种调制人体内内源性生物电信号的方法，将是有益的。

发明内容

本发明是一种识别并定义一潜在（隐形）疾病的离散生物电线谱的诊断方法，从而提供该状态下地预后，并提供一种调制人们体内内源性生物电信号的方法。

根据本发明的教诲，提供一种用于诊断患者体内非可见（隐性）疾病的方法，所述方法包括：（a）在患者皮肤上配置至少两个相互隔开的电极；（b）检测并记录所述电极及其周围的生物电信号；（c）将所述生物电信号转换成一图形；（d）将患者的产生图形与正常健康人们的至少一幅基线图形进行比对；以及（e）基于所述比对，确定非可见（隐性）疾病的现状。

根据本发明另一教诲，将所述电极配置在患者大腿的一区域内。

根据本发明另一教诲，通过检测并记录随机信号来执行所述检测并记录生物电信号步骤。

根据本发明另一教诲，步骤1（c）和1（d）以如下方式执行：（a）使用快速傅里叶变换（Fast Fourier Transform, FFT）算法将所述随机信号转换为电压与频率的关系光谱；以及（b）将患者的FFT产生值（resultant FFT level）与正常健康人们的至少一幅快速傅里叶变换(FFT)基线值（baseline FFT level）图形进行比对。

根据本发明的教诲，还提供一种监测患者体内非可见（隐性）疾病的治疗方案的方法，所述方法包括：（a）在患者皮肤上配置（deploy）至少两个相互隔开的电极；（b）检测并记录电极及其周围的一第一生物电信号，所述生物电信号是一第一随机信号；（c）使用快速傅里叶变换（FFT）算法将所述第一随机信号转换为一第一电压与频率的关系光谱；（d）构建一快速傅里叶变换(FFT)产生值图形，将其作为患者的快速傅里叶变换(FFT)基线值；（e）执行治疗方案；（f）在一预定时间后，重新配置电极；（g）检测并记录电极及其周围的至少一第二生物电信号，所述生物电信号是一第二随机信号；（h）使用快速傅里叶变换（FFT）算法将所述第二随机信号转换为一第二电压与频率的关系光谱；（i）将治疗期间患者的快速傅里叶变换(FFT)产生值图形与患者的快速傅里叶变换(FFT)基线值图形进行比对；以及（j）基于上述比对，确定治疗方法的成功。

根据本发明另一教诲，根据一预定的时间表重复步骤6（f）-6（j）。

根据本发明的教诲，还提供一种调制人体内源性生物电随机信号的振幅的方法，所述方法包括：（a）配置至少两个相互隔开的电极，使之与人体皮肤表面相接触；（b）体外诱导电极间生物电随机信号的经皮流动（percutaneous flow）；其中，所述生物电随机信号具有一双极电压波形（bipolar voltage waveform），该波形实质上是模拟了人体产生的双极电压波形。

根据本发明另一教诲，通过实施步骤7（a）和7（b），还提供增大所述内源性生物电随机信号的振幅。

附图的简要说明

此处参考附图，并仅以示例方式对本发明进行描述，其中：

图1说明了在一健康肢体上的电极放置位置；

图2是健康实验对象的快速傅里叶变换(FFT)基线值图形；

图3是健康实验对象的快速傅里叶变换(FFT)基线值图形和两名女性月经期间潜在出血的快速傅里叶变换(FFT)值；

图4是健康实验对象的快速傅里叶变换(FFT) 基线值图形、具有慢性创面（无CNS异常）实验对象的快速傅里叶变换(FFT)值，以及具有慢性创面，但被确诊为患有中枢神经系统疾病的实验对象的快速傅里叶变换(FFT)值；

