JP2013231011A - Atorvastatin-containing pharmaceutical composition and orally disintegrating tablet using the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、苦味および溶出不良を防止した、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩を有効成分として含有する医薬組成物およびそれを用いた口腔内崩壊錠に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which prevents bitterness and poor dissolution, and an orally disintegrating tablet using the same.
高コレステロール血症の治療のためのヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤として、下記構造式で示されるアトルバスタチンカルシウム水和物（化学名：［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）３水和物）を有効成分とするアトルバスタチンカルシウム錠が知られている。アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩は苦味を有するため、苦味マスクを施す必要がある。 As a hydroxymethylglutaryl CoA (HMG-CoA) reductase inhibitor for the treatment of hypercholesterolemia, atorvastatin calcium hydrate represented by the following structural formula (chemical name: [R- (R *, R *)] 2- (4-fluorophenyl) -β, δ-dihydroxy-5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt ( Atorvastatin calcium tablets containing 2: 1) trihydrate) as an active ingredient are known. Since atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a bitter taste, it is necessary to apply a bitterness mask.
また近年、水なしでも服用することができ、老齢者、小児など嚥下困難な患者でも服用が比較的容易になることから、患者が薬を服用する際の利便性を高めた剤形として口腔内崩壊錠が注目されている。しかしながら、口腔内崩壊錠は口腔内で速やかに崩壊するため、苦味を有する薬物の場合には、造粒物における苦味マスクを施す必要がある。 In recent years, it can be taken without water, and it is relatively easy to take even for elderly patients and children who have difficulty swallowing. Disintegrating tablets are drawing attention. However, since orally disintegrating tablets disintegrate rapidly in the oral cavity, in the case of a drug having a bitter taste, it is necessary to apply a bitterness mask in the granulated product.
薬物の苦味を改善する一般的な方法として、たとえば特開平３−８３９２２号公報（特許文献１）、特開２００４−３３９０７１号公報（特許文献２）、国際公開第２００８／０１８３７１号（特許文献３）には、苦味を有する薬物に、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）などの胃溶性高分子化合物（胃溶性ポリマー）を添加し、造粒することが知られている。 As general methods for improving the bitterness of drugs, for example, JP-A-3-83922 (Patent Document 1), JP-A-2004-339071 (Patent Document 2), International Publication No. 2008/018371 (Patent Document 3). ) Is known to be granulated by adding a gastric polymer compound (gastric polymer) such as polyvinyl acetal diethylaminoacetate (AEA) to a bitter drug.
また、薬物の苦味を改善する一般的な方法として、たとえば特開２００８−２３１０２９号公報（特許文献４）、特開２００５−６０３１０号公報（特許文献５）には、苦味を有する薬物を胃溶性ポリマーで被覆する技術も知られている。 Moreover, as a general method for improving the bitterness of a drug, for example, JP 2008-231029 (Patent Document 4) and JP 2005-60310 (Patent Document 5) describe a drug having a bitter taste as a gastric solubility. Techniques for coating with polymers are also known.
アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩の苦味を改善する技術として、たとえば特開２０１０−８３８８６号公報（特許文献６）では、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩を、メタアクリル酸メチル・メタアクリルブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆した経口投与用粒子状医薬組成物が提案されている。具体的には、結晶セルロースを核とし、アトルバスタチンカルシウム三水和物、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で形成された第１層、メチルセルロースで形成された第２層、クエン酸ナトリウムおよびメチルセルロースで形成された第３層、メチルセルロースで形成された第４層、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、タルクおよびＨＰＭＣで形成された第５層で順次被覆した多層コーティングが施された口腔内崩壊錠が開示されている。 As a technique for improving the bitter taste of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2010-83886 (Patent Document 6), atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is converted to methyl methacrylate. A particulate pharmaceutical composition for oral administration coated with a coating material containing a methacrylbutyl / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer and a water-soluble polymer substance has been proposed. Specifically, with crystalline cellulose as the core, the first layer formed with atorvastatin calcium trihydrate, sodium lauryl sulfate (SLS) and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), the second layer formed with methylcellulose, citric acid Third layer formed of sodium and methylcellulose, fourth layer formed of methylcellulose, fifth layer formed of methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, talc and HPMC Orally disintegrating tablets with a multilayer coating sequentially coated with the above are disclosed.
