JP2013525307A - Il−20受容体活性の遮断による、il−20受容体を介するシグナリング経路に関連する障害の治療 - Google Patents
Il−20受容体活性の遮断による、il−20受容体を介するシグナリング経路に関連する障害の治療 Download PDFInfo
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Abstract
IL−20受容体を介するシグナリング経路に関連した障害(例えば骨粗しょう症、腎不全や糖尿病性腎症)を、IL−20受容体活性を抑制する薬剤、例えばIL−20R1への結合によりIL−20受容体を中和する抗体、IL−20R1の発現を抑制するアンチセンス核酸、IL−20受容体活性を阻害する小分子、またはIL−19、IL−20もしくはIL−24のドミナントネガティブ突然変異体、を用いて治療すること。
Description
関連出願
本出願は、米国特許法(35 U.S.C.)第119条の下、2010年4月16日に出願された米国仮出願第61/324,820号の利益を主張し、該仮出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法(35 U.S.C.)第119条の下、2010年4月16日に出願された米国仮出願第61/324,820号の利益を主張し、該仮出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
炎症は、組織傷害によって引き起こされる、一連の非特異的な局所的免疫応答である。一方、炎症反応は、傷害性物質(injurious agent)と傷害組織との双方を破壊、希薄化、または隔離(sequester)する働きを有することから、保護的である。他方、炎症反応は、ほとんどすべての疾患/障害において、寄与因子または疾患の症候群のいずれかとして観察される。
骨粗しょう症は、少ない骨量と骨組織のロスとで特徴付けられる疾患であり、骨粗しょう症によって骨が弱く、もろくなる。腎不全は、腎臓が正常に機能しない障害である。糖尿病性腎症は、長年の糖尿病に関連した進行性の腎臓の疾患である。炎症反応は、これら3つの疾患のすべてで見られる。
IL−20受容体は、ダイマー複合体(dimeric complex)であるが、R1とR2とのサブユニット(RAおよびRBとしても知られている)を含むものである。機能が異なる3つのサイトカイン、すなわち、IL−19、IL−20、およびIL−24の共通の受容体である。これは、IL−20受容体が、異なるサイトカインで活性化されたとき、異なるシグナリング経路を始動させることができることを示唆している。
本開示は、IL−20R1ノックアウトマウス(すなわちIL−20受容体ヌルマウス)の骨粗しょう症、腎不全、および糖尿病性腎症の発症が、その対応する野生型と比較して、それほど重度ではなかったこと、ならびに、2つの抗IL−20R1モノクローナル抗体が、破骨細胞の分化と、IL−19に誘導されるCE81T細胞の増殖とを、首尾良く阻害したこと、という予期せぬ発見に基づいている。
したがって、本開示は、IL−20受容体の活性を抑制する剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することによって、IL−20受容体を介するシグナリング経路に関連した障害(例えば、骨粗しょう症、腎不全、糖尿病性腎症、関節リウマチ、口腔がん、乳がん、および食道がんなどのがん、がん誘導性の骨溶解、ならびに虚血性の再かん流または脳卒中)を治療する方法を提供するものである。前記剤は、IL−20受容体に結合し中和する抗体、IL−20受容体のアンチセンス核酸、IL−19、IL−20、もしくはIL−24のドミナントネガティブ突然変異体、またはIL−20受容体の活性を阻害する小分子であり得る。IL−20受容体を中和する(すなわち、IL−20受容体に結合し、該受容体を介するシグナル伝達を遮断する)ことができる抗体は、IL−20R1抗体であり得る。それは、免疫グロブリン全体、その抗原結合断片、または遺伝子操作された抗体(例えば、ヒト化抗体、キメラ抗体、または一本鎖抗体)であり得る。
いくつかの態様において、本明細書で開示されている治療で使用される抗IL−20R1抗体は、mAb7GWモノクローナル抗体、mAb51Dモノクローナル抗体、それらの抗原結合断、または機能的にそれらと均等なものである。抗IL−20R1抗体は、(a)mAb7GWまたはmAb51Dモノクローナル抗体の重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)と同じものを含む重鎖可変領域、および(b)mAb7GWまたはmAb51Dの軽鎖可変領域のCDRと同じものを含む軽鎖可変領域を有することができる。一例において、それは、mAb7GWまたはmAb51Dと同じ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
mAb7GWおよびmAb51D抗体、それらの抗原結合断片ならびに機能的な均等物も、本開示の範囲内である。mAb7GWおよびmAb51Dの機能的な均等物には、mAb7GWまたはmAb51Dと同じ重鎖と軽鎖とのCDRを有する抗体が含まれる。いくつかの態様において、これらの機能的な均等物は、mAb7GWまたはmAb51Dに由来する遺伝子操作された抗体、例えば、キメラ抗体、一本鎖抗体、またはヒト化抗体である。
アンチセンス核酸は、IL−20R1を標的にするアンチセンスRNA、例えば、RNA干渉を介してIL−20R1の発現を抑制するsiRNAまたはマイクロRNAであり得る。
本明細書で使用される用語「治療する」とは、IL−20受容体を介するシグナリング経路に関連した障害/疾患、該疾患/障害の兆候、もしくは該疾患/障害になりやすい傾向を、癒す、修復する、軽減する、緩和する、変更する、救済する、改善する、向上する、または影響を及ぼす目的で、1種もしくは2種以上の活性剤を含む組成物を対象に塗布または投与することをいい、前記対象は、前記疾患/障害、前記疾患/障害の兆候、または前記疾患/障害になりやすい傾向を有する。
本明細書で使用される用語「治療する」とは、IL−20受容体を介するシグナリング経路に関連した障害/疾患、該疾患/障害の兆候、もしくは該疾患/障害になりやすい傾向を、癒す、修復する、軽減する、緩和する、変更する、救済する、改善する、向上する、または影響を及ぼす目的で、1種もしくは2種以上の活性剤を含む組成物を対象に塗布または投与することをいい、前記対象は、前記疾患/障害、前記疾患/障害の兆候、または前記疾患/障害になりやすい傾向を有する。
(a)IL−20受容体を介する障害(例えば、骨粗しょう症、腎不全、糖尿病性腎症、口腔がんおよび乳がんなどのがん、関節リウマチ、ならびにがん誘導性の骨溶解)の治療に使用するための、IL−20受容体活性を抑制する1種または2種以上の剤を含む医薬組成物、ならびに(b)前記に掲載された治療のための医薬の製造におけるそれらの使用もまた、この開示の範囲内である。
本開示の1種または2種以上の態様の詳細を以下に説明する。本開示の他の特徴または利点は、下記図面およびいくつかの例の詳細な説明から、そして添付の請求項からも、明らかになるだろう。
まずは図面から説明する。
まずは図面から説明する。
発明の詳細な説明
本明細書には、IL−20受容体活性を抑制する剤を使用して、IL−20受容体を介するシグナリング経路に関連した対象の障害を治療する方法が記載されている。いくつかの態様において、該障害は、過剰なIL−20受容体を介するシグナリングに関する。かかる障害としては、限定されずに、骨粗しょう症(エストロゲン欠乏、閉経、または炎症に誘導される骨粗しょう症を含む)、腎不全(例えば急性の腎不全または慢性の腎臓病)、糖尿病性腎症、がん(例えば、口腔がん、食道がん、および乳がん)、関節リウマチ、がん(例えば、骨転移を伴う、乳がん、前立腺がん、肺がん、腎細胞がん、骨巨細胞腫、または多発性骨髄腫)に誘導される骨溶解、ならびに虚血性再かん流(脳卒中)が挙げられる。本明細書で使用される用語「IL−20受容体」は、サブユニットであるIL−20R1とIL−20R2との二分子から形成される複合体を指す。ヒトのIL−20R1とIL−20R2とのサブユニットはそれぞれ、NP_055247(タンパク質)/NM_014432.2(mRNA)およびNP_653318(タンパク質)/NM_144717(mRNA)のGenBank受入番号で開示されている。
本明細書には、IL−20受容体活性を抑制する剤を使用して、IL−20受容体を介するシグナリング経路に関連した対象の障害を治療する方法が記載されている。いくつかの態様において、該障害は、過剰なIL−20受容体を介するシグナリングに関する。かかる障害としては、限定されずに、骨粗しょう症(エストロゲン欠乏、閉経、または炎症に誘導される骨粗しょう症を含む)、腎不全(例えば急性の腎不全または慢性の腎臓病)、糖尿病性腎症、がん(例えば、口腔がん、食道がん、および乳がん)、関節リウマチ、がん(例えば、骨転移を伴う、乳がん、前立腺がん、肺がん、腎細胞がん、骨巨細胞腫、または多発性骨髄腫)に誘導される骨溶解、ならびに虚血性再かん流(脳卒中)が挙げられる。本明細書で使用される用語「IL−20受容体」は、サブユニットであるIL−20R1とIL−20R2との二分子から形成される複合体を指す。ヒトのIL−20R1とIL−20R2とのサブユニットはそれぞれ、NP_055247(タンパク質)/NM_014432.2(mRNA)およびNP_653318(タンパク質)/NM_144717(mRNA)のGenBank受入番号で開示されている。
