JP2013257343A - 脳卒中又は脳梗塞の発症リスクの評価方法及び評価用キット - Google Patents
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Abstract
【解決手段】被験者から採取した体液におけるLAB(LOX-1 ligand containing ApoB)濃度を指標として、前記被験者における心血管障害の将来の発症リスクを評価する心血管障害発症リスクの評価方法が提供される。LAB濃度と可溶性LOX−1濃度との積で表されるLOXインデックスを指標とする心血管障害発症リスクの評価方法も提供される。当該方法を簡便に行うためのキットも提供される。
【選択図】なし
Description
なお本発明においては、体液中のLAB濃度が高いほど、心血管障害の将来の発症リスクが高いと評価される。
なお本発明においては、LOXインデックスの値が高いほど、心血管障害の将来の発症リスクが高いと評価される。
LAB(又はApoB)、可溶性LOX−1に対する各モノクローナル抗体はすでに取得されており、一部は市販もされている。
(a)組換えヒトLOX−1(固相用)
(b)抗ヒトApoBモノクローナル抗体(標識又は未標識)
(c)LAB標準品(又は酸化LDL標準品)
(d)希釈用緩衝液
(a)組換えヒトLOX−1(固相用)
(b)抗ヒトApoBモノクローナル抗体(標識又は未標識)
(c)LAB標準品(又は酸化LDL標準品)
(d)希釈用緩衝液
(e)抗ヒトLOX−1モノクローナル抗体A(固相用)
(f)抗ヒトLOX−1モノクローナル抗体B(標識又は未標識)
(g)LOX−1標準品
なお、(e)と(f)はエピトープが互いに異なる抗体である。
国立循環器病センターの集団研究に同意の得られた30歳から79歳の男女6485名について、1989年から2005年にかけて2年毎に検診が行われ、採取した血清が−80℃にて保管されている。このうち、1994年4月から1995年2月までの間に検診を受けた男性1172名、女性1264名、計2436名の血清を、以下の解析対象とした。なお、2436名のうち2356名には、脳卒中と虚血性心疾患の既往症はなかった。
以下のように、問診、人体計測、および早朝空腹時血糖(10時間絶食後)の測定を含む方法によって、ベースラインサーベイが行われた。
まず、身長と体重(軽装着服)からBMIを算出した。血圧は、少なくとも5分以上、安静座位の状態ののち標準水銀血圧計にて測定した。測定回数は3回とした。収縮期血圧(SBP)140mmHg以上、拡張期血圧(DBP)90mmHg以上を高血圧とした。降圧薬の使用者は高血圧とした。また、血清総コレステロール(TC)、HDL−コレステロール(HDL−C)、および空腹時血糖を、自動分析機にて測定した。空腹時血糖値が7.0mmol/L(126mg/dL)以上、または随時血糖値11.1mmol/L(200mg/dL)以上の場合に、糖尿病に分類した。糖尿病治療中の者は糖尿病に分類した。さらに、喫煙、飲酒、病歴について、問診を行った。
ヒトLOX−1(固相)と抗ApoBモノクローナル抗体(1次抗体)を用いたELISAにて測定した。すなわち、40μLの酸化LDL標準品(自家調製品;Sawamura T, et al., Nature 1997;386(6620):73-77 及び Sato Y, et al., Atherosclerosis. 2008;200(2):303-309 に記載)あるいは20倍希釈した血清を、組換えヒトLOX−1(自家調製品;Sato Y, et al., Atherosclerosis. 2008;200(2):303-309 に記載)を固定化した384−ウェルプレートにアプライした(0.25μg/ウェル)。捕捉されたLABを、1次抗体たるチキン抗ApoBモノクローナル抗体(自家調製品;Sato Y, et al., Atherosclerosis. 2008;200(2):303-309 に記載)と2次抗体たるペルオキシダーゼ標識ロバ抗チキンIgY抗体(ケミコン社)の組み合わせで検出した。基質として、3,3'5,5'-tetramethylbenzidine(TMB溶液;バイオラッド・ラボラトリーズ社)を用いた。測定範囲は、酸化LDL標準品で62.5〜10000ng/mLとした。本測定の精度(CV)は、イントラアッセイで7.0%、インターアッセイで14.5%であった(n=10)。
2種の抗ヒトLOX−1モノクローナル抗体(固相抗体と1次抗体)を用いたELISAにて測定した。すなわち、40μLの組換えヒトLOX−1標準品(自家調製品;Li D, et al., Circulation. 2003 Feb 4;107(4):612-7に記載)あるいは4倍希釈した血清を、抗ヒトLOX−1モノクローナル抗体を固定化した384-ウェルプレートにアプライした(0.25μg/ウェル)。捕捉されたsLOX−1を、1次抗体たるチキン抗ヒトLOX−1抗体(自家調製品)と2次抗体たるペルオキシダーゼ標識ロバ抗チキンIgY抗体(ケミコン社)の組み合わせで検出した。基質として、3,3'5,5'-tetramethylbenzidine(TMB溶液;バイオラッド・ラボラトリーズ社)を用いた。測定範囲は、組換えヒトLOX−1標準品で15.6〜10000pg/mLとした。本測定の精度(CV)は、イントラアッセイで7.5%、インターアッセイで12.5%であった(n=10)。