图5健康实验对象的快速傅里叶变换(FFT) 基线值图形、阿尔茨海默氏型老年性痴呆病患者的快速傅里叶变换(FFT)值，以及脑卒中患者的快速傅里叶变换(FFT)值；

图6A是在患有脊髓损伤的实验对象的手臂上测量得到的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图6B是在患有脊髓损伤的同一实验对象的大腿上测量得到的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图7A是第一例患有多发性硬化症，并且在该创面附近测量到有一慢性创面的患者的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图7B是在图7A患者的对侧健康肢体上测量到的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图8A是第二例患有多发性硬化症，并且在该创面附近测量到有一慢性创面的患者的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图8B是在图8A患者的对侧健康肢体上测量到的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图9A是第一例曾经患有脑卒中，并且在该创面附近测量到有一慢性创面的患者的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图9B是在图9A患者的对侧健康肢体上测量到的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图10A是第二例曾经患有脑卒中，并且在该创面附近测量到有一慢性创面的患者的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图10B是在图10A患者的对侧健康肢体上测量到的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图11A是患有糖尿病性神经病变（diabetic neuropathy），并且在该创面附近测量到有一慢性创面的患者的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图11B是在图11A患者的对侧健康肢体上测量到的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图12是患者被执行术前全身麻醉（general anesthesia）前后的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图13是患者在被执行术前及术中全身麻醉后的快速傅里叶变换(FFT)值图形；

图14是患者在被执行术前及术中脊髓麻醉（spinal anesthesia）后的快速傅里叶变换(FFT)值图形；以及

图15是患者在被执行术前及术中局部麻醉（local anesthesia）后的快速傅里叶变换(FFT)值图形。

优选实施方式的说明

本发明涉及一种识别并定义一潜在（隐形）疾病的离散生物电线谱的诊断方法，并提供一种调制人们体内内源性生物电信号的方法。

依据本发明，所述的识别并定义一潜在（隐形）疾病的离散生物电线谱的诊断方法的原理和操作可以通过参考附图和以下说明更完整地理解。

通过介绍，人体内的生物电流在生理状态和病理生理状态中扮演着主要角色。在伴有出血的组织损伤中，被称为“损伤电流”（the current of injury）的生物直流电（direct bioelectrical current）发生（或产生）在创面周围。在医学上，以特定频率表征的内源性交流电（AC）或随机（随意）电流被认为是由神经活动引起的。

如上所述，本文所讨论的内源性生物电随机信号被最早描述在美国专利No. 6363284、6393326和6941173中，然而当时人们不能完全理解其内源性生物电随机信号应用的整个范围。因此，本申请的发明人和同仁们将发展和测试Life Wave? BST过程中所获得的知识基础作为起始点，研究识别和定义一创面在愈合、恶化或停止状态下的离散生物电线谱的诊断方法，从而，为在那些表现有离散交流电信号的人体内被识别出的如PCT/IB09/54708所公开的创面提供预后，与健康实验对象相比照，所述离散交流电信号是具有慢性创面和急性创面的患者所特有的。本申请的发明人和同仁们对相同患者的出血性创面的损伤处和其对侧的无损伤肢体进行了同步的交流电测量。然后，本申请的发明人和同仁们构建了一种将这些随机信号转换为频率光谱（frequency spectra）的算法，发现在创面周围和在其对侧的无损伤肢体上存在相同的信号模式。这些离散微电流信号在0.1—1000Hz（振幅范围在毫微伏至微伏之间）范围内显示了唯一的频率谱。此外，在由慢性创面清创术引发的急性损伤状态下对创面所进行的生物电记录显示，瞬时随机信号的频率样式（frequency pattern）超过了1000Hz ，所述信号是指在同一患者的急性创面周围和其对侧的健康肢体上被同时触发的信号。

这些发现表明，随机反响（resonance）可能与创面愈合过程有关。如上所述，这些随机信号被最早描述在美国专利No. 6363284、6393326和6941173中，这些专利都涉及Life Wave? BST设备及其产生的双极电压波形。在这些专利中被描述和主张的双极电压波形实质上是模拟人体产生的双极电压波形。

从神经生理学和治疗的角度来看，这项研究表明，与创面有关的随机信号可能与创面和神经系统之间的神经“相互干扰（cross talk）”相关联，可以作为创面治疗的目标。