IL−20受容体活性を抑制する剤は、(i)例えばIL−20R1への結合を介してIL−20受容体活性を中和する抗体、(ii)IL−20受容体サブユニットの一つに対するアンチセンス核酸、(iii)IL−19、IL−20、もしくはIL−24のドミナントネガティブ突然変異体、または(iv)IL−20受容体を阻害する小分子、であり得る。
(i)IL−20受容体の中和抗体
IL−20受容体の活性を中和する抗体は、該受容体に結合(すなわち、R1またはR2のいずれかのサブユニットに結合)することができ、該受容体を介するシグナル伝達を抑制する(例えばIL−20受容体を介するシグナリングを、少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれ以上低減する)ことができる。本明細書で使用される用語「抗体」には、完全な免疫グロブリン分子(例えば、IgG、IgA、およびIgM)、その抗原結合断片(例えば、Fab、F(ab’)2、およびFv)、ならびに遺伝子操作された抗体分子(例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、scFv(一本鎖抗体)、dAb(ドメイン抗体;Ward, et. al. (1989) Nature, 341: 544を参照)、および二重特異性抗体)が包含される。
IL−20受容体の活性を中和する抗体は、該受容体に結合(すなわち、R1またはR2のいずれかのサブユニットに結合)することができ、該受容体を介するシグナル伝達を抑制する(例えばIL−20受容体を介するシグナリングを、少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれ以上低減する)ことができる。本明細書で使用される用語「抗体」には、完全な免疫グロブリン分子(例えば、IgG、IgA、およびIgM)、その抗原結合断片(例えば、Fab、F(ab’)2、およびFv)、ならびに遺伝子操作された抗体分子(例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、scFv(一本鎖抗体)、dAb(ドメイン抗体;Ward, et. al. (1989) Nature, 341: 544を参照)、および二重特異性抗体)が包含される。
本明細書で記載の治療で使用される抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルのいずれかであり得る。「モノクローナル抗体」とは、均質(homogenous)な抗体の集団をいい、「ポリクローナル抗体」とは、不均質(heterogenous)な抗体の集団をいう。これら二つの用語は、抗体の供給源やそれが作製されたやり方に限定されない。
一例において、IL−20受容体を中和する抗体は、ヒト化抗体である。ヒト化抗体には、抗原結合に関与する領域/残基(例えば相補性決定領域、特にその特異性決定残基)が非ヒト免疫グロブリン(すなわちドナー抗体)由来のそれらに置換されたヒト免疫グロブリン(すなわちレシピエント抗体)が含まれる。抗体の重鎖および軽鎖の領域/残基を同定する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Almagro, J. Mol. Recognit. 17:132-143 (2004);およびChothia et al., J. Mol. Biol. 227:799-817 (1987) を参照。いくつかの場合において、レシピエント抗体のフレームワーク領域内の1または2以上の残基も、ドナー抗体由来のそれらに置換されている。ヒト化抗体には、レシピエント抗体およびドナー抗体のいずれに由来する残基も含まれなくてもよい。抗体の性能をさらに洗練、最適化するためには、これらの残基も含まれる。
いくつかの態様において、IL−20受容体を中和する抗体は、mAb7GWもしくはmAb51Dモノクローナル抗体、その抗原結合断片、またはmAb7GWもしくはmAb51Dいずれかの機能的な均等物である。mAb7GWおよびmAb51Dの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列、ならびにそれらをコードするヌクレオチド配列を以下に示す。
mAb7GWの重鎖:
アミノ酸配列(配列番号1)
(斜字体の領域は重鎖定常領域を指す。)
アミノ酸配列(配列番号1)
ヌクレオチド配列(配列番号2)
(斜字体の領域は重鎖定常領域をコードする。)
mAb7GWの軽鎖:
アミノ酸配列(配列番号3)
(斜字体の領域は軽鎖定常領域を指す。)
アミノ酸配列(配列番号3)
ヌクレオチド配列(配列番号4)
(斜字体の領域は軽鎖定常領域をコードする。)
mAb51Dの重鎖:
アミノ酸配列(配列番号5)
(斜字体の領域は重鎖定常領域を指す。)
アミノ酸配列(配列番号5)
ヌクレオチド配列(配列番号6)
(斜字体の領域は重鎖定常領域をコードする。)
mAb51Dの軽鎖:
アミノ酸配列(配列番号7)
(斜字体の領域は軽鎖定常領域を指す。)
アミノ酸配列(配列番号7)
ヌクレオチド配列(配列番号8)
(斜字体の領域は軽鎖定常領域をコードする。)
mAb7GWまたはmAb51Dの機能的な均等物は、mAb7GWまたはmAb51Dと同じエピトープに結合する特異性を有し、かつ、mAb7GWまたはmAb51Dと比較して、IL−20受容体を中和する活性の少なくとも20%(例えば、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上)を呈する。いくつかの態様において、mAb7GWまたはmAb51Dの機能的な均等物には、抗原結合に関与する、mAb7GWまたはmAb51Dと同じ領域/残基(前記CDRまたは前記CDR全体の同じ特異性決定残基など)が含まれる。当該技術分野において知られた方法により、mAb7GWまたはmAb51Dの重鎖/軽鎖配列のアミノ酸配列(前記に示した)から、抗原結合に関与する領域/残基を同定することができる。例えば、www.bioinf.org.uk/abs;Almagro, J. Mol. Recognit. 17:132-143 (2004);およびChothia et al., J. Mol. Biol. 227:799-817 (1987) を参照。mAb7GWまたはmAb51Dの機能的な均等物は、該モノクローナル抗体の一つに由来する遺伝子操作された抗体(例えば、キメラ、一本鎖、またはヒト化)であり得る。
他の一例において、IL−20受容体を中和する抗体は、IL−20R1と、IL−19およびIL−20のうちの一つとの双方に結合することができる二重特異性抗体である。かかる二重特異性抗体には、2つの重鎖−軽鎖の対、IL−20R1に結合する一対とサイトカインの一種に結合する他の一対が含まれる。
モノクローナルおよびポリクローナル抗体ならびにその断片を動物で作製する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Harlow and Lane, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New Yorkを参照。
モノクローナルおよびポリクローナル抗体ならびにその断片を動物で作製する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Harlow and Lane, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New Yorkを参照。
一般に、タンパク質(例えばIL−20R1もしくはIL−20R2)に対する抗体を産生するには、該タンパク質またはその断片を、任意に担体タンパク質(KLHなど)に連結させて、アジュバントとともに混合し、宿主動物に注射することができる。該動物で産生された抗体は、その後、ペプチド親和性クロマトグラフィにより精製することができる。一般的に使用される宿主動物としては、ウサギ、マウス、モルモット、およびラットが挙げられる。免疫応答を増大させるのに使用することができる様々なアジュバントは、宿主種によって決まり、フロイントアジュバント(完全および不完全)、水酸化アルミニウムなどのゲル状鉱物(mineral gel)、CpG、リゾレシチンなどの界面活性物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、オイル、エマルション、キーホールリンペットヘモシアニン、およびジニトロフェノールが挙げられる。有用なヒトアジュバントとしては、BCG(カルメット・ゲラン桿菌)およびCorynebacterium parvumが挙げられる。