特開２０１１−１４４１２０号公報（特許文献７）には、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩と塩基性アミノ酸と胃溶性ポリマーで造粒する製剤が開示されている。特許文献７に開示された発明は、アトルバスタチンの経時安定性を目的としているもので、苦味マスクについては何ら開示されていない。また、本製剤においては、造粒物における苦味がマスキングできないため、口腔内崩壊錠には適さない。 JP 2011-144120 A (Patent Document 7) discloses a preparation that is granulated with atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a basic amino acid, and a gastric polymer. The invention disclosed in Patent Document 7 is intended for the stability of atorvastatin over time, and no bitterness mask is disclosed. In addition, this preparation is not suitable for orally disintegrating tablets because the bitterness in the granulated product cannot be masked.
また、国際公開第２０１２／０２９９１３号（特許文献８）には、アトルバスタチンを主剤とするものではないが、苦味を有する薬物であるピタバスタチンまたはその塩と、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムから選ばれる１種以上のマグネシウム化合物とを含有する、口腔内崩壊型の製剤が開示されている。 In addition, International Publication No. 2012/029913 (Patent Document 8) does not contain atorvastatin as a main ingredient, but one kind selected from pitavastatin or a salt thereof, which has a bitter taste, and magnesium oxide and magnesium hydroxide. An orally disintegrating preparation containing the above magnesium compound is disclosed.
上述のように、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩は苦味を有するため苦味マスクを施す必要がある。しかしながら、従来の方法の通りアトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩に胃溶性ポリマーを添加して造粒すると、有効成分であるアトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩の溶出が低減してしまうという問題があった。 As described above, since atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a bitter taste, it is necessary to apply a bitter taste mask. However, when a gastric polymer is added to atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and granulated as in the conventional method, the elution of the active ingredient atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced. There was a problem.
また、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩を胃溶性ポリマーで被覆する場合には、溶出の低下に加えて口腔内崩壊錠を製造する際に、打錠によりコーティングが剥がれてしまい、苦味を抑制することが難しい。また、特許文献６に開示されたような多層コーティングが施された口腔内崩壊錠は、その製造工程が煩雑となるという問題もある。 In addition, when atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is coated with a gastric polymer, when the orally disintegrating tablet is produced in addition to the decrease in dissolution, the coating is peeled off by tableting, and the bitterness is reduced. It is difficult to suppress. Moreover, the orally disintegrating tablet provided with the multilayer coating as disclosed in Patent Document 6 also has a problem that the production process becomes complicated.
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、苦味だけでなく溶出不良も同時に防止した、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。また、本発明を用いることで、口腔内崩壊錠においても苦味と溶出不良を抑制した製剤を提供することができる。 The present invention has been made to solve the above-mentioned problems, and its object is to use atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which simultaneously prevents not only bitterness but also poor dissolution. It is to provide a pharmaceutical composition containing. In addition, by using the present invention, it is possible to provide a preparation that suppresses bitterness and poor dissolution even in orally disintegrating tablets.
本発明は、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩と、アルカリ化剤および胃溶性ポリマーとを含む医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an alkalizing agent and a gastric polymer.
本発明の医薬組成物において、前記胃溶性ポリマーはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであることが好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the gastric polymer is preferably polyvinyl acetal diethylaminoacetate.
また本発明の医薬組成物において、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩に対する前記胃溶性ポリマーの重量比は１：１〜１：６であることが好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the weight ratio of the gastric polymer to atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 1: 1 to 1: 6.
本発明の医薬組成物において、前記アルカリ化剤が酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物および炭酸カルシウムからなる群から選らばれる少なくともいずれかであることが好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the alkalizing agent is preferably at least one selected from the group consisting of magnesium oxide, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitate, and calcium carbonate.
また本発明の医薬組成物において、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩に対する前記アルカリ化剤の重量比は１：１〜１：２０であることが好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the weight ratio of the alkalizing agent to atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 1: 1 to 1:20.
発明の医薬組成物におけるアトルバスタチンの医薬的に許容可能な塩は、アトルバスタチンカルシウムであることが好ましい。 The pharmaceutically acceptable salt of atorvastatin in the pharmaceutical composition of the invention is preferably atorvastatin calcium.
本発明はまた、上述した本発明の医薬組成物を用いた口腔内崩壊錠であって、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩と、アルカリ化剤と、胃溶性ポリマーとを造粒して形成されたものである口腔内崩壊錠についても提供する。 The present invention is also an orally disintegrating tablet using the pharmaceutical composition of the present invention described above, comprising granulating atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an alkalizing agent, and a gastric soluble polymer. Also provided is an orally disintegrating tablet that is formed.