关于创面愈合和组织重塑时的直流电（DC）的研究有着悠久的历史，而鲜有关于交流电（AC）的生物电场和具有特定频率的随机电流的生物电场的研究。

已经可以通过各种不同的生物途径来检测已知的、与创面愈合相关的特定频率，所述创面愈合例如疼痛、细胞代谢、细胞间通讯和骨生长。然而，由于缺乏合适的测量工具，没有明确的证据显示具有确定频率谱的随机生物电信号与创面有关。

有越来越多的证据表明感觉神经可能在组织修复中发挥重要作用。虽然这些研究大多已在动物体上进行，感觉神经激活作用在人体创面愈合中的影响依然还未开发。

尽管从直觉来讲，干扰（noise）会阻碍信号检测，但从计算机模型到人体试验的大范围试验已经证明，直接出现在感觉神经元的低机械干扰或低电干扰可以显著提高它们检测微弱刺激的能力。这种干扰提高感官性能的现象被称为随机共振（stochastic resonance）。

研究表明，干扰对于老年人下肢造成的局部电刺激可以通过刺激感觉神经来改善姿势控制和触觉敏感性。随机共振增强了患有糖尿病性神经病变患者的感觉，并可能在分子水平和细胞水平上影响组织。

最近，我们报道了应用随机电刺激治疗难愈性创面（那些长期对标准治疗和先进治疗，甚至是十分复杂的治疗有抵抗力的创面）的原理论证研究。所述治疗使用了BST（生物电信号疗法）设备，该设备以多数功率从0至1000Hz、电流密度0.3mA/cm²对随机电干扰（“白”干扰）进行传送。在连续60天的治疗后，创面表面面积减小了，总平均闭合率为82.5%（SD=25.2%）。这个开放标签（open-label）定量病例系列是随机共振在创口愈合中的潜在作用的初兆。

研究的目标是弄清在人们体内受损组织的周围是否存在特定频率分量的振动特性。本申请的发明人和同仁们希望识别出与紧邻长期未愈合创面的特定频率谱有联系的离散随机信号，并确定这些随机信号是否是这组患者所特有的。

为了这个目标，研究者在同一组患者的受损组织和未受损组织上均进行了生物电记录，在未受损组织上的测量作为控制数据。

为了记录生物电，研究者在受损皮肤的中轴的近极面（proximal side）和远极面（distal side）上均黏贴了两个电极，然后对第三接地电极测量信号。使用了快速傅里叶变换算法，以扩大所记录到的随机信号的特性。通过该信号处理方法，研究者能够通过振幅（电压）和/或设置为0.1至1000Hz的滤波器内的频率的显著区别，来绘制离散信号。

为了确立所述生物电测量的基线值（baseline levels），补充一组健康的实验对象（无创面），该健康实验对象的平均FFT值图形作为最小振幅级（即基线值）。

为了测试内源性电频率在受创组织的作用，发明人将患有慢性创面的患者作为目标群体，进行了电测量。慢性创面受困于愈合的非推进阶段，并且在组织修复的连续阶段也无进展。研究表明，与急性愈合创面相比照，人体慢性创面在它们的生物化学特性、分子特性和机理特性（如降低了的金属蛋白酶抑制物水平和降低了的生长因子活性）是不同的。因此，不同于随时间动态变化的急性创面，慢性创面可被视为是相对稳定的，因此，可提供它们平均电场谱的示例。慢性创面周围的平均电测量显示，其振幅（电压）明显高于在健康实验对象中的基线测量。这些随机信号的特征是其平均电频率谱在0.1至1000Hz范围内。这个信号的最大电压（Vmax）发现于0.1至50Hz范围内（该频率范围被认为是环境电辐射）。所述信号呈指数降低至其最小电压（Vmin），约为在1000Hz附近检测到的7nV。由于在健康实验对象的这些信号明显微弱/缺失，我们确定，这个离散信号是慢性创面所特有的。

