JP2013227299A - 1,2,4−トリアゾロン誘導体を含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アルギニン−バソプレッシン1b受容体拮抗作用を有する一般式(1A)で表される1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤。
【選択図】なし
Description
さらに、依存性薬物退薬時に出現するうつ様症状に対しても、V1b受容体拮抗物質の有用性が示唆される。最近の報告では、依存性薬物であるコカインの慢性的漸増用量退薬後の視床下部の室傍核においてAVPが上昇していること、下垂体前葉においてV1b受容体が上昇していることやストレス応答に関与する視床下部−下垂体−副腎皮質系が活性化していることが明らかにされている(非特許文献12参照)。また、退薬後に見られる血漿ACTH上昇に対して、V1b受容体拮抗薬が拮抗することも報告されている(非特許文献12参照)。以上のことから、薬物依存に関連するうつ様症状に対するV1b受容体拮抗物質の有用性が示唆される。さらに、V1b受容体拮抗物質はアルコール偏好ラットのアルコール摂取量を低下させたことから、薬物依存に対して効果を示す可能性も示唆される(非特許文献13参照)。
すなわち本発明の態様は下記に示すものである。
(I)式(1A)
R1は、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は4〜8員の飽和複素環を示し;
R2は、水素原子、又はC1-5アルキルを示し;
R3は、アリール、又はヘテロアリール(該アリール、又はヘテロアリールは、C1-5アルコキシ、C1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ及びC1-5アルキルスルホニルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示し;
R4及びR5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示すか、
又はR4及びR5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、1〜2個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノC1-5アルキルアミノカルボニル、ジC1-5アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチル及びアミノ(該アミノは、C1-5アルキル及びC2-5アルカノイルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)からなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、さらに該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル又は7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルを形成してもよく;
Aは、フェニレン又は6員のヘテロアリレン(該フェニレン及び6員のヘテロアリレンは、ハロゲン原子、C1-5アルコキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。) を示し;
Xは、単結合、−O−、又は−NR6−を示し;
R6は、水素原子、C1-5アルキル、又はC2-5アルカノイルを示し;
Raは、水素原子、又はC1-5アルキルを示し;
nは、0〜3の整数である。]
で表される1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤、
(II)式(1A)
R1は、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は4〜8員の飽和複素環を示し;
R2は、水素原子、又はC1-5アルキルを示し;
R3は、アリール、又はヘテロアリール(該アリール、又はヘテロアリールは、C1-5アルコキシ、C1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ及びC1-5アルキルスルホニルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示し;
R4及びR5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示すか、
又はR4及びR5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、1〜2個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノC1-5アルキルアミノカルボニル、ジC1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、さらに該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成してもよく;
Aは、フェニレン又は6員のヘテロアリレン(該フェニレン及び6員のヘテロアリレンは、ハロゲン原子、C1-5アルコキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。) を示し;
Xは、単結合、−O−、又は−NR6−を示し;
R6は、水素原子、C1-5アルキル、又はC2-5アルカノイルを示し;
Raは、水素原子、又はC1-5アルキルを示し;
nは、1〜3の整数である。]
で表される1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤、
(III)式(1a)
R1は、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は4〜8員の飽和複素環を示し;
R2は、水素原子、又はC1-5アルキルを示し;
R3は、アリール、又はヘテロアリール(該アリール、又はヘテロアリールは、C1-5アルコキシ、C1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ及びジフルオロメトキシからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示し;
R4及びR5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示すか、
又はR4及びR5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、1〜2個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノC1-5アルキルアミノカルボニル、ジC1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、さらに該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成してもよく;
Aは、フェニレン又は6員のヘテロアリレンを示し;
Xは、単結合、−O−、又は−NR6−を示し;
R6は、水素原子、C1-5アルキル、又はC2-5アルカノイルを示し;
nは、1〜3の整数である。]
で表される1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(IV)R1がC1-5アルキルであり;
R2が水素原子であり;
R3がフェニル又はピリジル(該フェニル又はピリジルは、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)である、(I)〜(III)のいずれかに記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤、
(V)Aがフェニレン、ピリジンジイル、又はピリミジンジイル(該フェニレン、ピリジンジイル、及びピリミジンジイルは、ハロゲン原子、C1-5アルコキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)である、(I)〜(IV)のいずれかに記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
(VI)Aがフェニレン、又はピリジンジイル(該フェニレン、及びピリジンジイルは、ハロゲン原子、C1-5アルコキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)である、(I)〜(IV)のいずれかに記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤、
(VII)Aが式(2)〜(4)である、(VI)に記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤、
nが1であり;
R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、1〜2個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノC1-5アルキルアミノカルボニル、ジC1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、さらに該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成してもよい(I)〜(VII)のいずれかに記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤、
(IX)
R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい5員若しくは6員の飽和複素環(該5員若しくは6員の飽和複素環は、ヒドロキシ及びC1-5アルキルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、さらに該5員若しくは6員の飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成する、(I)〜(VIII)のいずれかに記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤、
(X)
R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の酸素原子を含んでもよい6員の飽和複素環(該6員の飽和複素環は、1〜2個のヒドロキシで置換されてもよく、さらに該6員の飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成する、(I)〜(VIII)のいずれかに記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤、及び
(XI)
(I)に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか1種又は2種以上の混合物を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤である。
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}フェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{6−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−3−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−シクロブチルアセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(オキセタン−3−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド
2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−{5−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{5−[2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−シアノフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−(1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−3−フェニル−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−フルオロ−4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−フルオロ−4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−メトキシ−4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−メトキシ−4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
2−[3−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−(3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
(+)−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
(−)−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
2−[3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド。
「環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、オキセタン−3−イル、アゼチジン−1−イル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、2−ピペリジル、3-ピペリジル、1−ピペラジニル、モルホリン−4−イル、モルホリン−3−イル、チオモルホリン−4−イル、チオモルホリン−3−イル、アゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、アゾカン−1−イル、5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル等を挙げることができる。
「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい5員若しくは6員の飽和複素環(該5員若しくは6員飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)」とは、1−ピロリジニル、ピペリジノ、1−ピペラジニル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル(トロピニル)、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ「3.2.1」オクタ−8−イル等の基を挙げることができる。
「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の酸素原子を含んでもよい6員の飽和複素環(該6員飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)」とは、ピペリジノ、モルホリン−4−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル(トロピニル)、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ「3.2.1」オクタ−8−イル等の基を挙げることができる。