ポリクローナル抗体は、免疫対象の血清中に存在する。モノクローナル抗体は、標準的なハイブリドーマ技術(例えば、Kohler et al. (1975) Nature 256, 495;Kohler et al. (1976) Eur. J. Immunol. 6, 511;Kohler et al. (1976) Eur J Immunol 6, 292;およびHammerling et al. (1981) Monoclonal Antibodies and T Cell Hybridomas, Elsevier, N.Y.)を使用して調製できる。特に、モノクローナル抗体は、Kohler et al. (1975) Nature 256, 495および米国特許第4,376,110号などに記載の培養下の連続細胞株;ヒトB細胞ハイブリドーマ技術(Kosbor et al. (1983) Immunol Today 4, 72;Cole et al. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2026);および、EBV−ハイブリドーマ技術(Cole et al. (1983) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96)による抗体分子の産生を提供する任意の技術により得られる。このような抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA、IgDを含む免疫グロブリンクラスのいずれか、およびそれらのサブクラスのいずれかであり得る。本明細書に開示されているモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、インビトロまたはインビボで培養してもよい。インビボにおいて高力価のモノクローナル抗体を産生する能力によって、特に有用な産生方法となる。
IL−20R1またはIL−20R2のいずれかに特異的な抗体を入手した後、それらのIL−20受容体の中和能を、所定のやり方で決定することができる。例えば、末梢血の単核細胞においてIL−19により誘導されたIL−10の分泌レベルは、IL−20受容体活性の指針として使用できる。下記の例1を参照。一例において、IL−20受容体活性は、腎上皮細胞におけるIL−19で誘導されたカスパーゼ3およびカスパーゼ9の開裂を調べることによって決定する。IL−20受容体に特異的に結合し、その活性を抑制する(すなわちIL−20受容体を中和する)抗体は、本明細書に開示された方法における使用のために、選択される。
今言及したIL−20受容体を中和する抗体の抗原結合断片は、所定の方法を介して調製できる。例えば、F(ab’)2断片は、抗体分子のペプシン消化により産生でき、Fab断片は、F(ab’)2断片のジスルフィド架橋を還元することにより生成することができる。
IL−20受容体を中和する抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、および一本鎖抗体を含む遺伝子操作された抗体を調製するための基盤としても使用することができる。「キメラ抗体」産生のために開発された技術を使用することができる。例えば、Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851;Neuberger et al. (1984) Nature 312, 604;およびTakeda et al. (1984) Nature 314:452を参照。キメラ抗体とは、別の部分が別の動物種に由来する分子、例えば、マウスモノクローナル抗体に由来する可変領域とヒト免疫グロブリン定常領域とを有するものである。抗体は、当該技術分野において知られた方法により、ヒト化することもできる。例えば、所望の結合特異性を有するモノクローナル抗体は、商業的にヒト化することが可能である。
完全なヒト抗体、例えばトランスジェニック動物で発現されたものも、この開示の特徴である(例えば、Green et al. (1994) Nature Genetics 7, 13;ならびに米国特許第5,545,806号および第5,569,825号を参照)。代わりに、完全なヒト抗体は、抗原(例えばIL−20R1)に対して、ヒト抗体ライブラリ(例えばファージディスプレイまたは酵母ディスプレイライブラリ)をスクリーニングすることによって、入手することができる。
一本鎖抗体は、重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列と軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列とを繋ぐことによる組み換え技術を介して調製することができる。好ましくは、曲がりやすいリンカーを2つの可変領域の間に組み込む。代わりに、ファージscFvライブラリを生成するために、一本鎖抗体の産生について説明している技術(米国特許第4,946,778号および第4,704,692号)を適合させることができ、IL−20R1またはIL−20R2に特異的なscFvクローンを、所定の手順に続いて該ライブラリから同定することができる。IL−20受容体活性を抑制するものを同定するために、陽性のクローンを、さらなるスクリーニングに供することができる。
(ii)IL−20受容体のアンチセンス核酸
IL−20受容体のアンチセンス核酸は、DNAまたはRNAであるが、IL−20R1またはIL−20R2の遺伝子(センス鎖またはアンチセンス鎖のいずれか)と塩基対を形成することができ、それによって、その発現が抑制される。好ましくは、該オリゴヌクレオチドは、最大長が150(例えば、100、80、60、または40)ヌクレオチドである。
IL−20受容体のアンチセンス核酸は、DNAまたはRNAであるが、IL−20R1またはIL−20R2の遺伝子(センス鎖またはアンチセンス鎖のいずれか)と塩基対を形成することができ、それによって、その発現が抑制される。好ましくは、該オリゴヌクレオチドは、最大長が150(例えば、100、80、60、または40)ヌクレオチドである。
アンチセンス核酸は、RNA干渉を介してIL−20R1またはIL−20R2の発現を阻害する二本鎖RNA(dsRNA)であり得る。RNA干渉(RNAi)は、dsRNAがメッセンジャーRNAの相同配列特異的分解に向かう工程である。哺乳動物細胞において、低分子干渉RNA(siRNA)である21ヌクレオチド二重鎖は、その宿主のインターフェロン応答を活性化せずに、RNAiを引き起こすことができる。本明細書に開示されている方法に使用されるdsRNAは、siRNA(解離した2つの相補的なRNA鎖を含む)または低分子ヘアピン型RNA(すなわち締まったヘアピン構造を形成するRNA鎖)であり得る。いずれも、標的遺伝子の配列に基づき設計することができる。代わりに、それはマイクロRNAであり得る。
好ましくは、前記アンチセンス核酸には、天然に存在しない核酸塩基、糖、またはヌクレオシド内の共有結合(主鎖)が含まれる。かかる修飾オリゴヌクレオチドには所望の特性があり、例えば、細胞内取込みの増強、標的核酸との親和性の向上、およびインビボでの安定性の上昇である。
一例において、アンチセンス核酸は修飾された主鎖を有し、該主鎖は、リン原子を保持するもの(例えば、米国特許第3,687,808号;第4,469,863号;第5,321,131号;第5,399,676号;および第5,625,050号を参照)と、リン原子を持たないもの(例えば、米国特許第5,034,506号;第5,166,315号;および第5,792,608号を参照)とを含む。リンを含む修飾された主鎖の非限定例としては、ホスホロチオエート、キラルなホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキル−ホスホトリエステル、3'−アルキレンホスホネートと5'−アルキレンホスホネートとキラルなホスホネートとを含むメチルホスホネートおよび他のアルキルホスホネート、ホスフィネート、3'−アミノホスホロアミデートとアミノアルキルホスホロアミデートとを含むホスホロアミデート、チオノホスホロアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、3'−5'連結または2'−5'連結を有するセレノホスフェートおよびボラノホスフェートが挙げられる。かかる主鎖には、方向性が反転したもの、すなわち、3'と3'、5'と5'、または2'と2'の連結も含まれる。リン原子を含まない修飾された主鎖は、ヌクレオシド間の短鎖アルキルもしくはシクロアルキルの連結、ヌクレオシド間の、ヘテロ原子とアルキルもしくはシクロアルキルとが混合された連結、あるいはヌクレオシド間の、1種もしくは2種以上の短鎖ヘテロ原子のまたは複素環の連結によって形成されている。このような主鎖としては、モルホリノ連結を有するもの(ヌクレオシドの糖部分から一部形成されている);シロキサン主鎖;スルフィド、スルホキシドおよびスルホン主鎖;ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル主鎖;メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル主鎖;リボアセチル主鎖;アルケンを含む主鎖;スルファメート主鎖;メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ主鎖;スルホネートおよびスルホンアミド主鎖;アミド主鎖;ならびに、N、O、SおよびCH2の構成部分が混合した他のものが挙げられる。
