JP2013501798A - 白血病を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
一態様では、本発明は、式Iの化合物
Y1およびY2は、NおよびCR10から独立に選択され;R10は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびハロ置換OXNR10aR10bから選択され;R10aおよびR10bは、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され;
R1は、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、ジメチル−アミノ、C1〜6アルキル−スルファニル、および最大2個までのC1〜6アルキル基で場合によって置換されているC3〜8ヘテロシクロアルキルから選択され;
R2およびR5は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびジメチルアミノから独立に選択され;
R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから独立に選択され;またはR1およびR2もしくはR1およびR5は、それらが両方とも結合しているフェニルと一緒になって、C5〜10ヘテロアリールを形成し;
R6およびR7は、水素、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから独立に選択され;ただし、R6およびR7は、両方とも水素であることはなく;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから選択され;
R9は、−S(O)2R11、−C(O)R11、−OR11、−NR12aR12bおよび−R11から選択され;R11は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され;R12aおよびR12bは、C1〜6アルキルおよびヒドロキシ置換C1〜6アルキルから独立に選択され;
R9の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール−C0〜4アルキル、C5〜10ヘテロアリール−C0〜4アルキル、C3〜12シクロアルキルおよびC3〜8ヘテロシクロアルキルから独立に選択される1から3個までの基で場合によって置換されていてもよく;
R9の前記アリール−アルキル置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびメチル−ピペラジニルから独立に選択される1から3個までの基で場合によって置換されている];ならびにN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護されている誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物;ならびに前記化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
式Iの好ましい化合物は、
式
[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−チオフェン−3−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、2−メチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−2−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−2−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド、4’−シアノ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−ピリジン−4−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−ピリジン−3−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(2,6−ジメトキシ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(2−エトキシ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−ピリジン−2−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(2−ジメチルアミノ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、2−クロロ−4’−シアノ−ビフェニル−3−カルボン酸[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド、4’−シアノ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、2−クロロ−4’−シアノ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−エチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(4−イソブチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(4−tert−ブチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(7−メトキシ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−キノリン−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(4−イミダゾール−1−イル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸{6−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−アミド、4’−シアノ−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(4−イソキノリン−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、(R)−2−メチル−N−(6−(2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、4’−シアノ−2−メチル−N−(6−スルホニルモルホリノピリジン−3−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド、(S)−4’−シアノ−2−メチル−N−(6−(2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド、(R)−6−クロロ−N−(6−(2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、4’−シアノ−2−メチル−N−(6−スルフィニルモルホリノピリジン−3−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド、4’−シアノ−N−(6−(ジイソブチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、4’−シアノ−N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、N−(2−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、2−メチル−N−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、N−(5−クロロ−6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、N−(6−((2R,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、