式(1)で表される化合物は、式(14)で表される化合物のヒドロキシ基を一般的な脱離基に変換し(工程1−1)、対応するアミン(17)と反応させることにより得ることができる(工程1−2)。工程1−1における反応(脱離基への変換)としては例えばクロロ化、ブロモ化、ヨード化、メタンスルホニル化、p−トルエンスルホニル化等が挙げられる。
工程1−3における酸化反応としては、例えば、クロロクロム酸ピリジニウムや二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸を用いて行うことができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、反応温度は0℃〜反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
式(20)で表される化合物は、ケトカルボン酸(18)とヒドラジン誘導体(19)を酸性条件下反応させることにより得ることができる(工程2−1)。工程2−1における反応は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、塩酸、硫酸等の無機酸や、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸存在下進行する。
ハイドロボレーションの包括的概観は、J. Am. Chem. Soc.1956, 78, 5694-5695.; J. Org. Chem.1986, 51, 439-445.に見出される。
酸素官能基を持つヒドラジン誘導体(26)を用いてスキーム2と同様にイミン形成(工程3−1)、クルチウス転移反応(工程3−2)、アルキル化(工程3−3)を行うことにより、式(29)で表される化合物を得ることができる。式(30)で表される化合物は、式(29)で表される化合物の保護基を適切な条件下脱保護することにより得ることができる。
ヒドラジン誘導体(35)を用いてスキーム2と同様にイミン形成(工程4−1)、クルチウス転移反応(工程4−2)、アルキル化(工程4−3)を行うことにより、式(1)で表される化合物を得ることができる。また、式(37)で表される化合物をアルキル化し(工程4−4)、脱保護(工程4−5)後、アミド化(工程4−6)を行うことにより式(1)で表される化合物を得ることができる。工程4−4は工程2−3と同様な反応条件で進行する。工程4−5は、J. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT. W. Greene 及びP.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている条件で脱保護を行うことができる。工程4−6で利用できるアミド化反応は、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は−50℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
式(18)で表される化合物は、式(42)で表される化合物を加水分解することにより得ることができる(工程5−1)。工程5−1における反応は、水、メタノール、エタノール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の塩基存在下、0℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下で進行する。
式(45)で表される化合物は、式(44)で表される化合物に、アミン(17)を塩基性条件下反応させることにより得ることができる(工程6−1)。工程6−1の反応条件は、工程1−2の反応条件と同じである。式(31)で表される化合物は、式(45)で表される化合物の保護基(Pr)を、一般的手法にて脱保護することにより得ることができる(工程6−2)。
式(48)で表される化合物は、(46)で表される化合物のヒドロキシ基を一般的な脱離基に変換し(工程7−1)、対応するアミン(17)と反応させることにより得ることができる(工程7−2)。工程7−1は工程1−1と、工程7−2は工程1−2と同じ反応条件下進行する。また、式(48)で表される化合物は、(46)で表される化合物のヒドロキシ基を一般的な酸化反応でカルボニルに変換し(工程7−3)、対応するアミン(17)との一般的な還元的アミノ化反応により得ることができる(工程7−4)。工程7−3は工程1−3と、工程7−4は工程1−4と同じ反応条件下進行する。式(50)で表される化合物は、式(48)で表される化合物のニトロ基を還元することにより得ることができる(工程7−5)。工程7−5における還元反応の包括的概観は、Richard C. Larock著 Comprehensive Organic Transformation, Second Edition, に見出し得る。式(50)のアミノ基をジアゾ化後還元することにより、ヒドラジン誘導体である式(35)で表される化合物を得ることができる(工程7−6)。工程7−6で表される反応は、JCS, Transactions, 121, 715-21(1922).; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 1873-6.; US20050215577号広報等に記載の方法と同じである。
式(1)で表される化合物は、式(51)で表される化合物と、式(52)で表される化合物とのカップリング反応で得ることができる(工程8−1)。工程8−1における反応は、一般的なウルマン反応、又はBuchwald-Hartwig aminationが用いられる。ウルマン反応に関する包括的概観は、Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449.に見出され得る。Buchwald-Hartwig aminationに関する包括的概観は、A.S.Guram, R.A. Rennels, S.L.Buchwald, Angew.Chem, Int Ed.Engl. 1995, 34, 1348.; J.Louie, J.F.Hartwig, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609.; J.F.Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed.,Engl. 1998, 37, 2046-2067.; Muci, A.R. Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131.;及びJ.P.Wolfe, HTomori, J.P Sadighi, J.Yin, S.L.Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.に見出され得る。
式(55)で表される化合物は、式(53)で表される酸クロリドと、ヒドラジン保護体(54)を反応させることにより得ることができる(工程9−1)。工程9−1における反応は、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、0℃付近〜室温付近の温度条件下進行する。式(56)で表される化合物は、式(55)で表される化合物の保護基を一般的な脱保護反応により得ることができる(工程9−2)。工程9−2における反応条件は、、J. F. W. McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT. W. Greene 及びP.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な脱保護反応である。式(56)で表される化合物は、場合によって酸の塩として得られるが、塩基を作用させることによりはフリー体として得ることができる。式(58)で表される化合物は、式(56)で表される化合物に、イソシアナート誘導体(57)を作用させることにより得ることができる(工程9−3)。工程9−3における反応は、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温付近の温度〜溶媒の沸点付近の温度条件で進行する。式(59)で表される化合物は、式(58)で表される化合物を塩基性条件下反応させることにより得ることができる(工程9−4)。工程9−4における反応は、水、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基存在下、室温付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。式(51)で表される化合物は、式(59)で表される化合物とアミン(60)とのアミド化反応で得ることができる(工程9−5)。工程9−5で利用できるアミド化反応は、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は−50℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
式(62)で表される化合物は、式(61)で表される化合物をArndt-Eistert反応によって増炭することにより得ることができる(工程10−1)。Arndt-Eistert反応の包括的概念は、Chem Ber. 1927, 60, 1364.に見出すことができる。式(63)で表される化合物は、式(62)で表される化合物を還元することにより得ることができる(工程10−2)。工程10−2における還元反応は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、ボラン・THF錯体、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤の存在下、−78℃〜室温付近の温度条件下進行する。式(65)で表される化合物は、式(63)で表される化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し(工程10−3)、アミン(17)を作用させることにより(工程10−4)で得ることができる。また、式(63)で表される化合物のヒドロキシ基をアルデヒドに酸化し(工程10−5)、アミン(17)との還元的アミノ化反応によっても得ることができる。工程10−3は工程1−1と、工程10−4は工程1−2と、工程10−5は工程1−3と、工程10−6は工程1−4と同じ反応条件下進行する。また、式(70)で表される化合物は、式(62)で表される化合物をワイレブアミド(Weinreb amide、工程10−7)に変換し、対応する有機金属試薬(グリニア試薬、有機リチウム試薬など)を作用させることによりケトン(69)に誘導した後(工程10−8)、アミン(17)を還元的アミノ化反応に付すことにより得ることができる(工程10−9)。工程10−7における反応は、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン存在下、工程9−5と同様なアミド化条件で進行する。工程10−8は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、−78℃〜室温付近の温度条件下、式(68)で表される化合物(グリニア試薬、有機リチウム試薬などの金属試薬)を作用させる反応である。
NMRスペクトル:日本電子社JNM−ECA600(600MHz)、日本電子社JNM−ECA500(500MHz)、Varian社UNITYNOVA300(300MHz)、Varian社GEMINI2000/200(200MHz)
MSスペクトル:島津社LCMS−2010EVあるいはmicromass社 Platform LC
以下の参考例、実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル(LCMS)は以下の条件により測定した。
条件1
測定機器:micromass社 Platform LCおよびAgilent社 Agilent1100
カラム:Waters社 SunFire C18, 2.5μm,φ4.6x50mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、6.3分(A液/B液=1/99)
流速:1mL/min、検出法:254nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法Electron Spray Ionization:ESI)
条件2−1
測定機械:Agilent 2900およびAgilent 6150
カラム:Waters Acquity CSH C18,1.7μm,φ2.1x50mm
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=80/20)、1.2−1.4分(A液/B液=1/99)
流速:0.8ml/min、検出法:254nm
条件2−2
測定機器、カラム、溶媒は条件2−1と同じ。
グラジエント、流速:0.8mL/min、0min(A液/B液=95/5)、1.20min(A液/B液=50/50)、1.0mL/min、1.38min(A液/B液=3/97)
検出法:254nm
以下の参考例、実施例において、光学異性体の分析には、以下の条件により測定した。
測定機器:GILSON社HPLCシステム
溶媒:n−Hexane/EtOH=70/30;v/v
カラム:CHIRALPAK AD−H,3.0μm,φ4.6×250mm
流速:1ml/min
以下の参考例、実施例において、旋光度は以下の測定機器にて測定した。
測定機器:JASCO P−2300 Polarimeter 以下の参考例、実施例において、化合物名はACD/Name (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
Brine(飽和食塩水)、MeOH(メタノール)、MgSO4(無水硫酸マグネシウム)、K2CO3(炭酸カリウム)、Na2CO3(炭酸ナトリウム)、Na2SO4(無水硫酸ナトリウム)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、NaOH(水酸化ナトリウム)、KOH(水酸化カリウム)、HCl(塩酸)、IPE(ジイソプロピルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、NH4OH(25〜28%アンモニア水)、EtOAc(酢酸エチル)、CHCl3(クロロホルム)、DMSO(ジメチル スルホキシド)、MeCN(アセトニトリル)、n−Hexane(n−ヘキサン)、Et3N(トリエチルアミン)、iPr2NEt(ジイソプロピルエチルアミン)、Pd(PPh3)4[テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)]、HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート]、DPPA(ジフェニルリン酸アジド)、BH3・THF(ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス)、NaBO3・4H2O(過ホウ酸ナトリウム四水和物)、9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)、IBX(1−ヒドロキシ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン 1−オキシド)、BBr3(三臭化ホウ素)、MsCl(塩化メタンスルホニル)、TMSCH2N2(TMSジアゾメタン)、n−BuLi(n−ブチルリチウム)、EDC・HCl[1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩]、HOBt・H2O(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物)、Cs2CO3(炭酸セシウム)、PdCl2(PPh3)2[ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 二塩化物]、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)。
・参考例P−A1:(3−クロロフェニル)(オキソ)酢酸の合成
MS (ESI neg.) m/z : 183([M-H]-).