他の一例として、開示された方法に使用されるアンチセンス核酸には、1種または2種以上の置換された糖部分が含まれる。かかる置換された糖部分は、それら2’の位置で、以下の基を1つ含むことができる:OH;F;O−アルキル、S−アルキル、N−アルキル、O−アルケニル、S−アルケニル、N−アルケニル;O−アルキニル、S−アルキニル、N−アルキニル、およびO−アルキル−O−アルキル。これらの基において、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アルケニルおよびアルキニルであり得る。それらはまた、2’の位置で、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、RNA開裂基、レポーター基、インターカレーター、オリゴヌクレオチドの薬理動態特性を向上する基、またはオリゴヌクレオチドの薬力学特性を向上する基を含んでもよい。好ましい置換糖部分としては、2'−メトキシエトキシ、2'−ジメチルアミノオキシエトキシ、および2'−ジメチルアミノエトキシエトキシが挙げられる。Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504を参照。
さらなる他の一例として、アンチセンス核酸には、1種または2種以上の修飾された天然の核酸塩基(すなわち、アデニン、グアニン、チミン、シトシン、およびウラシル)が含まれる。修飾された核酸塩基としては、米国特許第3,687,808号;The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, pages 858-859, Kroschwitz, J. I., ed. John Wiley & Sons, 1990;Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613;およびSanghvi, Y. S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, pages 289-302, CRC Press, 1993に記載されているものが挙げられる。これら核酸塩基のいくつかは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの、その標的核酸に対する結合親和性を上昇させるのに特に有用である。これらとしては、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、ならびにN−2、N−6およびO−6置換プリン(例えば、2−アミノプロピル−アデニン、5−プロピニルウラシル、および5−プロピニルシトシン)が挙げられる。Sanghvi, et al., eds., Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278を参照。
アンチセンス核酸のいずれも、当該技術分野において知られた方法により合成することができる。例えば、Caruthers et al., 1992, Methods in Enzymology 211, 3-19;Wincott et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23, 2677-2684;Wincott et al., 1997, Methods Mol. Bio. 74, 59;Brennan et al., 1998, Biotechnol Bioeng., 61, 33-45;およびBrennan、米国特許第6,001,311号を参照。それは、発現ベクターから転写され、標準技術を使用して単離することもできる。
(iii)IL−19、IL−20、またはIL−24のドミナントネガティブ突然変異体
IL−19、IL−20、またはIL−24のドミナントネガティブ突然変異体は、その野生型と同等物の受容体への結合活性は保持しているが、IL−20受容体の活性化が弱くなっているか、または該受容体の活性化能がない。いくつかの態様において、該ドミナントネガティブ突然変異体は、IL−20受容体の活性が、その野生型と同等物に比べて、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%低い。よって、このような突然変異体は、IL−19、IL−20、または IL−24の受容体への結合により引き起こされるシグナリング経路を遮断することができる。典型的には、該突然変異体は、これら野生型のサイトカインと少なくとも70%(例えば、80%、85%、90%、および95%)の配列同一性を有する。
IL−19、IL−20、またはIL−24のドミナントネガティブ突然変異体は、その野生型と同等物の受容体への結合活性は保持しているが、IL−20受容体の活性化が弱くなっているか、または該受容体の活性化能がない。いくつかの態様において、該ドミナントネガティブ突然変異体は、IL−20受容体の活性が、その野生型と同等物に比べて、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%低い。よって、このような突然変異体は、IL−19、IL−20、または IL−24の受容体への結合により引き起こされるシグナリング経路を遮断することができる。典型的には、該突然変異体は、これら野生型のサイトカインと少なくとも70%(例えば、80%、85%、90%、および95%)の配列同一性を有する。
二つのアミノ酸配列の「パーセント同一性」は、Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77, 1993に記載されているように修正された、Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, 1990に記載のアルゴリズムを使用して決定される。このようなアルゴリズムは、Altschul, et al. J. Mol. Biol. 215:403-10, 1990に記載のNBLASTおよびXBLASTプログラム(バージョン2.0)に組み込まれている。BLASTタンパク質検索は、着目するタンパク質分子と相同のアミノ酸配列を得るために、XBLASTプログラム、スコア=50、ワードレングス=3で、実行することができる。二つの配列間にギャップが存在する場合、Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402, 1997に記載されているようにGapped BLASTを利用することができる。BLASTおよびGapped BLASTプログラムを利用する場合、各プログラム(例えばXBLASTおよびNBLAST)のデフォルトパラメータを使用することができる。
前記のドミナントネガティブ突然変異体は、受容体の活性化に関与するIL−19(例えばGenBank受入番号AF453946;16-OCT-2002)、IL−20(例えばGenBank受入番号AF224266;24-JAN-2001、もしくはNM_018724;05-APR 2010)、またはIL−24(例えばGenBank受入番号BC009681;6-Apr 2010)のある位置に1種あるいは2種以上の突然変異を導入することによって調製することができる。
(iv)IL−20受容体を阻害する小分子
IL−20受容体活性を阻害する小分子は、典型的には、2,000kDaの分子量を有する。このような小分子は、当該技術分野において知られた任意の方法によりスクリーニングすることができる。代表的な一例は次の通りである。サイトカイン−受容体の結合を可能とする好適な条件下で、IL−20受容体をディスプレイする細胞を、IL−19、IL−20、またはIL−24の存在下で試験化合物とともにインキュベートする。好適な時間が経過した後、培地を回収し、サイトカインが受容体に結合することにより誘導を可能とする分子(例えば、IL−19に応答するIL−10、またはIL−20に応答するTNF−アルファ)のレベルを決定するために試験を行う。試験化合物の存在下で前記分子の分泌レベルが低下することは、該化合物がIL−20受容体活性を阻害することを示している。
IL−20受容体活性を阻害する小分子は、典型的には、2,000kDaの分子量を有する。このような小分子は、当該技術分野において知られた任意の方法によりスクリーニングすることができる。代表的な一例は次の通りである。サイトカイン−受容体の結合を可能とする好適な条件下で、IL−20受容体をディスプレイする細胞を、IL−19、IL−20、またはIL−24の存在下で試験化合物とともにインキュベートする。好適な時間が経過した後、培地を回収し、サイトカインが受容体に結合することにより誘導を可能とする分子(例えば、IL−19に応答するIL−10、またはIL−20に応答するTNF−アルファ)のレベルを決定するために試験を行う。試験化合物の存在下で前記分子の分泌レベルが低下することは、該化合物がIL−20受容体活性を阻害することを示している。