参加者における心筋梗塞と脳卒中に関して、以下のように追跡調査を行った。
第1ステップとして、2年毎の検診と1年毎のアンケート調査を行った。第2ステップとして、病院内の医療記録を精査した。
脳卒中の判断基準は、米国の脳卒中国内調査基準(U.S. National Survey of Stroke criteria; Stroke, 1981, 12(2 Pt 2 Suppl 1): I13-44)に従った。脳卒中のサブタイプである脳梗塞、脳内出血、およびクモ膜下出血の確定診断は、CT撮影、MRIあるいは剖検により行った。
心筋梗塞の判断基準は、WHOのMONICA(Monitoring Trends and Determinants of Cardiovascular Disease)プロジェクトの基準に従った。
臨床訪問またはアンケートで典型的な臨床症状があった場合は、医療記録がなくても心筋梗塞あるいは脳卒中と分類した(13.8%)。さらに、心筋梗塞あるいは脳卒中であって死に至ったケースを調べるために、死亡診断書を系統的に調査した。死亡診断書が確認されたが本サーベイランスシステムに登録されていなかったケースについては、心筋梗塞あるいは脳卒中に分類した。起源不明の急死(発病から24時間以内に生じたもの)は、心筋梗塞に分類した。
上記(3)及び(4)のELISAにて得られたLAB濃度とsLOX−1濃度の値を乗じて、LOXインデックスを計算した。四分位の範囲で、sLOX、LAB、及びLOXインデックスのカットオフ点を設定した。平均値の分散分析または比率のカイ二乗検定を行った。心筋梗塞と脳卒中に関し、sLOX、LAB、およびLOXインデックスについて、年齢調整(Age-adjusted)オッズ比(OR)、並びに、年齢、高血圧、糖尿病、脂質低下作用薬の使用、BMI、喫煙、および飲酒の各ファクターを調整した多変数調整(Multivariable-adjusted)オッズ比を、ロジスティック回帰分析によって計算した。性差をさらに調整した性結合分析(sex-combined analysis)も行った。信頼区間は95%とし、有意性はP値<0.05で判定した。全ての分析は、社会科学用統計パッケージ(リリースバージョン8.2;SASインスティテュート社)を用いて行った。
LABの平均値は、男性で516.1±17.1ng/mL、女性で782.3±23.7ng/mLであった。sLOX−1の平均値は、男性で1,060.1±8.6pg/mL、女性で797.8±0.2pg/mLであった。血清総コレステロール(TC)の平均値は、男性で181.5±1.3mg/dL、女性で224.5±2.0mg/dLであった。
第1表に、LABの四分位(Q1〜Q4)毎の各検査項目の平均値または有病率を示す。第2表に、sLOX−1の四分位(Q1〜Q4)毎の各検査項目の平均値または有病率を示す。すなわち、両性とも、LAB四分位にしたがって、TCの平均値に有意差があった。TCは、より高いLAB四分位においてより高い傾向にあった。これに対し、TCはsLOX−1四分位に関係していなかった。また、HDL−Cは、女性で、LABおよびsLOX−1のいずれでも、高い四分位においてより低い傾向を示した。喫煙率については、より高いsLOX−1四分位においてより高い傾向を示したが、LABとの関係はみられなかった。高血圧症有病率と糖尿病有病率については、有意差は認めらなかった。
追跡調査において、採血時には異常はなかったが、後に心筋梗塞あるいは脳梗塞を発症したケースが103例あった。詳細には、28例の心筋梗塞と75例の脳卒中が確認され、これらは53例の脳梗塞を含んでいた。これら103例の血清について、詳細に解析した。
第3表に示すように、男性と女性を組み合わせると、心血管障害のORは、LABの最上位四分位(Q4)において、有意に最も高かった。また、脳卒中、脳梗塞、および心筋梗塞のORも、LABの最上位四分位(Q4)において最も高く、脳梗塞では統計的有意差を示した。さらに、症例数が少ないために統計的有意差は確認できなかったが、心血管障害について、男女別でも同様の結果が得られた。
一方、第4表に示すように、sLOX−1についても最上位四分位(Q4)において、脳卒中、脳梗塞、および心筋梗塞のORが最も高かったが、統計的有意差は確認できなかった。
上記103例について、LOXインデックスを算出した。第5表に、LOXインデックスによって階層化された年齢調整オッズ比と多変数調整オッズ比を疾病ごとに示す。表5において、年齢調整オッズ比と多変数調整オッズ比の括弧書きは、オッズ比の範囲である。