为了确定在创面周围检测到的特定信号是创面位置所特有的，发明人在相同患者的对侧健康肢体上同步进行了相同的测量，有趣的是，发明人和同仁们发现在相同患者上，存在于创面周围的随机波形与在其对侧无损伤组织上所记录的信号的相同电频率和振幅重叠。发明人推断，在具有慢性创面的患者上发现的离散随机信号也可以作为人体的系统参数。这些统计意义上的显著结果强调了慢性创面作为具有全身特征的局部组织损伤来进行研究的可能性。

此外，麻醉患者（感觉神经受阻）的初步电记录显示，在切开（即急性创伤）过程中，发明人检测到了振幅相当微弱（在基线值附近）的随机信号，还表明在急性损伤中，神经紧张或神经受损可能与随机信号有关。

在医学领域中，在中枢神经系统中存在已定义的特定电频率是有详细记载的，并且在脑活动的检测和研究中有基础标记物。尽管有关于疼痛的研究，但是鲜有关于电频率在其他如组织损伤的外围疾病（peripheral disorder）中的作用的研究。

在慢性创面患者体内发现全身信号，提供了一种关于创面愈合在整体层面的病理生理学发的新见解。出于临床实践的考虑，在创面护理中，慢性创面的实验室分类和临床分类均未得到满足。结果表明，电频率谱可以作为一种潜在的神经生理学描述符（descriptor），用以评估可能影响慢性创面愈合及愈合终点的过程。神经系统可能参与慢性创面和急性创面的这一发现应当被进一步探讨。本申请的发明人和同仁们的研究表明，组织损伤周围的频率与身体信号相重叠。

令人意外的是，在健康实验对象组中被识别出的，是具有不同离散信号的样本。对这些实验对象的记录进行复查时发现，这些离散信号是处于月经期健康女性所特有的。

基于这项发现，发明人对于包括中枢神经系统（以下CNS）疾病（例如阿尔茨海默氏型老年性痴呆、脑卒中、脊髓损伤、多发性硬化症和糖尿病性神经病变）的非可见（隐性）型疾病进行了进一步的研究。

现在参考附图，图1说明了在患者大腿6上放置电极2和4的位置。所述电极依次与设备8生物电连接，用以至少记录电信号，更好地还用以过滤所述电极检测到的电信号。应当注意的是，尽管大腿是放置电极的较佳位置，被检测到的并且被应用于本发明方法中的信号本质上是全身的，并且在一定程度上，实质上可以在人体的任意区域被检测到。

图2是对照组中健康实验对象的平均FFT值20的图形。该图形被作为基线图形，与非可见疾病的FFT值图形相比对/照。

图3是相较于对照组中健康实验对象的基线FFT值20，两名月经出血女性的FFT值30和32。

与对照组相比对/照，信号有显著差异。可以理解的是，尽管两曲线30和32的振幅不同，但两曲线的形状十分相似，并且可能表明月经出血。因此，这就为诊断表面上健康个体体内的隐形出血的方法提供了基础。

图4提供了一些从指向本发明的研究中获得的背景。研究者从创面开始研究，希望证明CNS与创面的相互影响。此处显示的是，在具有慢性创面和CNS并发症的实验对象的创面周围测量到的基线平均FFT值（曲线40），在具有慢性创面和CNS并发症的实验对象的对侧肢体上测量到的平均FFT值（曲线42），在CNS异常但无创面的患者的健康皮肤上测量到的平均FFT值（曲线44），以及在有慢性创面但无CNS并发症的实验对象的创面周围测量到的基线平均FFT值（曲线46）。

很容易理解的是，与有慢性创面但无CNS异常的FFT值46相比对/照，有慢性创面和CNS并发症的实验对象具有较低的FFT值40。这是关于创面中CNS的作用的首个迹象。在下一步中，发明人使用了有CNS异常但无创面的实验对象，并在该组中（阿尔茨海默病相较于脑卒中）发现了新的差异，如图5公开的。