前述の小分子は、化合物ライブラリから得られる。該ライブラリは、空間的にアドレス可能な並列の固相または液相ライブラリであり得る。例えば、Zuckermann et al. J. Med .Chem. 37, 2678-2685, 1994;およびLam Anticancer Drug Des. 12:145, 1997を参照。化合物ライブラリの合成方法は当該技術分野において周知であり、例えば、DeWitt et al. PNAS USA 90:6909, 1993;Erb et al. PNAS USA 91:11422, 1994;Zuckermann et al. J. Med. Chem. 37:2678, 1994;Cho et al. Science 261:1303, 1993;Carrell et al. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 33:2059, 1994;Carell et al. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 33:2061, 1994;およびGallop et al. J. Med. Chem. 37:1233, 1994。化合物のライブラリは、溶液中(例えばHoughten Biotechniques 13:412-421, 1992)、またはビーズ上(Lam Nature 354:82-84, 1991)、チップ上(Fodor Nature 364:555-556, 1993)、細菌上(米国特許第5,223,409号)、孔上(米国特許第5,223,409号)、プラスミド上(Cull et al. PNAS USA 89:1865-1869, 1992)、もしくはファージ上(Scott and Smith Science 249:386-390, 1990;Devlin Science 249:404-406, 1990;Cwirla et al. PNAS USA 87:6378-6382, 1990;Felici J. Mol. Biol. 222:301-310, 1991;および米国特許第5,223,409号)に存在していてもよい。
必要とする対象(例えば以下3つの疾患のいずれかで苦しむヒト患者)の骨粗しょう症、腎不全、または糖尿病性腎症の治療において使用するための医薬組成物を形成するために、前記薬物の1種または2種以上を、薬学的に許容し得る担体とともに混合することができる。「許容し得る」とは、前記担体が、前記組成物の活性成分と相溶可能でなければならず(そして任意に活性成分を安定化することができ)、かつ、治療される対象にとって有毒ではないことを意味する。好適な担体としては、微結晶性セルロース、マンニトール、グルコース、脱脂乳粉末、ポリビニルピロリドン、およびデンプン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書に開示されている治療を実行するために、前記医薬組成物の有効量を、該治療が必要な対象(例えばヒト)に、好適な経路を介して投与することができる。治療を必要とするヒトである対象は、IL−20受容体を介するシグナリング経路に関連した障害を有する(そのリスクがある)か、または有することを疑われるヒトの患者であってもよい。かかる患者は、所定の健康診断により同定することができる。
本明細書で使用される「有効量」とは、対象に治療効果をもたらすのに必要なそれぞれの活性剤の量を指し、該活性剤は、単独で、または1種もしくは2種以上の他の活性剤と併用する。当業者に認識されているとおり、治療される特定の疾患、該疾患の重症度、年齢、体調、体格、性別および体重を含む個々の患者のパラメータ、該治療の期間、併用療法(もしあれば)の性質、投与の特別な経路ならびに医療関係者の知識および見解に含まれる同様な要因に応じて、有効量は変化する。これらの要因は、当業者に周知であり、所定の実験程度で対処することができる。個々の成分またはそれらの組み合わせの最大投与量を使用することが一般に好ましく、すなわち、妥当な医学的判断に従う最高の安全投与量である。しかしながら、医学的な理由、心理学的な理由、または実際上の任意の他の理由から、患者がより少ない投与量または許容投与量を要求してもよいことを、当業者には理解されているだろう。
いくつかの態様において、IL−20受容体の活性を抑制する剤を、IL−20受容体を介するシグナリングのレベルを少なくとも20%(例えば、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれ以上)低減させるのに十分な量で、治療を必要とする対象に投与する。
従来の方法は、医薬の当業者には知られているが、治療される疾患のタイプや該疾患の部位に応じて、対象に医薬組成物を投与するために使用することができる。この組成物は、他の従来の経路を介して投与、例えば、経口で、非経口で、吸入噴霧で、局所的に、直腸内に、経鼻的に、口腔に、経膣的に、または埋め込み形タンクを介して、投与することもできる。本明細書で使用される用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または点滴の技術が含まれる。さらに、1、3、もしくは6ヶ月のデポー(depot)注射可能の、または生分解性の材料および方法を使用するなどして、注射可能のデポー(depot)経路の投与を介して対象にそれを投与することもできる。
注射可能の組成物には、植物油、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、乳酸エチル、炭酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール、およびポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、液体のポリエチレングリコール等)などの様々な担体が含まれてもよい。静脈内注射では、ドリップ方法により水溶性の抗体を投与することができ、それによって、該抗体と生理学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬製剤が点滴される。生理学的に許容し得る賦形剤としては、例えば、5%ブドウ糖、0.9%生理食塩水、リンガー溶液、または他の好適な賦形剤を挙げてもよい。筋肉内調製物、例えば抗体の好適な可溶性塩形態の滅菌製剤は、Water-for-Injection、0.9%生理食塩水、または5%グルコース溶液などの医薬賦形剤中に溶解し、投与することができる。
IL−20受容体のアンチセンス核酸を使用する場合、例えばAkhtar et al., 1992, Trends Cell Bio. 2, 139に記載されている方法により、対象に、その核酸またはそれを発現しているベクターを送達することができる。例えば、リポソーム、ヒドロゲル、シクロデキストリ、生分解性ナノカプセル、または生体接着性ミクロスフェアを使用して細胞内にそれを導入することができる。代わりに、直接注射により、または点滴ポンプの使用により、核酸またはベクターを局所的に送達することができる。他のやり方には、例えば接合体や生分解性重合体の使用を介して、様々な輸送システムおよび担体システムを採用することが含まれる。
送達を容易にするために、IL−20受容体を抑制する剤のいずれも、シャペロン剤(shaperon agent)と接合することができる。本明細書で使用される「接合される」とは、好ましくは二つの実体の間の結びつきからなる治療的有用性が認識されるのに十分な親和性をもって、該二つの実体が結びつくことを意味する。接合される、には、共有結合または非共有結合、および結びつきの他の形態、例えば一方の実体上または内への他方の捕捉や、第三の実体(例えばミセル)上もしくは内へのいずれか一方または双方の捕捉、が含まれる。
シャペロン剤は、タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン、低比重リポタンパク質、もしくはグロブリン)、炭水化物(例えば、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、もしくはヒアルロン酸)、または脂質などの、天然に存在する物質であり得る。それはまた、組み換え分子または合成重合体などの合成分子(例えば合成ポリアミノ酸)でもあり得る。ポリアミノ酸の例としては、ポリリシン(PLL)、ポリL−アスパラギン酸、ポリL−グルタミン酸、スチレン−無水マレイン酸の共重合体、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)の共重合体、ジビニルエーテル−無水マレイン酸の共重合体、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドの重合体(HPMA)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリウレタン、ポリ(2−エチルアクリル酸)、N−イソプロピルアクリルアミド重合体、およびポリホスファゼンが挙げられる。
一例において、シャペロン剤は、ミセル、リポソーム、ナノ粒子、またはミクロスフェアであり、これらにはオリゴヌクレオチド/干渉RNAが封入される。かかるミセル、リポソーム、ナノ粒子、またはミクロスフェアを調製する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第5,108,921号;第5,354,844号;第5,416,016号;および第5,527,5285号を参照。
他の一例として、シャペロン剤は、1種もしくは2種以上の融合誘導剤または縮合剤に付着するための物質として働く。
他の一例として、シャペロン剤は、1種もしくは2種以上の融合誘導剤または縮合剤に付着するための物質として働く。
融合誘導剤は局所的なpHに応答する。例えば、エンドソーム内でpHに遭遇すると、それは、その現在置かれている環境で物理的変化(例えばエンドソーム膜の透過性を妨害するかまたは増大させる浸透圧特性における変化)を引き起こし、それによって、宿主細胞の細胞質へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの放出が容易になる。好ましい融合誘導剤は、例えば生理学的レンジより低いpHで(例えばpH4.5〜6.5で)プロトン化されるようになる電荷を変化させる。融合誘導剤は、特定のpHレンジに晒されたときに電荷の変化(例えばプロトン化)を生じさせることができるアミノ基を含む分子であり得る。かかる融合誘導剤としては、ポリアミノ鎖を有する重合体(例えばポリエチレンイミン)および膜破壊剤(例えばメリチン)が挙げられる。他の例としては、ポリヒスチジン、ポリイミダゾール、ポリピリジン、ポリプロピレンイミン、およびポリアセタール物質(例えばカチオン性ポリアセタール)が挙げられる。