N−(6−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、2−メチル−N−(6−(2−オキソピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、2−メチル−N−(6−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、2−メチル−N−(6−(2−オキソ−4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、2−メチル−N−(6−(1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、N−(6−(1−エチルピペリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミドおよびN−(6−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル)−2−メチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミドおよび2−メチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドから選択される。上記の式Iの化合物は、WO2007/131201にさらに記載されている。
本発明は、式(II)の化合物
R1は、C6〜14アリール基または5〜14員のヘテロアリール基であり、これらは置換されていなくても置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立に、C1〜8アルキル、C1〜8アルキルOHであり、またはR2およびR3は、縮合C3〜14シクロアルキル基を形成し;
Lは、結合、C1〜8アルキレン、−C(O)O−、−C(O)NR9−、−C1〜8アルキルOH−、−C1〜8ハロアルキル−、−C(O)−、−NH−または−O−であり;
XおよびWは、独立に、NまたはCR5であり、XまたはWのうちの少なくとも1つは、Nであり;
R7は、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基または3〜14員のシクロヘテロアルキル基であり;
R4は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8アルコキシ、ハロ、NR6R8、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1〜8ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、C1〜8アルキルOH、C(O)R6、SO2R6、C(O)NHC1〜8アルキルR6、NR6R8、SO2NR6R8、OCF3、NHC(O)R6、CH2OC(O)NR6R8、CH2NR6R8、NHC(O)OR6、NHC(O)NR6R8、CH2NHSO2R6、CH2NHC(O)OR6、OC(O)R6またはNHC(O)R6であり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく;
Zは、C1〜8アルキル、CN、OHまたはハロゲンであり;
mおよびpは、独立に、0〜3であり;
Yは、結合、C1〜8アルキレン、−C(O)−、−C(O)O−、−CH(OH)−または−C(O)NR10であり;
R5は、H、ハロゲン、CN、低級アルキル、OH、OCH3またはOCF3であり;
R1は、C1〜8アルキル、C6〜14アリール基、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ、NH2、CN、OCF3、OH、C(O)NR6R8、C(O)R6、NR6R8、NHC(O)R6、SO2R6、SO2NR6R8のうちの1つまたは複数によって置換されていてもよく;
R9およびR10は、独立に、C1〜8アルキルまたはHであり;
R6およびR8は、独立に、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルキルOH、C1〜8アルコキシであり、または1つの原子上の2つのR6は、ヘテロ原子を含有する環を形成することができ;
R4、R6およびR8は、置換されていなくても、C1〜8アルキル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8アルキルOH、OH、オキソ、C1〜8ハロアルキル、カルボキスC1〜8アルキルまたはSO2C1〜8アルキル、ハロ、−OCH3、−OCF3、−OH、−NH2のうちの1つまたは複数によって置換されていてもよい]
に関する。
R6およびR8が、独立に、H、C1〜8アルキル、C1〜8アルケニル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基または3〜14員のシクロヘテロアルキル基である、
式(II)の化合物を含む。
置換されていなくても置換されていてもよい
R11は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8アルコキシ、ハロ、NR13R14、C(O)OR13、C(O)NR13R14、C1〜8ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、C1〜8アルキルOH、C(O)R13、SO2R13、C(O)NHC1〜8アルキルR13、NR13R14、SO2NR13R14、OCF3、NHC(O)R13、CH2OC(O)NR13R14、CH2NR13R14、NHC(O)OR13、NHC(O)NR13R14、CH2NHSO2R13、CH2NHC(O)OR13、OC(O)R13またはNHC(O)R13であり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく;
R12は、H、C1〜8アルキル、C6〜14アリール基、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ、NH2、CN、OCF3、OH、C(O)NR13R14、C(O)R13、NR13R14、NHC(O)R13、SO2R13、SO2NR13R14であり;