本発明によれば、苦味マスクされ、かつ、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩の溶出の低減が抑制された医薬組成物、ならびにそれを用いて煩雑な製造工程を経ずとも得られる、苦味マスクされ、かつ、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩の溶出の低減が抑制された口腔内崩壊錠を提供することができる。 According to the present invention, a pharmaceutical composition masked with a bitter taste and suppressed in the reduction of elution of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and obtained without using a complicated manufacturing process, is provided. It is possible to provide an orally disintegrating tablet which is masked with a bitter taste and has reduced reduction in dissolution of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明の医薬組成物および口腔内崩壊錠における有効成分であるアトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩は、上述のようにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの選択的で競合的な阻害剤である。アトルバスタチンの医薬的に許容可能な塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属などとの金属塩、有機アミンとのアミン塩を挙げることができる。前記金属の具体例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどを用いることができる。 As described above, atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient in the pharmaceutical composition and orally disintegrating tablet of the present invention, is a selective and competitive inhibitor of HMG-CoA reductase. Examples of pharmaceutically acceptable salts of atorvastatin include metal salts with alkali metals and alkaline earth metals, and amine salts with organic amines. Specific examples of the metal include sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum and the like.
なお、本発明におけるアトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。また、本発明におけるアトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩は、いかなる結晶形態のものをも包含するものとする。 Note that atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the present invention may take the form of a hydrate or a solvate. In addition, atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the present invention includes any crystalline form.
本発明の医薬組成物および口腔内崩壊錠に用いられるアルカリ化剤としては、従来公知の適宜のアルカリ化剤を特に制限なく用いることができ、たとえば酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、アルギニン、水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、酢酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。中でも、アルカリ化剤は酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物および炭酸カルシウムからなる群から選ばれる少なくともいずれかであることが好ましい。 As the alkalizing agent used in the pharmaceutical composition of the present invention and the orally disintegrating tablet, a conventionally known appropriate alkalizing agent can be used without particular limitation. For example, magnesium oxide, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation , Calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, arginine, aluminum hydroxide gel, magnesium silicate magnesium silicate, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, sodium acetate, magnesium carbonate, aluminum oxide, Calcium oxide, magnesium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be mentioned. Among these, the alkalizing agent is preferably at least one selected from the group consisting of magnesium oxide, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitate, and calcium carbonate.
本発明の医薬組成物および口腔内崩壊錠におけるアルカリ化剤の含有率については特に制限されないが、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩に対するアルカリ剤の重量比が１：１〜１：２０の範囲内であることが好ましく、１：２〜１：８の範囲内であることがより好ましい。アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩に対するアルカリ化剤の重量比が１：２未満である場合には、溶出率が低下する傾向にある。 The content of the alkalizing agent in the pharmaceutical composition and orally disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited, but the weight ratio of the alkaline agent to atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 1: 1 to 1:20. It is preferably within the range, and more preferably within the range of 1: 2 to 1: 8. When the weight ratio of the alkalizing agent to atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than 1: 2, the dissolution rate tends to decrease.
本発明の医薬組成物および口腔内崩壊錠に用いられる胃溶性ポリマーとしては、水で溶解せず、かつ、胃液で溶解する性質を有する従来公知の適宜の高分子化合物を特に制限なく用いることができる。このような胃溶性ポリマーとしては、たとえば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥなどが挙げられる。 As the gastric soluble polymer used in the pharmaceutical composition and the orally disintegrating tablet of the present invention, a conventionally known appropriate polymer compound having a property of not dissolving in water and dissolving in gastric juice can be used without any particular limitation. it can. Examples of such a gastric polymer include polyvinyl acetal diethylaminoacetate (AEA) and aminoalkyl methacrylate copolymer E.