縮合剤はアンチセンスオリゴヌクレオチドと相互作用し、それを濃縮させる(例えばオリゴヌクレオチドの大きさを小さくする)ことによって、それが分解から保護される。好ましくは、縮合剤には、例えばイオン相互作用を介して、オリゴヌクレオチドと相互作用する部分(例えば帯電した部分)が含まれる。縮合剤の例としては、ポリリシン、スペルミン、スペルミジン、ポリアミンまたはその第四級塩、擬ペプチド−ポリアミン、ペプチド模倣ポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、およびアルファへリックスのペプチドが挙げられる。
さらに詳細な説明をせずとも、当業者は、前記説明に基づき、最大限に本開示を利用することができるものと考えられる。したがって、以下の具体的な態様は、単なる例示として解釈すべきであり、いかなることがあっても以下の開示を限定するものではない。本明細書中で引用したすべての刊行物は、本明細書で参照される目的または主題に対し、参照によって組み込まれる。
例1:IL−20R1ノックアウトマウスにおける骨粗しょう症の骨量ロスの軽減
IL−20R1ノックアウトマウスを生み出すために、従来の相同組み換え技術により、マウスIL−20R1遺伝子のエキソン2を欠失させた。エキソン2の3’末端にハイブリダイゼーション可能なDNAプローブを使用するサザンブロットで、エキソン2の欠失を確認した。
IL−20R1ノックアウトマウスを生み出すために、従来の相同組み換え技術により、マウスIL−20R1遺伝子のエキソン2を欠失させた。エキソン2の3’末端にハイブリダイゼーション可能なDNAプローブを使用するサザンブロットで、エキソン2の欠失を確認した。
IL−20受容体の発現を決定するために、免疫共沈降分析により、IL−20R1の野生型(+/+)、ヘテロ接合体(+/−)、およびノックアウト(−/−)のマウスの肺組織を調べた。簡単に言うと、IL−20/IL−20受容体の結合を可能にする好適な条件下で、肺組織の溶解物をHisで標識したIL−20とともにインキュベートした。その後、溶解物を抗His標識抗体とともにインキュベートし、その結果得られたペレットを、IL−20、IL−20R1、IL−20R2、およびIL−22R1の有無を検出するために、これらのタンパク質に特異的な抗体を使用して、免疫ブロット法により分析した。IL−20R1−/−マウスの肺溶解物からはIL−20R1タンパク質が検出されなかった。これは、IL−20R1−/−マウスがIL−20R1を発現していないことを示している。
IL−20R1/IL−20R2受容体ヘテロ二量体にしか結合しないIL−19を、IL−20R1−/−マウスから単離された細胞に機能的なIL−20R1タンパク質がないことを確認するために、使用した。IL−19が二量体の受容体に結合することによって、IL−10の発現が刺激される。
IL−20R1+/+、IL−20R1+/−、およびIL−20R1−/−マウスから、末梢血単核細胞(PBMC)を調製し、IL−19で処置した。処置した細胞から分泌されたIL−10のレベルを、ELISAで決定した。IL−20R1+/−およびIL−20R1−/−のいずれのマウスから単離された細胞においてではなく、IL−20R1+/+マウスから単離された細胞において、IL−10の誘導が観察されたことを、この研究で得られた結果が示している。図1を参照。これは、IL−20R1−/−マウスには機能的なIL−20受容体が発現されなかったことを、実証している。
IL−20R1+/+、IL−20R1+/−、およびIL−20R1−/−マウスから、末梢血単核細胞(PBMC)を調製し、IL−19で処置した。処置した細胞から分泌されたIL−10のレベルを、ELISAで決定した。IL−20R1+/−およびIL−20R1−/−のいずれのマウスから単離された細胞においてではなく、IL−20R1+/+マウスから単離された細胞において、IL−10の誘導が観察されたことを、この研究で得られた結果が示している。図1を参照。これは、IL−20R1−/−マウスには機能的なIL−20受容体が発現されなかったことを、実証している。
骨粗しょう症発症に対するIL−20R1欠損の影響を調べるために、IL−20R1+/+、IL−20R1+/−、およびIL−20R1−/−マウスを、閉経後の骨粗しょう症を誘導するためのペントバルビタール(50mg/kg体重;Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を使用する全身麻酔下で、背側の卵巣摘出に供した。卵巣が摘出されたマウス(OVXマウス)を、それらの骨ミネラル密度を決定するために、ミクロCT分析で調べた。IL−20R1−/−のOVXマウスの骨ミネラル密度は、IL−20R1+/+のOVXマウスのそれより大いに高かった。図2のパネルaを参照(P<0.05)。さらに、IL−20R1+/+マウスと比較して、IL−20R1−/−マウスでは、破骨細胞(OC)数が有意に低減していた。図2のパネルbを参照。IL−20R1−/−のOVXマウスと比べて、IL−20R1+/+のOVXマウスでは、骨量(BV/TV、%)、骨梁の厚さ(Tb.Th、μm)、および骨梁の数(Tb.N、1/mm)が有意に減少していたことが卵巣摘出により引き起こされていたことを、骨の組織形態計測的なパラメータの分析が示していた。IL−20R1−/−のOVXマウスはまた、骨梁の分離(Tb.Sp、nm)レベルが、IL−20R1+/+のOVXマウスより低下していたことも示した(P<0.05)。IL−20R1のノックアウトによりIL−20受容体活性を取り除くことによって、マウスの骨粗しょう症の発症が防御されることを、この結果が示した。
例2:IL−20R1ノックアウトマウスにおけるHgCl2に誘導される腎不全の重症度の軽減
Li HH, et al., Genes Immun. 2008 Jul; 9(5):395-404に記載の方法に従って、前記のIL−20R1+/+、IL−20R1+/−、およびIL−20R1−/−マウスを、急性腎不全(ARF)を誘導するHgCl2処置に供した。
Li HH, et al., Genes Immun. 2008 Jul; 9(5):395-404に記載の方法に従って、前記のIL−20R1+/+、IL−20R1+/−、およびIL−20R1−/−マウスを、急性腎不全(ARF)を誘導するHgCl2処置に供した。
典型的に、HgCl2処置マウスが、上昇したBUNレベルと尿細管損傷とを示した。双方とも腎機能障害の指針となっている。この研究において、HgCl2で処置されたIL−20R1+/+マウスで、上昇したBUNレベルが観察された。別様では、処置されたIL−20R1−/−マウスのBUNレベルは、IL−20R1+/+マウスより顕著に低下していた。図3のパネルAを参照(P<0.05)。尿細管損傷のレベルも、IL−20R1+/+マウスと比較して、HgCl2で処置されたIL−20R1−/−マウスで顕著に低下していた。図3のパネルBを参照。HgCl2で誘導された腎不全の重症度は、正常マウスよりIL−20R1ノックアウトマウスで顕著に低下していることを、これらの結果が明確に示している。したがって、IL−20受容体活性を抑制することは、急性腎不全の治療において有効であろう。
例3:IL−20R1ノックアウトマウスにおけるSTZで誘導された糖尿病性腎症の重症度の軽減
Rossini AA, et al., Proc Natl Acad Sci U S A 74:2485-2489, 1977に記載の方法に従い、例1で前述したIL−20R1+/+、IL−20R1+/−、およびIL−20R1−/−マウスに、ストレプトゾトシン(STZ)で糖尿病を誘導した。典型的には、STZ処置マウスは、上昇したグルコースレベル、血清BUNレベル、および肥大した糸球体を示す。ここで、STZ処置IL−20R1−/−マウスは、STZ処置IL−20R1+/+マウスと比較して、血中グルコースレベルが顕著に低いことを示した。図4のパネルAを参照(P<0.05)。STZ処置後27日目において、IL−20R1−/−マウスの生存率は、IL−20R1+/+マウスのそれより、有意に高かった。図4のパネルBを参照。STZ処置IL−20R1−/−マウスの血清BUNレベルが、STZ処置IL−20R1+/+マウスのそれより低いことは、腎機能が改善したことを示している。図4のパネルCを参照。
Rossini AA, et al., Proc Natl Acad Sci U S A 74:2485-2489, 1977に記載の方法に従い、例1で前述したIL−20R1+/+、IL−20R1+/−、およびIL−20R1−/−マウスに、ストレプトゾトシン(STZ)で糖尿病を誘導した。典型的には、STZ処置マウスは、上昇したグルコースレベル、血清BUNレベル、および肥大した糸球体を示す。ここで、STZ処置IL−20R1−/−マウスは、STZ処置IL−20R1+/+マウスと比較して、血中グルコースレベルが顕著に低いことを示した。図4のパネルAを参照(P<0.05)。STZ処置後27日目において、IL−20R1−/−マウスの生存率は、IL−20R1+/+マウスのそれより、有意に高かった。図4のパネルBを参照。STZ処置IL−20R1−/−マウスの血清BUNレベルが、STZ処置IL−20R1+/+マウスのそれより低いことは、腎機能が改善したことを示している。図4のパネルCを参照。