R13およびR14は、独立に、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルキルOH、C1〜8アルコキシであり、または1つの原子上のR13およびR14は、ヘテロ原子を含有する環を形成することができ;
R11、R13およびR14は、置換されていなくても、C1〜8アルキル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8アルキルOH、OH、オキソ、C1〜8ハロアルキル、カルボキスC1〜8アルキルまたはSO2C1〜8アルキル、ハロ、−OCH3、−OCF3、−OH、−NH2のうちの1つまたは複数によって置換されていてもよい]
を含む。
4,5−ジメチル−1,4−ジクロロ−ピリダジン(10g、56.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.3g、2.80mmol)およびTHF(200mL)の混合物を脱気し、次いで、ベンジル亜鉛ブロミド(THF中147mL、0.5M、73.40mmol)を加える。反応溶液を65℃に一晩加熱する。溶媒を除去する。水を加え、水層をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン:0%〜50%)によって精製し、3−ベンジル−6−クロロ−4,5−ジメチル−ピリダジン(9.5g、67%)を得る。
3−クロロ−4,5−ジメチル−6−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン(400mg、1.66mmol、1eq)を、マイクロ波用バイアル中のベンジル亜鉛ブロミド(THF中12.3mL 0.5M、6.64mmol、4eq)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg、0.08mmol、0.05eq)の溶液に加える。バイアルを密封し、マイクロ波に100℃で(高吸収設定)40分間曝す。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5〜20% EtOAc/ヘプタン)によって精製して、3−ベンジル−4,5−ジメチル−6−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン(324mg、66%)を得る。
上記の化合物(6.0g、20.27mmol)、5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(5.3g、30.30mmol)、Et3N(6.2g、60.60mmol)およびジオキサン(100mL)の混合物を、一晩加熱還流する。溶媒を除去する。飽和NH4Cl溶液を加え、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン:50%〜100%)によって精製し、(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル(6.6g、76%)を黄色固体として得る。
(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル(840mg、1.85mmol)のTHF(12mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(エーテル中5mL、15mmol、3M)を、−78℃で加える。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、NH4Clおよび水で洗浄する。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮し切る。粗生成物を、HPLCによって水中アセトントリル(1−プロパノール3%を含有し、10%から95%まで)を用いて精製し、220nmの波長で検出することにより、対応する少量のメチルケトンと隣接して、所望の化合物B(400mg、50%)が得られる。凍結乾燥機を用いて溶媒を除去し、生成物を白色粉末として得る。
本発明を実施するために使用され得る例示的なBCR−ABL阻害剤は、ニロチニブ(AMN107)、イマチニブ(STI571)、2,6,9−三置換プリン類似体(例えば、AP23464)、AZD−0530、ボスチニブ(SKI−606)、CPG070603、ピリド[2,3−d]ピリミジン化合物(例えば、ダサチニブ(BMS−354825))、PD166326、PD173955、PD180970)、ON012380、3−置換ベンズアミド誘導体(例えば、INNO−406)、MK−0457(VX−680)、PHA−739358、レタスピマイシン塩酸塩(IPI−504)およびGNF−2を含む。(例えば、WeisbergらNat. Rev. Cancer 2007, supra;TauchiらInt. J. Hematology 2006, 83:294-300;ManleyらBiochim. Biophys. Acta 2005, supra;GeらJ. Med. Chem. 2006, 49:4606-4615;AdrianらNat. Chem. Biol. 2006, 2:95-102;AsakiらBioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16:1421-1425を参照のこと)。
基としての、さらには他の基の構成要素としての「アルキル」、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシは、直鎖状または分枝状のいずれかであってよい。C1〜4アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
本発明の組合せは、種々のがんを治療するために使用され得る。一実施形態では、本発明は、白血病、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血性腫瘍;ならびに急性および慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血性腫瘍の成長および増殖を阻害するための、BCR−ABLを阻害する薬剤と組み合わせた、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する薬剤を提供する。
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、当技術分野において知られている常用の許容される様式のいずれかによって、単独でまたは1種もしくは複数種の治療薬と組み合わせて投与される。本発明の組合せは、同時投与および逐次投与を含む。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の力価および他の因子に応じて、幅広く変化し得る。より大きい哺乳動物、例えばヒトにおいて示される1日投与量は、約10mgから約2,500mgまで、より好ましくは約100mgから1000mgまでの範囲であり、100mg、200mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mgおよび1000mgなどの投与量である。これらの投与量は、例えば1日4回までの分割された用量でまたは遅延型で、都合良く投与することができる。経口投与のための適した単位剤形は、活性成分を約1から50mgまで含む。
