JP2013166706A - PURIFICATION METHOD OF PHENYLHYDRAZINE-β-CARBOXYLATE COMPOUND - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式（Ｉ） The present invention relates to a compound of formula (I)
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又はカルボキシアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で示されるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物〔以下、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）ということがある〕の精製方法に関する。
Wherein R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an aralkyl group, an aryloxy group, an aralkyloxy group or a carboxyalkyl group, and R 2 represents a carbon Represents an alkyl group of formulas 1 to 4.)
And a purification method of the phenylhydrazine-β-carboxylate compound represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I)).
フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）は、医農薬の製造中間体として有用であることが知られている。フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）は、例えば、フェニルヒドラジン化合物をハロゲン化炭酸アルキルと反応させることにより製造されることが知られており、得られるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）は、種々の不純物を含有している。フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物の精製方法として、例えば、特許文献１には、該粗製物を水で洗浄する方法が記載されている。 The phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) is known to be useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals. The phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) is known to be produced, for example, by reacting a phenylhydrazine compound with an alkyl halide carbonate, and the resulting phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I ) Contains various impurities. As a method for purifying a crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I), for example, Patent Document 1 describes a method of washing the crude product with water.
しかしながら、上記従来の方法では、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物に含まれる不純物を必ずしも十分に除去することができないという問題があった。 However, the conventional method has a problem that impurities contained in the crude product of the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) cannot always be sufficiently removed.
そこで、本発明の目的は、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）のロスを抑えつつ、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物に含まれる不純物を効率的に分離、除去し、不純物の少ないフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の精製物が得られる精製方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to efficiently separate and remove impurities contained in the crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) while suppressing loss of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I). And providing a purification method by which a purified product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) with less impurities can be obtained.
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意研究した結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の構成からなる。 As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned problems, the present inventors have completed the present invention. That is, this invention consists of the following structures.
（１）式（Ｉ） (1) Formula (I)
で示されるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物の粗製物を、酸の存在下に水及び水と分液可能な有機溶媒と混合した後、式（Ｉ）で示されるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物を含む油層と水層とに分離することを特徴とする式（Ｉ）で示されるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物の精製方法。
（２）前記粗製物が、式（ＩＩ）
After mixing a crude product of the phenylhydrazine-β-carboxylate compound represented by formula (I) with water and an organic solvent that can be separated from water, the phenylhydrazine-β-carboxylate represented by the formula (I) A method for purifying a phenylhydrazine-β-carboxylate compound represented by the formula (I), which is separated into an oil layer containing a compound and an aqueous layer.
(2) The crude product has the formula (II)
で示されるフェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物を含有する前記（１）に記載の精製方法。
（３）前記粗製物が、式（ＩＩＩ）
The purification method according to (1) above, which comprises a phenylhydrazine-α-carboxylate compound represented by the formula:
(3) The crude product has the formula (III)
で示されるフェニルヒドラジン化合物と、式（ＩＶ）
A phenylhydrazine compound represented by formula (IV)
で示されるハロゲン化炭酸アルキル又は式（Ｖ）
Or an alkyl halide represented by the formula (V)
で示されるジアルキルジカーボネートとを反応させて得られるものである前記（１）又は（２）に記載の精製方法。
（４）前記混合を３０〜９０℃で行う前記（１）〜（３）のいずれかに記載の精製方法。
（５）前記酸が無機酸である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の精製方法。
（６）式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）におけるＲ１がアルコキシ基である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の精製方法。
（７）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）におけるＲ２がメチル基である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の精製方法。
The purification method according to the above (1) or (2), which is obtained by reacting with a dialkyl dicarbonate represented by formula (1).
(4) The purification method according to any one of (1) to (3), wherein the mixing is performed at 30 to 90 ° C.
(5) The purification method according to any one of (1) to (4), wherein the acid is an inorganic acid.
(6) The purification method according to any one of (1) to (5), wherein R 1 in formulas (I), (II), and (III) is an alkoxy group.
(7) The purification method according to any one of (1) to (6), wherein R 2 in formulas (I), (II), (IV), and (V) is a methyl group.
本発明によれば、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）のロスを抑えつつ、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物に含まれる不純物を効率的に分離、除去し、不純物の少ないフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の精製物を得ることができる。 According to the present invention, while suppressing loss of the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I), impurities contained in the crude product of the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) are efficiently separated and removed, A purified product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) with less impurities can be obtained.
本発明において、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）は、式（Ｉ） In the present invention, the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) has the formula (I)
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基又はカルボキシアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で示される化合物である。
(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an aralkyloxy group, an aryloxy group or a carboxyalkyl group, and R 2 represents a carbon number of 1 to 4 represents an alkyl group.)
It is a compound shown by these.