本発明の医薬組成物および口腔内崩壊錠における胃溶性ポリマーの含有率については特に制限されないが、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩に対する胃溶性ポリマーの重量比が１：１〜１：６の範囲内であることが好ましく、１：２〜１：５の範囲内であることがより好ましい。アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩に対する胃溶性ポリマーの重量比が１：１未満である場合は、苦味をマスキングし難くなる傾向にあり、また、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩に対する胃溶性ポリマーの重量比が１：６を超える場合には、溶出率が低下する傾向にある。 The content of the gastric polymer in the pharmaceutical composition of the present invention and the orally disintegrating tablet is not particularly limited, but the weight ratio of the gastric polymer to atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 1: 1 to 1: 6. Is preferably within the range of 1: 2 to 1: 5. When the weight ratio of the gastric soluble polymer to atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than 1: 1, the bitter taste tends to be difficult to mask, and to the atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. When the weight ratio of the gastric polymer exceeds 1: 6, the dissolution rate tends to decrease.
本発明によれば、苦味マスクされ、かつ、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩の溶出の低減が抑制された医薬組成物が提供される。ここで、苦味マスクは、実際に、官能試験を行ない、苦味がないことで確認することができる。また、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩の溶出速度は、後述する日本薬局方 溶出試験第２法（パドル法）にて確認することができる。 According to the present invention, there is provided a pharmaceutical composition which is masked with a bitter taste and has reduced reduction of elution of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Here, the bitterness mask can be confirmed by actually performing a sensory test and having no bitterness. The dissolution rate of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be confirmed by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) described later.
本発明の医薬組成物は、錠剤、口腔内崩壊錠、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤、チュアブル錠などの固形製剤のみならず、液剤、懸濁剤、ゼリー剤、軟カプセル剤など適宜の剤形とすることができるが、中でも、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩と、アルカリ化剤と、胃溶性ポリマーとを造粒して形成された口腔内崩壊錠とすることが特に好ましい。本発明によれば、苦味マスクされ、かつ、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩の溶出の低減が抑制された口腔内崩壊錠を、煩雑な製造工程を経ずとも得ることができる。なお、「口腔内崩壊錠」とは、水を摂取せずに錠剤を服用した場合、口腔内で実質的に唾液のみにより２分以内、他の態様として１分以内、更なる態様として４５秒以内に崩壊する錠剤、その他錠剤に類する製剤を意味する。 The pharmaceutical composition of the present invention includes not only solid preparations such as tablets, orally disintegrating tablets, granules, fine granules, powders, capsules, troches, chewable tablets, but also liquids, suspensions, jellies, softeners. An appropriate dosage form such as a capsule can be used, and among them, an orally disintegrating tablet formed by granulating atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an alkalizing agent, and a gastric soluble polymer, It is particularly preferable to do this. ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the orally disintegrating tablet masked by bitterness and in which the reduction | decrease of the elution of atorvastatin or its pharmaceutically acceptable salt was suppressed can be obtained without passing through a complicated manufacturing process. The “orally disintegrating tablet” means that when taking a tablet without ingesting water, it is within 2 minutes by saliva only in the oral cavity, within 1 minute as another embodiment, and 45 seconds as a further embodiment. It means tablets that disintegrate within, and other preparations similar to tablets.
本発明の医薬組成物および口腔内崩壊錠は、上述したアトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩、アルカリ化剤および胃溶性ポリマー以外にも、必要に応じて、従来公知の適宜の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色料などの添加剤が、本発明の効果を阻害しない範囲で添加されていてもよい。 The pharmaceutical composition and the orally disintegrating tablet of the present invention may be prepared by using conventionally known appropriate excipients in addition to the above-mentioned atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an alkalizing agent and a gastric soluble polymer. Additives such as a binder, a disintegrant, a lubricant, a surfactant, a sweetener, a corrigent, a fragrance, and a colorant may be added within a range that does not impair the effects of the present invention.
本発明の口腔内崩壊錠を造粒により形成する方法としては特に制限されるものではなく、従来公知の適宜の造粒方法を採用することができ、たとえば、流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用いた流動層造粒法が好適に採用され得る。 The method for forming the orally disintegrating tablet of the present invention by granulation is not particularly limited, and any conventionally known appropriate granulation method can be employed. For example, a fluidized bed granulator / dryer (multiplex) A fluidized bed granulation method using MP-01 (manufactured by Pauleck Co., Ltd.) can be suitably employed.
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these.
＜実施例１＞
アトルバスタチンまたはその医薬的に許容可能な塩としてアトルバスタチンカルシウム３水和物、アルカリ化剤として酸化マグネシウム（協和化学工業株式会社製）、胃溶性ポリマーとしてポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）（三共ライフテック株式会社製）を用い、流動層造粒法により錠剤（口腔内崩壊錠）を作製した。
<Example 1>
Atorvastatin calcium trihydrate as atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, magnesium oxide (manufactured by Kyowa Chemical Co., Ltd.) as an alkalizing agent, polyvinyl acetal diethylaminoacetate (AEA) (Sankyo Lifetech Co., Ltd.) as a gastric polymer And tablets (orally disintegrating tablets) were prepared by a fluidized bed granulation method.