まず、男性と女性を組み合わせた場合、LOXインデックスの最上位四分位(Q4)における心血管障害のオッズ比は2.1であり、最下位四分位(Q1)と比較して約2倍の発症率を示していた。特に、脳梗塞の多変数調整オッズ比は、最上位四分位(Q4)で3.4であった。また、統計的有意差を満たさなかったが、脳卒中と心筋梗塞のオッズ比は、LOXインデックスの最上位四分位(Q4)において最も高かった。
男女別にみても、LOXインデックスの最上位四分位(Q4)における脳卒中の発生率は、最上位四分位(Q4)における発生率より著しく高かった。
なお本発明においては、体液中のLAB濃度が高いほど、心血管障害の将来の発症リスクが高いと評価される。
なお本発明においては、LOXインデックスの値が高いほど、心血管障害の将来の発症リスクが高いと評価される。
LAB(又はApoB)、可溶性LOX−1に対する各モノクローナル抗体はすでに取得されており、一部は市販もされている。
(a)組換えヒトLOX−1(固相用)
(b)抗ヒトApoBモノクローナル抗体(標識又は未標識)
(c)LAB標準品(又は酸化LDL標準品)
(d)希釈用緩衝液
(a)組換えヒトLOX−1(固相用)
(b)抗ヒトApoBモノクローナル抗体(標識又は未標識)
(c)LAB標準品(又は酸化LDL標準品)
(d)希釈用緩衝液
(e)抗ヒトLOX−1モノクローナル抗体A(固相用)
(f)抗ヒトLOX−1モノクローナル抗体B(標識又は未標識)
(g)LOX−1標準品
なお、(e)と(f)はエピトープが互いに異なる抗体である。
国立循環器病センターの集団研究に同意の得られた30歳から79歳の男女6485名について、1989年から2005年にかけて2年毎に検診が行われ、採取した血清が−80℃にて保管されている。このうち、1994年4月から1995年2月までの間に検診を受けた男性1172名、女性1264名、計2436名の血清を、以下の解析対象とした。なお、2436名のうち2356名には、脳卒中と虚血性心疾患の既往症はなかった。
以下のように、問診、人体計測、および早朝空腹時血糖(10時間絶食後)の測定を含む方法によって、ベースラインサーベイが行われた。
まず、身長と体重(軽装着服)からBMIを算出した。血圧は、少なくとも5分以上、安静座位の状態ののち標準水銀血圧計にて測定した。測定回数は3回とした。収縮期血圧(SBP)140mmHg以上、拡張期血圧(DBP)90mmHg以上を高血圧とした。降圧薬の使用者は高血圧とした。また、血清総コレステロール(TC)、HDL−コレステロール(HDL−C)、および空腹時血糖を、自動分析機にて測定した。空腹時血糖値が7.0mmol/L(126mg/dL)以上、または随時血糖値11.1mmol/L(200mg/dL)以上の場合に、糖尿病に分類した。糖尿病治療中の者は糖尿病に分類した。さらに、喫煙、飲酒、病歴について、問診を行った。
ヒトLOX−1(固相)と抗ApoBモノクローナル抗体(1次抗体)を用いたELISAにて測定した。すなわち、40μLの酸化LDL標準品(自家調製品;Sawamura T, et al., Nature 1997;386(6620):73-77 及び Sato Y, et al., Atherosclerosis. 2008;200(2):303-309 に記載)あるいは20倍希釈した血清を、組換えヒトLOX−1(自家調製品;Sato Y, et al., Atherosclerosis. 2008;200(2):303-309 に記載)を固定化した384−ウェルプレートにアプライした(0.25μg/ウェル)。捕捉されたLABを、1次抗体たるチキン抗ApoBモノクローナル抗体(自家調製品;Sato Y, et al., Atherosclerosis. 2008;200(2):303-309 に記載)と2次抗体たるペルオキシダーゼ標識ロバ抗チキンIgY抗体(ケミコン社)の組み合わせで検出した。基質として、3,3'5,5'-tetramethylbenzidine(TMB溶液;バイオラッド・ラボラトリーズ社)を用いた。測定範囲は、酸化LDL標準品で62.5〜10000ng/mLとした。本測定の精度(CV)は、イントラアッセイで7.0%、インターアッセイで14.5%であった(n=10)。
2種の抗ヒトLOX−1モノクローナル抗体(固相抗体と1次抗体)を用いたELISAにて測定した。すなわち、40μLの組換えヒトLOX−1標準品(自家調製品;Li D, et al., Circulation. 2003 Feb 4;107(4):612-7に記載)あるいは4倍希釈した血清を、抗ヒトLOX−1モノクローナル抗体を固定化した384-ウェルプレートにアプライした(0.25μg/ウェル)。捕捉されたsLOX−1を、1次抗体たるチキン抗ヒトLOX−1抗体(自家調製品)と2次抗体たるペルオキシダーゼ標識ロバ抗チキンIgY抗体(ケミコン社)の組み合わせで検出した。基質として、3,3'5,5'-tetramethylbenzidine(TMB溶液;バイオラッド・ラボラトリーズ社)を用いた。測定範囲は、組換えヒトLOX−1標準品で15.6〜10000pg/mLとした。本測定の精度(CV)は、イントラアッセイで7.5%、インターアッセイで12.5%であった(n=10)。