式（Ｉ）中のＲ１において、アルキル基としては、炭素数が１〜６のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、炭素数が３〜６のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。アルケニル基としては、炭素数が２〜６のアルケニル基が好ましく、例えば、ビニル基、アリル基、２−メチルアリル基、イソプロペニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基等が挙げられる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリフェニルエチル基、（１−ナフチル）メチル基、（２−ナフチル）メチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、炭素数が１〜６のアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基、トリル基、キシリル基等が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が挙げられる。アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。カルボキシアルキル基としては、例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基等が挙げられる。中でも、Ｒ１がアルコキシ基であるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）を対象とする場合に本発明の方法は有利に採用される。アルコキシ基の中でも、メトキシ基が好ましい。 In R 1 in formula (I), the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and s-butyl. Group, t-butyl group, pentyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, hexyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group and the like. The cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. The alkenyl group is preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl group, allyl group, 2-methylallyl group, isopropenyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3 -Butenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 3-methyl-1-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl- Examples include 2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group, 2-methyl-2-pentenyl group, 3-methyl-2-pentenyl group and the like. Examples of the aralkyl group include benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, benzhydryl group, trityl group, triphenylethyl group, (1-naphthyl) methyl group, (2-naphthyl) methyl group and the like. The alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. For example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, an s-butoxy group, a t-butoxy group, or a pentyloxy group. And hexyloxy group. Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthranyl group, a phenanthryl group, a tolyl group, and a xylyl group. Examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group and a phenethyloxy group. Examples of the aryloxy group include a phenyloxy group and a naphthyloxy group. Examples of the carboxyalkyl group include a carboxymethyl group, a 1-carboxyethyl group, a 2-carboxyethyl group, and the like. Among these, the method of the present invention is advantageously employed when the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) in which R 1 is an alkoxy group is the target. Of the alkoxy groups, a methoxy group is preferred.
式（Ｉ）中のＲ２において、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。中でも、Ｒ２がメチル基であるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）を対象とする場合に本発明の方法は有利に採用される。 In R 2 in formula (I), examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a s-butyl group, and a t-butyl group. It is done. Among these, the method of the present invention is advantageously employed when the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) in which R 2 is a methyl group is used.
本発明の精製方法に付するフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物には、その調製方法によって、種々の不純物が含まれる。不純物としては、例えば、式（ＩＩ） The crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) subjected to the purification method of the present invention contains various impurities depending on the preparation method. As the impurity, for example, the formula (II)
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ前記と同じ意味を表す。）
で示されるフェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物〔以下、フェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物（ＩＩ）ということがある〕等が挙げられる。本発明において、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物にフェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物（ＩＩ）が含まれる場合、該粗製物としては、フェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物（ＩＩ）の含有量が、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）１００重量部に対して、０．１〜１０重量部のものが好ましい。
(In the formula, R 1 and R 2 each have the same meaning as described above.)
And a phenylhydrazine-α-carboxylate compound represented by the formula [hereinafter sometimes referred to as phenylhydrazine-α-carboxylate compound (II)]. In the present invention, when phenyl hydrazine-α-carboxylate compound (II) is contained in the crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I), the crude product includes phenyl hydrazine-α-carboxylate compound ( The content of II) is preferably 0.1 to 10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I).
フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物の調製方法は、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）を主成分とするものであれば特に限定されないが、例えば、式（ＩＩＩ） The method for preparing the crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) is not particularly limited as long as it is mainly composed of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I). For example, formula (III)
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
で示されるフェニルヒドラジン化合物〔以下、フェニルヒドラジン化合物（ＩＩＩ）ということがある〕と、式（ＩＶ）
(Wherein R 1 represents the same meaning as described above.)
A phenylhydrazine compound represented by formula (hereinafter sometimes referred to as phenylhydrazine compound (III)), and a formula (IV)
（式中、Ｒ２は、前記と同じ意味を表し、Ｙは、ハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲン化炭酸アルキル〔以下、ハロゲン化炭酸アルキル（ＩＶ）ということがある〕又は式（Ｖ）
(Wherein R 2 represents the same meaning as described above, and Y represents a halogen atom.)
Or a halogenated alkyl carbonate represented by the formula (V)
（式中、Ｒ２は、前記と同じ意味を表す。）
で示されるジアルキルジカーボネート〔以下、ジアルキルジカーボネート（Ｖ）ということがある〕とを反応させる方法が挙げられる。前記反応は、通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に行われる。前記反応により、副生物としてフェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物（ＩＩ）が生成し得るため、かかる調製方法により得られるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物には、フェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物（ＩＩ）が含まれ得る。
(Wherein R 2 represents the same meaning as described above.)