参考例P−A1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−A2:(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(オキソ)酢酸
[エチル (3−クロロ−4−フルオロフェニル)(オキソ)アセタートから合成]
MS (ESI neg.) m/z : 179([M-H]-).
参考例P−A3と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−A4:(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)(オキソ)酢酸
[1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エタノンから合成]
・参考例P−A5:(3−シアノフェニル)(オキソ)酢酸
[3−アセチルベンゾニトリルから合成]
[1−(3−フルオロフェニル)エタノンから合成]
[1−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)エタノンから合成]
・参考例P−B1:2−クロロ−5−ヒドラジニルピリジン塩酸塩の合成
MS (ESI pos.) m/z : 144([M+H]+).
・参考例P−C1:2−[2−(4−ブロモフェニル)ヒドラジニリデン](3−クロロフェニル)エタン酸の合成
MS (ESI neg.) m/z : 351,353([M-H]-).
参考例P−C1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−C2:2−[2−(4−ブロモフェニル)ヒドラジニリデン](3−シアノフェニル)エタン酸(参考例P−A5及び(4−ブロモフェニル)ヒドラジン 塩酸塩から合成)
・参考例P−C3:2−(3−クロロフェニル)[2−(4−メトキシフェニル)ヒドラジニリデン]エタン酸(参考例P−A1及び(4−メトキシフェニル)ヒドラジン 塩酸塩から合成)
・参考例P−C4:2−[2−(5−ブロモピリジン−2−イル)ヒドラジニリデン](3−クロロフェニル)エタン酸(参考例P−A1及び5−ブロモ−2−ヒドラジニルピリジンから合成)
・・参考例P−C5:2−(3−クロロフェニル)[2−(6−クロロピリジン−3−イル)ヒドラジニリデン]エタン酸(参考例P−A1及び参考例P−B1から合成)
・参考例P−C6:2−[2−(4−ブロモフェニル)ヒドラジニリデン](3−メトキシフェニル)エタン酸(参考例P−A3及び(4−ブロモフェニル)ヒドラジン 塩酸塩から合成)
・参考例P−C8:2−[2−(5−ブロモピリジン−2−イル)ヒドラジニリデン](4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エタン酸(参考例P−A4及び5−ブロモ−2−ヒドラジニルピリジンから合成)
・参考例P−C9:2−[2−(4−ブロモフェニル)ヒドラジニリデン](3−クロロ−4−フルオロフェニル)エタン酸(参考例P−A2及び(4−ブロモフェニル)ヒドラジン 塩酸塩から合成)
・参考例P−D1:2−(4−ブロモフェニル)−5−(3−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの合成
MS (ESI neg.) m/z : 348,350([M-H]-).
参考例P−D1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−D2:3−[1−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ベンゾニトリル(参考例P−C2から合成)
・参考例P−D3:5−(3−クロロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−C3から合成)
・参考例P−D4:2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−C4から合成)
・参考例P−D5:5−(3−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−C5から合成)
・参考例P−D6:2−(4−ブロモフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−C6から合成)
・参考例P−D7:2−(4−ブロモフェニル)−5−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−C7から合成)
・参考例P−D8:2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−C8から合成)
・参考例P−D9:2−(4−ブロモフェニル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−C9から合成)
・参考例P−D10:2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−C10から合成)
・参考例P−D11:2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−5−(3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−C11から合成)
・参考例P−E1:2−[1−(4−ブロモフェニル)−3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 449,451([M+H]+).
参考例P−E1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−E2:2−[1−(4−ブロモフェニル)−3−(3−シアノフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−D2及び2−ブロモ−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドから合成)
・参考例P−E3:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−D3及び2−ブロモ−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドから合成)
・参考例P−E4:2−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−D4及び2−ブロモ−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドから合成)
・参考例P−E5:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−D5及び2−ブロモ−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドから合成)
・参考例P−E6:2−[1−(4−ブロモフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−D6及び2−ブロモ−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドから合成)
・参考例P−E7:2−[1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−D7及び2−ブロモ−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドから合成)
・参考例P−E8:2−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−D8及び2−ブロモ−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドから合成)
・参考例P−E9:2−[1−(4−ブロモフェニル)−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−D9及び2−ブロモ−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドから合成)
・参考例P−E10:2−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−D10及び2−ブロモ−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドから合成)
・参考例P−E11:2−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−tert−ブチルアセトアミド(参考例P−D4及び2−ブロモ−N−tert−ブチルアセトアミドから合成)
・参考例P−E12:2−[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−tert−ブチルアセトアミド(参考例P−D11及び2−ブロモ−N−tert−ブチルアセトアミドから合成)
・参考例P−F1:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(4−エテニルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+).
参考例P−F1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−F2:2−[3−(3−シアノフェニル)−1−(4−エテニルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−E2から合成)
・参考例P−F3:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(5−エテニルピリジン−2−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−E4から合成)
・参考例P−F4:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(6−エテニルピリジン−3−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−E5から合成)
・参考例P−F5:2−[1−(4−エテニルフェニル)−3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−E6から合成)
・参考例P−F6:2−[1−(4−エテニルフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−E7から合成)
・参考例P−F7:2−[1−(5−エテニルピリジン−2−イル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−E8から合成)
・参考例P−F8:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(4−エテニルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−E9から合成)
・参考例P−F9:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(5−エテニルピリジン−2−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−E10から合成)
・参考例P−F10:N−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(5−エテニルピリジン−2−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド(参考例P−E11から合成)
・参考例P−F11:N−tert−ブチル−2−[1−(5−エテニルピリジン−2−イル)−3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド(参考例P−E12から合成)
・参考例P−G1:2−{3−(3−クロロフェニル)−1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 415([M+H]+).
