JP2013518812A5

JP2013518812A5 -

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Publication number: JP2013518812A5
Application number: JP2012549078A
Authority: JP
Filing date: 2011-01-13
Publication date: 2014-03-06
Anticipated expiration: 2031-01-13

Description

本発明はまた、他の周知の認可された、または実験的活性型ビタミンＤ化合物の１−ノル類似体、例えば、１−ノルプロホルモン型のパリカルシトール、アルファカシジオール、２２−オキサカルシトリオール（ＯＣＴ）、カルシポトリル（すなわち、ＤＯＶＯＮＥＸ）、ファレカルシトリオール、タカルシトール、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、ＥＤ−７１、ジェミニビタミンＤ類似体（例えば、ＢＸＬ０２４）、１α，２５（ＯＨ）₂−１６−エン−２０−シクロプロピルビタミンＤ₃（例えば、ＢＸＬ−６２）等も包含する。
これらの化合物の例を以下に示す。
１−ノル−パリカルシトール（パリカルシトールは、ＳＨＰＴの治療に用いられる）、
１−ノル−アルファカルシドール（アルファカルシドールは、慢性腎不全に離間する患者における低カルシウム血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および骨形成異常症の治療に用いられる）、
１−ノル−２２−オキサカルシトリオール（２２−オキサカルシトリオールは、ＳＨＰＴおよび乾癬の治療に用いられる）、
１−ノル−カルシポトリオール（カルシポトリオールは、乾癬の治療に用いられる）、
１−ノル−ファレカルシトリオール（ファレカルシトリオールは、ＳＨＰＴの治療に用いられる）、
１−ノル−タカルシトール（タカルシトールは、乾癬の治療に用いられる）、
１−ノル−ＥＢ１０８９、
１−ノル−ＫＨ１０６０、
１−ノル−ＥＤ−７１、
１−ノル−ＢＸＬ０１２４、および
１−ノル−ＢＸＬ−６２。 The present invention also includes other known approved or experimentally active 1-nor analogs of vitamin D compounds, such as 1-norprohormone form of paricalcitol, alpha-casidiol, 22-oxacalcitriol ( OCT), calcipotolyl (ie DOVONEX), falecalcitriol, tacalcitol, EB1089, KH1060, ED-71, geminivitamin D analogs (eg BXL024), 1α, 25 (OH) ₂ -16-ene-20-cyclo propyl vitamin D ₃ (e.g., BXL-62) encompasses the like.
Examples of these compounds are shown below.
1-nor-paricalcitol (paricalcitol is used for the treatment of SHPT),
1-nor-alphacalcidol (alphacalcidol is used to treat hypocalcemia, secondary hyperparathyroidism, and dysplasia in patients who are separated from chronic renal failure),
1-nor-22-oxacalcitriol (22-oxacalcitriol is used to treat SHPT and psoriasis),
1-nor-calcipotriol (calcipotriol is used to treat psoriasis),
1-nor-falecalcitriol (falecalcitriol is used to treat SHPT),
1-nor-tacalcitol (tacalcitol is used to treat psoriasis),
1-nor-EB1089,
1-nor-KH1060,
1-nor-ED-71,
1-nor-BXL0124, and
1-nor-BXL-62.

本明細書で引用した全ての特許、刊行物、および参考文献は、参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、刊行物、および参考文献とが矛盾する場合、本開示が制御するものとする。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
式Ｉ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ ¹ は、ＯＨ、ＯＣ _1-6 アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって、＝ＣＨ ₂ を形成し、
Ｒ ⁴ は、Ｃ _1-6 アルキルであり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ _1-4 アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ _3-6 シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ ⁵ は不在であり、
Ｒ ⁷ は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ _1-6 アルキル）、およびＮＣ（Ｏ）Ｒ ⁹ からなる群から選択され、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＮＯ ₂ 、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ ₃ 、ＳＨ、ＳＣ _1-4 アルキル、ＮＨ ₂ 、ＮＨＣ _1-4 アルキル、Ｎ（Ｃ _1-4 アルキル）（Ｃ _1-4 アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ ⁹ は、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール−Ｃ _1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＮＯ ₂ 、ハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
２．ｎは、０または１であり、
Ｒ ¹ は、ＯＨまたはハロであり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、両方ともＨであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ ₂ を形成し、
Ｒ ⁴ は、Ｃ _1-4 アルキルであり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ _1-2 アルキルであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ ⁵ は不在であり、
Ｒ ⁷ は、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ _1-6 アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＮＯ ₂ 、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、上記１に記載の化合物。
３．Ｒ ¹ は、ＯＨまたはＦであり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、一緒になって＝ＣＨ ₂ を形成し、
Ｒ ⁴ は、ＣＨ ₃ であり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣＨ ₃ であるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ ⁵ は不在であり、
Ｒ ⁷ は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＮＯ ₂ 、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、上記２に記載の化合物。
４．Ｒ ¹ は、ＯＨであり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ ₃ 、Ｃｌ、またはＦであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ ⁵ は不在であり、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-4 アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＮＯ ₂ 、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、上記３に記載の化合物。
５．

