JP2013194046A - New compound having dna polymerase inhibitory activity - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、DNAポリメラーゼ阻害活性を有する新規化合物及び該化合物を含む組成物に関する。 The present invention relates to a novel compound having DNA polymerase inhibitory activity and a composition containing the compound.
（DNAポリメラーゼ）
真核生物のDNA合成酵素（DNAポリメラーゼ）は、これまでα、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ、λ、μ、σ、TdT（ターミナル・デオキシヌクレオチジル・トランスフェラーゼ）及びRev1の１５種類の分子種が知られている。
これらのDNAポリメラーゼは、細胞の増殖、分裂、分化等に関与している。例えば、α型はDNA複製、β型、λ型及びTdTは修復と組換え、δ型及びε型は複製と修復の双方、ζ〜κ型は修復を担っている。
(DNA polymerase)
Eukaryotic DNA synthase (DNA polymerase) has been α, β, γ, δ, ε, ζ, η, θ, ι, κ, λ, μ, σ, TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase) ) And Rev1 15 molecular species are known.
These DNA polymerases are involved in cell proliferation, division, differentiation and the like. For example, α type is responsible for DNA replication, β type, λ type and TdT are responsible for repair and recombination, δ and ε types are both responsible for replication and repair, and ζ to κ are responsible for repair.
本発明者らの１人は、DNA複製型のDNAポリメラーゼα,δ,ε阻害剤には、ヒト由来癌細胞増殖抑制活性があることを報告している（参照：非特許文献１）。
また、本発明者らの１人は、DNA修復・組換え型のDNAポリメラーゼλ阻害活性と起炎剤TPAで誘導したマウス耳抗炎症活性やLPSで炎症刺激を与えたマクロファージのTNF-α産生抑制活性には正の相関があることを報告している（参照：非特許文献２）。
以上により、DNAポリメラーゼ阻害活性を有する化合物は、癌、エイズ等のウイルス疾患、免疫疾患の予防・治療に期待されている。
One of the present inventors has reported that a DNA replication type DNA polymerase α, δ, ε inhibitor has a human-derived cancer cell growth inhibitory activity (see Non-patent Document 1).
In addition, one of the inventors of the present invention produced TNF-α from macrophages that had been stimulated with DNA repair / recombinant DNA polymerase λ inhibitory activity and anti-inflammatory activity of mouse ear induced with TPA, and LPS. It has been reported that the inhibitory activity has a positive correlation (see Non-Patent Document 2).
As described above, compounds having DNA polymerase inhibitory activity are expected for the prevention and treatment of viral diseases such as cancer and AIDS and immune diseases.
（DNAポリメラーゼ阻害剤）
DNAポリメラーゼの酵素活性を阻害するDNAポリメラーゼ阻害剤は、例えば、癌に対して癌細胞の増殖抑制活性を示し、エイズに対してHIV由来逆転写酵素に対する阻害活性を示し、また、免疫疾患に対して抗原に対する特異的抗体産生を抑制する免疫抑制活性を示すことが知られている。
DNAポリメラーゼ阻害活性を有する糖脂質が、制癌剤、HIV由来逆転写酵素阻害剤、免疫抑制剤として有用であることが報告されている（参照：特許文献１）。
現在、DNAポリメラーゼ阻害剤として、ジデオキシTTP（ddTTP）、N-メチルマレイミド、ブチルフェニル-dGTPなどが知られている。また植物由来の糖脂質であるスルホキノボシルアシルグリセリドにもDNA合成酵素阻害作用が見出されている（参照：特許文献１）。
(DNA polymerase inhibitor)
A DNA polymerase inhibitor that inhibits the enzyme activity of DNA polymerase, for example, exhibits cancer cell growth-suppressing activity against cancer, exhibits inhibitory activity against HIV-derived reverse transcriptase against AIDS, and also against immune diseases It is known to exhibit immunosuppressive activity that suppresses the production of specific antibodies against antigens.
It has been reported that glycolipids having DNA polymerase inhibitory activity are useful as anticancer agents, HIV-derived reverse transcriptase inhibitors, and immunosuppressants (see Patent Document 1).
Currently, dideoxy TTP (ddTTP), N-methylmaleimide, butylphenyl-dGTP, and the like are known as DNA polymerase inhibitors. In addition, sulfosynovosyl acylglycerides, which are plant-derived glycolipids, have been found to inhibit DNA synthase (see Patent Document 1).
本発明者らの１人は、DNAポリメラーゼ阻害剤を複数開発して報告している（参照：特許文献２〜４）。 One of the inventors has developed and reported a plurality of DNA polymerase inhibitors (see: Patent Documents 2 to 4).
しかし、報告されたDNAポリメラーゼ阻害剤は、本発明のDNAポリメラーゼ阻害剤と構造が明らかに異なる。 However, the reported DNA polymerase inhibitors are clearly different in structure from the DNA polymerase inhibitors of the present invention.
本発明は、DNAポリメラーゼ阻害活性を有する新規な化合物を見出すと共に、同化合物を利用した新たな医薬組成物（DNAポリメラーゼ阻害剤）を提供することを解決すべき課題とした。 An object of the present invention is to find a novel compound having DNA polymerase inhibitory activity and to provide a new pharmaceutical composition (DNA polymerase inhibitor) using the compound.