まず、２０ｇのＡＥＡおよび２ｇのポリビニルピロリドン Ｋ−３０（ＰＶＰ）（第一工業製薬株式会社製）を水／エタノールの１／４（重量比）の混液０．３３Ｌに溶解し、結合液を調製した。得られた結合液を用い、１０．８ｇのアトルバスタチンカルシウム３水和物と、崩壊剤である４０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（信越化学工業株式会社製）と、６０ｇの酸化マグネシウムとを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ−０１、株式会社パウレック製）にて造粒し、５５℃で乾燥を行なった。得られた乾燥末を２２号篩にて整粒を行い整粒末Ａ１とした。 First, 20 g of AEA and 2 g of polyvinylpyrrolidone K-30 (PVP) (manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) are dissolved in 0.33 L of water / ethanol 1/4 (weight ratio) to prepare a binding solution. did. Using the obtained binding solution, 10.8 g of atorvastatin calcium trihydrate, 40 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) as a disintegrant, and 60 g of oxidation Magnesium was granulated with a fluidized bed granulator / dryer (Multiplex MP-01, manufactured by POWREC Co., Ltd.) and dried at 55 ° C. The obtained dried powder was sized with a No. 22 sieve to obtain sized powder A1.
得られた整粒末Ａ１に、４０ｇのＤ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社製）および０．３ｇのソーマチン（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）を溶解した水溶液を噴霧液とし、流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ−０１、株式会社パウレック製）にて造粒し、５５℃で乾燥を行なった。得られた乾燥末を２２号篩にて整粒を行ない、整粒末Ａ２とした。 An aqueous solution in which 40 g of D-mannitol (manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.) and 0.3 g of thaumatin (manufactured by Saneigen FFI Co., Ltd.) was dissolved in the obtained sized powder A1 was used as a spray solution. Granulation was performed with a fluidized bed granulator / dryer (Multiplex MP-01, manufactured by POWREC Co., Ltd.) and dried at 55 ° C. The obtained dried powder was sized with a No. 22 sieve to obtain sized powder A2.
別途、７０ｇのエリスリトール（日研化成株式会社製）および１６．６ｇのＤ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社製）および３０ｇのクロスポビドン（ＩＳＰ社製）を、３ｇのスクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）を溶解させたエタノール溶液で乳鉢を用いて造粒した。得られた造粒末を乾燥機（ミニジェットオーブンＭＯ−９２１、富山産業株式会社製）にて２時間乾燥した。得られた乾燥末を整粒機（パワーミルＰ−０４Ｓ、株式会社ダルトン製）（スクリーン径：１．２ｍｍ）を用いて整粒を行ない整粒末Ｂとした。得られた整粒末Ｂに、３ｇの軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ社製）、０．３ｇの粉末香料（サンフィックスレモン、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）および６ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合し、速崩部とした。 Separately, 70 g of erythritol (manufactured by Nikken Kasei Co., Ltd.), 16.6 g of D-mannitol (manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.) and 30 g of crospovidone (manufactured by ISP Co., Ltd.), 3 g of sucralose (San-Eigen F. The product was granulated with an ethanol solution in which F eye Co., Ltd. was dissolved, using a mortar. The obtained granulated powder was dried for 2 hours with a dryer (Mini Jet Oven MO-921, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.). The obtained dried powder was sized using a sizing machine (Power Mill P-04S, manufactured by Dalton Co., Ltd.) (screen diameter: 1.2 mm) to obtain sized powder B. To the resulting sized powder B, 3 g of light anhydrous silicic acid (manufactured by WYK F.F.), 0.3 g of powdered fragrance (Sanfix lemon, manufactured by San-Eigen F.F.I. Ltd.) and 6 g of Sodium stearyl fumarate (manufactured by JRS PHARMA) was mixed to form a rapidly collapsing part.
表１に示すように、前記整粒末Ａ２と前記速崩部を混合し、１錠３０２ｍｇとなるように直径９．５ｍｍの杵と臼を用いて打錠を行ない、実施例１の錠剤を作製した。 As shown in Table 1, the sized powder A2 and the quick-disintegrating part were mixed, and tableting was performed using a 9.5 mm diameter punch and mortar to give one tablet 302 mg. Produced.