からなる群から選択される、上記４に記載の化合物。
６．
に示される相対立体化学を有する、上記１に記載の化合物。
７．

からなる群から選択される、上記６に記載の化合物。
８．式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
式ＩＩ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
Ｒ ¹ は、ＯＨ、ＯＣ _1-6 アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって＝ＣＨ ₂ を形成し、
Ｒ ⁴ は、Ｃ _1-6 アルキルであり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ _1-4 アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ _3-6 シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ ⁵ は不在であり、
Ｒ ⁷ は、Ｈ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _2-6 アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ _1-6 アルキルおよびＣ _2-6 アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-4 アルケニル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＣ _2-4 アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ ₂ 、ＮＨＣ _1-4 アルキル、ＮＨＣ _2-4 アルケニル、Ｎ（Ｃ _1-4 アルキル）（Ｃ _1-4 アルキル）、Ｎ（Ｃ _2-4 アルケニル）（Ｃ _1-4 アルキル）から独立して選択される１〜４個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-4 アルケニル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＣ _2-4 アルケニル、ＯＨ、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、ハロ、ＳＨ、ＳＣ _1-4 アルキル、ＳＣ _2-4 アルケニル、ＮＨ ₂ 、ＮＨＣ _1-4 アルキル、ＮＨＣ _2-4 アルケニル、Ｎ（Ｃ _1-4 アルキル）（Ｃ _1-4 アルキル）、Ｎ（Ｃ _2-4 アルケニル）（Ｃ _1-4 アルキル）ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ _1-4 アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ _2-4 アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ _1-4 アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ _2-4 アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _1-4 アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _2-4 アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ _2-4 アルケニル、ＳＯＣ _1-4 アルキル、ＳＯＣ _2-4 アルケニル、ＳＯ ₂ Ｃ _1-4 アルキル、ＳＯ ₂ Ｃ _2-4 アルケニル、ＳＯ ₂ ＮＨＣ _1-4 アルキル、ＳＯ ₂ ＮＨＣ _2-4 アルケニル、およびＳＯ ₂ ＮＨ ₂ から独立して選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _2-6 アルケニル、シクロ（Ｃ ₃ −Ｃ ₆ ）アルキル、シクロ（Ｃ ₅ −Ｃ ₆ ）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ _1-6 アルキル、アリール−Ｃ _2-6 アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ _1-6 アルキル、およびヘテロアリール−Ｃ _2-6 アルケニルからなる群から選択され、Ｃ _1-6 アルキルおよびＣ _2-6 アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-4 アルケニル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＣ _2-4 アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ ₂ 、ＮＨＣ _1-4 アルキル、ＮＨＣ _2-4 アルケニル、Ｎ（Ｃ _1-4 アルキル）（Ｃ _1-4 アルキル）、およびＮ（Ｃ _2-4 アルケニル）（Ｃ _1-4 アルキル）から独立して選択される１〜４個の基で置換され、シクロ（Ｃ ₃ −Ｃ ₆ ）アルキル、シクロ（Ｃ ₅ −Ｃ ₆ ）アルケニルアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ _1-6 アルキル、アリール−Ｃ _2-6 アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ _1-6 アルキル、ヘテロアリール−Ｃ _2-6 アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-4 アルケニル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＣ _2-4 アルケニル、ＯＨ、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、ハロ、ＳＨ、ＳＣ _1-4 アルキル、ＳＣ _2-4 アルケニル、ＮＨ ₂ 、ＮＨＣ _1-4 アルキル、ＮＨＣ _2-4 アルケニル、Ｎ（Ｃ _1-4 アルキル）（Ｃ _1-4 アルキル）、Ｎ（Ｃ _2-4 アルケニル）（Ｃ _1-4 アルキル）、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ _1-4 アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ _2-4 アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ _1-4 アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ _2-4 アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _1-4 アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _2-4 アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ _2-4 アルケニル、ＳＯＣ _1-4 アルキル、ＳＯＣ _2-4 アルケニルＳＯ ₂ Ｃ _1-4 アルキル、ＳＯ ₂ Ｃ _2-4 アルケニル、ＳＯ ₂ ＮＨＣ _1-4 アルキル、ＳＯ ₂ ＮＨＣ _2-4 アルケニル、およびＳＯ ₂ ＮＨ ₂ から独立して選択される１〜５個の基で置換される、式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
９．Ｒ ¹ は、ＯＨまたはハロであり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、両方ともＨであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ ₂ を形成し、
Ｒ ⁴ は、Ｃ _1-4 アルキルであり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ _1-2 アルキルであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ ⁵ は不在であり、
Ｒ ⁷ は、Ｈ、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-5 アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ _1-4 アルキルおよびＣ _2-4 アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-4 アルケニル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＣ _2-4 アルケニル、ＯＨ、およびハロから独立して選択される１〜４個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-4 アルケニル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＣ _2-4 アルケニル、ＯＨ、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-4 アルケニル、シクロ（Ｃ ₃ −Ｃ ₆ ）アルキル、シクロ（Ｃ ₅ −Ｃ ₆ ）アルケニル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ _1-4 アルキルおよびＣ _2-4 アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-4 アルケニル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＣ _2-4 アルケニル、ＯＨ、およびハロから独立して選択される１〜４個の基で置換され、シクロ（Ｃ ₃ −Ｃ ₆ ）アルキル、シクロ（Ｃ ₅ −Ｃ ₆ ）アルケニルアリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-4 アルケニル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＣ _2-4 アルケニル、ＯＨ、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換される、上記８に記載の化合物。
１０．Ｒ ¹ は、ＯＨまたはＦであり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、一緒になって＝ＣＨ ₂ を形成し、
Ｒ ⁴ は、ＣＨ ₃ であり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣＨ ₃ であるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ ⁵ は不在であり、
Ｒ ⁷ は、Ｈ、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-5 アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＨ、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＨ、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換される、上記９に記載の化合物。
１１．Ｒ ¹ は、ＯＨであり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ はそれぞれ、Ｈであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ ⁵ は不在であり、
Ｒ ⁷ は、Ｈ、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-5 アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＨ、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＯＨ、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換される、上記１０に記載の化合物。
１２．Ｒ ⁷ は、Ｈ、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _2-5 アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-4 アルキルまたはアリールである、上記１１に記載の化合物。
１３．前記化合物は、
である、上記１２に記載の化合物。
１４．
に示される相対立体化学を有する、上記８に記載の化合物。
１５．前記化合物は、
である、上記１４に記載の化合物。
１６．式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
式ＩＩＩ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
Ｒ ¹ は、ＯＨ、ＯＣ _1-6 アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって＝ＣＨ ₂ を形成し、
Ｒ ⁴ は、Ｃ _1-6 アルキルであり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ _1-4 アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ _3-6 シクロアルキル環を形成し、
Ｒ ⁷ は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ _1-6 アルキル）、およびＮＣ（Ｏ）Ｒ ⁹ からなる群から選択され、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＮＯ ₂ 、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ ₃ 、ＳＨ、ＳＣ _1-4 アルキル、ＮＨ ₂ 、ＮＨＣ _1-4 アルキル、Ｎ（Ｃ _1-4 アルキル）（Ｃ _1-4 アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ ⁹ は、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール−Ｃ _1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＮＯ ₂ 、ハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
１７．Ｒ ¹ は、ＯＨまたはハロであり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、両方ともＨであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ ₂ を形成し、
Ｒ ⁴ は、Ｃ _1-4 アルキルであり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ _1-2 アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ _3-4 シクロアルキル環を形成し、
Ｒ ⁷ は、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ _1-6 アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _3-6 シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＮＯ ₂ 、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、上記１６に記載の化合物。
１８．Ｒ ¹ は、ＯＨまたはＦであり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、一緒になって＝ＣＨ ₂ を形成し、
Ｒ ⁴ は、ＣＨ ₃ であり、
Ｒ ⁵ およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣＨ ₃ であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ _3-4 シクロアルキル環を形成し、
Ｒ ⁷ は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ ⁸ は、Ｃ _1-4 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ _1-4 アルキル、ＯＣ _1-4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＮＯ ₂ 、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、上記１７に記載の化合物。
１９．