本発明者らは、上記課題を解決するために、採取した流木に寄生したカビから、DNAポリメラーゼ阻害活性を有する新規化合物｛参照：下記式（ＩＩ）、本発明者の一人が「SF206」と命名｝を単離した。
さらに、本発明者らは、該新規化合物がDNAポリメラーゼ阻害活性を有することを確認した。
以上により、本発明を完成した。
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have developed a novel compound having a DNA polymerase inhibitory activity from fungus parasitic on a collected driftwood {see the following formula (II), and one of the present inventors referred to as “SF206”. Nomenclature} was isolated.
Furthermore, the present inventors have confirmed that the novel compound has DNA polymerase inhibitory activity.
Thus, the present invention has been completed.
すなわち、本発明は以下の通りである。
「１．以下の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
２．前記化合物のRはHである前項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
３．前項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
４．前項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有するDNAポリメラーゼ阻害剤。
５．前記DNAポリメラーゼがDNAポリメラーゼβである前項４に記載のDNAポリメラーゼ阻害剤。
６．前項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を食品に配合してなる食用組成物。」
That is, the present invention is as follows.
“1. A compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
2. 2. The compound according to the above item 1, wherein R is H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. A pharmaceutical composition comprising the compound according to item 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
4). A DNA polymerase inhibitor comprising the compound according to item 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
5. 5. The DNA polymerase inhibitor according to 4 above, wherein the DNA polymerase is DNA polymerase β.
6). An edible composition comprising the food according to item 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a food. "
本発明の新規な化合物であるSF206はDNAポリメラーゼ阻害活性を有する。 SF206, which is a novel compound of the present invention, has DNA polymerase inhibitory activity.
（本発明の化合物）
本発明の化合物は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
(Compound of the present invention)
The compound of the present invention relates to a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
なお、上記の式中、Rは、同一又は異なって、H、アルキル基又は保護基を示す。ここで、Rで示されるアルキル基としては、例えば、鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル基が例示される。 In the above formulas, R is the same or different and represents H, an alkyl group or a protecting group. Here, examples of the alkyl group represented by R include a chain, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Specific examples include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl and cyclohexyl.
Rで示される保護基としては、水酸基の保護基であれば特に限定はなく、例えば、アシル基（アセチル、プロパノイル、ベンゾイル基等）、シリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル基等）、アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル基等）、アルケニル基（アリル、クロチル基等）、アラルキル基（ベンジル、フェネチル基等）、アルコキシメチル基（メトキシメチル基等）、スルホニル基（メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル基等）等が挙げられる。 The protecting group represented by R is not particularly limited as long as it is a protecting group for a hydroxyl group. Dimethylsilyl group etc.), alkyl group (methyl, ethyl, propyl, butyl group etc.), alkenyl group (allyl, crotyl group etc.), aralkyl group (benzyl, phenethyl group etc.), alkoxymethyl group (methoxymethyl group etc.), Examples include sulfonyl groups (methanesulfonyl, benzenesulfonyl groups, etc.).
一般式（Ｉ）で表される化合物において、好ましくは、RはHである化合物SF206｛参照：下記の式（ＩＩ）｝である。 In the compound represented by the general formula (I), preferably, R is a compound SF206 {refer to the following formula (II)} in which H is H.
（薬学的に許容し得る塩）
本発明における「その薬学的に許容し得る塩」の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；１級、２級又は３級アミンの塩；４級アンモニウム塩；アミノ酸塩などが挙げられる。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、水等の溶媒和物であってもよい。
(Pharmaceutically acceptable salt)
Examples of the salt of “pharmaceutically acceptable salt thereof” in the present invention include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; ammonium salt; primary, secondary or tertiary amine salt; quaternary ammonium salt; amino acid Examples include salt. The compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate such as water.
（本発明の化合物の単離・精製）
一般式（Ｉ）で表される化合物において、RはHである化合物は、東京都葛西臨海公園にて採取した流木に寄生したカビを培養して得られる培養物から単離・精製することができる。
具体的には、該菌をPDA培地（ポテトデキストロース液体培地）で静置培養し、培養液から菌体を除去して得られる濾液を溶媒で抽出する。
抽出溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール等のグリコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等の極性有機溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の無極性有機溶媒等を用いることができるこれらの溶媒を単独で又は２種以上の混合溶媒として用いることもできる。
(Isolation and purification of the compound of the present invention)
In the compound represented by the general formula (I), the compound in which R is H can be isolated and purified from a culture obtained by culturing fungi parasitic on driftwood collected in Kasai Rinkai Park, Tokyo. it can.
Specifically, the bacteria are statically cultured in a PDA medium (potato dextrose liquid medium), and the filtrate obtained by removing the cells from the culture is extracted with a solvent.
Examples of the extraction solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, glycols such as 1,3-butylene glycol, glycerin and propylene glycol, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethyl ether and propyl ether. Polar organic solvents such as ethers such as isopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; non-polar organic solvents such as hexane, cyclohexane and petroleum ether, etc. It can also be used alone or as a mixed solvent of two or more.