And a method of reacting with a dialkyl dicarbonate represented by formula (hereinafter sometimes referred to as dialkyl dicarbonate (V)). The reaction is usually performed in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate. Since the above reaction can produce a phenylhydrazine-α-carboxylate compound (II) as a by-product, the crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) obtained by such a preparation method includes phenylhydrazine- An α-carboxylate compound (II) may be included.
式（ＩＶ）中、Ｙで示されるハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素が挙げられる。 In formula (IV), examples of the halogen atom represented by Y include chlorine, fluorine, bromine and iodine.
ハロゲン化炭酸アルキル（ＩＶ）としては、クロロ炭酸アルキル、ブロモ炭酸アルキル、ヨード炭酸アルキルが挙げられ、中でも、クロロ炭酸アルキルが好ましい。クロロ炭酸アルキルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ｓ−ブチル、クロロ炭酸ｔ−ブチルが挙げられる。ブロモ炭酸アルキルとしては、ブロモ炭酸メチル、ブロモ炭酸エチル、ブロモ炭酸プロピル、ブロモ炭酸イソプロピル、ブロモ炭酸ブチル、ブロモ炭酸イソブチル、ブロモ炭酸ｓ−ブチル、ブロモ炭酸ｔ−ブチルが挙げられる。ヨード炭酸アルキルとしては、ヨード炭酸メチル、ヨード炭酸エチル、ヨード炭酸プロピル、ヨード炭酸イソプロピル、ヨード炭酸ブチル、ヨード炭酸イソブチル、ヨード炭酸ｓ−ブチル、ヨード炭酸ｔ−ブチルが挙げられる。 Examples of the halogenated alkyl carbonate (IV) include alkyl chlorocarbonate, alkyl bromocarbonate, and alkyl iodocarbonate. Of these, alkyl chlorocarbonate is preferable. Examples of the alkyl chlorocarbonate include methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, propyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate, butyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, s-butyl chlorocarbonate, and t-butyl chlorocarbonate. Examples of the alkyl bromocarbonate include methyl bromocarbonate, ethyl bromocarbonate, propyl bromocarbonate, isopropyl bromocarbonate, butyl bromocarbonate, isobutyl bromocarbonate, s-butyl bromocarbonate, and t-butyl bromocarbonate. Examples of the alkyl iodo carbonate include methyl iodo carbonate, ethyl iodo carbonate, propyl iodo carbonate, isopropyl iodo carbonate, butyl iodo carbonate, isobutyl iodo carbonate, s-butyl iodo carbonate, and t-butyl iodo carbonate.
ジアルキルジカーボネート（Ｖ）としては、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジメチルジカーボネート等が挙げられる。 Examples of the dialkyl dicarbonate (V) include di-t-butyl dicarbonate and dimethyl dicarbonate.
本発明においては、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物を、酸の存在下に水及び水と分液可能な有機溶媒と混合する。 In the present invention, the crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) is mixed with water and an organic solvent that can be separated from water in the presence of an acid.
前記酸としては、無機酸、有機酸が挙げられ、中でも、フェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物（ＩＩ）を効率的に除去できる点で、無機酸が好ましい。無機酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、リン酸、硝酸等が挙げられる。無機酸の中でも、塩化水素、硫酸が好ましい。有機酸としては、カルボン酸、スルホン酸等が挙げられる。カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、アクリル酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族モノカルボン酸；蓚酸、琥珀酸、アジピン酸等の脂肪族ポリカルボン酸；フェニル酢酸、安息香酸、桂皮酸、チオフェンカルボン酸等の芳香族モノカルボン酸；フタル酸等の芳香族ポリカルボン酸；等が挙げられる。スルホン酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。有機酸の中でも、脂肪族モノカルボン酸が好ましく、その中でも、酢酸が好ましい。 Examples of the acid include inorganic acids and organic acids, and among them, inorganic acids are preferable in that the phenylhydrazine-α-carboxylate compound (II) can be efficiently removed. Examples of the inorganic acid include hydrogen chloride, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid and the like. Of the inorganic acids, hydrogen chloride and sulfuric acid are preferred. Examples of the organic acid include carboxylic acid and sulfonic acid. Examples of carboxylic acids include aliphatic monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, octanoic acid, acrylic acid, trichloroacetic acid, and trifluoroacetic acid; aliphatic polycarboxylic acids such as oxalic acid, succinic acid, and adipic acid; phenylacetic acid, And aromatic monocarboxylic acids such as benzoic acid, cinnamic acid and thiophenecarboxylic acid; aromatic polycarboxylic acids such as phthalic acid; and the like. Examples of the sulfonic acid include methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. Among organic acids, aliphatic monocarboxylic acids are preferable, and acetic acid is preferable among them.
