JP2013518894A - 5−ht(2b)受容体でアンタゴニスト活性を有する高選択性5−ht(2c)受容体アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、NIH/NIDAから付与された許可番号R01 DA022317、R01 MH61887、N01 MH80032、およびU19 MH82441の下で、政府の支援を受けて完成されたものである。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本願は、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する2010年2月4日に特許出願された米国仮特許出願第61/301,441号の利益を享受するものである。
本願発明は、5-HT(2)受容体を調節する化合物に関する。具体的には、本願発明は、5-HT(2B)受容体でアンタゴニスト活性を示すこともできる高選択性5-HT(2C)アゴニストに関する。当該化合物は、5-HT(2)受容体の調節が有効である肥満や精神疾患などの疾患および病態を治療する方法において使用される。
R1は、独立して、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルケニル、-CF3、-OCF3、C1-6ヘテロアルキル、-ORa、-SRa、ハロ、-N02、-CN、-NC、-C(=0)Ra、-C(=C)ORa、-N(Ra)(Rb)、-C(=0)N(Ra)(Rb)、-S02N(Ra)(Rb)、-NRcC(=0)Ra、-N=C(Ra)(Rb)、-NRcC(=0)ORa、-S02Ra、-S03Ra、-P(0)(ORa)、-P(=0)(ORa)(ORb)、および-NH-P(=0)(ORa)(ORb)からなるグループから選択され、
RaおよびRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなるグループから選択され、
Rcは、水素またはC1-6アルキルであり、および
nは、0、1、2、3、または4の整数である、
構造式(I)を有する5-HT(2C)アゴニスト、または医薬として許容し得るその塩または水和物に関する。
R1は、独立して、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルケニル、-CF3、-OCF3、C1-6ヘテロアルキル、-ORa、-SRa、ハロ、-N02、-CN、-NC、-C(=0)Ra、-C(=C)ORa、-N(Ra)(Rb)、-C(=0)N(Ra)(Rb)、-S02N(Ra)(Rb)、-NRcC(=0)Ra、-N=C(Ra)(Rb)、-NRcC(=0)ORa、-S02Ra、-S03Ra、-P(0)(ORa)、-P(=0)(ORa)(ORb)、および-NH-P(=0)(ORa)(ORb)からなるグループから選択され、
RaおよびRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなるグループから選択され、
Rcは、水素またはC1-6アルキルであり、および
nは、0、1、2、3、または4の整数である、
構造式(I)の5-HT(2C)受容体アゴニスト、構造式(I)の化合物または医薬として許容し得るその塩または水和物、および構造式(I)の化合物または医薬として許容し得るその塩または水和物の治療上の使用に関する。
本願発明の化合物は、本明細書に記載の方法を利用して調製され、あるいは、例えば、当該技術分野での標準技術に鑑みて、出発物質の選択、または試薬、溶媒、および/または精製方法の変更を行うなどして、本明細書に記載の方法に通常の修正または変更を加えた方法で調製される。
(工程A:トランス-[2-(5-フルオロフェニル-2-ヒドロキシ)シクロプロピルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエスエル(10))
トランス2-(5-フルオロフェニル-2-ヒドロキシ)シクロプロピルメチルアミン(9)(10.0 g、55.2mmol)およびBoc20(13.2g、60.7mmol)を含むCH2C12(100ml)の溶液に対して、0℃で、トリエチルアミン(30.8ml、221mmol)を加えられた。この混合物を、0℃で、30分間かけて攪拌し、次いで、室温で、30分間かけて攪拌をした。得られた混合物に、飽和NaHC03水溶液を加えた。有機層を、水でさらに洗浄し(×l)、Na2S04の上で乾燥し、および真空濃縮した。残渣を、0% EtOAc-ヘキサン〜30% EtOAc-ヘキサンの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、標記化合物を、白色固体として得た(10.5g、67.6%収率)。1H NMR(400 MHz, CDC13) 66.79-6.74 (m, 2H), 6.62-6.59 (m, 1H), 5.04 (bs, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.95-0.90 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, lH)。