上記した方法によって抽出物を得た後、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、ベンゼン等の有機溶媒を１種又は２種以上用いた溶媒分画操作によって、得られた抽出液から活性画分を分取することができる。
更に、アルミナカラムクロマトグラフィーやシリカゲルクロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の適当な分離精製手段を１種若しくは２種以上組み合わせて精製することもできる。
After obtaining the extract by the above method, it is obtained by solvent fractionation operation using one or more organic solvents such as methanol, ethanol, propanol, butanol, chloroform, ethyl acetate, toluene, hexane, benzene and the like. The active fraction can be separated from the extracted liquid.
Furthermore, it can also be purified by combining one or more suitable separation and purification means such as alumina column chromatography, silica gel chromatography, gel filtration chromatography, ion exchange chromatography, hydrophobic chromatography, and high performance liquid chromatography. .
さらに、単離されたSF206の水酸基を所定のアルコールを用いて公知の方法でエーテル化することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物のうちRがアルキル基、特にメチル基で示される本発明の化合物を得ることができる。 Further, by etherifying the hydroxyl group of the isolated SF206 with a predetermined alcohol by a known method, among the compounds represented by the general formula (I), R is an alkyl group, particularly a methyl group. The compounds of the invention can be obtained.
（本発明の化合物の用途）
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、DNAポリメラーゼ阻害活性、特に選択的に、DNAポリメラーゼ阻害活性を有することから、医薬品への利用が可能である。
例えば、DNAポリメラーゼβ阻害剤、抗癌剤、さらには抗炎症剤等の医薬組成物として有用である。
加えて、本発明の化合物は、さらに、医薬品開発過程におけるリード化合物として利用することもできる。
なお、ヒトと他の哺乳類のDNAポリメラーゼの構造は殆ど同じであるため、本発明のDNAポリメラーゼ阻害剤は、ヒト以外の哺乳類由来のDNAポリメラーゼ阻害剤としても利用可能である。
(Use of the compound of the present invention)
Since the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a DNA polymerase inhibitory activity, particularly, a DNA polymerase inhibitory activity, it can be used for pharmaceuticals.
For example, it is useful as a pharmaceutical composition such as a DNA polymerase β inhibitor, an anticancer agent, and an anti-inflammatory agent.
In addition, the compound of the present invention can also be used as a lead compound in the pharmaceutical development process.
Since the DNA polymerase structures of humans and other mammals are almost the same, the DNA polymerase inhibitor of the present invention can also be used as a DNA polymerase inhibitor derived from mammals other than humans.
（本発明の化合物を含む医薬組成物）
本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物（DNAポリメラーゼ阻害剤、抗癌剤等）は、単独又は自体公知の担体と共に医薬組成物となし、動物及びヒトに投与することができる。
医薬組成物の剤形としては特に制限されるものではなく必要に応じて適宜選択すればよいが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ、好適には非経口剤を挙げることができる。
(Pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention)
A pharmaceutical composition (DNA polymerase inhibitor, anticancer agent, etc.) containing the compound of the present invention as an active ingredient is used alone or in combination with a carrier known per se, and can be administered to animals and humans.
The dosage form of the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected as necessary. For example, tablets, capsules, granules, fine granules, powders and other oral preparations, injections, and suppositories Parenteral preparations such as agents, and the like, and preferably include parenteral preparations.
非経口剤の医薬組成物の場合には、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常、成人で本発明の化合物の重量として１日あたり１〜200ｍｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。この非経口投与剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール等を用いることができる。 In the case of a parenteral pharmaceutical composition, it varies depending on the patient's age, body weight, and degree of disease, but it is usually 1 to 200 mg / day, intravenous drip infusion as the weight of the compound of the present invention in an adult, Subcutaneous injection and intramuscular injection are appropriate. This parenteral preparation is produced according to a conventional method, and generally used as a diluent is distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, etc. it can.
（本発明の化合物を含む食用組成物）
本発明の化合物は、医薬品への利用以外に、食品への利用が可能である。例えば、飲食品へ添加・配合することにより抗癌効果、抗発癌効果、又は抗炎症効果をもった食用組成物（例えば、健康食品等）として利用することも可能である。
(Edible composition containing the compound of the present invention)
The compound of the present invention can be used for food as well as for pharmaceuticals. For example, it can also be used as an edible composition (for example, a health food) having an anticancer effect, an anticarcinogenic effect, or an anti-inflammatory effect by adding and blending into a food or drink.
（本発明の化合物の特性）
本発明者の一人は、DNAポリメラーゼ阻害活性、抗炎症活性及び抗発癌活性の間には互いに関連性が認められることを確認している。
したがって、本発明の化合物をリードとして、DNAポリメラーゼに対する阻害活性を調べることにより、抗癌剤又は抗炎症剤の候補化合物の効率的なスクリーニングができる。本発明は、このようなスクリーニング方法も含まれる。なお、本スクリーニング方法において、DNAポリメラーゼに対する阻害活性を調べる方法は自体公知の方法を採用することができる。
(Characteristics of the compound of the present invention)
One of the inventors has confirmed that there is a correlation between DNA polymerase inhibitory activity, anti-inflammatory activity and anti-carcinogenic activity.