前記酸の使用量は、フェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物（ＩＩ）を効率的に除去できる点で、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）１モルに対して、０．０１〜１．０モルが好ましく、０．０５〜０．５モルがより好ましい。 The amount of the acid used is 0.01 to 1. with respect to 1 mol of the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) in that the phenylhydrazine-α-carboxylate compound (II) can be efficiently removed. 0 mol is preferable, and 0.05 to 0.5 mol is more preferable.
前記混合において、水の使用量は、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）１００重量部に対して、１０〜１０００重量部が好ましい。 In the mixing, the amount of water used is preferably 10 to 1000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I).
前記混合において、水と分液可能な有機溶媒としては、水と分液可能であり、かつフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエチレン、１，１，２，２−テトラクロロエチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；ベンゾニトリル等のニトリル；ニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、安息香酸エチル等のエステル化合物；ｎ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、２−エチルヘキサノール、ｎ−ドデカノール等の炭素数４〜１２の脂肪族アルコール；等が挙げられ、必要に応じてこれらの２種以上を用いることもできる。中でも、芳香族炭化水素が好ましく、その中でもトルエンの使用が好ましい。 In the mixing, the organic solvent that can be separated from water is not particularly limited as long as it can be separated from water and dissolves the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I). , Ketones such as methyl isobutyl ketone; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and octane; alicyclic hydrocarbons such as cyclopentane, cyclohexane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl Ethers, ethers such as cyclopentyl methyl ether; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1,1,2-trichloroethylene, 1,1,2,2-tetrachloroethylene, chlorobenzene, o-di Halo such as chlorobenzene Hydrocarbons; Nitriles such as benzonitrile; Nitro compounds such as nitrobenzene; Ester compounds such as ethyl acetate, isopropyl acetate and ethyl benzoate; Carbons such as n-butanol, n-hexanol, 2-ethylhexanol, and n-dodecanol. The aliphatic alcohol of several 4-12; etc. are mentioned, These 2 or more types can also be used as needed. Of these, aromatic hydrocarbons are preferred, and among these, use of toluene is preferred.
前記混合において、水と分液可能な有機溶媒の使用量は、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）１００重量部に対して、１０〜１００００重量部が好ましく、５０〜５０００重量部がより好ましい。 In the mixing, the amount of the organic solvent that can be separated from water is preferably 10 to 10,000 parts by weight and more preferably 50 to 5000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I). preferable.
前記混合において、その混合温度は、フェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物（ＩＩ）を効率的に除去できる点で、１０〜１００℃が好ましく、３０〜９０℃がより好ましく、５０〜７０℃がさらに好ましい。混合時間は適宜設定される。混合方法としては、（Ａ）水と分液可能な有機溶媒と、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物との混合溶液を、酸性水溶液と混合する方法、（Ｂ）水と分液可能な有機溶媒と、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物との混合溶液を、水と混合した後、酸を添加して混合する方法、（Ｃ）水と分液可能な有機溶媒と、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物との混合溶液を、混合処理装置内に酸性水溶液と併注しながら混合する方法、（Ｄ）フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物と、水と分液可能な有機溶媒と、酸性水溶液とをそれぞれ任意の順序で混合する方法、（Ｅ）フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の粗製物と、水と分液可能な有機溶媒と、水と、酸とをそれぞれ任意の順序で混合する方法等が挙げられるが、前記（Ａ）の方法が好ましい。酸性水溶液を使用する場合、該酸性水溶液における酸の含有量は、１〜３０重量％が好ましく、より好ましくは２〜２０重量％である。前記混合は、通常、常圧付近で実施されるが、必要に応じて加圧下で行ってもよい。前記混合は、連続式、半回分式、回分式のいずれにおいても行うことができる。 In the mixing, the mixing temperature is preferably 10 to 100 ° C, more preferably 30 to 90 ° C, and further preferably 50 to 70 ° C in that the phenylhydrazine-α-carboxylate compound (II) can be efficiently removed. preferable. The mixing time is appropriately set. As a mixing method, (A) a method of mixing a mixed solution of water and an organic solvent capable of liquid separation and a crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) with an acidic aqueous solution, (B) water and A method in which a mixed solution of an organic solvent capable of liquid separation and a crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) is mixed with water and then mixed by adding an acid; (C) water and liquid separation A method in which a mixed solution of a possible organic solvent and a crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) is mixed with an acidic aqueous solution in a mixing apparatus, (D) phenylhydrazine-β- A method of mixing a crude product of a carboxylate compound (I), water, an organic solvent that can be separated, and an acidic aqueous solution in any order, (E) a crude product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) Although the method of mixing a product, the organic solvent which can be liquid-separated, water, and an acid in each order is mentioned, the method of said (A) is preferable. In the case of using an acidic aqueous solution, the acid content in the acidic aqueous solution is preferably 1 to 30% by weight, more preferably 2 to 20% by weight. The mixing is usually performed near normal pressure, but may be performed under pressure as necessary. The mixing can be performed in any of continuous, semi-batch, and batch methods.