化合物10(5g、17.8mmol)を含むDMFの溶液に対して、K2C03(9.8g、71.1mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(6.90ml、71.1mmol)を加えた。混合物を、70℃で、一晩かけて攪拌した後に、有機層を、塩水で洗浄し、Na2S04の上で乾燥し、濾過し、および濃縮した。粗生成物を、0% EtOAc-ヘキサン〜20% EtOAc-ヘキサンの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、標記化合物を、無色油状物として得た(5.8g、97.3%収率)。1H NMR(400 MHz, CDC13)δ 6.83-6.78 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 5.31 (bs, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 10H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 2H)。
保護されたアミン11(5.8g、17.3mmol)は、2N HC1溶液を含むジエチルエーテル(43ml、86mmol)に溶解され、および反応混合物は、常温で、48時間かけて攪拌された。数時間後に、白色の沈殿物が形成され、おとびTLCによって反応の完了が認められるまで、混合物の攪拌を行った。粗沈殿物を濾過し、およびエタノール/Et2Oからの再結晶化によって精製をしたところ、標記化合物を、白色粉体として得た(4.3g、91.5%収率)。HPLC純度:12.0分、99.8%。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 6.86-6.70 (m, 3H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.16-1.02 (m, 2H), 0.64-0.62 (m, 2H), 0.39-0.37 (m, 2H)。13C NMR(100 MHz, MeOD)δ 158.6 (d, 1 J CF = 236.9 Hz), 155.4, 132.7 (d, 3 J CF = 7.6 Hz), 114.5, 114.2, 114.2, 114.0, 114.0, 75.1, 45.2, 19.8, 18.4, 13.4, 11.4, 4.0, 3.6。MS (ESI) m/z 236.2 [MH+]。
(工程A:トランス-[2-(2,5-ジヒドロキシフェニル)シクロプロピルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエスエル(14))
トランス-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)シクロプロピルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(13)(4.20g、13.7mmol)を含むCH2C12(30ml)の溶液に対して、-78℃で、BBr3(1.0 M溶液を含むCH2C12)(47.8ml、47.8mmol)を、滴下して加えた。この溶液を、室温にまで加温し、および反応混合物を、MeOH(110ml)でクエンチし、および真空濃縮した。粗生成物として淡黄色の油状物を得るためにMeOHを加えた時に、煙霧が認められなくなるまで、このプロセスは、反復して行われた。粗生成物は、さらなる精製を行わずに使用された。粗生成物、Boc20(3.28g、15.0mmol)、およびトリエチルアミン(7.62ml、54.7mmol)を含むCH2C12(30ml)の溶液は、室温で、30分間かけて攪拌された。得られた混合物に対して、飽和NaHC03水溶液が加えられ、および水層が、CH2C12で抽出された(×2)。有機層を、水でさらに洗浄し(×1)、Na2S04の上で乾燥し、濾過し、および真空濃縮した。残渣を、0% EtOAc-ヘキサン〜30% EtOAc-ヘキサンの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、標記化合物を、淡黄色の油状物として得た(2.55g、66.8%収率)。1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.92-0.90 (m, 1H), 0.75-0.72 (m, 1H)。
化合物14(1.01g、3.62mmol)を含む無水CH2C12(10ml)の攪拌溶液に対して、0℃で、塩化ピバロイル(0.489ml、3.98mmol)およびトリエチルアミン(0.554ml、3.98mmol)を加えた。水を添加する前に、得られた混合物は、室温で、6時間かけて攪拌された。反応混合物は、CH2C12で抽出され(×3)、および合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Na2S04の上で乾燥し、濾過し、および真空濃縮した。残渣を、0% EtOAc-ヘキサン〜30% EtOAc-ヘキサンの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、標記化合物を、茶褐色の油状物として得た(0.63g、47.9%収率)。1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.17 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.08-1.03 (m, 1H), 0.92-0.90 (m, 1H), 0.74-0.72 (m, 1H)。