糖尿病中の糸球体肥大は腎損傷を示している。ここで、6日目および49日目で、STZ処置IL−20R1−/−マウスは、STZで処置された野生型のIL−20R1+/+マウスと比較して、平均糸球体面積が小さかった。図4のパネルDを参照。
要するに、IL−20R1をノックアウトすることによって(それによってIL−20受容体の活性が除かれる)、血中グルコースレベルおよび糖尿病性腎症の重症度が予想外に軽減することが、この研究から得られた結果からわかる。したがって、IL−20受容体活性を抑制することは、糖尿病性腎症の改善に有効であろう。
要するに、IL−20R1をノックアウトすることによって(それによってIL−20受容体の活性が除かれる)、血中グルコースレベルおよび糖尿病性腎症の重症度が予想外に軽減することが、この研究から得られた結果からわかる。したがって、IL−20受容体活性を抑制することは、糖尿病性腎症の改善に有効であろう。
例4:mAb7GWおよびmAb51Dが破骨細胞の分化を阻害した
マウス脛骨の骨髄細胞(BMC)を12時間インキュベートした(37℃/5%CO2)。付着しなかった細胞を回収し、24ウェルプレートに播種し(1ウェルあたり2×106細胞)、30ng/mlの組み換えマウスマクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)(PeproTech)を補充した同じ培地で培養した。48時間後に、M−CSFに由来する破骨前駆細胞を、マウスM−CSF(40ng/ml)とsRANKL(100ng/ml)(PeproTech)とともに、この実験が終わるまで培養した。破骨細胞の分化におけるIL−20R1モノクローナル抗体の効果を分析するために、M−CSFとsRANKLとを有するα−MEM中のmAb7GW(1もしくは2μg/ml)または51D(1もしくは2μg/ml)あるいは陰性コントロールとしてmIgG(2μg/ml)で、M−CSFに由来する破骨前駆細胞を8日間処置した。分化実験のすべてにおいて2日毎に培地を交換した。破骨細胞数を算出するために、細胞をアセトン中で固定し、酸ホスファターゼを使用するTRAPキット(Sigma-Aldrich)で染色した。3つまたは4つ以上の核を含む、TRAP陽性の多核細胞を破骨細胞と見なした。
マウス脛骨の骨髄細胞(BMC)を12時間インキュベートした(37℃/5%CO2)。付着しなかった細胞を回収し、24ウェルプレートに播種し(1ウェルあたり2×106細胞)、30ng/mlの組み換えマウスマクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)(PeproTech)を補充した同じ培地で培養した。48時間後に、M−CSFに由来する破骨前駆細胞を、マウスM−CSF(40ng/ml)とsRANKL(100ng/ml)(PeproTech)とともに、この実験が終わるまで培養した。破骨細胞の分化におけるIL−20R1モノクローナル抗体の効果を分析するために、M−CSFとsRANKLとを有するα−MEM中のmAb7GW(1もしくは2μg/ml)または51D(1もしくは2μg/ml)あるいは陰性コントロールとしてmIgG(2μg/ml)で、M−CSFに由来する破骨前駆細胞を8日間処置した。分化実験のすべてにおいて2日毎に培地を交換した。破骨細胞数を算出するために、細胞をアセトン中で固定し、酸ホスファターゼを使用するTRAPキット(Sigma-Aldrich)で染色した。3つまたは4つ以上の核を含む、TRAP陽性の多核細胞を破骨細胞と見なした。
図5に示すように、mAb7GWとmAb51Dとはともに、破骨細胞の分化を首尾良く阻害した。これは、これら2つのモノクローナル抗体が、骨粗しょう症、および骨吸収またはがん誘導性の骨溶解を含む他の代謝性骨疾患の治療に使用可能であることを示している。
例5:mAb7GWおよびmAb51DがIL−19で誘導されるCE81Tの細胞増殖を阻害した
ヒト食道がん細胞株CE81T(3×104細胞)を、高グルコースと10%ウシ胎仔血清(FBS)とを有するDMEM培地中に播種して12時間経過後、FBSなしの飢餓状態で8時間インキュベートした。その後、抗IL−20R1モノクローナル抗体であるmAb7GW(4μg/ml)またはmAb51D(4μg/ml)とともに、ヒトIL−19(400ng/ml)で細胞を処置して、48時間インキュベートした。陽性コントロール群を5%FBSだけで処置した。MTT(0.35mg/ml)を添加し、その3時間後にDMSOを添加することによって細胞増殖を分析した。550nmでの吸光度を測定し、コントロールと比較した。
ヒト食道がん細胞株CE81T(3×104細胞)を、高グルコースと10%ウシ胎仔血清(FBS)とを有するDMEM培地中に播種して12時間経過後、FBSなしの飢餓状態で8時間インキュベートした。その後、抗IL−20R1モノクローナル抗体であるmAb7GW(4μg/ml)またはmAb51D(4μg/ml)とともに、ヒトIL−19(400ng/ml)で細胞を処置して、48時間インキュベートした。陽性コントロール群を5%FBSだけで処置した。MTT(0.35mg/ml)を添加し、その3時間後にDMSOを添加することによって細胞増殖を分析した。550nmでの吸光度を測定し、コントロールと比較した。
図6に示すとおり、mAb7GWとmAb51Dとはともに、IL−19で誘導されるCE81T細胞増殖を阻害した。これは、双方のモノクローナル抗体が、IL−20R1に結合することによって、IL−19に引き起こされるシグナリング経路を遮断することができることを示している。
他の態様
この明細書に開示されている特徴のすべては、いかなる組み合わせで組み合わされてもよい。この明細書に開示されているそれぞれの特徴は、同一の、同等の、または類似の目的に適う、代わりの特徴で置き換えてもよい。よって、明示的に別段の定めをした場合を除き、開示されたそれぞれの特徴は、包括的な一連の同等のまたは類似の特徴の一例でしかない。
この明細書に開示されている特徴のすべては、いかなる組み合わせで組み合わされてもよい。この明細書に開示されているそれぞれの特徴は、同一の、同等の、または類似の目的に適う、代わりの特徴で置き換えてもよい。よって、明示的に別段の定めをした場合を除き、開示されたそれぞれの特徴は、包括的な一連の同等のまたは類似の特徴の一例でしかない。
前記の説明から、当業者は、本開示の基本的な特徴を容易に確認することができ、そして、その精神と範囲とから逸脱することなく、様々な利用および条件にそれを適合させるために、本開示の様々な変更および修飾を行うことができる。よって、他の態様もまた請求の範囲に含まれる。
Claims (23)
- IL−20受容体を介するシグナリング経路に関連した障害を治療する方法であって、IL−20受容体の活性を抑制する剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 障害が、骨粗しょう症、腎不全、糖尿病性腎症、関節リウマチ、口腔がん、食道がん、乳がん、がん誘導性の骨溶解、または虚血性脳卒中である、請求項1に記載の方法。
- 剤が、IL−20受容体に結合し中和する抗体、IL−20受容体のアンチセンス核酸、IL−20受容体を阻害する小分子、またはIL−19、IL−20もしくはIL−24であるサイトカインのドミナントネガティブ突然変異体である、請求項1または2に記載の方法。
- 障害が、骨粗しょう症、腎不全、または糖尿病性腎症である、請求項3に記載の方法。
- 剤が、IL−20R1に結合する抗体である、請求項1、2または4に記載の方法。
- 抗体が、免疫グロブリン分子全体、その抗原結合断片、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはscFvである、請求項5に記載の方法。
- 抗体が、IL−20R1とIL−19またはIL−20との双方に結合する二重特異性抗体である、請求項5に記載の方法。
- 抗体が、(i)mAb7GWモノクローナル抗体の重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)と同じものを含む重鎖可変領域およびmAb7GWの軽鎖可変領域のCDRと同じものを含む軽鎖可変領域;または(ii)mAb51Dモノクローナル抗体の重鎖可変領域のCDRと同じものを含む重鎖可変領域およびmAb51Dの軽鎖可変領域のCDRと同じものを含む軽鎖可変領域、を含む、請求項5に記載の方法。
- 抗体が、(i)mAb7GWの重鎖可変領域および軽鎖可変領域;または(ii)mAb51Dの重鎖可変領域および軽鎖可変領域、を含む、請求項5に記載の方法。
- 抗体が、mAb7GWまたはmAb51Dのヒト化抗体である、請求項5に記載の方法。
- 薬剤が、IL−20R1を標的にするアンチセンスRNAである、請求項1、2または4に記載の方法。
- アンチセンスRNAが、IL−20R1の発現を抑制するsiRNAである、請求項11に記載の方法。
- 障害が、骨粗しょう症である、請求項1、2または4に記載の方法。
- 抗体が、IL−20R1に結合する、請求項13に記載の方法。