からなる群から選択される、上記１８に記載の化合物。
２０．
に示される相対立体化学を有する、上記１６に記載の化合物。
２１．

からなる群から選択される、上記２０に記載の化合物。
２２．薬学的に許容される賦形剤と混合して、上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
２３．５０μｇを超える上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む単位剤形を含む、上記１６に記載の組成物。
２４．前記剤形は、固体、液体、分散物、またはエアロゾルである、上記２３に記載の組成物。
２５．前記剤形は、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、および経皮からなる群から選択される経路により投与される、上記２４に記載の組成物。
２６．有効量の上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ₃ レベルの調節から利益を得る疾患を治療するための方法。
２７．有効量の上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ₃ の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための方法。
２８．前記疾患は、副甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、糖尿病、髄様癌、乾癬、創傷治癒、サルコイドーシス、結核、慢性腎疾患、低リン酸血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、痙攣、骨性線維形成不全症（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｓｉｓｉｍｐｅｒｆｅｃｔａｏｓｓｉｕｍ）、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、乳癌、肺癌、および前立腺癌からなる群から選択される、上記２６または２７に記載の方法。
２９．前記疾患は、乳癌、肺癌、前立腺癌、乾癬、および骨粗鬆症からなる群から選択される、上記２８に記載の方法。
３０．有効量の上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、細胞増殖を阻害するための方法。
３１．前記細胞は、癌細胞である、上記３０に記載の方法。
３２．前記癌は、乳癌、肺癌、および前立腺癌からなる群から選択される、上記３１に記載の方法。
３３．有効量の上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することにより、細胞中のＣＹＰ２４活性を阻害するための方法。
３４．上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ₃ レベルを調節する方法。
３５．上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ₃ の異化作用を阻害する方法。
３６．上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における細胞増殖を阻害する方法。
３７．上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物におけるＣＹＰ２４活性を阻害する方法。
３８．上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と、有効量のビタミンＤ受容体アゴニストを併用することを含む、前記ビタミンＤ受容体アゴニストの有効性を向上させる方法。
３９．前記ビタミンＤ受容体アゴニストは、カルシトリオールである、上記３８に記載の方法。
４０．上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物は、薬学的組成物中で投与される、上記３４〜３９のいずれかに記載の方法。 All patents, publications, and references cited herein are hereby fully incorporated by reference. In case of conflict between the present disclosure and incorporated patents, publications and references, the present disclosure shall control.
Next, a preferred embodiment of the present invention will be shown.
1. A compound having Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, comprising:
Formula I
Wherein each --- is independently a single bond or a double bond,
n is 0, 1, or 2;
R ¹ is selected from the group consisting of OH, OC _1-6 alkyl, and halo;
R ² and R ³ are each independently H or halo or taken together to form ═CH ₂ ;
R ⁴ is C _1-6 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, C _1-4 alkyl, or taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C _3-6 cycloalkyl ring, However, when-between carbon 23 and carbon 24 is a double bond, R ⁵ is absent,
R ⁷ is selected from the group consisting of O, NH, N (C _1-6 alkyl), and NC (O) R ⁹ ;
R ⁸ is, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, the aryl, and the group consisting of heteroaryl, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, and each heteroaryl , Unsubstituted or C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , halo, OH, OCF ₃ , SH, SC _1-4 alkyl, NH ₂ , NHC _1-4 alkyl Substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of : N (C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl), and CN;
R ⁹ is selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl-C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, and C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, Each of aryl and heteroaryl is unsubstituted or 1 to 5 independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , halo A compound having the formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, substituted with a substituent of
2. n is 0 or 1,
R ¹ is OH or halo;
R ² and R ³ are both H or taken together to form ═CH ₂ ,
R ⁴ is C _1-4 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or C _1-2 alkyl, provided that when --- between carbon 23 and carbon 24 is a double bond, R ⁵ is Absent,
R ⁷ is selected from the group consisting of O, NH, and N (C _1-6 alkyl);
R ⁸ is, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, the aryl, and the group consisting of heteroaryl, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, and each heteroaryl , Unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , and halo. The compound according to 1 above.
3. R ¹ is OH or F;
R ² and R ³ together form ═CH ₂ ,
R ⁴ is CH _3,
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or CH ₃ , provided that R ⁵ is absent when --- between carbon 23 and carbon 24 is a double bond . ,
R ⁷ is O or NH;
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, each of aryl and heteroaryl being unsubstituted or C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF _3, NO _2, and independently from the group consisting of halo are optionally substituted with 1-5 substituents selected, the compounds described in the above 2.
4). R ¹ is OH;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, CH ₃ , Cl, or F, provided that R ⁵ is absent when --- between carbon 23 and carbon 24 is a double bond. And
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl and aryl, where aryl is unsubstituted or from C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , and halo. 4. The compound according to 3 above, which is substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of
5).