本発明においては、前記混合の後、フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）を含む油層と水層とに分離する。該分離により、有機溶媒溶液としてフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の精製物を回収することができる。油水分離の際の温度は、フェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物（ＩＩ）を効率的に除去できる点で、１０〜１００℃が好ましく、３０〜９０℃がより好ましく、５０〜７０℃がさらに好ましい。油水分離は、回分式で行う場合、通常、静置することで行うことができるが、必要に応じて、遠心分離により行ってもよい。 In this invention, after the said mixing, it isolate | separates into the oil layer and water layer containing a phenylhydrazine- (beta) -carboxylate compound (I). By this separation, a purified product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) can be recovered as an organic solvent solution. The temperature at the time of oil-water separation is preferably 10 to 100 ° C, more preferably 30 to 90 ° C, and further preferably 50 to 70 ° C in that the phenylhydrazine-α-carboxylate compound (II) can be efficiently removed. . Oil-water separation can be performed by standing still, when performing batch-wise, but may be performed by centrifugation if necessary.
油水分離後に得られるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）を含む油層においては、油水分離後に水層を除去することにより、有機溶媒溶液としてフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の精製物を回収してもよいし、油水分離後に水層を除去した後、さらに晶析、濃縮、蒸留、クロマトグラフィー等の操作を施すことによりフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）の精製物を回収してもよい。また、水層を除去した後に得られる油層に対して、水及び酸を混合後、油水分離を行い、次いで水層を除去する一連の処理をさらに１回以上繰り返してもよい。加えて、該一連の処理の前及び／又は後に水洗浄を行ってもよい。混合や水洗により不溶物が生じたときには、濾過して除去するのがよい。 In the oil layer containing the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) obtained after the oil-water separation, the aqueous layer is removed after the oil-water separation to purify the phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) as an organic solvent solution. The product may be recovered, or after the water layer is removed after oil-water separation, the product is further purified by crystallization, concentration, distillation, chromatography, etc. to obtain a purified product of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) May be recovered. Further, the oil layer obtained after removing the water layer may be mixed with water and an acid, followed by oil-water separation, and then a series of treatments for removing the water layer may be repeated one more times. In addition, water washing may be performed before and / or after the series of treatments. When insoluble matter is generated by mixing or washing with water, it is better to remove by filtration.
分離された水層に回収可能な不純物としては、フェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物（ＩＩ）等が挙げられる。分離された水層には、酸が含まれ得るが、該水層は、適宜精製して、水又は酸性水溶液として前記混合にリサイクルすることができる。さらに、該水層に微量のフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）が含まれる場合には、該水層を水と分液可能な有機溶媒と混合し、油水分離することによりフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）を含む油層を回収してもよい。回収された油層においては、該油層に必要に応じて晶析、濃縮、蒸留、クロマトグラフィー等の操作を施すことによりフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物（Ｉ）を回収してもよいし、該油層を前記混合に付してもよい。 Examples of impurities that can be recovered in the separated aqueous layer include phenylhydrazine-α-carboxylate compound (II). The separated aqueous layer may contain an acid, but the aqueous layer can be appropriately purified and recycled to the mixture as water or an acidic aqueous solution. Further, when the water layer contains a trace amount of phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I), the water layer is mixed with water and an organic solvent that can be separated, and the oil is separated by oil-water separation. An oil layer containing the β-carboxylate compound (I) may be recovered. In the recovered oil layer, phenylhydrazine-β-carboxylate compound (I) may be recovered by subjecting the oil layer to operations such as crystallization, concentration, distillation, chromatography, etc., if necessary, An oil layer may be subjected to the mixing.
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。尚、実施例中、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル〔式（Ｉ）中、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２がメチル基である化合物〕の含有量、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル〔式（ＩＩ）中、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２がメチル基である化合物〕の含有量、及びｏ−メトキシフェニルヒドラジン〔式（ＩＩＩ）中、Ｒ１がメトキシ基である化合物〕の含有量は、高速液体クロマトグラフィーにより分析し、算出した。 Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited thereto. In the examples, the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate [compound in which R 1 is a methoxy group and R 2 is a methyl group in formula (I)], 2 -Methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate [a compound in which R 1 is a methoxy group and R 2 is a methyl group in formula (II)], and o-methoxyphenylhydrazine [formula The content of (compound in which R 1 is a methoxy group in (III)) was analyzed and calculated by high performance liquid chromatography.