参考例P−G1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−G2:2−{3−(3−シアノフェニル)−1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−F2から合成)
・参考例P−G3:2−{3−(3−クロロフェニル)−1−[5−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−F3から合成)
・参考例P−G4:2−{1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−F5から合成)
・参考例P−G5:2−{3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−F6から合成)
・参考例P−G6:2−{3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−[5−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−F7から合成)
・参考例P−G7:2−{3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−F8から合成)
・参考例P−H1:2−{3−(3−クロロフェニル)−1−[6−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 416([M+H]+).
参考例P−H1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−H2:2−{3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[5−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−F9から合成)
・参考例P−H3:N−tert−ブチル−2−{3−(3−クロロフェニル)−1−[5−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}アセトアミド(参考例P−F10から合成)
・参考例P−H4:N−tert−ブチル−2−{1−[5−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}アセトアミド(参考例P−F11から合成)
・参考例P−I1:2−(4−{3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}フェニル)エチル メタンスルホナートの合成
MS (ESI pos.) m/z : 493([M+H]+).
参考例P−I1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−I2:2−(4−{3−(3−シアノフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}フェニル)エチル メタンスルホナート(参考例P−G2から合成)
・参考例P−I3:2−(6−{3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}ピリジン−3−イル)エチル メタンスルホナート(参考例P−G3から合成)
・参考例P−I4:2−(5−{3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}ピリジン−2−イル)エチル メタンスルホナート(参考例P−H1から合成)
・参考例P−I5:2−(4−{3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}フェニル)エチル メタンスルホナート(参考例P−G4から合成)
・参考例P−I6:2−(4−{3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}フェニル)エチル メタンスルホナート(参考例P−G5から合成)
・参考例P−I7:2−(6−{3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}ピリジン−3−イル)エチル メタンスルホナート(参考例P−G6から合成)
・参考例P−I8:2−(4−{3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}フェニル)エチル メタンスルホナート(参考例P−G7から合成)
・参考例P−I9:2−(6−{3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}ピリジン−3−イル)エチル メタンスルホナート(参考例P−H2から合成)
・参考例P−I10:2−(6−{4−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}ピリジン−3−イル)エチル メタンスルホナート(参考例P−H3から合成)
・参考例P−I11:2−(6−{4−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}ピリジン−3−イル)エチル メタンスルホナート(参考例P−H4から合成)
・参考例P−J1:2−{3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1−[4−(2−オキソエチル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 413([M+H]+).
・参考例P−K1:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 409([M+Na]+).
・参考例P−L1:2−(4−ニトロフェニル)エチル メタンスルホナートの合成
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 2.95 (3 H, s), 3.18 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.47 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.39 - 7.45 (2 H, m), 8.17 - 8.23 (2 H, m).
参考例P−L2:4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]モルホリンの合成
MS (ESI pos.) m/z : 237([M+H]+).
・参考例P−L3:4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アニリンの合成
MS (ESI pos.) m/z : 207([M+H]+).
参考例P−L4:4−[2−(4−ヒドラジニルフェニル)エチル]モルホリンの合成
MS (ESI pos.) m/z : 222([M+H]+).
参考例P−M1:2−(3−フルオロフェニル)(2−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}ヒドラジニリデン)エタン酸の合成
MS (ESI pos.) m/z : 372([M+H]+).
参考例P−M1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−M2:2−(3−クロロフェニル)(2−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}ヒドラジニリデン)エタン酸(参考例P−A1と参考例P−L4から合成)
・参考例P−M3:2−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)(2−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}ヒドラジニリデン)エタン酸(参考例P−A7と参考例P−L4から合成)
・参考例P−N1:5−(3−フルオロフェニル)−2−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの合成
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+).
参考例P−N1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−N2:5−(3−クロロフェニル)−2−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−M2から合成)
P−N3:5−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(参考例P−M3から合成)
・参考例P−O1:tert−ブチル [3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセタートの合成
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+).
・参考例P−P1:[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]酢酸の合成
MS (ESI pos.) m/z : 443([M+H]+).
参考例P−Q1a:3−(メチルスルホニル)ベンゾイル クロリドの合成
・参考例P−Q1b:tert−ブチル 2−[3−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ヒドラジネカルボキシラートの合成
MS (ESI pos.) m/z : 337([M+Na]+).
参考例P−Q1c:3−(メチルスルホニル)ベンゾヒドラジドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 237([M+Na]+).
・参考例P−Q1d:エチル N−({2−[3−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ヒドラジニル}カルボニル)グリシナートの合成
MS (ESI pos.) m/z : 366([M+Na]+).
・参考例P−Q1e:{3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}酢酸の合成
MS (ESI pos.) m/z : 320([M+Na]+).
・参考例P−Q1:2−{3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 361([M+Na]+).
・参考例P−Q2a:tert−ブチル 2−(3−クロロベンゾイル)ヒドラジンカルボキシラートの合成
MS (ESI neg.) m/z : 269([M-H]-).
・参考例P−Q2b:3−クロロベンゾヒドラジド塩酸塩の合成
MS (ESI pos.) m/z : 171([M+H]+).
参考例P−Q2b−f:3−クロロベンゾヒドラジドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 171([M+H]+).
・参考例P−Q2c:エチル N−{[2−(3−クロロベンゾイル)ヒドラジニル]カルボニル}グリシナートの合成
MS (ESI pos.) m/z : 322([M+Na]+).
・参考例P−Q2d:[3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]酢酸の合成
MS (ESI pos.) m/z : 254([M+H]+).
・参考例P−Q2:2−[3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 295([M+H]+).
・参考例P−Q3a:4−フルオロ−3−メトキシベンゾイル クロリドの合成
・参考例P−Q3b:tert−ブチル 2−(4−フルオロ−3−メトキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキシラートの合成
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+Na]+).
・参考例P−Q3c:4−フルオロ−3−メトキシベンゾヒドラジドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 185([M+H]+).
・参考例P−Q3d:エチル N−{[2−(4−フルオロ−3−メトキシベンゾイル)ヒドラジニル]カルボニル}グリシナートの合成
MS (ESI pos.) m/z : 314([M+H]+).
・参考例P−Q3e:[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]酢酸の合成
MS (ESI pos.) m/z : 290([M+Na]+).
・参考例P−Q3:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+).
・参考例P−Q4d:エチル N−{[2−(3−メトキシベンゾイル)ヒドラジニル]カルボニル}グリシナートの合成
MS (ESI pos.) m/z : 296([M+H]+).
・参考例P−Q4e:[3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]酢酸の合成
MS (ESI pos.) m/z : 250([M+H]+).
・参考例P−Q4:N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 305([M+H]+).
・参考例P−Q5a:6−メトキシピリジン−2−カルボニルクロリドの合成
・参考例P−Q5b:tert−ブチル 2−[(6−メトキシピリジン−2−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシラートの合成
MS (ESI pos.) m/z : 290([M+Na]+).
・参考例P−Q5c:6−メトキシピリジン−2−カルボヒドラジドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 168([M+H]+).
・参考例P−Q5d:エチル N−({2−[(6−メトキシピリジン−2−イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)グリシナートの合成
MS (ESI pos.) m/z : 297([M+H]+).