5. The compound according to 4 above, selected from the group consisting of
6).
2. The compound according to 1 above, which has a relative stereochemistry represented by:
7).

7. The compound according to 6 above, selected from the group consisting of
8). A compound having formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, comprising:
Formula II
Wherein each --- is independently a single bond or a double bond,
R ¹ is selected from the group consisting of OH, OC _1-6 alkyl, and halo;
R ² and R ³ are each independently H or halo or taken together to form ═CH ₂ ,
R ⁴ is C _1-6 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, C _1-4 alkyl, or taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C _3-6 cycloalkyl ring, However, when-between carbon 23 and carbon 24 is a double bond, R ⁵ is absent,
R ⁷ is selected from the group consisting of H, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, aryl, and heteroaryl, wherein C _1-6 alkyl and C _2-6 alkenyl are unsubstituted or , C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, halo, NH ₂ , NHC _1-4 alkyl, NHC _2-4 alkenyl, N (C _1-4 Substituted with 1-4 groups independently selected from alkyl) (C _1-4 alkyl), N (C _2-4 alkenyl) (C _1-4 alkyl), aryl and heteroaryl are unsubstituted Or C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , halo, SH, SC _1-4 alkyl, SC _{2 -4} alkenyl, NH ₂ , NHC _1-4 alkyl, NHC _2-4 alkenyl, N (C _1-4 alkyl ) (C _1-4 alkyl), N (C _2-4 alkenyl) (C _1-4 alkyl) CN, C (O) OH, C (O) OC _1-4 alkyl, C (O) OC _2-4 Alkenyl, C (O) NHC _1-4 alkyl, C (O) NHC _2-4 alkenyl, NHC (O) C _1-4 alkyl, NHC (O) C _2-4 alkenyl, OC (O) C _1-4 Alkyl, OC (O) C _2-4 alkenyl, SOC _1-4 alkyl, SOC _2-4 alkenyl, SO ₂ C _1-4 alkyl, SO ₂ C _2-4 alkenyl, SO ₂ NHC _1-4 alkyl, SO ₂ Substituted with 1 to 5 groups independently selected from NHC _2-4 alkenyl, and SO ₂ NH ₂ ;
R ⁸ is C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, cyclo (C ₃ -C ₆ ) alkyl, cyclo (C ₅ -C ₆ ) alkenyl, aryl, heteroaryl, aryl-C _1-6 alkyl, aryl Is selected from the group consisting of —C _2-6 alkenyl, heteroaryl-C _1-6 alkyl, and heteroaryl-C _2-6 alkenyl, wherein C _1-6 alkyl and C _2-6 alkenyl are unsubstituted Or C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, halo, NH ₂ , NHC _1-4 alkyl, NHC _2-4 alkenyl, N (C _{1 -4} alkyl) (C _1-4 alkyl), and N (C _2-4 alkenyl) independently from (C _1-4 alkyl) substituted with 1-4 groups selected, cyclo (C ₃ - C ₆₎ alkyl, cyclo (C ₅ -C ₆₎ alkenyl aryl, heteroaryl Le, the aryl -C _1-6 alkyl, aryl -C _2-6 alkenyl, heteroaryl -C _1-6 alkyl, heteroaryl -C _2-6 alkenyl is unsubstituted or, C _1-4 alkyl , C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , halo, SH, SC _1-4 alkyl, SC _2-4 alkenyl, NH ₂ , NHC _1-4 Alkyl, NHC _2-4 alkenyl, N (C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl), N (C _2-4 alkenyl) (C _1-4 alkyl), CN, C (O) OH, C ( O) OC _1-4 alkyl, C (O) OC _2-4 alkenyl, C (O) NHC _1-4 alkyl, C (O) NHC _2-4 alkenyl, NHC (O) C _1-4 alkyl, NHC ( O) C _2-4 alkenyl, OC (O) C _1-4 alkyl, OC (O) C _2-4 alkenyl, SOC _1-4 alkyl, SO _C2-4 alkenyl SO ₂ C _1-4 alkyl, SO ₂ C _2-4 alkenyl, SO ₂ NHC _1-4 alkyl, SO ₂ NHC _2-4 alkenyl, and 1 is independently selected from SO ₂ NH ₂ A compound having the formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, substituted with 5 groups.
9. R ¹ is OH or halo;
R ² and R ³ are both H or taken together to form ═CH ₂ ,
R ⁴ is C _1-4 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or C _1-2 alkyl, provided that when --- between carbon 23 and carbon 24 is a double bond, R ⁵ is Absent,
R ⁷ is selected from the group consisting of H, C _1-4 alkyl, C _2-5 alkenyl, aryl, and heteroaryl, wherein C _1-4 alkyl and C _2-4 alkenyl are unsubstituted or Aryl and heteroaryl substituted with 1 to 4 groups independently selected from : C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, and halo Is unsubstituted or independently selected from C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , and halo. Substituted with 1 to 5 groups
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, cyclo (C ₃ -C ₆ ) alkyl, cyclo (C ₅ -C ₆ ) alkenyl, aryl, heteroaryl, and C _{1- 4} alkyl and C _2-4 alkenyl are unsubstituted or independently from C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, and halo. Substituted with 1-4 groups selected, cyclo (C ₃ -C ₆ ) alkyl, cyclo (C ₅ -C ₆ ) alkenyl aryl, and heteroaryl are unsubstituted or C _1- Substituted with 1 to 5 groups independently selected from ₄ alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , and halo; 9. The compound according to 8.
10. R ¹ is OH or F;
R ² and R ³ together form ═CH ₂ ,