参考例１
３００ｍｌフラスコに、ｏ−メトキシフェニルヒドラジン１７．９７ｇ（０．１３モル）とトルエン１４１．４９ｇとの混合溶液１５９．４６ｇに、水５５．３２ｇ（３．０７モル）と、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液２０．７９ｇ（０．１３モル）とを入れて、３℃で０．１時間攪拌した。攪拌後、得られた混合液を３℃に保ち攪拌しながら、クロロ炭酸メチル１１．３６ｇ（０．１２モル）を０．５時間かけて滴下し、さらに３℃で０．５時間攪拌後、６５℃に昇温し、６５℃で０．５時間攪拌した。攪拌後、攪拌を止め、６５℃で０．２時間静置することで油水分離した後、得られた油層に水１６．１３ｇを加え、６５℃で０．５時間攪拌した。攪拌後、攪拌を止め、６５℃で０．２時間静置することで油水分離した後、得られた油層にトルエン１０１．６２ｇを加え、６５℃で０．５時間攪拌して、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルのトルエン溶液として粗製物（ｉ）２６５．０４ｇを得た。粗製物（ｉ）を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、粗製物（ｉ）中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの含有量は７．８３重量％であり、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルの含有量は０．７３重量％であり、ｏ−メトキシフェニルヒドラジンの含有量は０重量％であった。ｏ−メトキシフェニルヒドラジンに対する２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの収率は８１．２％であった。
Reference example 1
To a 300 ml flask, 159.46 g of a mixed solution of 17.97 g (0.13 mol) of o-methoxyphenylhydrazine and 141.49 g of toluene, 55.32 g (3.07 mol) of water, and 25% by weight sodium hydroxide An aqueous solution (20.79 g, 0.13 mol) was added and stirred at 3 ° C. for 0.1 hour. After stirring, 11.36 g (0.12 mol) of methyl chlorocarbonate was added dropwise over 0.5 hours while keeping the resulting mixed liquid at 3 ° C., and further stirred at 3 ° C. for 0.5 hours. The temperature was raised to 65 ° C., and the mixture was stirred at 65 ° C. for 0.5 hour. After stirring, the stirring was stopped, and oil and water separation was performed by standing at 65 ° C. for 0.2 hours. Then, 16.13 g of water was added to the obtained oil layer, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 0.5 hours. After stirring, the stirring was stopped, and oil and water separation was carried out by standing at 65 ° C. for 0.2 hours. Then, 101.62 g of toluene was added to the obtained oil layer, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 0.5 hours. 265.04 g of crude product (i) was obtained as a toluene solution of methyl 2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate. When the crude product (i) was analyzed by high performance liquid chromatography, the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate in the crude product (i) was 7.83% by weight. The content of methyl-(2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate was 0.73% by weight, and the content of o-methoxyphenylhydrazine was 0% by weight. The yield of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate relative to o-methoxyphenylhydrazine was 81.2%.
実施例１
粗製物（ｉ）６．３０ｇ〔２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル含有量：２．５１ミリモル、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル含有量：０．２３ミリモル〕を６５℃に保ちながら攪拌し、５重量％塩酸０．４１ｇ（０．５６ミリモル）を加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、得られた油層を６５℃に保ちながら攪拌し、水０．２９ｇを加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、油層（Ａ）６．１８ｇを回収した。該油層（Ａ）を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、油層（Ａ）中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの含有量は７．７６重量％（２．４４ミリモル）であり、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルの含有量は０．３１重量％（０．１０ミリモル）であった。得られた分析値から、下式により２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル回収率及び２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル除去率を計算し、表１に示した。
Example 1
Crude product (i) 6.30 g [methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate: 2.51 mmol, methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate: 0.23 mmol] was kept at 65 ° C., 0.41 g (0.56 mmol) of 5 wt% hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and the resulting oil layer was stirred while being kept at 65 ° C., 0.29 g of water was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and 6.18 g of the oil layer (A) was recovered. When the oil layer (A) was analyzed by high performance liquid chromatography, the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate in the oil layer (A) was 7.76% by weight (2.44 mmol). The content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate was 0.31% by weight (0.10 mmol). From the obtained analytical values, methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate recovery and methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate removal were calculated according to the following formula, It was shown in 1.