＜実施例２＞
表１に示すように、錠剤１錠あたりのＡＥＡの配合量を３０ｍｇ、ＰＶＰの配合量を３ｍｇに変更したこと以外は実施例１と同様にして、実施例２の錠剤を作製した。
<Example 2>
As shown in Table 1, the tablet of Example 2 was produced in the same manner as in Example 1 except that the blending amount of AEA per tablet was changed to 30 mg and the blending amount of PVP was changed to 3 mg.
＜実施例３＞
表１に示すように、錠剤１錠あたりのＡＥＡの配合量を４０ｍｇ、ＰＶＰの配合量を４ｍｇに変更したこと以外は実施例１と同様にして、実施例３の錠剤を作製した。
<Example 3>
As shown in Table 1, the tablet of Example 3 was produced in the same manner as in Example 1 except that the amount of AEA per tablet was changed to 40 mg and the amount of PVP was changed to 4 mg.
＜実施例４＞
表１に示すように、錠剤１錠あたりのＡＥＡの配合量を５０ｍｇ、ＰＶＰの配合量を５ｍｇに変更したこと以外は実施例１と同様にして、実施例４の錠剤を作製した。
<Example 4>
As shown in Table 1, the tablets of Example 4 were prepared in the same manner as in Example 1 except that the amount of AEA per tablet was changed to 50 mg and the amount of PVP was changed to 5 mg.
＜実施例５＞
アルカリ化剤として、酸化マグネシウムの代わりに錠剤１錠あたり６０ｍｇの水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物（協和化学工業株式会社製）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、実施例５の錠剤を作製した。
<Example 5>
The same procedure as in Example 1 was conducted except that 60 mg of aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitate (produced by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) per tablet was used instead of magnesium oxide as the alkalizing agent. Five tablets were made.
＜実施例６＞
アルカリ化剤として、酸化マグネシウムの代わりに錠剤１錠あたり６０ｍｇの沈降炭酸カルシウム（備北粉化工業株式会社製）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、実施例６の錠剤を作製した。
<Example 6>
A tablet of Example 6 was produced in the same manner as in Example 1 except that 60 mg of precipitated calcium carbonate (made by Bihoku Flour & Chemical Co., Ltd.) was used instead of magnesium oxide as an alkalizing agent. .
＜実施例７＞
アルカリ化剤として、錠剤１錠あたりの酸化マグネシウム配合量を５ｍｇに変更し、６０ｍｇの沈降炭酸カルシウム（備北粉化工業株式会社製）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、実施例７の錠剤を作製した。
<Example 7>
As an alkalinizing agent, the amount of magnesium oxide per tablet was changed to 5 mg, and 60 mg of precipitated calcium carbonate (manufactured by Bihoku Flour Chemical Co., Ltd.) was used. Seven tablets were made.
＜比較例１＞
ＡＥＡに代えて、結合剤として錠剤１錠あたり３０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５、信越化学工業株式会社製）を用いたこと以外は実施例２と同様にして、比較例１の錠剤を作製した。
<Comparative Example 1>
A tablet of Comparative Example 1 was produced in the same manner as in Example 2 except that 30 mg of hydroxypropylmethylcellulose (TC-5, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was used as a binder instead of AEA. did.
＜比較例２＞
酸化マグネシウムを配合しなかったこと以外は実施例２と同様にして、比較例２の錠剤を作製した。
<Comparative example 2>
A tablet of Comparative Example 2 was produced in the same manner as Example 2 except that no magnesium oxide was added.
得られた実施例１〜７の口腔内崩壊錠および比較例１、２の口腔内崩壊錠について、以下の試験を行なった。試験の結果を、錠剤１錠あたりの各成分の配合量とともに表１（実施例１〜５）、表２（実施例６、７）および表３（比較例１、２）に示す。 The following tests were performed on the orally disintegrating tablets of Examples 1 to 7 and the orally disintegrating tablets of Comparative Examples 1 and 2. The test results are shown in Table 1 (Examples 1 to 5), Table 2 (Examples 6 and 7), and Table 3 (Comparative Examples 1 and 2) together with the blending amounts of each component per tablet.
（１）官能試験
得られた実施例１〜７および比較例１、２の錠剤を舐め、以下の３段階で評価した。
(1) Sensory test The obtained tablets of Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 and 2 were licked and evaluated in the following three stages.