R ⁴ is CH _3,
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or CH ₃ , provided that R ⁵ is absent when --- between carbon 23 and carbon 24 is a double bond . ,
R ⁷ is selected from the group consisting of H, C _1-4 alkyl, C _2-5 alkenyl, aryl, and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are unsubstituted or C _1-4 alkyl, Substituted with 1 to 5 groups independently selected from OC _1-4 alkyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , and halo;
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are unsubstituted or alternatively C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, OH, CF _3, OCF _3, and independently from halo are optionally substituted with 1-5 groups selected, the compounds described in the above 9.
11. R ¹ is OH;
R ⁵ and R ⁶ are each H, provided that when the-between carbon 23 and carbon 24 is a double bond, R ⁵ is absent;
R ⁷ is selected from the group consisting of H, C _1-4 alkyl, C _2-5 alkenyl, aryl, and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are unsubstituted or C _1-4 alkyl, Substituted with 1 to 5 groups independently selected from OC _1-4 alkyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , and halo;
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are unsubstituted or alternatively C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, OH, CF _3, OCF _3, and independently from halo are optionally substituted with 1-5 groups selected, the compounds described in the above 10.
12 R ⁷ is H, C _1-4 alkyl, C _2-5 alkenyl, aryl, and the group consisting of heteroaryl, R ⁸ is C _1-4 alkyl or aryl, the compound according to the above 11 .
13. The compound is
13. The compound according to 12 above, wherein
14
9. The compound according to 8 above, which has a relative stereochemistry represented by:
15. The compound is
15. The compound according to 14 above, wherein
16. A compound having formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, comprising:
Formula III
Wherein each --- is independently a single bond or a double bond,
R ¹ is selected from the group consisting of OH, OC _1-6 alkyl, and halo;
R ² and R ³ are each independently H or halo or taken together to form ═CH ₂ ,
R ⁴ is C _1-6 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, C _1-4 alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached , form a C _3-6 cycloalkyl ring;
R ⁷ is selected from the group consisting of O, NH, N (C _1-6 alkyl), and NC (O) R ⁹ ;
R ⁸ is, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, the aryl, and the group consisting of heteroaryl, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, and each heteroaryl , Unsubstituted or C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , halo, OH, OCF ₃ , SH, SC _1-4 alkyl, NH ₂ , NHC _1-4 alkyl Substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of : N (C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl), and CN;
R ⁹ is selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl-C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, and C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, Each of aryl and heteroaryl is unsubstituted or 1 to 5 independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , halo A compound having the formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, substituted with a substituent of
17. R ¹ is OH or halo;
R ² and R ³ are both H or taken together to form ═CH ₂ ,
R ⁴ is C _1-4 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or C _1-2 alkyl, or taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C _3-4 cycloalkyl ring;
R ⁷ is selected from the group consisting of O, NH, and N (C _1-6 alkyl);
R ⁸ is, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, the aryl, and the group consisting of heteroaryl, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, and each heteroaryl , Unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , and halo. The compound according to 16 above.
18. R ¹ is OH or F;
R ² and R ³ together form ═CH ₂ ,
R ⁴ is CH _3,
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or CH ₃ or together with the carbon atom to which they are attached form a C _3-4 cycloalkyl ring;
R ⁷ is O or NH;
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, each of aryl and heteroaryl being unsubstituted or C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF _3, NO _2, and independently from the group consisting of halo are optionally substituted with 1-5 substituents selected, the compounds described in the above 17.
19.

19. A compound according to claim 18 selected from the group consisting of:
20.
17. The compound according to 16 above, which has a relative stereochemistry represented by:
21.