・２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル回収率（％）＝（回収された油層中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの含有量（ミリモル））／（粗製物中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの含有量（ミリモル））×１００
・２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル除去率（％）＝１００−〔（回収された油層中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルの含有量（ミリモル））／（粗製物中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルの含有量（ミリモル））×１００〕
-2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate methyl recovery (%) = (content of mmol 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate in the recovered oil layer (mmol)) ) / (Content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate in the crude product (mmol)) × 100
・ Methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate removal rate (%) = 100 − [(Content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate in the recovered oil layer) (Mmol)) / (content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate in the crude product (mmol)) × 100]
実施例２
粗製物（ｉ）４．４５ｇ〔２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル含有量：１．７８ミリモル、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル含有量：０．１７ミリモル〕を６５℃に保ちながら攪拌し、５重量％硫酸水溶液０．３１ｇ（０．１６ミリモル）を加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、得られた油層を６５℃に保ちながら攪拌し、水０．３３ｇを加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、油層（Ｂ）４．２５ｇを回収した。該油層（Ｂ）を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、油層（Ｂ）中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの含有量は７．７６重量％（１．６８ミリモル）であり、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルの含有量は０．５６重量％（０．１２ミリモル）であった。得られた分析値から、実施例１と同様に２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル回収率及び２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル除去率を計算し、表１に示した。
Example 2
4.45 g of crude product (i) [methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate content: 1.78 mmol, methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate content: 0.17 mmol] was maintained while maintaining at 65 ° C., 0.31 g (0.16 mmol) of 5% by weight sulfuric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate the oil and water, and the resulting oil layer was stirred while being kept at 65 ° C., 0.33 g of water was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and 4.25 g of an oil layer (B) was recovered. When the oil layer (B) was analyzed by high performance liquid chromatography, the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate in the oil layer (B) was 7.76% by weight (1.68 mmol). The content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate was 0.56% by weight (0.12 mmol). From the analytical values obtained, the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate recovery and the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate removal rate were calculated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
実施例３
粗製物（ｉ）４．５０ｇ〔２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル含有量：１．８０ミリモル、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル含有量：０．１７ミリモル〕を６５℃に保ちながら攪拌し、５重量％酢酸水溶液０．３９ｇ（０．３３ミリモル）を加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、得られた油層を６５℃に保ちながら攪拌し、水０．３０ｇを加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、油層（Ｃ）４．２６ｇを回収した。該油層（Ｃ）を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、油層（Ｃ）中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの含有量は７．７３重量％（１．６８ミリモル）であり、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルの含有量は０．６６重量％（０．１４ミリモル）であった。得られた分析値から、実施例１と同様に２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル回収率及び２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル除去率を計算し、表１に示した。
Example 3
Crude product (i) 4.50 g [methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate: 1.80 mmol, methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate: 0.17 mmol] was maintained at 65 ° C., and 0.39 g (0.33 mmol) of a 5 wt% aqueous acetic acid solution was added, followed by stirring at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and the resulting oil layer was stirred while being kept at 65 ° C., and 0.30 g of water was added, followed by stirring at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and 4.26 g of an oil layer (C) was recovered. When the oil layer (C) was analyzed by high performance liquid chromatography, the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate in the oil layer (C) was 7.73 wt% (1.68 mmol). The content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate was 0.66% by weight (0.14 mmol). From the analytical values obtained, the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate recovery and the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate removal rate were calculated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
比較例１
粗製物（ｉ）４．４９ｇ〔２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル含有量：１．７９ミリモル、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル含有量：０．１７ミリモル〕を６５℃に保ちながら攪拌し、水０．３０ｇを加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、得られた油層を６５℃に保ちながら攪拌し、水０．２９ｇを加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、油層（Ｄ）４．３４ｇを回収した。該油層（Ｄ）を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、油層（Ｄ）中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの含有量は７．８０重量％（１．７３ミリモル）であり、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルの含有量は０．７５重量％（０．１７ミリモル）であった。得られた分析値から、実施例１と同様に２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル回収率及び２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル除去率を計算し、表１に示した。
Comparative Example 1
4.49 g of crude product (i) [methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate: 1.79 mmol, methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate: 0.17 mmol] was maintained at 65 ° C., 0.30 g of water was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and the resulting oil layer was stirred while being kept at 65 ° C., 0.29 g of water was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and 4.34 g of an oil layer (D) was recovered. When the oil layer (D) was analyzed by high performance liquid chromatography, the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate in the oil layer (D) was 7.80% by weight (1.73 mmol). The content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate was 0.75% by weight (0.17 mmol). From the analytical values obtained, the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate recovery and the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate removal rate were calculated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