化合物15(0.168g、0.462mmol)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.179ml、1.85mmol)、およびK2C03(0.256g、1.85mmol)を含むDMF(0.5ml)の溶液は、60℃で、24時間かけて攪拌された。当該反応混合物は、EtOAcで希釈され、および、水で洗浄された。水層は、EtOAcで抽出され(×2)、および合わせた有機層を、Na2S04の上で乾燥し、濾過し、および真空濃縮した。残渣を、0% EtOAc-ヘキサン〜30% EtOAc-ヘキサンの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、標記化合物を、無色の油状物として得た(0.150g、78%収率)。1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 6.83-6.75 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.35 (bs, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 10H), 1.33 (s, 9H), 1.05-1.02 (m, 2H), 0.80-0.78 (m, 1H), 0.68-0.66 (m, S6 2H), 0.39-0.36 (m, 2H)。
化合物16(127mg、0.304mmol)を含むMeOH(1ml)の溶液は、0℃で、NaOtBu(146mg、1.52mmol)で処理をされた。室温で、4時間の攪拌を行った後に、飽和NH4C1(2ml)を加えて反応をクエンチし、およびEtOAcで抽出が行われた。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2S04の上で乾燥し、濾過し、および真空濃縮した。残渣を、0% EtOAc-ヘキサン〜30% EtOAc-ヘキサンの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、標記化合物を、濃い油状物として得た(95mg、94%収率)。1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 6.68-6.60 (m, 2H), 6.48-6.44 (m, 2H), 5.48 (bs, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.45-1.39 (m, 10H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 2 H)。
化合物12に関して記載したのと同じt-Boc脱保護手順にしたがって調製を行った(35mg、75%収率)。HPLC純度: 9.0分、98.8%. 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1,13-1.11 (m, 1H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.34-0.36 (m, 2H)。13C NMR(100MHz, MeOD)δ 152.6, 152.5, 131.9, 114.7, 114.5, 114.3, 75.5, 45.4, 19.9, 18.4, 15.5, 13.2, 11.5, 4.0, 3.6。MS (ESI) m/z 234.2 [MH+]。
(工程A:(-)-トランス-(S,S)-[2-(2-シクロプロピルメチルオキシ-5-フルオロフェニル)シクロプロピルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル((-)-11))
化合物11(5g、18mmol)を、Chiralpak ADカラムを用いるキラルHPLC(ヘキサン/i PrOH、96/4 アイソクラチック、スタックインジェクションズ、12ml/分の流量、λ=280nm)で分離したところ、無色固体として、ピーク1を有する(+)-異性体(2.4g、48%収率)、およびピーク2を有する(-)-異性体(2.2g、44%収率)が得られた。(+)-ll:キラルHPLC純度: 16.8分、99.1%. [α] D +47.2°(c 1.0, CHC13), (-)-11:キラルHPLC純度: 13.2分、99.8%. [α] D -45.9° (c 1.0, CHCl3)。
上記した化合物12の合成手順を参照し、工程Cでの化合物11に代えて、化合物(-)-11(2.18g、6.50mmol)を用いる(1.5g、85%収率)。 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 6.86-6.70 (m, 3H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.16-1.02 (m, 2H), 0.64-0.62 (m, 2H), 0.39-0.37 (m, 2H)。 13C NMR(100MHz, MeOD) δ 158.6 (d, 1 J CF = 236.9 Hz), 155.4, 132.7 (d, 3 J CF = 7.6 Hz), 114.5, 114.2, 114.2, 114.0, 114.0, 75.1, 45.2, 19.8, 18,4, 13.4, 11.4, 4.0, 3.6. MS (ESI) m/z 236.2 [MH+]。 [α] D +5.4°(c 1.0, MeOD)。
(工程A:(-)-トランス-(S,S)-[2-(2-シクロプロピルメチルオキシ-5-ヒドロキシフェニル)シクロプロピルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル((-)-17))
化合物17(60mg、0.144mmol)を、Chiralpak ADカラムを用いるキラルHPLC(ヘキサン/i PrOH、87/13 アイソクラチック、スタックインジェクションズ、12ml/分の流量、λ = 280nm)で分離したところ、無色固体として、ピーク1を有する(-)-異性体(27.6mg、46%収率)、およびピーク2を有する(+)-異性体(28.2mg、47%収率)が得られた。(-)-17: キラルHPLC純度: 21.9分、99.7%。[α] D -23.8°(c 1.0, CHC13)、(+)-17:キラルHPLC純度: 23.9分、99.3%。[α] D +21.5°(c 1.0, CHC13)。