Accordingly, by examining the inhibitory activity against DNA polymerase using the compound of the present invention as a lead, it is possible to efficiently screen for candidate compounds for anti-cancer agents or anti-inflammatory agents. The present invention includes such a screening method. In this screening method, a method known per se can be adopted as a method for examining the inhibitory activity against DNA polymerase.
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated, this invention is not limited at all by these Examples.
（SF206の単離、精製及び構造決定）
東京都葛西臨海公園にて採取した流木に寄生したカビよりSF206を単離、精製した。そして、SF206の構造を決定した。詳細は、以下の通りである。
(Isolation, purification and structure determination of SF206)
SF206 was isolated and purified from molds infested with driftwood collected at Kasai Rinkai Park, Tokyo. And the structure of SF206 was determined. Details are as follows.
（１）菌株の単離
東京都葛西臨海公園にて採取した流木に寄生したカビをPDA培地（ポテトデキストロース寒天培地）で培養し、菌株を単離した。
(1) Isolation of strains Molds infested with driftwood collected at Kasai Rinkai Park, Tokyo were cultured in PDA medium (potato dextrose agar medium) to isolate the strain.
（２）SF206の精製
上記（１）で単離した菌株を１ L×４のPDB培地（ポテトデキストロース液体培地）を入れた４個の２Ｌ三角フラスコで２１日間、暗所で静置培養した。本菌株を培養した培養液はガーゼを用いて菌体を除去した。得られた濾液を塩化メチレン（CH2Cl2）で抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、粗抽出物（89.4 mg）を得た。この粗抽出物はシリカゲルを担体とし、展開溶媒としてクロロホルム-メタノール（100: 0→0：100）を用いたカラムクロマトグラフィーによって７つのフラクション（フラクション１〜７）に分画した。
次に、７つのフラクションの内のフラクション２を、シリカゲルを担体とし、展開溶媒としてヘキサン-酢酸エチル（8：1→1：6）を用いたカラムクロマトグラフィーによって２つのフラクション（フラクション２―１及びフラクション２−２）に分画した。
最後に、フラクション２―１から油状物質としてSF206を得た。
(2) Purification of SF206 The strain isolated in (1) above was statically cultured in the dark for 21 days in four 2 L Erlenmeyer flasks containing 1 L × 4 PDB medium (potato dextrose liquid medium). From the culture solution in which this strain was cultured, the cells were removed using gauze. The obtained filtrate was extracted with methylene chloride (CH 2 Cl 2 ), and the solvent was distilled off using a rotary evaporator to obtain a crude extract (89.4 mg). This crude extract was fractionated into seven fractions (fractions 1 to 7) by column chromatography using silica gel as a carrier and chloroform-methanol (100: 0 → 0: 100) as a developing solvent.
Next, fraction 2 of the 7 fractions was purified by column chromatography using silica gel as a carrier and hexane-ethyl acetate (8: 1 → 1: 6) as a developing solvent (fractions 2-1 and 1). Fractions were fractionated in 2-2).
Finally, SF206 was obtained as an oily substance from the fraction 2-1.
（３）SF206の構造決定
SF206は、HR-ESIMS、1H-NMR、13C-NMR、1H-1HCOSY、1H-1HNOESY、HMBC及びHMQCによって構造決定した。
図１には、SF206の構造並びに炭素番号を示す構造式を示す。
図２には、SF206の1H-1H COSY、HMBC並びに1H-1H NOESY相関を示した。
図３には、CDCl3で測定したSF206の1H-NMR並びに13C-NMRデータを示した。
また、SF206の諸性質及びスペクトルデータ（NMRデータは除く）は以下の通りである。油状; [α]D23 +14.9 (c 0.0925, CHCl3);HRESIMS m/z 314.1713 [M+Na]+ （calcd for314.1726）
SF206の構造決定の詳細の解析は、以下の通りである。
(3) Structure determination of SF206
The structure of SF206 was determined by HR-ESIMS, 1 H-NMR, 13 C-NMR, 1 H- 1 HCOSY, 1 H- 1 HNOESY, HMBC, and HMQC.
FIG. 1 shows the structure of SF206 and the structural formula showing the carbon number.
FIG. 2 shows the 1 H- 1 H COZY, HMBC, and 1 H- 1 H NOESY correlations of SF206.
FIG. 3 shows 1 H-NMR and 13 C-NMR data of SF206 measured with CDCl 3 .
Further, various properties and spectrum data (excluding NMR data) of SF206 are as follows. Oily; [α] D 23 +14.9 (c 0.0925, CHCl 3 ); HRESIMS m / z 314.1713 [M + Na] + (calcd for314.1726)
The detailed analysis of the structure determination of SF206 is as follows.