参加者における心筋梗塞と脳卒中に関して、以下のように追跡調査を行った。
第1ステップとして、2年毎の検診と1年毎のアンケート調査を行った。第2ステップとして、病院内の医療記録を精査した。
脳卒中の判断基準は、米国の脳卒中国内調査基準(U.S. National Survey of Stroke criteria; Stroke, 1981, 12(2 Pt 2 Suppl 1): I13-44)に従った。脳卒中のサブタイプである脳梗塞、脳内出血、およびクモ膜下出血の確定診断は、CT撮影、MRIあるいは剖検により行った。
心筋梗塞の判断基準は、WHOのMONICA(Monitoring Trends and Determinants of Cardiovascular Disease)プロジェクトの基準に従った。
臨床訪問またはアンケートで典型的な臨床症状があった場合は、医療記録がなくても心筋梗塞あるいは脳卒中と分類した(13.8%)。さらに、心筋梗塞あるいは脳卒中であって死に至ったケースを調べるために、死亡診断書を系統的に調査した。死亡診断書が確認されたが本サーベイランスシステムに登録されていなかったケースについては、心筋梗塞あるいは脳卒中に分類した。起源不明の急死(発病から24時間以内に生じたもの)は、心筋梗塞に分類した。
上記(3)及び(4)のELISAにて得られたLAB濃度とsLOX−1濃度の値を乗じて、LOXインデックスを計算した。四分位の範囲で、sLOX、LAB、及びLOXインデックスのカットオフ点を設定した。平均値の分散分析または比率のカイ二乗検定を行った。心筋梗塞と脳卒中に関し、sLOX、LAB、およびLOXインデックスについて、年齢調整(Age-adjusted)オッズ比(OR)、並びに、年齢、高血圧、糖尿病、脂質低下作用薬の使用、BMI、喫煙、および飲酒の各ファクターを調整した多変数調整(Multivariable-adjusted)オッズ比を、ロジスティック回帰分析によって計算した。性差をさらに調整した性結合分析(sex-combined analysis)も行った。信頼区間は95%とし、有意性はP値<0.05で判定した。全ての分析は、社会科学用統計パッケージ(リリースバージョン8.2;SASインスティテュート社)を用いて行った。
LABの平均値は、男性で516.1±17.1ng/mL、女性で782.3±23.7ng/mLであった。sLOX−1の平均値は、男性で1,060.1±8.6pg/mL、女性で797.8±0.2pg/mLであった。血清総コレステロール(TC)の平均値は、男性で181.5±1.3mg/dL、女性で224.5±2.0mg/dLであった。
第1表に、LABの四分位(Q1〜Q4)毎の各検査項目の平均値または有病率を示す。第2表に、sLOX−1の四分位(Q1〜Q4)毎の各検査項目の平均値または有病率を示す。すなわち、両性とも、LAB四分位にしたがって、TCの平均値に有意差があった。TCは、より高いLAB四分位においてより高い傾向にあった。これに対し、TCはsLOX−1四分位に関係していなかった。また、HDL−Cは、女性で、LABおよびsLOX−1のいずれでも、高い四分位においてより低い傾向を示した。喫煙率については、より高いsLOX−1四分位においてより高い傾向を示したが、LABとの関係はみられなかった。高血圧症有病率と糖尿病有病率については、有意差は認めらなかった。
追跡調査において、採血時には異常はなかったが、後に心筋梗塞あるいは脳梗塞を発症したケースが103例あった。詳細には、28例の心筋梗塞と75例の脳卒中が確認され、これらは53例の脳梗塞を含んでいた。これら103例の血清について、詳細に解析した。
第3表に示すように、男性と女性を組み合わせると、心血管障害のORは、LABの最上位四分位(Q4)において、有意に最も高かった。また、脳卒中、脳梗塞、および心筋梗塞のORも、LABの最上位四分位(Q4)において最も高く、脳梗塞では統計的有意差を示した。さらに、症例数が少ないために統計的有意差は確認できなかったが、心血管障害について、男女別でも同様の結果が得られた。
一方、第4表に示すように、sLOX−1についても最上位四分位(Q4)において、脳卒中、脳梗塞、および心筋梗塞のORが最も高かったが、統計的有意差は確認できなかった。
上記103例について、LOXインデックスを算出した。第5表に、LOXインデックスによって階層化された年齢調整オッズ比と多変数調整オッズ比を疾病ごとに示す。表5において、年齢調整オッズ比と多変数調整オッズ比の括弧書きは、オッズ比の範囲である。