上記した化合物12の合成手順を参照し、工程Cでの化合物11に代えて、化合物(-)-17(27.6mg、0.083mmol)を用いる(0.018g、93%収率)。HPLC純度: 8.0分、97.9%。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8 Hz, J - 3.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 1H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.34-0.36 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 152.6, 152.5, 131.9, 114.7, 114.5, 114.3, 75.5, 45.4, 19.9, 18.4, 15.5, 13.2, 11.5, 4.0, 3.6。MS (ESI) m/z 234.2 [MH+]。[α] D +18.5°(c 1.0, MeOD)。
(カルシウム流出アッセイ)
カルシウム流出アッセイは、実質的に、以前に報告された方法にしたがって行われた(N.H. Jensen et al., Neuropsychopharmacology. (2008) 33, 2303-2312.)。5-HT(2A)、5-HT(2B)、または5-HT(2C)(INI)受容体を安定に発現するHEK293細胞は、組織培養用の黒色透明底384ウェルプレート(Greiner社、ドイツ)に入れられた50U/mlペニシリンおよび50μg/ml硫酸ストレプトマイシンを含む血清不含のDMEMに接種され、および20時間インキュベーションされ、該プレートは、50mg/lのポリ-L-リシン(Sigma社、P-1524)を含むPBSの20μl/ウェルで、コーティングされた。これらの細胞は、20μlの再構成fura-4系カルシウム染色液(カルシウムプラスアッセイキット、Molecular Devices社)を含むアッセイ緩衝液(カルシウムおよびマグネシウム(Invitrogen社、14065-056)、50mM HEPES、2.5mM プロベネシド、100mg/l アスコルビン酸、pH 7.4を含むハンクス平衡塩類溶液)を用いて、加湿インキュベーターで、37℃で、75分間かけて、前培養された。これらのプレートは、10分以上かけて、室温にまで冷却され、およびFLIPRテトラ蛍光画像プレートリーダー(Molecular Devices社)に移された。試験化合物を含む15μlのアッセイ緩衝液が自動的に添加され、および蛍光値(励起:470-495nm、発光:515-575nm)は、3分間、刻々と計測された。ベースラインは、添加直前の10箇所から得た数値を平均したものであり、および結果は、添加後の60秒間においてベースラインを超える最大反応として表示された。化合物は、10μM〜10pMの7つの濃度で、各3回、計測された。EC50値およびEmax値は、Prism(Graphpad社)を用いて、S字状用量依存的モデルに対する非線形曲線フィットから得られた。
プレパルス阻害(PPI)試験と分析は、以前に報告された方法にしたがって行われた(A.I. Abbas, et al. JNeurosci (2009), 29, 7124-36.)。すべての実験において、8〜12週齢の雄および雌の成体のC57BL/6Jマウス(Jackson Labs社、Bar Harbor、ME)が用いられた。マウスに対して、賦形剤(0.9%生理食塩水; 10ml/kg、腹腔内投与)を予め投与し、あるいは、(+)-12、(+)-18、またはバビカセリン(3)の用量を増大してから、各々の飼育箱へと戻された。30分後に、動物には、フェンサイクリジン(6mg/kg、腹腔内投与)が投与され、および、即座にPPI機器(SR-ラボ驚愕反応システム、San Diego Instruments社)へと送られた。62dBの白色雑音に5分間順化させてから、動物は、74回の聴覚試験が行われ、そこでは、開始時と終了時に、各々5回の驚愕刺激(40ミリ秒間の120dB白色雑音の負荷)だけが与えられた。残りの64回の試験は、以下のタイプの試験:驚愕刺激だけを与える8回の試験、刺激を与えない8回の(無刺激)試験、驚愕刺激と組み合わされていないプレパルス刺激(62dBのバックグラウンドよりも4、8、12、および16dB以上の刺激、各々4の強度、20ミリ秒間)を与える16回の試験(プレパルスだけの試験)、および100ミリ秒間の120dBの驚愕刺激と、それに続くプレパルス刺激の開始とを組み合わせてプレパルス刺激(62dBのバックグラウンドよりも4、8、12、および16dB以上の刺激、各々8の強度)を与える32回の試験、から無作為に実施をした。試験は、変動時間間隔(8〜15秒間)によって分けられており、各動物についての合計試験時間は、26〜30分間に及んでいた。PPI率を算出するために用いた式は:100-((プレパルス後の驚愕刺激/プレパルス無しでの驚愕刺激)×100)であった。データは、SR LABプログラムを用いて分析され、および平均値±平均値の標準誤差として示される。被験者内効果としてのプレパルス強度(4、8、12、および16dB)と、被験者間効果としての化合物と用量(化合物ごとに利用された用量)を用いて、プレパルス依存性PPLに関する試験化合物の効果を確認するために、反復測定ANOVA(Graphpad Prism 5.0を利用している)が用いられた。治療グループ間での差は、ボンフェローニ補正対比比較を用いて決定された。すべての事例において、p<0.05は、統計的に有意であると考慮された。