SF206はHR-ESIMSから分子式C17H25NO3を持つことが示された。C-1 （δ 175.2）、C-5（δ 166.2）の化学シフト値より、２つのアミド基の存在が示唆された。H-2及びH-3からC-1へのHMBC相関より、H-2はアミド基（C-1）に隣接していると決定した。1H-1H COSY実験において測定された1H-1H相関によって1位から4位のγ―ラクタムの部分構造を決定した。
H-6（δ 6.99）のオレフィニックプロトンからC-5へのHMBC相関より、アミド基と共役する二重結合の存在が示唆された。さらに、1H-1H COSY実験において測定された1H-1H相関と、17位のメチル基からC-9、C-10及びC-11へのHMBC相関によって、この二重結合はさらに２つの二重結合と共役すると決定した。さらに、1H-1H COSY実験において測定された1H-1H相関によって、16位のメチル基までのアルキル鎖の構造を決定した。C-12 （δ 68.7）は化学シフト値より、水酸基に隣接することが示唆された。
6位から11位の３つの二重結合の立体配置は、1H-1H結合定数及びNOESY相関より決定された。結合定数（J6-7=11.6 Hz）より、6位と7位の二重結合の立体をZと決定した。NOESY実験におけるH-8とH-17、H-9とH-11、及びH-12とH-17の相関と、結合定数（J8-9=15.6 Hz）より、8位から11位の二つの二重結合の立体をそれぞれEと決定した。
以上から、SF206を1-((2Z,4E,6E)-8-ヒドロキシ-6-メチルドデカ-2,4,6-トリエノイル)ピロリジン-2-オン｛1-((2Z,4E,6E)-8-hydroxy-6-methyldodeca-2,4,6-trienoyl)pyrrolidin-2-one｝であると決定した。
SF206 was shown by HR-ESIMS to have the molecular formula C 17 H 25 NO 3 . The chemical shift values of C-1 (δ 175.2) and C-5 (δ 166.2) suggested the presence of two amide groups. From the HMBC correlation from H-2 and H-3 to C-1, it was determined that H-2 is adjacent to the amide group (C-1). It was determined partial structure of 4-position of γ- lactam from position 1 by 1 H- 1 H correlation measured at 1 H- 1 H COZY experiments.
The HMBC correlation from the olefinic proton of H-6 (δ 6.99) to C-5 suggested the presence of a double bond conjugated to the amide group. Furthermore, this double bond is further enhanced by the 1 H- 1 H correlation measured in the 1 H- 1 H COZY experiment and the HMBC correlation from the methyl group at position 17 to C-9, C-10 and C-11. It was determined to be conjugated with two double bonds. Furthermore, the 1 H- 1 H correlation measured at 1 H- 1 H COZY experiments, they determined the structure of the alkyl chain to the methyl group of position 16. The chemical shift value of C-12 (δ 68.7) was suggested to be adjacent to the hydroxyl group.
Three configurations of the double bond from 6 of 11 positions were determined from the 1 H- 1 H coupling constants and NOESY correlation. From the binding constant (J 6-7 = 11.6 Hz), the double bond in 6th and 7th positions was determined as Z. From the correlation between H-8 and H-17, H-9 and H-11, and H-12 and H-17 in the NOESY experiment, and the coupling constant (J 8-9 = 15.6 Hz), The two double bond stereos were determined as E, respectively.
From the above, SF206 is converted to 1-((2Z, 4E, 6E) -8-hydroxy-6-methyldodeca-2,4,6-trienoyl) pyrrolidin-2-one {1-((2Z, 4E, 6E) -8 -hydroxy-6-methyldodeca-2,4,6-trienoyl) pyrrolidin-2-one}.
（DNAポリメラーゼ阻害活性の確認）
上記実施例１で得られたSF206のDNAポリメラーゼ群に対する阻害活性を以下の方法で測定した。なお、哺乳類のDNAポリメラーゼ（pol）分子種は１５種類が存在しており、アミノ酸配列の相同性や機能の類似性からA-, B-, X-, Y-の４つのファミリーに分類されている。各ポリメラーゼファミリーを代表して、哺乳類由来のDNAポリメラーゼα、β、γ、δ、ε、η、ι、κ、λ、μ、ターミナル・デオキシヌクレオチジル・トランスフェラーゼ（TdT）、魚類由来のDNAポリメラーゼδ、昆虫由来のDNAポリメラーゼα、δ、ε、植物由来のDNAポリメラーゼα、及び、原核生物由来のDNAポリメラーゼ（大腸菌pol I、T4 pol、Taq pol）について試験を行った。
(Confirmation of DNA polymerase inhibitory activity)
The inhibitory activity of SF206 obtained in Example 1 above on the DNA polymerase group was measured by the following method. There are 15 types of mammalian DNA polymerase (pol) molecular species, which are classified into four families, A-, B-, X-, and Y-, based on their amino acid sequence homology and functional similarity. Yes. On behalf of each polymerase family, mammalian-derived DNA polymerases α, β, γ, δ, ε, η, ι, κ, λ, μ, terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT), fish-derived DNA polymerase δ Insect-derived DNA polymerases α, δ, ε, plant-derived DNA polymerase α, and prokaryotic DNA polymerases (E. coli pol I, T4 pol, Taq pol) were tested.