[実施例]
Claims (12)
- Smoothened阻害剤である第1の薬剤およびBCR−ABL阻害剤である第2の薬剤を含む組合せであって、
第1の薬剤が、
式Iの化合物
Y1およびY2は、NおよびCR10から独立に選択され;R10は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびハロ置換OXNR10aR10bから選択され;R10aおよびR10bは、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され;
R1は、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、ジメチル−アミノ、C1〜6アルキル−スルファニル、および最大2個までのC1〜6アルキル基で場合によって置換されているC3〜8ヘテロシクロアルキルから選択され;
R2およびR5は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびジメチルアミノから独立に選択され;
R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから独立に選択され;またはR1およびR2もしくはR1およびR5は、それらが両方とも結合しているフェニルと一緒になって、C5〜10ヘテロアリールを形成し;
R6およびR7は、水素、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから独立に選択され;ただし、R6およびR7は、両方とも水素であることはなく;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから選択され;
R9は、−S(O)2R11、−C(O)R11、−OR11、−NR12aR12bおよび−R11から選択され;R11は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され;R12aおよびR12bは、C1〜6アルキルおよびヒドロキシ置換C1〜6アルキルから独立に選択され;
R9の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール−C0〜4アルキル、C5〜10ヘテロアリール−C0〜4アルキル、C3〜12シクロアルキルおよびC3〜8ヘテロシクロアルキルから独立に選択される1から3個までの基で場合によって置換されていてもよく;
R9の前記アリール−アルキル置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびメチル−ピペラジニルから独立に選択される1から3個までの基で場合によって置換されている];またはその薬学的に許容される塩
あるいは
式(II)の化合物
R1は、C6〜14アリール基または5〜14員のヘテロアリール基であり、これらは置換されていなくても置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立に、C1〜8アルキル、C1〜8アルキルOHであり、またはR2およびR3は、縮合C3〜14シクロアルキル基を形成し;
Lは、結合、C1〜8アルキレン、−C(O)O−、−C(O)NR9−、−C1〜8アルキルOH−、−C1〜8ハロアルキル−、−C(O)−、−NH−または−O−であり;
XおよびWは、独立に、NまたはCR5であり、XまたはWのうちの少なくとも1つは、Nであり;
R7は、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基または3〜14員のシクロヘテロアルキル基であり;
R4は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8アルコキシ、ハロ、NR6R8、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1〜8ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、C1〜8アルキルOH、C(O)R6、SO2R6、C(O)NHC1〜8アルキルR6、NR6R8、SO2NR6R8、OCF3、NHC(O)R6、CH2OC(O)NR6R8、CH2NR6R8、NHC(O)OR6、NHC(O)NR6R8、CH2NHSO2R6、CH2NHC(O)OR6、OC(O)R6またはNHC(O)R6であり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく;
Zは、C1〜8アルキル、CN、OHまたはハロゲンであり;
mおよびpは、独立に、0〜3であり;
Yは、結合、C1〜8アルキレン、−C(O)−、−C(O)O−、−CH(OH)−または−C(O)NR10であり;
R5は、H、ハロゲン、CN、低級アルキル、OH、OCH3またはOCF3であり;
R1は、C1〜8アルキル、C6〜14アリール基、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ、NH2、CN、OCF3、OH、C(O)NR6R8、C(O)R6、NR6R8、NHC(O)R6、SO2R6、SO2NR6R8のうちの1つまたは複数によって置換されていてもよく;
R9およびR10は、独立に、C1〜8アルキルまたはHであり;
R6およびR8は、独立に、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルキルOH、C1〜8アルコキシであり、または1つの原子上の2つのR6は、ヘテロ原子を含有する環を形成することができ;
R4、R6およびR8は、置換されていなくても、C1〜8アルキル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8アルキルOH、OH、オキソ、C1〜8ハロアルキル、カルボキスC1〜8アルキルまたはSO2C1〜8アルキル、ハロ、−OCH3、−OCF3、−OH、−NH2のうちの1つまたは複数によって置換されていてもよい]またはその塩
である、組合せ。 - 前記第1の薬剤が、2−メチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組合せ。
- 前記第1の薬剤が、2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組合せ。
- 前記第2の薬剤が、ABL阻害剤、ABL/Scr阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤またはBCR−ABLの非ATP競合阻害剤である、請求項1に記載の組合せ。
- 前記第2の薬剤が、ニロチニブ(AMN107)、イマチニブ(STI571)、2,6,9−三置換プリン類似体(例えば、AP23464)、AZD−0530、ボスチニブ(SKI−606)、CPG070603、ピリド[2,3−d]ピリミジン化合物(例えば、ダサチニブ(BMS−354825))、PD166326、PD173955、PD180970)、ON012380、3−置換ベンズアミド誘導体(例えば、INNO−406)、MK−0457(VX−680)、PHA−739358、レタスピマイシン塩酸塩(IPI−504)およびGNF−2からなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。