图5所示的是无创面患者的FFT值。该组患者原先是作为有慢性创面和CNS异常患者的对照组。从本图中很容易理解的是，与脑卒中患者的FFT值52相比对/照，痴呆患者（在本例中是阿尔茨海默氏型老年性痴呆，既Alzheimer Dementia,以下统称AD）表现了一明显较高的FFT值50 。两者均不同于健康实验对象的基线FFT值20。令人感兴趣的结果是AD的例子。

本发明人断言，他们已经识别出了一内源性随机信号，该信号与所识别出的健康基线状态的差异表现出了人体的健康状态。本发明人提出，基于该内源性随机信号的本发明的测量方法可以用于（非限定性举例）：

1、在神经退行疾病早期的诊断和预后，所述神经退行疾病与神经缺血有关的，例如但不限于，脑内组织损伤、阿尔茨海默病、帕金森症、脑卒中、多发性硬化症、癫痫症、抑郁症、肌萎缩性侧索硬化症（ALS, 尽管是外围神经，但也是神经损伤）、截瘫（paraplegia）和糖尿病性神经病变；以及，

2、作为在患者治疗期间和治疗之后，监测治疗（包括药物）效果的标记物。

图6A和6B呈现的是两个无创面但曾有过脊髓损伤的实验对象的FFT值。图6A中所示的FFT值60a和62a是在患者手臂上测量到的，这些FFT值高于脊髓损伤的值。图6B中所述的FFT值60b和62b是在患者大腿上测量到的，这些FFT值低于脊髓损伤的值。

应当注意的是，图6A中高于脊髓损伤FFT值的FFT值60a和62a非常高。事实上，这些FFT值是在研究中发现的最高FFT值之一。相比之下，不出所料地，图6B中低于脊髓损伤FFT值的FFT值60b和62b就低了很多。

基于上述研究，本发明的用于检测患者体内中枢神经疾病和或外围神经疾病以及非可见内出血或其他损伤的预后的方法得到了发展。本发明的方法也可用于监测根据预定时间表跟踪的疾病预后的不同疗法的效果。

这种方法可以用于监测 治疗效果 通过建立一可用于与在治疗方案期间产生的图形进行比对的电流基线，以确定信号（图形）是否在向“正常”曲线移动，或相反地，表明病情的变化。

作为研究的一部分，一旦建立了基线数据，即对那些患有慢性创面的患者进行治疗，并对他们的进展进行跟踪。通过根据制造商的说明书使用的LifeWave? BST（生物电信号疗法）设备进行治疗。

图7A—11B显示 5位患有伴有CNS并发症的慢性创面患者的FFT值。图4显示的是不同组的生物电信号测量的平均基线，而这些图形显示的是在治疗慢性创面期间所跟踪的单一患者的FFT值。令人意外的是，发明人注意到，直到治疗结束，在对侧肢体上记录的FFT值是增长的。

具体地，图7A和7B显示的是患有多发性硬化症并具有一慢性创面的第一位患者的FFT值图形。图7A显示了从基线FFT70到治疗第7天的FFT值74，FFT值的变化不大。然而，图7B显示了从基线FFT值70’到治疗第4天的FFT值72’，对侧健康肢体上的FFT值明显增长，并且治疗第7天的FFT74’进一步增长。

图8A和8B是患有多发性硬化症并具有一慢性创面的第二位患者的FFT值图形。这里也是，图8A显示了从基线FFT80到治疗第4天的FFT值82，FFT值的变化不大。然而，图8B显示了从基线FFT值80’到治疗第4天的FFT值82’，对侧健康肢体上的FFT值有明显增长。

图9A和9B是曾患有脑卒中并具有一慢性创面的第一位患者的FFT值图形。再一次地，图9A显示了从基线FFT90到治疗第4天的FFT值92和治疗第15天的FFT值94，FFT值的变化不大。然而，图9B显示了从基线FFT值90’到治疗第4天的FFT值92’，对侧健康肢体上的FFT值持续增长，并且直到治疗第15天的FFT942’仍有进一步增长。