まず、男性と女性を組み合わせた場合、LOXインデックスの最上位四分位(Q4)における心血管障害のオッズ比は2.1であり、最下位四分位(Q1)と比較して約2倍の発症率を示していた。特に、脳梗塞の多変数調整オッズ比は、最上位四分位(Q4)で3.4であった。また、統計的有意差を満たさなかったが、脳卒中と心筋梗塞のオッズ比は、LOXインデックスの最上位四分位(Q4)において最も高かった。
男女別にみても、LOXインデックスの最上位四分位(Q4)における脳卒中の発生率は、最上位四分位(Q4)における発生率より著しく高かった。
Claims (6)
- 被験者から採取した体液におけるLAB濃度を指標として、前記被験者における心血管障害の将来の発症リスクを評価することを特徴とする心血管障害発症リスクの評価方法。
- 被験者から採取した体液におけるLAB濃度と可溶性LOX−1濃度との積で表されるLOXインデックスを指標として、前記被験者における心血管障害の将来の発症リスクを評価することを特徴とする心血管障害発症リスクの評価方法。
- 体液は、血液であることを特徴とする請求項1又は2に記載の心血管障害発症リスクの評価方法。
- 心血管障害は、脳卒中、脳梗塞、又は心筋梗塞であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の心血管障害発症リスクの評価方法。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の心血管障害発症リスクの評価方法に用いるためのキットであって、LABに対する抗体を含むことを特徴とする心血管障害発症リスクの評価用キット。
- 可溶性LOX−1に対する抗体をさらに含むことを特徴とする請求項5に記載の心血管障害発症リスクの評価用キット。
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JP2013191314A JP5581432B2 (ja) | 2013-09-17 | 2013-09-17 | 脳卒中又は脳梗塞の発症リスクの評価方法及び評価用キット |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021177333A1 (ja) * | 2020-03-03 | 2021-09-10 | 国立大学法人信州大学 | アディポネクチンの定量方法及びそれに用いる分析用試薬 |
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-
2013
- 2013-09-17 JP JP2013191314A patent/JP5581432B2/ja active Active
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP1046652A1 (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-25 | Japan Tobacco Inc. | Method for quantitating denatured ldls |
JP2002017353A (ja) * | 1997-12-19 | 2002-01-22 | Japan Tobacco Inc | 変性ldlの定量方法 |
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JP2008506703A (ja) * | 2004-07-14 | 2008-03-06 | ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | ネトリン関連化合物および用途 |
JP2006343127A (ja) * | 2005-06-07 | 2006-12-21 | Univ Kurume | 代謝性症候群マーカーおよびその利用 |
JP2009108037A (ja) * | 2007-09-28 | 2009-05-21 | National Agriculture & Food Research Organization | 受容体再構築物、ならびにこれを用いる疾病検査法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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JPN6013035440; 日薬理誌 第119巻, 2002, p145-154 * |
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WO2021177333A1 (ja) * | 2020-03-03 | 2021-09-10 | 国立大学法人信州大学 | アディポネクチンの定量方法及びそれに用いる分析用試薬 |
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JP5581432B2 (ja) | 2014-08-27 |
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