各々の阻害アッセイのために、以下のもの:MgCl2(20μl、50mM溶液)、リン酸緩衝液(100μl、100mM溶液)、水(38μl)、組換え酵素(20μl、200pM溶液)、および1μlの以下の基質:トルブタミド(40mM、CYP2C9用基質)、デキストロメトルファン(2mM、CYP2D6用基質)、またはミダゾラム(1mM、CYP3A4用基質)、およびテストステロン(10mM、CYP3A4用基質)のいずれかが使用された。試験化合物の最終濃度は、10μMである。この混合物は、37℃で、2分間、予め加温され、その後、NADPH (20μl、10mM)の添加によって反応が開始された。反応系は、37℃で、5分間(CYP3A4用基質)、または20分間(CYP2D9およびCYP2D6)加熱され、およびMeCN(0.6ml)の添加によって反応は停止された。試料を、遠心分離(16000rpm、10分間)し、LC-MS-MS分析のために、200μlの画分が取得された。試料成分の分離は、0.1%ギ酸を含むMeCNと0.1%ギ酸水溶液との間の移動相混合物を用いるWaters ACQUITY UPLC CI 8(2.1mm×50mm)カラム(溶出速度 0.5ml/分、カラム温度 25℃)で行われた。以下の機器設定を行った:衝突温度 500℃、イオンスプレー電圧 +5500V; CYP2C9(決定されたヒドロキシトルブタミド)、Ql 287.2, Q3 188.1, DP 86 V, EP 8 V, CE 18 V, CXP 11 V;CYP 2D6 (決定されたデキストロルファン) Ql 259.2, Q3 158.2, DP 84 V, EP 9 V, CE 52 V, CXP 8 V; CYP3A4(決定された1-ヒドロキシミダゾラム) Ql 343.2, Q3 325.0, DP 100 V, EP 10 V, CE 29 V, CXP 21 V、および(6-β-ヒドロキシテストステロン) Q1 305.2, Q3 269.1, DP 70 V, EP 8 V, CE 22 V, CXP 16 V。
試験をされる各試料について、以下のものが混合された: ミクロソーム(50μl、0.5mg/ml)、MgCl2溶液(50μl、50mM)、リン酸緩衝液(250μl、100mM)、水(95μl)、試験化合物(+)-12(5μl、200μM)。ベラパミルは、ポジティブコントロールとして使用された。反応は、37℃で実施され、およびNADPH(50μl、10mM)の添加によって反応は開始され、あるいは、ネガティブコントロールについては、水(50μl)の添加によって反応は開始された。0、15、30、45、および60分後に、50μlの画分が溶液から取得され、および、この画分に150μlの冷メタノールを加えることによって、反応は停止された。試料を、遠心分離(16000rpm、10分間)した。LC-MS-MS分析のために、100μlの上清が用いられた。すべてのインキュベーションは、2回ずつ行われた。試料成分の分離は、0.1%ギ酸を含むMeCNと0.1%ギ酸水溶液との間の移動相混合物を用いるWaters ACQUITY UPLC CI 8(2.1mm×50mm)カラム(溶出速度 0.5ml/分、カラム温度 25℃)で行われた。以下の機器設定を行った:衝突温度 500℃、イオンスプレー電圧 +5500V。In vitroでの半減期は、in vitro t1/2 = -(0.693 / k)、式中、kは、親薬物のピーク面積対インキュベーション時間曲線の線形回帰によって決定された勾配である式で算出された。In vitroでの固有クリアランス(in vitro CLint)は、in vitro CLint = (0.693 / t1/2) × (インキュベーションの体積(μl) / タンパク質の量(mg))にしたがって算出された。
ヒトhERGチャンネルを安定に発現するHEK-293細胞を用いて、FLIPR Tetra蛍光画像プレートリーダー(Molecular Devices社)を利用するFluxORタリウムアッセイキット(Invitrogen社)で、化合物は、1μMおよび10μMでのhERG阻害をスクリーニングされた。1μMおよび10μMのシサプリドは、標準品(IC50 = 490nM)として使用された。25%を超える阻害を示す化合物は、32nM〜32μMで、PatchXpress 7000A自動平行面パッチクランプシステムを用いて検証された(H. Zeng et al., Assay Drug Dev Technol. (2008), 6, 235-41)。
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Claims (33)
- 構造式:
R1は、独立して、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルケニル、-CF3、-OCF3、C1-6ヘテロアルキル、-ORa、-SRa、ハロ、-N02、-CN、-NC、-C(=0)Ra、-C(=C)ORa、-N(Ra)(Rb)、-C(=0)N(Ra)(Rb)、-S02N(Ra)(Rb)、-NRcC(=0)Ra、-N=C(Ra)(Rb)、-NRcC(=0)ORa、-S02Ra、-S03Ra、-P(0)(ORa)、-P(=0)(ORa)(ORb)、および-NH-P(=0)(ORa)(ORb)からなるグループから選択され、
RaおよびRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなるグループから選択され、