图10A和10B是曾患有脑卒中并具有一慢性创面的第二位患者的FFT值图形。此处再一次地，图10A显示了从基线FFT100到治疗第31天的FFT值102，FFT值的变化不大。然而，图10B显示了从基线FFT值100’到治疗第31天的FFT值102’，对侧健康肢体上的FFT值有明显增长。

图11A和11B是一名患有糖尿病性神经病变且具有一慢性创面的患者的FFT值图形。又一次地，图10A显示了从基线FFT110到治疗第6天的FFT值112，FFT值的变化不大。然而，图11B显示了从基线FFT值110’到治疗第6天的FFT值112’，对侧健康肢体上的FFT值有增长。

应当注意的是，尽管上面所示的疗程太短而不足以在创面上开始愈合过程，其表现为在测试期间曲线的振幅缺乏变化。但是，如此处明显所示的，已经可以通过应用本方法的随机生物电信号，调制由人体产生的、并在健康肢体中测量到的内源性生物电随机信号。

这些发现证实，应用随机生物电信号会增大人体内的内源性生物电随机信号的振幅，如在皮肤上测量到的FFT值所代表的，在这些人体内的内源性生物电随机信号表明不适的层次，该应用实质是模拟了由人体产生的内源性生物电随机信号，如由Life Wave? BST设备所产生的信号和在美国专利No. 6363284, 6393326和6941173中所描述的信号。内源性生物电随机信号的增大是用患者FFT值的振幅增大来表示的。这对于CNS疾病和痴呆的治疗是非常有意义的，在所述CNS疾病和痴呆中，来自于大脑的内源性生物电随机信号的增大可能表明了愈合。

因此，这一发现为调制人体内内源性生物电随机信号的振幅的方法提供了基础。所述方法包括配置至少两个相互隔开的电极，使之与患者皮肤表面相接触。然后，体外诱导电极间生物电随机信号的经皮流动。如上所述，本发明中的生物电随机信号可能是由Life Wave? BST设备产生的双极电压波形，如在美国专利No. 6363284, 6393326和6941173中被描述和主张的，该波形实质上是模拟了人体产生的双极电压波形。应当注意的是，在本发明中，所述生物电随机信号由Life Wave? BST设备产生仅作为一个非限定性例子，由任何可产生这种信号的设备所产生的信号是在本发明的范围内的。

为了更好地理解发明人和同仁们研究成果的结果，并进一步证明所测量的内源性生物电随机信号是源自大脑的，本发明人在手术中，从患者上收集执行全身麻醉和局部麻醉前后的数据。图12—15显示的是发明人和同仁们的发现。

具体地，图12是在慢性创面周围记录到的、作为本研究中该状态的基线数据的内源性生物电随机信号的FFT值图形。曲线120是执行全身麻醉前的FFT值，曲线122是执行全身麻醉后的FFT值。重要的是要注意在执行全身麻醉后的FFT值的信号振幅中的显著下降。这表明这些内源性生物电信号是神经元的，并且来源于大脑。

图13是患者处于全身麻醉时，在完好皮肤上和其在手术切开术中所记录到的内源性生物电随机信号的FFT值图形。曲线130（几乎被曲线132和134遮盖）是在执行麻醉前的FFT值，曲线132是执行全身麻醉后的FFT值，以及曲线134是切开术中的FFT值。本图形证明，在手术操作中，内源性生物电信号的FFT值没有显著变化。因此，这些信号是神经元的（可能源于大脑或脊髓），并且，当患者处于全身麻醉中，这些信号在切开术中不受影响。

图14显示的是患者处于脊髓麻醉时，在完好皮肤上和其在手术切开术中所记录到的内源性生物电随机信号的FFT值图形。执行麻醉前的FFT值曲线几乎被曲线142和144遮盖。曲线142是执行脊髓麻醉后的FFT值，曲线144是切开术中的FFT值。本图形同样证明，在手术操作中，内源性生物电信号的FFT值没有显著变化，从而证实了这些信号是神经元的，并且在组织损伤中不受影响。