・参考例P−Q5e:[3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]酢酸の合成
MS (ESI pos.) m/z : 251([M+H]+).
・参考例P−Q5:2−[3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 292([M+H]+).
・参考例P−R1a:(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)酢酸の合成
MS (ESI neg.) m/z : 231, 233([M-H]-).
参考例P−R1aと同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−R2a:(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)酢酸(4−ブロモ−2−メトキシ安息香酸から合成)
・参考例P−R3a:(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)酢酸の合成(4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸から合成)
・参考例P−R4a:(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)酢酸の合成(4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸から合成)
・参考例P−R1b:2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノールの合成
MS (EI pos.) m/z : 218, 220(M+).
参考例P−R1bと同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−R2b:2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)エタノールの合成(参考例P−2aから合成)
・参考例P−R3b:2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノールの合成(参考例P−R3aから合成)
・参考例P−R4b:2−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)エタノールの合成(参考例P−R4aから合成)
・参考例P−R1c:2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル メタンスルホナートの合成
MS (EI, pos.) m/z : 296, 298(M+).
参考例P−R1cと同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−R2c:2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)エチル メタンスルホナートの合成(参考例P−R2bから合成)
・参考例P−R3c:2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エチル メタンスルホナートの合成(参考例P−R3bから合成)
・参考例P−R4c:2−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)エチル メタンスルホナートの合成(参考例P−R4bから合成)
・参考例P−R1−1:4−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル]モルホリンの合成
〜95/5;v/v)で精製し、表題化合物(315mg,淡茶色油状物質)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 288, 290([M+H]+).
参考例P−R1−1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−R1−2:8−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル]−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成(参考例P−R1cで得られた化合物と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・参考例P−R2−1:4−[2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)エチル]モルホリンの合成(参考例P−R2cで得られた化合物とモルホリンから合成)
・参考例P−R2−2:8−[2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)エチル]−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成(参考例P−R2cで得られた化合物、と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・参考例P−R3−1:4−[2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エチル]モルホリンの合成(参考例P−R3cで得られた化合物とモルホリンから合成)
・参考例P−R4−1:4−[2−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)エチル]モルホリン(参考例P−R4cで得られた化合物とモルホリンから合成)
・参考例P−R5−1:4−[1−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル]モルホリンの合成
MS (ESI pos.) m/z : 284, 286([M+H]+).
・参考例P−R5−2:8−[1−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル]−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
MS (ESI pos.) m/z : 310, 312([M+H]+).
・参考例P−R6a:2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 215([M+H]+).
・参考例P−R6b:1−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−2−オンの合成
MS (ESI pos.) m/z : 170([M+H]+).
・参考例P−R6−1:4−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−2−イル]モルホリンの合成
MS (ESI pos.) m/z : 241([M+H]+).
参考例P−R6−1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・参考例P−R6−2:8−[1−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−2−イル]−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(参考例P−R6bで得られた化合物および3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・参考例P−R7−1:8−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
MS (ESI pos.) m/z : 296, 298([M+H]+).
・参考例P−S1:{4−[2−(モルホリン−4−イル)プロピル]フェニル}ボロン酸の合成
MS (ESI pos.) m/z : 250([M+H]+).
・参考例P−T1:2−{3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−[5−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−2−イル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, m), 2.90 (2 H, s), 3.88 - 3.93 (2 H, m), 3.98 (3 H, d, J=0.8 Hz), 4.03 - 4.15 (1 H, m), 4.33 (2 H, s), 6.51 - 6.63 (1 H, m), 7.14 - 7.23 (1 H, m), 7.36 - 7.47 (1 H, m), 7.51 - 7.63 (1 H, m), 8.74 (2 H, s).
・参考例P−U1:[2−(4−{3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}フェニル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルの合成
MS (ESI pos.) m/z : 536([M+Na]+).
・実施例Aa−1:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 484([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.48 - 2.67 (6 H, m), 2.80 - 2.88 (2 H, m), 3.76 (4 H, br. s.), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.36 (2 H, s), 6.37 - 6.45 (1 H, m), 7.31 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 7.74 - 7.77 (1 H, m), 7.85 - 7.88 (1 H, m), 7.94 (2 H, d, J=8.7 Hz).
・実施例Aa−2:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.59 - 2.72 (4 H, m), 3.36 (4 H, br. s.), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.35 (2 H, s), 4.74 (4 H, s), 6.36 - 6.43 (1 H, m), 7.23 - 7.29 (2 H, m), 7.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.51 - 7.54 (1 H, m), 7.75 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.85 - 7.88 (1 H, m), 7.93 (2 H, d, J=8.3 Hz).
・実施例Aa−3:2−[3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.43 - 1.50 (2 H, m), 1.60 - 1.68 (4 H, m), 2.46 - 2.61 (4 H, m), 2.77 - 2.86 (2 H, m), 4.06 - 4.19 (3 H, m), 4.35 (2 H, s), 6.44 - 6.49 (1 H, m), 6.97 - 7.01 (2 H, m), 7.46 - 7.54 (2 H, m), 7.74 - 7.77 (1 H, m), 7.85 - 7.91 (3 H, m).
実施例Aa−1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・実施例Aa−4:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I1とピペリジン−4−オールから合成)
・実施例Aa−5:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I1とピペリジン−3−オールから合成)
・実施例Aa−6:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I1とピロリジン−3−オールから合成)
・実施例Aa−7:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}フェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I1とピロリジン−3−イルメタノールから合成)
・実施例Aa−8:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I1と8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールから合成)
・実施例Aa−9:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I1と8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・実施例Aa−10:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I1と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・実施例Aa−11:2−[3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I1とピペリジンから合成)
・実施例Aa−12:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(4−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}フェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I1と2−アミノエタノールから合成)
・実施例Aa−13:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I1と1,4−オキサゼパンから合成)
・実施例Ab−1:2−[3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1−{5−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I3とピペリジンから合成)
・実施例Ab−2:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I3とモルホリンから合成)
・実施例Ab−3:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I3と1,4−オキサゼパンから合成)
・実施例Ab−4:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I3と8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールから合成)
・実施例Ab−5:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I3と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・実施例Ac−1:2−[3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1−{6−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ピリジン−3−イル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I4とピペリジンから合成)
・実施例Ac−2:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{6−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−3−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I4とモルホリンから合成)
・実施例Ba−1:2−[3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I5とピペリジンから合成)
・実施例Ba−2:2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I5とモルホリンから合成)
・実施例Ca−1:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I6とピペリジンから合成)
・実施例Ca−2:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I6とモルホリンから合成)
・実施例Ca−3:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I6と8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールから合成)
・実施例Ca−4:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I6と8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・実施例Ca−5:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I6と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・実施例Cb−1:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1−{5−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I7とピペリジンから合成)
・実施例Cb−2:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I7とモルホリンから合成)
・実施例Cb−3:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I7と1,4−オキサゼパンから合成)
・実施例Cb−4:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I7と8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールから合成)
・実施例Cb−5:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I7と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・実施例Da−1:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I8とピペリジンから合成)
・実施例Da−2:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I8とモリホリンから合成)
・実施例Da−3:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I8と2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンから合成)
・実施例Da−4:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I8と1,4−オキサゼパンから合成)
・実施例Da−5:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I8と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・実施例Da−6:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I8と8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールから合成)
・実施例Db−1:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−{5−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I9とピペリジンから合成)
・実施例Db−2:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I9とモルホリンから合成)
・実施例Db−3:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{5−[2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I9と2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンから合成)
・実施例Db−4:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I9と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・実施例Db−5:2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{5−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I9と8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールから合成)
・実施例Ea−1:2−[3−(3−シアノフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I2とピペリジンから合成)
・実施例Ea−2:2−[3−(3−シアノフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I2とモルホリンから合成)
・実施例Ea−3:2−[3−(3−シアノフェニル)−1−{4−[2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I2と2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンから合成)
・実施例Ad−17:N−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド(参考例P−I10とモルホリンから合成)
・実施例Ad−18:N−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド(参考例P−I10と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・実施例Ba−3:2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−I5と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
・実施例Bd−1:N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド(参考例P−I11とモルホリンから合成)
・実施例Bd−2:N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド(参考例P−I11と3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成)
実施例Aa−4からAa−13,Ab−1からAb−5、Ac−1からAc−2、Ba−1からBa−2、Ca−1からCa−5、Cb−1からCb−5、Da−1からDa−6、Db−1からDb−5、Ea−1からEa−3、Ad−17、Ad−18、Ba−3、Bd−1、Bd−2の1H−NMR、MSの測定結果を表1−1〜表1−8に示す。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (9 H, s), 2.50 - 2.69 (6 H, m), 2.81 - 2.88 (2 H, m), 3.73 - 3.79 (4 H, m), 4.30 (2 H, s), 6.30 - 6.33 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (2 H, m), 7.45 - 7.53 (2 H, m), 7.73 - 7.76 (1 H, m), 7.81 - 7.83 (1 H, m), 7.91 - 7.95 (2 H, m).