21. The compound according to 20 above, selected from the group consisting of:
22. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above 1 to 21, mixed with a pharmaceutically acceptable excipient.
23. 18. The composition of claim 16, comprising a unit dosage form comprising the compound of any one of 1 to 21 above 50 μg.
24. 24. The composition of claim 23, wherein the dosage form is a solid, liquid, dispersion, or aerosol.
25. 25. The composition of claim 24, wherein the dosage form is administered by a route selected from the group consisting of oral, parenteral, buccal, sublingual, nasal, rectal, patch, pump, and transdermal.
26. A disease that benefits from modulation of 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ levels , comprising administering to a cell or animal in need thereof an effective amount of a compound according to any one of 1 to 21 above. How to treat.
27. Benefits from inhibition of the catabolism of 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ comprising administering an effective amount of a compound according to any one of 1 to 21 above to a cell or animal in need thereof. A method for treating a disease.
28. The diseases include hyperparathyroidism, hypoparathyroidism, pseudohypoparathyroidism, diabetes, medullary cancer, psoriasis, wound healing, sarcoidosis, tuberculosis, chronic kidney disease, hypophosphatemic VDRR , Vitamin D-dependent rickets, convulsions, fibrillogenesis impracta ossium, cystic fibrosis osteoarthritis, osteomalacia, osteoporosis, osteopenia, osteosclerosis, renal osteodystrophy, rickets 28. The method of claim 26 or 27, selected from the group consisting of: breast cancer, lung cancer, and prostate cancer.
29. 29. The method of claim 28, wherein the disease is selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, prostate cancer, psoriasis, and osteoporosis.
30. A method for inhibiting cell proliferation comprising administering an effective amount of a compound according to any one of 1 to 21 above to a cell or animal in need thereof.
31. 31. The method according to 30 above, wherein the cell is a cancer cell.
32. 32. The method of claim 31, wherein the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, and prostate cancer.
33. A method for inhibiting CYP24 activity in a cell by administering an effective amount of the compound according to any one of the above 1 to 21 to the cell or animal in need thereof.
34. A method of modulating 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ levels in an animal comprising administering the compound according to any one of the above 1 to 21 to a cell or animal in need thereof .
35. A method for inhibiting the catabolism of 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ in an animal, comprising administering the compound according to any one of the above 1 to 21 to a cell or animal in need thereof .
36. A method for inhibiting cell proliferation in an animal, comprising administering the compound according to any one of the above 1 to 21 to a cell or animal in need thereof.
37. A method for inhibiting CYP24 activity in an animal, comprising administering the compound according to any one of the above 1 to 21 to a cell or animal in need thereof.
38. 22. A method for improving the effectiveness of the vitamin D receptor agonist, comprising using an effective amount of a vitamin D receptor agonist in combination with the compound according to any one of 1 to 21 above.
39. 40. The method of 38, wherein the vitamin D receptor agonist is calcitriol.
40. 40. A method according to any one of 34 to 39 above, wherein the compound according to any one of 1-21 is administered in a pharmaceutical composition.

Claims

A compound having Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, comprising:
Formula I
Wherein each --- is independently a single bond or a double bond,
n is 0, 1, or 2;
R ¹ is selected from the group consisting of OH, OC _1-6 alkyl, and halo;
R ² and R ³ are each independently H or halo or taken together to form ═CH ₂ ;
R ⁴ is C _1-6 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, C _1-4 alkyl, or taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C _3-6 cycloalkyl ring, However, when between carbons 23 and carbon 24 --- it is a double bond, R ⁵ is absent,
R ⁷ is selected from the group consisting of O, NH, N (C _1-6 alkyl), and NC (O) R ⁹ ;
R ⁸ is, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, the aryl, and the group consisting of heteroaryl, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, and each heteroaryl , Unsubstituted or C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , halo, OH, OCF ₃ , SH, SC _1-4 alkyl, NH ₂ , NHC _1-4 alkyl Substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of: N (C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl), and CN;
R ⁹ is selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl-C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, and C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, Each of aryl and heteroaryl is unsubstituted or 1 to 5 independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , halo It is replaced with a substituent,
Provided that when n is 0, R ⁷ is O;
--- each is a single bond, n is 1, R ¹ is OH, R ² and R ³ together form ═CH ₂ , R ⁴ is methyl, R ⁵ and R ⁶ are each H, and when R ⁸ is methyl, R ⁷ is, NH, N (C _1-6 alkyl), and NC (O) Ru is selected from the group consisting of R ^9, having the formula I A compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.

(I) n is 0 or 1,
R ¹ is OH or halo;
R ² and R ³ are both H or taken together to form ═CH ₂ ,
R ⁴ is C _1-4 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or C _1-2 alkyl, provided that when --- between carbon 23 and carbon 24 is a double bond, R ⁵ is Absent,
R ⁷ is selected from the group consisting of O, NH, and N (C _1-6 alkyl);
R ⁸ is, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, the aryl, and the group consisting of heteroaryl, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, and each heteroaryl , Unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , and halo. Or
(Ii) n is 0 or 1,
R ¹ is OH or F;
R ² and R ³ together form ═CH ₂ ,
R ⁴ is CH _3,
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or CH ₃ , provided that R ⁵ is absent when --- between carbon 23 and carbon 24 is a double bond . ,
R ⁷ is O or NH;
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, each of aryl and heteroaryl being unsubstituted or C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF _3, NO _2, and are optionally substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of halo, or
(Iii) n is 0 or 1,
R ¹ is OH;
R ² and R ³ together form ═CH ₂ ,
R ⁴ is CH _3,
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, CH ₃ , Cl, or F, provided that R ⁵ is absent when --- between carbon 23 and carbon 24 is a double bond. And
R ⁷ is O or NH;
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl and aryl, where aryl is unsubstituted or from C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , and halo. The compound according to claim 1, which is substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of:

The compound of claim 2 , selected from the group consisting of:

The compound of claim 1 having the relative stereochemistry shown below.