作为进一步的测量，本发明人记录了患者处于局部麻醉时，在完好皮肤上和其在手术切开术中的内源性生物电随机信号的FFT值。图15是这些测量的结果。曲线150（几乎被曲线154遮盖）是在执行局部麻醉前的内源性生物电信号的FFT值，并表明存在损伤。曲线152是在执行局部麻醉后的内源性生物电信号的FFT值。减少了的FFT值似乎表明了，内源性生物电信号由于麻醉而稳定。曲线154是切开术中的内源性生物电信号的FFT值。本图形证明，内源性生物电信号的FFT值因手术操作而有明显变化（被触发）。本图形还证实了这些内源性生物电信号是神经元信号。

应当注意的是，本发明的方法对于各级医务人员诊断非可见损伤和监测治疗方案将是非常有用的。甚至对于第一急救者（responder）也是非常有用的，第一急救者通常是第一个治疗有表面出血的受伤者。现在，本发明的方法提供了识别患有严重的非可见损伤的患者的能力，并提供了一种更适合处理患者创伤的方式。

可以理解的是，上述说明仅作为例子，许多其他实施例可能在本发明的精神和范围内。

Claims (10)

1.一种诊断在患者体内非可见（隐性）疾病的方法，所述方法包括：

（a）在患者皮肤上配置至少两个相互隔开的电极；

（b）检测并记录所述电极及其周围的一生物电信号；

（c）将所述生物电信号转换成一图形；

（d）将患者的所述产生图形与正常健康人们的至少一幅基线图形进行比对；以及

（e）基于所述比对，确定非可见（隐性）疾病的现状。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述电极配置在患者大腿的一区域内。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过检测并记录一生物电随机信号来执行所述检测并记录一生物电信号。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，通过检测并记录一生物电神经元信号来执行所述检测并记录一生物电随机信号。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1（c）和1（d）以如下方式执行：

（a）使用快速傅里叶变换算法将所述随机信号转换为一电压与频率的关系光谱；以及

（b）将患者的快速傅里叶变换产生值图形与正常健康人们的至少一幅快速傅里叶变换值基线图形进行比对。

6.一种用于监测患者体内非可见（隐性）疾病的治疗方案的方法，所述方法包括：

（a）在患者皮肤上配置至少两个相互隔开的电极；

（b）检测并记录电极及其周围的一第一生物电信号，所述生物电信号是一第一随机信号；

（c）使用快速傅里叶变换算法将所述第一随机信号转换为一第一电压与频率的关系光谱；

（d）构建一快速傅里叶变换产生值图形，将其作为患者的快速傅里叶变换基线值；

（e）执行治疗方案；

（f）在一预定时间后，重新配置电极；

（g）检测并记录电极及其周围的至少一第二生物电信号，所述生物电信号是一第二随机信号；

（h）使用快速傅里叶变换算法将所述第二随机信号转换为一第二电压与频率的关系光谱；

（i）将比对治疗期间患者的快速傅里叶变换产生值图形与患者的快速傅里叶变换基线值图形进行比对；以及

（j）基于上述比对，确定治疗方法的成功。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，根据一预定的时间表重复步骤6（f）-6（j）。

8.一种调制人体内源性生物电随机信号的振幅的方法，所述方法包括：

（a）配置至少两个相互隔开的电极，使之与人体皮肤表面相接触；（b）体外诱导一电极间生物电随机信号的经皮流动；

其中，所述生物电随机信号具有一双极电压波形，该波形实质上是模拟了人体产生的双极电压波形。

9.如权利要求8所述的方法，进一步包括通过实施步骤7（a）和7（b），增大所述内源性生物电随机信号的振幅。

10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述生物电随机信号具有一双极电压波形，该波形实质上是模拟了人体产生的神经元信号。

Images