実施例Ad−1と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
実施例Ad−2:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−P1と1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミンから合成)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.37 (3 H, d, J=6.9 Hz), 2.49 - 2.57 (4 H, m), 2.62 (2 H, d, J=8.3 Hz), 2.82 - 2.86 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.6 Hz), 4.43 (2 H, s), 4.66 - 4.74 (1 H, m), 7.04 - 7.09 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.46 - 7.51 (1 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 7.66 - 7.69 (1 H, m), 7.80 - 7.83 (1 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m).
実施例Ad−3:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−P1と2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールから合成)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.33 (6 H, s), 2.49 - 2.56 (4 H, m), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.86 (2 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.75 (4 H, t, J=4.6 Hz), 4.35 (2 H, s), 6.57 - 6.60 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (2 H, m), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.78 - 7.81 (1 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m).
実施例Ad−4:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−シクロブチルアセトアミド(参考例P−P1とシクロブタンアミンから合成)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.65 - 2.02 (4 H, m), 2.31 - 2.40 (2 H, m), 2.50 - 2.57 (4 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.87 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.6 Hz), 3.98 - 4.43 (3 H, m), 6.87 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.45 - 7.54 (2 H, m), 7.71 - 7.76 (1 H, m), 7.84 - 7.86 (1 H, m), 7.90 - 7.94 (2 H, m).
実施例Ad−5:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(オキセタン−3−イル)アセトアミド(参考例P−P1とオキセタン−3−アミンから合成)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 2.49 - 2.57 (4 H, m), 2.60 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.87 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.4 Hz), 4.41 (2 H, s), 4.56 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.92 (2 H, t, J=7.3 Hz), 5.03 - 5.09 (1 H, m), 7.29 - 7.33 (2 H, m), 7.47 - 7.50 (1 H, m), 7.51 - 7.56 (2 H, m), 7.69 - 7.72 (1 H, m), 7.82 - 7.85 (1 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m).
実施例Ad−6:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド(参考例P−P1と1−シクロプロピルメタンアミンから合成)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.20 - 0.25 (2 H, m), 0.50 - 0.55 (2 H, m), 0.94 - 1.01 (1 H, m), 2.49 - 2.57 (4 H, m), 2.60 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.87 (2 H, m), 3.17 (2 H, dd, J=7.1, 5.7 Hz), 3.75 (4 H, t, J=4.4 Hz), 4.40 (2 H, s), 6.67 - 6.75 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.45 - 7.55 (2 H, m), 7.73 - 7.77 (1 H, m), 7.84 - 7.88 (1 H, m), 7.90 - 7.95 (2 H, m).
実施例Ad−20:2-[3-(3-クロロフェニル)-1-{4-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]フェニル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミド(参考例P−P1とDL-アラニノールから合成)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (3 H, d, J=6.6 Hz), 2.40 - 2.46 (4 H, m), 2.51 - 2.55 (2 H, m), 2.74 - 2.80 (2 H, m), 3.16 - 3.22 (1 H, m), 3.26 - 3.31 (1 H, m), 3.54 - 3.61 (4 H, m), 3.67 - 3.76 (1 H, m), 4.42 (2 H, s), 4.71 (1 H, t, J=5.6 Hz), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.55 - 7.61 (1 H, m), 7.63 - 7.69 (2 H, m), 7.71 - 7.75 (1 H, m), 7.83 - 7.89 (2 H, m), 8.17 (1 H, d, J=8.3 Hz).
・実施例Ad−7:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−フルオロ−4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.53 (4 H, br. s.), 2.58 - 2.63 (2 H, m), 2.82 - 2.88 (2 H, m), 3.74 (4 H, t, J=4.3 Hz), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 4.34 (2 H, s), 6.27 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.21 - 7.32 (1 H, m), 7.48 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.51 - 7.54 (1 H, m), 7.74 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.76 - 7.80 (2 H, m), 7.84 (1 H, t, J=1.9 Hz).
MS (ESI pos.) m/z : 502([M+H]+).
実施例Ad−7と同様の手法により、以下の化合物を合成した。
・実施例Ad−8:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−フルオロ−4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q2と参考例P−R1−2から合成)
・実施例Ad−9:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−メトキシ−4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q2と参考例P−R2−1から合成)
・実施例Ad−10:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−メトキシ−4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q2と参考例P−R2−2から合成)
・実施例Ad−11:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{2−フルオロ−4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q2と参考例P−R3−1から合成)
・実施例Ad−12:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{2−メトキシ−4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q2と参考例P−R4−1から合成)
・実施例Ad−13:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q2と参考例P−S1から合成)
・実施例Ad−14:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q2と参考例P−R5−2から合成)
・実施例Ad−15:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q2と参考例P−R6−1から合成)
・実施例Ad−16:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q2と参考例P−R6−2から合成)
・実施例Ia−1:2−(3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q1と4−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]モルホリンから合成)
・実施例Bd−3:N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド(参考例P−Q4と参考例P−R5−2から合成)
・実施例Bd−4:N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド(参考例P−Q4と参考例P−R6−2から合成)
・実施例Cd−2:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q3と参考例P−R5−2から合成)
・実施例Cd−3:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q3と参考例P−R6−2から合成)
・実施例Cd−4:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q3と1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−4−メチルピペラジンから合成)
・実施例Ja−1:2−[3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q5と4−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]モルホリンから合成)
・実施例Ja−2:2−[3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド(参考例P−Q5と参考例P−R7−1から合成)
実施例Ad−8からAd−16、Ia−1、Bd−3、Bd−4、Cd−2からCd−4、Ja−1、Ja−2の1H−NMR、MSの測定結果を表2−1〜表2−3に示す。
MS (ESI pos.) m/z : 468([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.53 (4 H, br. s.), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.81 - 2.86 (2 H, m), 3.75 (4 H, t, J=4.8 Hz), 4.09 (1 H, dq, J=14.2, 6.6 Hz), 4.36 (2 H, s), 6.41 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.22 - 7.27 (1 H, m), 7.30 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1 H, td, J=8.0, 5.5 Hz), 7.60 (1 H, dt, J=9.2, 2.1 Hz), 7.63 - 7.66 (1 H, m), 7.91 - 7.95 (2 H, m).