5. A compound according to claim 4 selected from the group consisting of:

A compound having formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, comprising:
Formula II
Wherein each --- is independently a single bond or a double bond,
R ¹ is selected from the group consisting of OH, OC _1-6 alkyl, and halo;
R ² and R ³ are each independently H or halo or taken together to form ═CH ₂ ,
R ⁴ is C _1-6 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, C _1-4 alkyl, or taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C _3-6 cycloalkyl ring, However, when between carbons 23 and carbon 24 --- it is a double bond, R ⁵ is absent,
R ⁷ is selected from the group consisting of H, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, aryl, and heteroaryl, wherein C _1-6 alkyl and C _2-6 alkenyl are unsubstituted or , C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, halo, NH ₂ , NHC _1-4 alkyl, NHC _2-4 alkenyl, N (C _1-4 Substituted with 1-4 groups independently selected from alkyl) (C _1-4 alkyl), N (C _2-4 alkenyl) (C _1-4 alkyl), aryl and heteroaryl are unsubstituted Or C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , halo, SH, SC _1-4 alkyl, SC _{2 -4} alkenyl, NH ₂ , NHC _1-4 alkyl, NHC _2-4 alkenyl, N (C _1-4 alkyl ) (C _1-4 alkyl), N (C _2-4 alkenyl) (C _1-4 alkyl), CN, C (O) OH, C (O) OC _1-4 alkyl, C (O) OC _{2- 4} alkenyl, C (O) NHC _1-4 alkyl, C (O) NHC _2-4 alkenyl, NHC (O) C _1-4 alkyl, NHC (O) C _2-4 alkenyl, OC (O) C _{1- 4} alkyl, OC (O) C _2-4 alkenyl, SOC _1-4 alkyl, SOC _2-4 alkenyl, SO ₂ C _1-4 alkyl, SO ₂ C _2-4 alkenyl, SO ₂ NHC _1-4 alkyl, SO Substituted with 1 to 5 groups independently selected from ₂ NHC _2-4 alkenyl, and SO ₂ NH ₂ ;
R ⁸ is C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, cyclo (C ₃ -C ₆ ) alkyl, cyclo (C ₅ -C ₆ ) alkenyl, aryl, heteroaryl, aryl-C _1-6 alkyl, aryl Is selected from the group consisting of —C _2-6 alkenyl, heteroaryl-C _1-6 alkyl, and heteroaryl-C _2-6 alkenyl, wherein C _1-6 alkyl and C _2-6 alkenyl are unsubstituted Or C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, halo, NH ₂ , NHC _1-4 alkyl, NHC _2-4 alkenyl, N (C _{1 -4} alkyl) (C _1-4 alkyl), and N (C _2-4 alkenyl) (C _1-4 alkyl) independently substituted with 1-4 groups, and cyclo (C _3- C ₆₎ alkyl, cyclo (C ₅ -C ₆₎ alkenyl aryl, heteroaryl Le, the aryl -C _1-6 alkyl, aryl -C _2-6 alkenyl, heteroaryl -C _1-6 alkyl, heteroaryl -C _2-6 alkenyl is unsubstituted or, C _1-4 alkyl , C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , halo, SH, SC _1-4 alkyl, SC _2-4 alkenyl, NH ₂ , NHC _1-4 Alkyl, NHC _2-4 alkenyl, N (C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl), N (C _2-4 alkenyl) (C _1-4 alkyl), CN, C (O) OH, C ( O) OC _1-4 alkyl, C (O) OC _2-4 alkenyl, C (O) NHC _1-4 alkyl, C (O) NHC _2-4 alkenyl, NHC (O) C _1-4 alkyl, NHC ( O) C _2-4 alkenyl, OC (O) C _1-4 alkyl, OC (O) C _2-4 alkenyl, SOC _1-4 alkyl, SO _2-4 alkenyl, SO ₂ C _1-4 alkyl, SO ₂ C _2-4 alkenyl, SO ₂ NHC _1-4 1 alkyl is selected independently SO ₂ NHC _2-4 alkenyl, and SO ₂ NH ₂ A compound having the formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, substituted with ˜5 groups.