（DNAポリメラーゼ阻害活性の測定方法）
DNAポリメラーゼαは、仔牛の胸腺から常法により抽出し、抗体カラムで精製した標品を使用した。DNAポリメラーゼβは、ラット由来の該当遺伝子を、DNAポリメラーゼγ、η、κ、μ、λは、ヒト由来の該当遺伝子を、DNAポリメラーゼιは、マウス由来の該当遺伝子を、それぞれ通常の遺伝子組み換え法により大腸菌に組み込み、生産させた標品を使用した。DNAポリメラーゼδ、εは、ヒト癌細胞抽出液から抗体カラムを使用して精製した標品を使用した。TdTは仔牛由来の該当遺伝子を、通常の遺伝子組み換え法により大腸菌に組み込み、生産させた試薬（製品コード：2230A）をタカラバイオ（株）から購入して使用した。
魚DNAポリメラーゼδおよび植物DNAポリメラーゼαは、それぞれサクラマス精巣およびカリフラワーの花序組織から常法により抽出精製した標品を使用した。昆虫DNAポリメラーゼα、δ、εは、ショウジョウバエ初期胚の抽出液から抗体カラムを使用して精製した標品を使用した。原核生物DNAポリメラーゼ群は、タカラバイオ（株）から購入して（大腸菌DNAポリメラーゼIの製品コード：2130A、T4 DNAポリメラーゼの製品コード：2040A、Taq DNAポリメラーゼの製品コード：RR001A）使用した。
(Method for measuring DNA polymerase inhibitory activity)
DNA polymerase α was extracted from calf thymus by a conventional method and purified using an antibody column. DNA polymerase β is the relevant gene from rat, DNA polymerase γ, η, κ, μ, λ is the relevant gene from human, and DNA polymerase ι is the relevant gene from mouse. The preparations incorporated into Escherichia coli and produced were used. As DNA polymerases δ and ε, preparations purified from human cancer cell extracts using an antibody column were used. TdT used a calf-derived reagent (product code: 2230A) purchased from Takara Bio Co., Ltd. by incorporating it into Escherichia coli by a conventional genetic recombination method.
For fish DNA polymerase δ and plant DNA polymerase α, preparations extracted and purified from inflorescence tissues of cherry salmon testis and cauliflower, respectively, were used. For insect DNA polymerases α, δ, and ε, preparations purified from an extract of Drosophila early embryo using an antibody column were used. Prokaryotic DNA polymerase groups were purchased from Takara Bio Inc. (product code of E. coli DNA polymerase I: 2130A, product code of T4 DNA polymerase: 2040A, product code of Taq DNA polymerase: RR001A).
これらのDNAポリメラーゼに対するSF206の阻害活性の測定には、一般的なDNAポリメラーゼ反応系（日本生化学会編、新生化学実験講座２、核酸IV、東京化学同人、63〜66頁）を用いた。すなわち、放射性同位元素で標識した[3H]-TTPを含む系においてDNA合成反応を行い、鋳型DNA [poly(dA)/oligo(dT)18]へ重合された放射比活性を生成物（合成DNA鎖）量の指標とするものである。 To measure the inhibitory activity of SF206 against these DNA polymerases, a general DNA polymerase reaction system (edited by the Japanese Biochemical Society, Shinsei Chemistry Laboratory 2, Nucleic Acid IV, Tokyo Kagaku Dojin, pages 63-66) was used. In other words, a DNA synthesis reaction is carried out in a system containing [ 3 H] -TTP labeled with a radioisotope, and the specific activity of radioactivity polymerized into the template DNA [poly (dA) / oligo (dT) 18 ] is obtained as a product (synthesis DNA strand) is an index of the amount.
阻害率は、(ａ)コントロールでの合成DNA量、(ｂ) 被検物質存在下での合成DNA量について、
ｂ / ａ × 100 = DNAポリメラーゼ残存活性（％）
として評価した。なお、得られたデータは３回の測定値の平均値である。
The inhibition rate is (a) the amount of synthetic DNA in the control, (b) the amount of synthetic DNA in the presence of the test substance.
b / a × 100 = DNA polymerase residual activity (%)
As evaluated. The obtained data is an average value of three measurements.
（DNAポリメラーゼ阻害活性の測定結果）
DNAポリメラーゼ阻害活性の測定結果を図４に示す。図４の結果から明らかなように、SF206は、DNA修復・組換え型（X-ファミリー）のDNAポリメラーゼβのDNA合成活性を選択的に阻害した。なお、50％阻害濃度は46.5μMであった。
100μMで50％以上の阻害活性を有する化合物はDNAポリメラーゼ阻害剤として有効であるので、SF206はDNAポリメラーゼβ阻害活性があることを確認した。
また、SF206は、その他の哺乳類pol分子種１０種類、すなわちDNA複製型のB-ファミリーpolα，δ，ε、ミトコンドリアDNA合成を担うA-ファミリーpolγ、DNA修復・組換え型のX-ファミリーpolλ，μ，TdT（Terminal deoxynucleotidyl transferase）、DNA修復型のpolη，ι，κを阻害しなかった。
以上により、本発明の化合物がDNAポリメラーゼβ阻害活性を持つことを確認した。
(Measurement result of DNA polymerase inhibitory activity)
The measurement result of DNA polymerase inhibitory activity is shown in FIG. As is apparent from the results of FIG. 4, SF206 selectively inhibited the DNA synthesis activity of DNA repair / recombinant (X-family) DNA polymerase β. The 50% inhibitory concentration was 46.5 μM.
Since a compound having an inhibitory activity of 50% or more at 100 μM is effective as a DNA polymerase inhibitor, it was confirmed that SF206 has a DNA polymerase β inhibitory activity.