・実施例Ga−1:2−(1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−3−フェニル−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 450([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.43 (4 H, br. s.), 2.51 - 2.56 (2 H, m), 2.70 - 2.81 (2 H, m), 3.52 - 3.65 (4 H, m), 3.70 - 3.85 (1 H, m), 4.35 (2 H, s), 7.35 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.48 - 7.61 (3 H, m), 7.64 - 7.72 (2 H, m), 7.82 - 7.95 (2 H, m), 8.08 - 8.22 (1 H, m).
・実施例Ha−1:2−[3−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 562, 564([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (6 H, d, J=6.6Hz), 2.53 (4 H, br. s.), 2.58 - 2.63 (2 H, m), 2.80 - 2.85 (2 H, m), 3.74 (4 H, t, J=4.5 Hz), 3.95 - 4.03 (1 H, m), 4.20 (2 H, s), 5.93 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.28 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.61 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.7 Hz).
・実施例Aa−15:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド塩
酸塩
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.5 Hz), 3.03 - 3.16 (4 H, m), 3.34 - 3.41 (2 H, m), 3.45 - 3.55 (2 H, m), 3.71 - 3.82 (3 H, m), 3.97 - 4.04 (2 H, m), 4.39 (2 H, s), 7.42 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 7.64 - 7.70 (2 H, m), 7.72 - 7.75 (1 H, m), 7.96 (2 H, d, J=8.2 Hz), 8.22 - 8.28 (1 H, m), 10.52 - 10.64 (1 H, m).
実施例Ad−19−1:(−)−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド及び実施例Ad−19−2:(+)−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
<分取条件>
溶媒:n−Hexane/EtOH=100/0〜85/15;v/v
カラム:CHIRALPAK AD
流速:5ml/min
実施例Ad−16で得られた化合物(5×10mg/EtOH 1ml)をアプライし、フラクションコレクター(タイムモード)でフラクションを得て、表題化合物:Ad−19−1(保持時間の早いピーク、11mg、無色アモルファス)、表題化合物:Ad−19−2(保持時間の遅いピーク、10mg、淡黄色オイル状化合物)を得た。
実施例Ad−19−1:[α]D 27=-2.26°(c=0.2、 MeOH)
Retention Time:13.486min
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.92 (3 H, d, J=6.2 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.75 - 1.84 (1 H, m), 1.93 (3 H, s), 2.56 - 2.65 (2 H, m), 2.84 - 2.92 (1 H, m), 3.27 - 3.32 (1 H, m), 3.39 - 3.45 (1 H, m), 3.53 - 3.59 (2 H, m), 3.70 - 3.79 (2 H, m), 4.07 - 4.15 (1 H, m), 4.37 (2 H, s), 6.23 - 6.30 (1 H, m), 7.45 - 7.50 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.74 - 7.78 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.43 - 8.46 (1 H, m).
実施例Ad−19−2:[α]D 28=+1.94°(c=0.2、 MeOH)
Retention Time:16.008min
MS (ESI pos.) m/z : 525([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.91 (3 H, d, J=5.8 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.80 (1 H, dd, J=11.1, 6.2 Hz), 1.88 - 1.98 (3 H, m), 2.54 - 2.66 (2 H, m), 2.84 - 2.92 (1 H, m), 3.30 (1 H, d, J=5.8 Hz), 3.42 (1 H, br. s.), 3.52 - 3.60 (2 H, m), 3.69 - 3.80 (2 H, m), 4.11 (1 H, dd, J=13.6, 6.6 Hz), 4.37 (2 H, s), 6.29 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.44 - 7.49 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.44 (1 H, d, J=2.1 Hz).
・実施例Ad−21:2−[3−(3−クロロフェニル)−1−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 414([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.63 - 2.70 (2 H, m), 2.76 - 2.81 (2 H, m), 3.74 - 3.82 (1 H, m), 4.38 (2 H, s), 7.32 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.56 - 7.61 (1 H, m), 7.63 - 7.69 (2 H, m), 7.72 - 7.74 (1 H, m), 7.83 - 7.89 (2 H, m), 8.22 (1 H, d, J=7.4 Hz).
・実施例Cd−1:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリミジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミドの合成
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (6 H, d, J=6.6 Hz), 2.51 (4 H, br. s.), 2.63 (2 H, s), 2.82 (2 H, s), 3.67 - 3.76 (4 H, m), 4.00 (3 H, s), 4.05 - 4.14 (1 H, m), 4.35 (2 H, s), 6.48 - 6.59 (1 H, m), 7.19 - 7.25 (1 H, m), 7.42 - 7.48 (1 H, m), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 8.75 (2 H, s).
実施例Cd−1と同様の手法により、参考例P−Q3で得られた化合物を用いて、以下の化合物を合成した。
・実施例Ca−6:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−7:2−[1−{4−[2−(3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エチル]フェニル}−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−8:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(チオモルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−9:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−10:2−[1−{4−[2−(4−シアノピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−11:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−メトキシピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−12:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(4−プロピルピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−13:1−[2−(4−{3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4−[2−オキソ−2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}フェニル)エチル]ピペリジン−4−カルボキサミド
・実施例Ca−14:2−[1−(4−{2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−15:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−16:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ca−17:2−[1−(4−{2−[4−(アセチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−18:2−[1−{4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ca−19:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1−(4−{2−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ca−20:2−[1−(4−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エチル}フェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−21:2−[1−{4−[2−(3,5−ジメチルモルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ca−22:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−メチルモルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−23:2−[1−{4−[2−(3−エチルモルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
・実施例Ca−24:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド ギ酸塩
・実施例Ca−25:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ca−26:2−[1−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル}−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
・実施例Ca−27:2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例Ca−6からCa−27のLCMS(条件2−1または条件2−2)のRetention Time、MSの測定結果を表3−1〜表3−3に示す。
・V1b受容体結合試験
293FT細胞(インビトロジェン)にヒトV1b受容体を一過性に発現させ、細胞を回収し、15mmol/L トリス塩酸緩衝液(pH7.4、2mmol/L 塩化マグネシウム、0.3mmol/L エチレンジアミン四酢酸、1mmol/L グリコールエーテルジアミン四酢酸を含む)中でホモジナイズした。得られたホモジネートを50,000×g、4℃で20分間遠心分離し、沈殿物を75mmol/L トリス塩酸緩衝液(pH7.4、12.5mmol/L 塩化マグネシウム、0.3mmol/L エチレンジアミン四酢酸、1mmol/L グリコールエーテルジアミン四酢酸、250mmol/L ショ糖を含む)に再懸濁して粗膜標品とし、結合試験実施前まで−80℃にて保存した。結合試験の際は、この粗膜標品を50mmol/L トリス塩酸緩衝液(pH7.4、10mmol/L 塩化マグネシウム、0.1% ウシ血清アルブミンを含む)にて希釈し、各被検化合物、及び[3H]AVP(最終濃度0.4〜1nmol/L)と混合し、室温で60分間インキュベーションした。被検化合物はDMSOにて段階的に希釈し、混合時の被検化合物の最終濃度は、0.01nmol/L〜1μmol/Lである。インキュベーション後、混合溶液を0.3% ポリエチレンイミンを浸透させたGF/Cフィルターへと吸引濾過した。このGF/Cフィルターを乾燥させてシンチレーターを加えた後、トップカウント(パーキンエルマー社)を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定した。10μmol/Lの未標識AVP存在下での放射活性を0%とし、未標識AVP非存在下での放射活性を100%とする。各濃度の被検化合物存在化での放射活性より用量反応曲線を作成し、被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。本発明の化合物のIC50値は、約1nM〜約1000nMの範囲であった。代表的な化合物のIC50値を表4に示す。
・V1b受容体拮抗作用測定