Rcは、水素またはC1-6アルキルであり、および
nは、0、1、2、3、または4の整数である、
構造式を有する化合物、または医薬として許容し得るその塩または水和物。 - R1が、ハロ、ORa、SRa、N02、CN、NC、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、OCF3、C1-6ヘテロアルキル、およびヒドロキシC1-6アルキルからなるグループから選択され、および、
nが、0、1または2である請求項1に記載の化合物。 - R1が、C1-3アルキル、ハロ、およびORaからなるグループから選択され、および、
nが、0、1または2である請求項1に記載の化合物。 - R1が、F、Br、Cl、OH、N02、OCH3、OCF3、CF3、CH3、およびC3H7からなるグループから選択され、および、
nが、0または1である請求項1に記載の化合物。 - R1が、F、Br、Cl、OH、N02、OCH3、OCF3、CF3、CH3、またはC3H7であり、および、
nが、0または1である請求項5に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物のラセミ混合物。
- 請求項1に記載の化合物の(+)光学異性体。
- 実質的に(-)光学異性体を含まない請求項8に記載の(+)光学異性体。
- 請求項1に記載の化合物の(-)光学異性体。
- 実質的に(+)光学異性体を含まない請求項8に記載の(-)光学異性体。
- 塩酸(+)-トランス(S,S)-[2-(2-シクロプロピルメチルオキシ-5-フルオロフェニル)シクロプロピル]メチルアミン、塩酸(+)-トランス(S,S)-[2-(2-シクロプロピルメチルオキシ-5-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]メチルアミン、または医薬として許容し得るその塩または水和物。
- (a)請求項1に記載の化合物、(b)5-HT(2C)の調節が有効である疾患または病態の治療において有用な第二治療薬、および(c)任意の賦形剤、および/または医薬として許容し得る担体を含む組成物。
- 前記第二治療薬が、精神疾患、代謝異常、または摂食障害の治療において有用な治療薬を含む請求項13に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物、および医薬として許容し得る担体または媒体を含む医薬組成物。
- 5-HT(2C)受容体の調節が有効である疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする個体に投与することを含む方法。
- 前記5-HT(2C)受容体が活性化されている請求項16に記載の方法。
- 前記疾患または病態の治療において有用な治療有効量の第二治療薬を投与することをさらに含む請求項16に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物と前記第二治療薬とが、同時に投与される請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物と前記第二治療薬とが、別個に投与される請求項18に記載の方法。
- 前記疾患または病態が、段落番号[0100]〜[0102]に開示された薬剤から選択される請求項16に記載の方法。
- 前記疾患または病態が、中枢神経系障害、または中枢神経系の損傷である請求項16に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害が、不安神経症、パニック障害、統合失調性感情障害、統合失調症、精神病、適応障害、筋失調症、臨床的鬱病、双極性障害、常習行為、化合物中毒、強迫性障害、運動障害、または認知障害である請求項22に記載の方法。
- 前記疾患または病態が、代謝障害、または摂食障害である請求項16に記載の方法。
- 前記代謝障害、または摂食障害が、脂質異常症、2型糖尿病、尿崩症、代謝症候群、または肥満である請求項24に記載の方法。
- 前記疾患または病態が、胃腸障害、睡眠時無呼吸、高血圧、脂質異常症、循環器疾患、認知症、記憶障害、軽度認識障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、アルツハイマー病が関係した知的障害、ハンチントン病、運動障害、慢性疼痛、片頭痛、癲癇、アルコールおよび薬物に対する依存性または中毒、または、男性または女性での性的機能不全である請求項16に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を個体に投与することを含む、個体の食料摂取量を減少させるための方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を個体に投与することを含む、個体における満腹感を誘発させるための方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、体重管理に悩んでいる個体に投与することを含む、個体の体重増加を制御するための方法。
- 請求項1に記載の受容体化合物と接触することを含む、in vivoまたはin vitroにおいて、5-HT(2C)受容体を調節するための方法。
- 前記5-HT(2C)受容体が、活性化され、または刺激されている請求項30に記載の方法。
- 前記5-HT(2C)受容体が、5-HT(2A)受容体および5-HT(2B)受容体との関係で、選択的に活性化され、または刺激されている請求項31に記載の方法。
- 前記5-HT(2B)受容体が、拮抗されている請求項32に記載の方法。
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