SF206 is composed of 10 other mammalian pol molecular species, namely, DNA-replicating B-family polα, δ, ε, A-family polγ responsible for mitochondrial DNA synthesis, DNA repair / recombinant X-family polλ, It did not inhibit μ, TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase), or DNA repair type polη, ι, κ.
From the above, it was confirmed that the compound of the present invention has DNA polymerase β inhibitory activity.
DNAポリメラーゼは、癌細胞のような細胞分裂が盛んな細胞や組織に対して酵素活性が高い。従って、SF206は抗癌剤として利用できる。
さらに、X-ファミリーのDNAポリメラーゼはDNA修復・組換えを担っているため、癌組織に放射線や化学物質でDNAに傷を生じさせながら、これらの化合物を投与することにより、癌細胞を死滅させることができる。すなわち、本発明の化合物による癌の放射線治療や化学療法への併用効果が期待できる。
より詳しくは、DNA複製型のDNAポリメラーゼα、δ、εも同時に阻害してしまうと、正常細胞の増殖に悪影響を与えるという副作用の問題がある。しかし、DNAポリメラーゼβは、他のポリメラーゼとは異なり、放射線等でDNAに損傷を与えたときに高発現・高活性となる。よって、DNAポリメラーゼβを選択的に阻害できる化合物は、がんの放射線治療の併用効果が期待できる。
DNA polymerase has a high enzymatic activity against cells and tissues with high cell division such as cancer cells. Therefore, SF206 can be used as an anticancer agent.
In addition, since the X-family DNA polymerases are responsible for DNA repair and recombination, cancer cells are killed by administering these compounds to cancer tissues while causing damage to the DNA with radiation or chemicals. be able to. That is, it can be expected that the compound of the present invention will be used in combination with radiotherapy or chemotherapy for cancer.
More specifically, if the DNA replication α polymerases δ, ε are also inhibited at the same time, there is a problem of side effects that adversely affect the growth of normal cells. However, unlike other polymerases, DNA polymerase β is highly expressed and highly active when DNA is damaged by radiation or the like. Therefore, a compound that can selectively inhibit DNA polymerase β can be expected to have a combined effect of cancer radiotherapy.
（DNA代謝系酵素抑制活性の確認）
上記実施例１で得られたSF206のDNA代謝系酵素抑制活性を以下の方法で測定した。
(Confirmation of DNA metabolic enzyme inhibitory activity)
The DNA metabolic enzyme inhibitory activity of SF206 obtained in Example 1 was measured by the following method.
（DNA代謝系酵素抑制活性の測定）
仔牛プライマーゼは、精製した子牛DNAポリメラーゼαを使用して、文献[「Inhibition ofDNA primase by sphingosine and its analogues parallels with their growthsuppression of cultured human leukemic cells」、Tamiya-KoizumiK.他、Biochem. Mol. Biol. Int.、41巻、1179–1189頁（1997）]に記載されているプライマーゼ活性測定法を用いた。
HIV逆転写酵素は、Worthington Biochemical Corp.（Freehold, NJ, USA）から購入して使用して、DNAポリメラーゼ活性で使用する鋳型DNAの代わりに合成RNAであるpoly(rA)/oligo(dT)18を用いて、重合された放射比活性を生成物（合成DNA鎖）量の指標とした。
ヒト テロメラーゼは、ヒト子宮癌（HeLa）細胞抽出液を使用して、文献[「Inhibition of telomerase by linear-chainfatty acids: A structural analysis」、Oda M.他、Biochem. J.、367巻、329-334頁（2002）]に記載されているテロメラーゼ活性測定法を用いた。
T7 RNAポリメラーゼは、タカラバイオ（株）から製品コード：2540Aを購入して使用して、文献[「Inhibitory effects of 9-β-D-xylofuranosyladenine 5'-triphosphate on DNA-dependent RNApolymerase I and II from cherry salmon (Oncorhynchusmasou)」、Nakayama C.他、J.Biochem. (Tokyo)、97巻、1385-1389頁（1985）]に記載されているRNAポリメラーゼ活性測定法を用いた。
マウスIMPデヒドロゲナーゼ(タイプII) は、マウス由来の該当遺伝子を通常の遺伝子組み換え法により大腸菌に組み込み、生産させた標品を使用して、文献[「Inhibitoryaction of polyunsaturated fatty acids on IMP dehydrogenase」、Mizushina Y.他、Biochimie、89巻、581-590頁（2007）]に記載されているIMPデヒドロゲナーゼ活性測定法を用いた。
ヒトDNAトポイソメラーゼIとヒトDNAトポイソメラーゼIIは、TopoGen, Inc.（Columbus, OH, USA）から購入して使用して、文献[「Inhibitoryeffects of cholesterol derivatives on DNA polymerase and topoisomeraseactivities, and human cancer cell growth」、Ishimaru C.他、Lipids、43巻、373-382頁（2008）]に記載されているDNAトポイソメラーゼIとIIの活性測定法を用いた。
T4ポリヌクレオチドキナーゼは、タカラバイオ（株）から製品コード：2021Sを購入して使用して、文献[「Uhlenbeck, O.C. Isolation andcharacterization of two mutant forms of T4 polynucleotide kinase」、Soltis D.A.他、J. Biol. Chem.、257巻、11332-11339頁（1982）]に記載されているRNAポリメラーゼ活性測定法を用いた。
牛DNA分解酵素Iは、タカラバイオ（株）から製品コード：2270Aを購入して使用して、文献[「An endo-exonuclease from meiotic tissues of the basidiomyceteCoprinus cinereus: Its purification and characterization」、Lu B.C.他、J. Biol. Chem.、226巻、21060-21066頁（1991）]に記載されているRNAポリメラーゼ活性測定法を用いた。
(Measurement of DNA metabolic enzyme inhibitory activity)
Calf primase can be obtained using purified calf DNA polymerase α, and the literature ["Inhibition of DNA primase by sphingosine and its analogues parallels with their growthsuppression of cultured human leukemic cells", Tamiya-KoizumiK. Et al., Biochem. Mol. Int., 41, 1179 – p. 1189 (1997)] was used.