- 前記第2の薬剤が、ニロチニブである、請求項5に記載の組合せ。
- 前記第1の薬剤が、2−メチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項6に記載の組合せ。
- 前記第1の薬剤が、2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項6に記載の組合せ。
- Smoothened阻害剤である第1の薬剤およびBCR−ABL阻害剤である第2の薬剤を含む医薬組成物であって、
第1の薬剤が、
式Iの化合物
Y1およびY2は、NおよびCR10から独立に選択され;R10は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびハロ置換OXNR10aR10bから選択され;R10aおよびR10bは、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され;
R1は、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、ジメチル−アミノ、C1〜6アルキル−スルファニル、および最大2個までのC1〜6アルキル基で場合によって置換されているC3〜8ヘテロシクロアルキルから選択され;
R2およびR5は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびジメチルアミノから独立に選択され;
R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから独立に選択され;またはR1およびR2もしくはR1およびR5は、それらが両方とも結合しているフェニルと一緒になって、C5〜10ヘテロアリールを形成し;
R6およびR7は、水素、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから独立に選択され;ただし、R6およびR7は、両方とも水素であることはなく;
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから選択され;
R9は、−S(O)2R11、−C(O)R11、−OR11、−NR12aR12bおよび−R11から選択され;R11は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され;R12aおよびR12bは、C1〜6アルキルおよびヒドロキシ置換C1〜6アルキルから独立に選択され;
R9の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール−C0〜4アルキル、C5〜10ヘテロアリール−C0〜4アルキル、C3〜12シクロアルキルおよびC3〜8ヘテロシクロアルキルから独立に選択される1から3個までの基で場合によって置換されていてもよく;
R9の前記アリール−アルキル置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびメチル−ピペラジニルから独立に選択される1から3個までの基で場合によって置換されている];またはその薬学的に許容される塩
あるいは
式(II)の化合物
R1は、C6〜14アリール基または5〜14員のヘテロアリール基であり、これらは置換されていなくても置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立に、C1〜8アルキル、C1〜8アルキルOHであり、またはR2およびR3は、縮合C3〜14シクロアルキル基を形成し;
Lは、結合、C1〜8アルキレン、−C(O)O−、−C(O)NR9−、−C1〜8アルキルOH−、−C1〜8ハロアルキル−、−C(O)−、−NH−または−O−であり;
XおよびWは、独立に、NまたはCR5であり、XまたはWのうちの少なくとも1つは、Nであり;
R7は、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基または3〜14員のシクロヘテロアルキル基であり;
R4は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8アルコキシ、ハロ、NR6R8、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1〜8ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、C1〜8アルキルOH、C(O)R6、SO2R6、C(O)NHC1〜8アルキルR6、NR6R8、SO2NR6R8、OCF3、NHC(O)R6、CH2OC(O)NR6R8、CH2NR6R8、NHC(O)OR6、NHC(O)NR6R8、CH2NHSO2R6、CH2NHC(O)OR6、OC(O)R6またはNHC(O)R6であり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく;
Zは、C1〜8アルキル、CN、OHまたはハロゲンであり;
mおよびpは、独立に、0〜3であり;
Yは、結合、C1〜8アルキレン、−C(O)−、−C(O)O−、−CH(OH)−または−C(O)NR10であり;
R5は、H、ハロゲン、CN、低級アルキル、OH、OCH3またはOCF3であり;
R1は、C1〜8アルキル、C6〜14アリール基、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ、NH2、CN、OCF3、OH、C(O)NR6R8、C(O)R6、NR6R8、NHC(O)R6、SO2R6、SO2NR6R8のうちの1つまたは複数によって置換されていてもよく;
R9およびR10は、独立に、C1〜8アルキルまたはHであり;
R6およびR8は、独立に、H、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルキルOH、C1〜8アルコキシであり、または1つの原子上の2つのR6は、ヘテロ原子を含有する環を形成することができ;
R4、R6およびR8は、置換されていなくても、C1〜8アルキル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員のヘテロアリール基、3〜14員のシクロヘテロアルキル基、C1〜8アルキルOH、OH、オキソ、C1〜8ハロアルキル、カルボキスC1〜8アルキルまたはSO2C1〜8アルキル、ハロ、−OCH3、−OCF3、−OH、−NH2のうちの1つまたは複数によって置換されていてもよい]またはその塩
である医薬組成物。 - BCR−ABL陽性白血病を治療するための医薬品の製造のための、請求項1に記載の組合せの使用。
- BCR−ABL陽性白血病が、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病または急性リンパ球性白血病である、請求項10に記載の使用。
- BCR−ABL陽性白血病が、慢性骨髄性白血病である、請求項11に記載の使用。
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