- 抗体が、免疫グロブリン分子全体、その抗原結合断片、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはscFvである、請求項14に記載の方法。
- 抗体が、(i)mAb7GWモノクローナル抗体の重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)と同じものを含む重鎖可変領域およびmAb7GWの軽鎖可変領域のCDRと同じものを含む軽鎖可変領域;または(ii)mAb51Dモノクローナル抗体の重鎖可変領域のCDRと同じものを含む重鎖可変領域およびmAb51Dの軽鎖可変領域のCDRと同じものを含む軽鎖可変領域、を含む、請求項14に記載の方法。
- 抗体が、(i)mAb7GWの重鎖可変領域および軽鎖可変領域;または(ii)mAb51Dの重鎖可変領域および軽鎖可変領域、を含む、請求項16に記載の方法。
- 抗体が、mAb7GWまたはmAb51Dのヒト化抗体である、請求項14に記載の方法。
- IL−20R1に結合する、単離された抗体であって、
該抗体が、(i)mAb7GWモノクローナル抗体の重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)と同じものを含む重鎖可変領域およびmAb7GWの軽鎖可変領域のCDRと同じものを含む軽鎖可変領域;または(ii)mAb51Dモノクローナル抗体の重鎖可変領域のCDRと同じものを含む重鎖可変領域およびmAb51Dの軽鎖可変領域のCDRと同じものを含む軽鎖可変領域、を含む、前記抗体。 - 抗体が、(i)mAb7GWの重鎖可変領域および軽鎖可変領域;または(ii)mAb51Dの重鎖可変領域および軽鎖可変領域、を含む、請求項19に記載の単離された抗体。
- 抗体が、mAb7GWもしくはmAb51D、またはそれらの抗原結合断片である、請求項20に記載の単離された抗体。
- 抗体が、キメラ抗体または一本鎖抗体である、請求項19に記載の単離された抗体。
- IL−20R1に結合する、単離された抗体であって、該抗体が、mAb7GWまたはmAb51Dのヒト化抗体である、前記単離された抗体。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (11)
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---|---|---|---|---|
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EP3224279B1 (en) * | 2014-11-24 | 2024-04-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease by antagonism of the il-20r. |
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US20220378875A1 (en) * | 2019-10-28 | 2022-12-01 | Ming-Shi Chang | Treating tissue fibrosis and/or injury and/or organ failure with interleukin 24 or interleukin 20 antagonist |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007537993A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-12-27 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | 抗il−20受容体抗体および結合パートナーならびに炎症において用いる方法 |
WO2010042634A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | National Cheng Kung University | Use of il-20 antagonists for treating rheumatoid arthritis and osteoporosis |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5888510A (en) | 1993-07-21 | 1999-03-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
US6649779B2 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-18 | Wyeth | Estrenes |
US20030148955A1 (en) | 1999-04-19 | 2003-08-07 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
US6610286B2 (en) | 1999-12-23 | 2003-08-26 | Zymogenetics, Inc. | Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20 |
US20050143333A1 (en) | 2001-05-18 | 2005-06-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA) |
CA2459943A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Androstanes as androgen receptor modulators |
WO2003039534A1 (en) | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating osteoporosis |
US7435800B2 (en) | 2003-05-23 | 2008-10-14 | Chi-Mei Medical Center | Antibodies to interleukin-20 and method for inhibiting interleukin-20 induced cell proliferation |
US7611705B2 (en) | 2007-06-15 | 2009-11-03 | National Cheng Kung University | Anti-IL-20 antibody and its use in treating IL-20 associated inflammatory diseases |
EP2050458A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-22 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | IL24 for inducing hyperproliferative or autoimmune cell death |
US7837994B2 (en) * | 2008-10-07 | 2010-11-23 | National Cheng Kung University | Use of anti-IL-20 antibody for treating osteoporosis |
US8012478B2 (en) * | 2008-10-07 | 2011-09-06 | National Cheng Kung University | Use of anti-IL-20 antibody for treating stroke |
US8454956B2 (en) * | 2009-08-31 | 2013-06-04 | National Cheng Kung University | Methods for treating rheumatoid arthritis and osteoporosis with anti-IL-20 antibodies |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007537993A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-12-27 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | 抗il−20受容体抗体および結合パートナーならびに炎症において用いる方法 |
WO2010042634A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | National Cheng Kung University | Use of il-20 antagonists for treating rheumatoid arthritis and osteoporosis |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017514798A (ja) * | 2014-04-01 | 2017-06-08 | ナショナル チェン クン ユニバーシティ | Il−20アンタゴニストを用いる炎症性疼痛の処置 |
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