○：苦味なし、
△：やや苦味あり、
×：苦味あり。
○: No bitterness
Δ: Slightly bitter,
X: There is bitterness.
（２）溶出試験
試験液に水９００ｍＬを用い、日本薬局方 溶出試験第２法（パドル法・毎分５０回転）に準じて行なった。３０分後のアトルバスタチンの溶出率（％）を、ＨＰＬＣを用いて下記測定条件で測定した。
(2) Dissolution test 900 mL of water was used as a test solution, and the dissolution was performed according to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle method, 50 rotations per minute). The elution rate (%) of atorvastatin after 30 minutes was measured using HPLC under the following measurement conditions.
（試験条件）
・検出器：紫外分光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
・カラム：オクタデシルシリル化シリカゲルカラム
・カラム温度：４０℃付近の一定温度
・移動相：メタノールおよびｐＨ４．５に調整したリン酸塩緩衝液の混液
・流量：アトルバスタチンの保持時間が約３分となるように調整
(Test conditions)
Detector: UV spectrophotometer (measurement wavelength: 254 nm)
-Column: Octadecylsilylated silica gel column-Column temperature: constant temperature around 40 ° C-Mobile phase: Mixed solution of methanol and phosphate buffer adjusted to pH 4.5-Flow rate: Atorvastatin retention time is about 3 minutes Adjusted as
＜比較例３＞
特開２０１１−１４４１２０号公報（特許文献７）の実施例５の記載に基づき、以下の手順で比較例３の混合末を作製した。
<Comparative Example 3>
Based on the description of Example 5 of JP 2011-144120 A (Patent Document 7), a mixed powder of Comparative Example 3 was produced by the following procedure.
まず、１９．５１ｇのアトルバスタチンカルシウム３水和物と、３．６ｇのＬ−アルギニン（協和発酵バイオ株式会社製）とを３０号篩を用いて混合篩過した。この混合篩過末１５．４１ｇを乳鉢に投入した後、０．５５ｇのポリソルベート８０（日本サーファクタント工業株式会社製）および０．４６ｇのアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ社製）を１．６ｍＬの無水エタノールに溶解した液を用いて造粒し、さらに乾燥機（ミニジェットオーブンＭＯ−９２１、富山産業株式会社製）を用いて乾燥し、造粒物を得た。 First, 19.51 g of atorvastatin calcium trihydrate and 3.6 g of L-arginine (manufactured by Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.) were mixed and sieved using a No. 30 sieve. After putting 15.41 g of this mixed sieve powder into a mortar, 0.55 g of polysorbate 80 (manufactured by Nippon Surfactant Kogyo Co., Ltd.) and 0.46 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E (manufactured by Evonik Roehm GmbH) of 1.6 mL Was then granulated using a solution dissolved in anhydrous ethanol, and further dried using a dryer (Minijet Oven MO-921, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) to obtain a granulated product.
得られた造粒物１１．８ｇを、６２．８ｇの乳糖水和物（フロイント産業株式会社製）、４６ｇの結晶セルロース（旭化成株式会社製）、１４ｇのクロスカルメロースナトリウム（ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製）、４ｇのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製）を混合し、さらに１．４ｇのステアリン酸マグネシウム（太平化学工業株式会社製）を加えて混合した。作製した比較例３の混合末を実施例１を基準に錠剤１錠あたりに換算した各成分の配合量を、表４に示す。 11.8 g of the obtained granulated product was mixed with 62.8 g of lactose hydrate (Freund Sangyo Co., Ltd.), 46 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd.), 14 g of croscarmellose sodium (DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd.) 4 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) was mixed, and 1.4 g of magnesium stearate (Tahei Chemical Industry Co., Ltd.) was added and mixed. Table 4 shows the blending amount of each component obtained by converting the prepared mixed powder of Comparative Example 3 into one tablet based on Example 1.
比較例３で得られた混合末について、実施例１と同様に官能試験を行ない、苦味を評価したところ、かなり強い苦味が認められ、特開２０１１−１４４１２０号公報に開示された技術では、苦味をマスキングできないことが分かった。 The mixed powder obtained in Comparative Example 3 was subjected to a sensory test in the same manner as in Example 1 to evaluate the bitterness. As a result, a considerably strong bitter taste was recognized. In the technique disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-144120, I can't mask.
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