HIV reverse transcriptase is purchased from Worthington Biochemical Corp. (Freehold, NJ, USA) and used in place of the template DNA used for DNA polymerase activity, poly (rA) / oligo (dT) 18 Was used as an indicator of the amount of product (synthetic DNA strand).
Human telomerase is extracted from human uterine cancer (HeLa) cell extract using literature [“Inhibition of telomerase by linear-chain fatty acids: A structural analysis”, Oda M. et al., Biochem. J., 367, 329- 334 (2002)] was used.
T7 RNA polymerase is purchased from Takara Bio Co., Ltd., using the product code: 2540A. Salmon (Oncorhynchusmasou) ", Nakayama C. et al., J. Biochem. (Tokyo), Vol. 97, pp. 1385-1389 (1985)] was used.
Mouse IMP dehydrogenase (type II) is produced by incorporating a mouse-derived gene into Escherichia coli by a conventional genetic recombination method, and using the produced sample [“Inhibitory action of polyunsaturated fatty acids on IMP dehydrogenase”, Mizushina Y Et al., Biochimie, 89, 581-590 (2007)], was used.
Human DNA topoisomerase I and human DNA topoisomerase II are purchased from TopoGen, Inc. (Columbus, OH, USA) and used in literature [“Inhibitory effects of cholesterol derivatives on DNA polymerase and topoisomerase activities, and human cancer cell growth” The activity measurement method of DNA topoisomerase I and II described in Ishimaru C. et al., Lipids, 43, 373-382 (2008)] was used.
T4 polynucleotide kinase is purchased from Takara Bio Co., Ltd. under the product code: 2021S and used in the literature ["Uhlenbeck, OC Isolation and characterization of two mutant forms of T4 polynucleotide kinase", Soltis DA et al., J. Biol. Chem., 257, 11332-11339 (1982)] was used.
Bovine DNA-degrading enzyme I was purchased from Takara Bio Co., Ltd. using the product code: 2270A, and the literature [“An endo-exonuclease from meiotic tissues of the basidiomycete Coprinus cinereus: Its purification and characterization”, Lu BC et al., J. Biol. Chem., 226, 21060-21066 (1991)] was used.
（DNA代謝系酵素抑制活性の測定方法）
DNA代謝系酵素抑制活性の測定方法は、実施例２と同様な方法で行った。
(Measurement method of DNA metabolic enzyme inhibitory activity)
The method for measuring the enzyme activity of inhibiting DNA metabolic system was performed in the same manner as in Example 2.
（DNA代謝系酵素抑制活性の測定結果）
DNA代謝系酵素抑制活性の測定結果を図５に示す。図５の結果から明らかなように、SF206は、各DNA代謝系酵素抑制活性を有さないことを確認した。
DNA代謝系酵素は、癌細胞だけでなく正常細胞にも恒常的に存在している。よって、DNA代謝系酵素が抑制されれば、癌細胞のDNA複製だけでなく、正常細胞のDNA複製にも悪影響を与える。従って、DNAポリメラーゼ阻害活性を有しかつDNA代謝系酵素抑制活性を有しない化合物であるSF213は、副作用がない抗癌剤として期待できる。
(Measurement result of DNA metabolic enzyme inhibitory activity)
FIG. 5 shows the measurement results of the DNA metabolic enzyme inhibitory activity. As is clear from the results of FIG. 5, it was confirmed that SF206 did not have the activity of inhibiting each DNA metabolic enzyme.
DNA metabolic enzymes are constantly present not only in cancer cells but also in normal cells. Therefore, if a DNA metabolic enzyme is suppressed, not only DNA replication of cancer cells but also DNA replication of normal cells is adversely affected. Therefore, SF213, which is a compound having DNA polymerase inhibitory activity and not having DNA metabolic enzyme inhibitory activity, can be expected as an anticancer agent having no side effects.
新規なDNAポリメラーゼ阻害剤を提供することができる。 Novel DNA polymerase inhibitors can be provided.
Claims (6)
The compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The compound according to claim 1, wherein R is H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
A DNA polymerase inhibitor comprising the compound according to claim 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
The DNA polymerase inhibitor according to claim 4, wherein the DNA polymerase is DNA polymerase β.
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