(I) R ¹ is OH or halo;
R ² and R ³ are both H or taken together to form ═CH ₂ ,
R ⁴ is C _1-4 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or C _1-2 alkyl, provided that when --- between carbon 23 and carbon 24 is a double bond, R ⁵ is Absent,
R ⁷ is selected from the group consisting of H, C _1-4 alkyl, C _2-5 alkenyl, aryl, and heteroaryl, wherein C _1-4 alkyl and C _2-4 alkenyl are unsubstituted or Aryl and heteroaryl substituted with 1 to 4 groups independently selected from: C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, and halo Is unsubstituted or independently selected from C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , and halo. Substituted with 1 to 5 groups
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, cyclo (C ₃ -C ₆ ) alkyl, cyclo (C ₅ -C ₆ ) alkenyl, aryl, heteroaryl, and C _{1- 4} alkyl and C _2-4 alkenyl are unsubstituted or independently from C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, and halo. Substituted with 1 to 4 selected groups, cyclo (C ₃ -C ₆ ) alkyl, cyclo (C ₅ -C ₆ ) alkenyl, aryl, and heteroaryl are unsubstituted or C _{1 -4} alkyl, C _2-4 alkenyl, OC _1-4 alkyl, OC _2-4 alkenyl, OH, substituted by CF _3, OCF _3, and one to five groups independently selected from halo, Or
(Ii) R ¹ is OH or F;
R ² and R ³ together form ═CH ₂ ,
R ⁴ is CH _3,
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or CH ₃ , provided that R ⁵ is absent when --- between carbon 23 and carbon 24 is a double bond . ,
R ⁷ is selected from the group consisting of H, C _1-4 alkyl, C _2-5 alkenyl, aryl, and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are unsubstituted or C _1-4 alkyl, Substituted with 1 to 5 groups independently selected from OC _1-4 alkyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , and halo;
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are unsubstituted or alternatively C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, OH, CF _3, OCF _3, and is substituted with 1-5 groups independently selected from halo, or
(Iii) R ¹ is OH;
R ² and R ³ together form ═CH ₂ ,
R ⁴ is CH _3,
R ⁵ and R ⁶ are each H, provided that when the-between carbon 23 and carbon 24 is a double bond, R ⁵ is absent;
R ⁷ is selected from the group consisting of H, C _1-4 alkyl, C _2-5 alkenyl, aryl, and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are unsubstituted or C _1-4 alkyl, Substituted with 1 to 5 groups independently selected from OC _1-4 alkyl, OH, CF ₃ , OCF ₃ , and halo;
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are unsubstituted or alternatively C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, OH, CF _3, OCF _3, and is substituted with 1-5 groups independently selected from halo, or
(Iv) R ¹ is OH;
R ² and R ³ together form ═CH ₂ ,
R ⁴ is CH _3,
R ⁵ and R ⁶ are each H, provided that when the-between carbon 23 and carbon 24 is a double bond, R ⁵ is absent;
R ⁷ is selected from the group consisting of H, C _1-4 alkyl, C _2-5 alkenyl, aryl, and heteroaryl;
R ⁸ is C _1-4 alkyl or aryl The compound of claim 6.

The compound is
8. The compound of claim 7 , wherein

7. A compound according to claim 6 having the relative stereochemistry shown below.

The compound is
The compound according to claim 9 , wherein

A compound having formula III , or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, comprising:
Formula III
In the formula, --- is a single bond or a double bond,
R ¹ is selected from the group consisting of OH, OC _1-6 alkyl, and halo;
R ² and R ³ are each independently H or halo or taken together to form ═CH ₂ ,
R ⁴ is C _1-6 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, C _1-4 alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached, form a C _3-6 cycloalkyl ring;
R ⁷ is selected from the group consisting of O, NH, N (C _1-6 alkyl), and NC (O) R ⁹ ;
R ⁸ is, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, the aryl, and the group consisting of heteroaryl, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, and each heteroaryl , Unsubstituted or C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , halo, OH, OCF ₃ , SH, SC _1-4 alkyl, NH ₂ , NHC _1-4 alkyl Substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of: N (C _1-4 alkyl) (C _1-4 alkyl), and CN;
R ⁹ is selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl-C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, and C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, Each of aryl and heteroaryl is unsubstituted or 1 to 5 independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , halo A compound having the formula III , or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, substituted with a substituent of

(I) R ¹ is OH or halo;
R ² and R ³ are both H or taken together to form ═CH ₂ ,
R ⁴ is C _1-4 alkyl;
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or C _1-2 alkyl, or taken together with the carbon atom to which they are attached to form a C _3-4 cycloalkyl ring;
R ⁷ is selected from the group consisting of O, NH, and N (C _1-6 alkyl);
R ⁸ is, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, the aryl, and the group consisting of heteroaryl, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, aryl, and each heteroaryl , Unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF ₃ , NO ₂ , and halo. Or
(Ii) R ¹ is OH or F;
R ² and R ³ together form ═CH ₂ ,
R ⁴ is CH _3,
R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halo, or CH ₃ or together with the carbon atom to which they are attached form a C _3-4 cycloalkyl ring;
R ⁷ is O or NH;
R ⁸ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, aryl, and heteroaryl, each of aryl and heteroaryl being unsubstituted or C _1-4 alkyl, OC _1-4 alkyl, CF _3, NO _2, and independently from the group consisting of halo are optionally substituted with 1-5 substituents selected compound of claim 11.

13. A compound according to claim 12 , selected from the group consisting of:

12. The compound of claim 11 having a relative stereochemistry as shown in

15. A compound according to claim 14 selected from the group consisting of:

A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 15 .

For treating diseases that benefit from modulation of 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ levels, comprising an effective amount of a compound according to any one of claims 1-15 , or
To treat diseases that benefit from inhibition of catabolism of 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ , or
To inhibit cell proliferation in cells or animals, or
For inhibiting CYP24 activity in a cell or cells, or
Modulate 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ levels in cells or animals , or
A pharmaceutical composition that inhibits the catabolism of 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ in cells or animals .

A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 15 for improving the efficacy of the vitamin D receptor agonist by combining a vitamin D receptor agonist effective amount Pharmaceutical composition .

A compound selected from the group consisting of:

1α, 25-dihydroxyvitamin D comprising an effective amount of the compound of claim 19 _3Three A pharmaceutical composition for treating a disease that would benefit from modulation of levels.