CHO細胞(ATCC)にヒトV1b受容体を安定発現させた細胞を使用し、Ham's F−12(10%FBS、0.5mg/ml Geneticinを含む)にて培養した。試験前日に96wellポリDリジンコーティング黒プレートにて、1wellあたり20,000細胞数にて播種した。試験当日に培養液を除いた後、ロード用液(1×HBSS、10mmol/L HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン、1.25mmol/L Probenecid、0.02% Pluronic F−127、1.5μmol/L Fluo−4−AM、pH 7.4)を添加し、CO2インキュベーター内で1時間インキュベーションした。インキュベーション後、上記のロード用液を除き、各被検化合物を含む試験溶液(1×HBSS、10mmol/L HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン、1.25mmol/L Probenecid、pH 7.4)を加え、CO2インキュベーター内で30分間インキュベーションした。被検化合物はDMSOにて段階的に希釈し、測定時の被検化合物の最終濃度は、0.1nmol/L〜1μmol/Lとなる。インキュベーション後、FDSS(浜松ホトニクス社)にて蛍光値の測定とAVPの添加を行った。AVPは、測定時の最終濃度が2.5nmol/Lとなるように添加した。この濃度は、AVPによる最大反応の70〜80%を示す濃度である。被検化合物およびAVPを添加しないwellの蛍光値を0%とし、被検化合物の添加がなく、AVPのみを添加するwellの蛍光値を100%とする。各濃度の被検化合物存在下でのAVP添加後の蛍光値より用量反応曲線を作成し、50%阻害濃度(IC50値)を算出した。その結果を表5に示す。
Claims (11)
- 式(1A)
R1は、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は4〜8員の飽和複素環を示し;
R2は、水素原子、又はC1-5アルキルを示し;
R3は、アリール、又はヘテロアリール(該アリール、又はヘテロアリールは、C1-5アルコキシ、C1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ及びC1-5アルキルスルホニルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示し;
R4及びR5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示すか、
又はR4及びR5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、1〜2個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノC1-5アルキルアミノカルボニル、ジC1-5アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチル及びアミノ(該アミノは、C1-5アルキル及びC2-5アルカノイルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)からなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、さらに該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル又は7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルを形成してもよく;
Aは、フェニレン又は6員のヘテロアリレン(該フェニレン及び6員のヘテロアリレンは、ハロゲン原子、C1-5アルコキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。) を示し;
Xは、単結合、−O−、又は−NR6−を示し;
R6は、水素原子、C1-5アルキル、又はC2-5アルカノイルを示し;
Raは、水素原子、又はC1-5アルキルを示し;
nは、0〜3の整数である。]
で表される1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症の疾患の治療又は予防剤。 - 式(1A)
R1は、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は4〜8員の飽和複素環を示し;
R2は、水素原子、又はC1-5アルキルを示し;
R3は、アリール、又はヘテロアリール(該アリール、又はヘテロアリールは、C1-5アルコキシ、C1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ及びC1-5アルキルスルホニルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示し;
R4及びR5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示すか、
又はR4及びR5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、1〜2個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノC1-5アルキルアミノカルボニル、ジC1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、さらに該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成してもよく;
Aは、フェニレン又は6員のヘテロアリレン(該フェニレン及び6員のヘテロアリレンは、ハロゲン原子、C1-5アルコキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。) を示し;
Xは、単結合、−O−、又は−NR6−を示し;
R6は、水素原子、C1-5アルキル、又はC2-5アルカノイルを示し;
Raは、水素原子、又はC1-5アルキルを示し;
nは、1〜3の整数である。]
で表される1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症の疾患の治療又は予防剤。 - 式(1a)
R1は、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は4〜8員の飽和複素環を示し;
R2は、水素原子、又はC1-5アルキルを示し;
R3は、アリール、又はヘテロアリール(該アリール、又はヘテロアリールは、C1-5アルコキシ、C1-5アルキル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ及びジフルオロメトキシからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示し;
R4及びR5は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、C3-7シクロアルキル及びC1-5アルコキシからなる群より選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、C3-7シクロアルキル、又は環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を示すか、
又はR4及びR5は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、1〜2個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノC1-5アルキルアミノカルボニル、ジC1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、さらに該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成してもよく;
Aは、フェニレン又は6員のヘテロアリレンを示し;
Xは、単結合、−O−、又は−NR6−を示し;
R6は、水素原子、C1-5アルキル、又はC2-5アルカノイルを示し;
nは、1〜3の整数である。]
で表される1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症の疾患の治療又は予防剤。 - R1がC1-5アルキルであり;
R2が水素であり;
R3がフェニル又はピリジル(該フェニル又はピリジルは、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症の疾患の治療又は予防剤。 - Aがフェニレン、ピリジンジイル、又はピリミジンジイル(該フェニレン、ピリジンジイル、及びピリミジンジイルは、ハロゲン原子、C1-5アルコキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症の疾患の治療又は予防剤。
- Aがフェニレン、又はピリジンジイル(該フェニレン、及びピリジンジイルは、ハロゲン原子、C1-5アルコキシから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症の疾患の治療又は予防剤。
- Xが単結合であり;
nが1であり;
R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環(該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、C1-5アルキル(該C1-5アルキルは、1〜2個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、C2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノC1-5アルキルアミノカルボニル、ジC1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、さらに該4〜8員の飽和若しくは不飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成してもよい請求項1〜7のいずれかに記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症の疾患の治療又は予防剤。 - R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい5員若しくは6員の飽和複素環(該5員若しくは6員の飽和複素環は、ヒドロキシ及びC1-5アルキルからなる群より選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、さらに該5員若しくは6員の飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成する、請求項1〜8のいずれかに記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症の疾患の治療又は予防剤。
- R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に1つ以上の酸素原子を含んでもよい6員の飽和複素環(該6員の飽和複素環は、1〜2個のヒドロキシで置換されてもよく、さらに該6員の飽和複素環は、環中の異なる2個の炭素原子の間をC1-5アルキレンで架橋されてもよい。)、又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルを形成する、請求項1〜8のいずれかに記載の1,2,4−トリアゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症の疾患の治療又は予防剤。
- 請求項1に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか1種又は2種以上の混合物を有効成分として含有することを特徴とする気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症の疾患の治療又は予防剤。
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−(4−{2−[3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}フェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{6−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−3−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−シクロブチルアセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(オキセタン−3−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド
2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]フェニル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−{5−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{5−[2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−シアノフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−フルオロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−(1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−3−フェニル−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−フルオロ−4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−フルオロ−4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−メトキシ−4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{3−メトキシ−4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
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N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
N−tert−ブチル−2−[3−(3−メトキシフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]アセトアミド
2−[3−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−(3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
(+)−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
(−)−2−[3−(3−クロロフェニル)−1−{5−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]ピリジン−2−イル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−{4−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]フェニル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド
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