比較例２
粗製物（ｉ）４．８８ｇ〔２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル含有量：１．９５ミリモル、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル含有量：０．１８ミリモル〕を６５℃に保ちながら攪拌し、５重量％水酸化ナトリウム水溶液０．３７ｇ（０．４６ミリモル）を加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、得られた油層を６５℃に保ちながら攪拌し、水０．３２ｇを加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、油層（Ｅ）４．６７ｇを回収した。該油層（Ｅ）を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、油層（Ｅ）中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの含有量は７．５１重量％（１．７９ミリモル）であり、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルの含有量は０．６６重量％（０．１６ミリモル）であった。得られた分析値から、実施例１と同様に２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル回収率及び２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル除去率を計算し、表１に示した。
Comparative Example 2
4.88 g of crude product (i) [methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate content: 1.95 mmol, methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate content: 0.18 mmol] was maintained while maintaining at 65 ° C., 0.37 g (0.46 mmol) of 5 wt% sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and the resulting oil layer was stirred while being kept at 65 ° C., and 0.32 g of water was added, followed by stirring at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and 4.67 g of an oil layer (E) was recovered. When the oil layer (E) was analyzed by high performance liquid chromatography, the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate in the oil layer (E) was 7.51% by weight (1.79 mmol). And the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate was 0.66% by weight (0.16 mmol). From the analytical values obtained, the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate recovery and the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate removal rate were calculated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
比較例３
粗製物（ｉ）５．１６ｇ〔２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル含有量：２．０６ミリモル、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル含有量：０．１９ミリモル〕を６５℃に保ちながら攪拌し、５重量％水酸化カリウム水溶液０．３７ｇ（０．３３ミリモル）を加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、得られた油層を６５℃に保ちながら攪拌し、水０．３２ｇを加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、油層（Ｆ）５．０４ｇを回収した。該油層（Ｆ）を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、油層（Ｆ）中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの含有量は７．３４重量％（１．８９ミリモル）であり、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルの含有量は０．６５重量％（０．１７ミリモル）であった。得られた分析値から、実施例１と同様に２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル回収率及び２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル除去率を計算し、表１に示した。
Comparative Example 3
5.16 g of crude product (i) [methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate: 2.06 mmol, methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate: 0.19 mmol] was maintained while maintaining at 65 ° C., 0.37 g (0.33 mmol) of 5 wt% potassium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and the resulting oil layer was stirred while being kept at 65 ° C., and 0.32 g of water was added, followed by stirring at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and 5.04 g of an oil layer (F) was recovered. When the oil layer (F) was analyzed by high performance liquid chromatography, the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate in the oil layer (F) was 7.34% by weight (1.89 mmol). The content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate was 0.65% by weight (0.17 mmol). From the analytical values obtained, the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate recovery and the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate removal rate were calculated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
比較例４
粗製物（ｉ）５．０６ｇ〔２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル含有量：２．０２ミリモル、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル含有量：０．１９ミリモル〕を６５℃に保ちながら攪拌し、５重量％炭酸カリウム水溶液０．３４ｇ（０．１２ミリモル）を加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、得られた油層を６５℃に保ちながら攪拌し、水０．３４ｇを加え、６５℃で１分間攪拌した。攪拌後、６５℃で１分間静置することで油水分離し、油層（Ｇ）５．０６ｇを回収した。該油層（Ｇ）を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、油層（Ｇ）中の２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの含有量は７．４１重量％（１．９１ミリモル）であり、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルの含有量は０．６７重量％（０．１７ミリモル）であった。得られた分析値から、実施例１と同様に２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル回収率及び２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル除去率を計算し、表１に示した。
Comparative Example 4
Crude product (i) 5.06 g [methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate: 2.02 mmol, methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate: 0.19 mmol] was maintained while maintaining at 65 ° C., 0.34 g (0.12 mmol) of 5 wt% potassium carbonate aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and the resulting oil layer was stirred while being kept at 65 ° C., 0.34 g of water was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 minute. After stirring, the mixture was allowed to stand at 65 ° C. for 1 minute to separate oil and water, and 5.06 g of an oil layer (G) was recovered. When the oil layer (G) was analyzed by high performance liquid chromatography, the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate in the oil layer (G) was 7.41% by weight (1.91 mmol). And the content of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate was 0.67% by weight (0.17 mmol). From the analytical values obtained, the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate recovery and the methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate removal rate were calculated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
１）化合物（Ｉ）：２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチル
２）化合物（ＩＩ）：２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチル
1) Compound (I): methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate 2) Compound (II): methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate
表１に示すとおり、実施例１〜３では、粗製物である２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの有機溶媒溶液を、酸及び水と混合することにより、高い回収率で２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルを回収でき、すなわち、２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルのロスを抑えることができ、かつ不純物である２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−２−カルボン酸メチルを効率的に分離、除去できることがわかる。これに対して、粗製物である２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの有機溶媒溶液を水で処理した比較例１では、回収率は高いものの、不純物の除去率が低いことがわかり、粗製物である２−（２−メトキシフェニル）ヒドラジン−１−カルボン酸メチルの有機溶媒溶液を、塩基及び水と混合した比較例２〜４では、高い回収率と不純物の効率的な除去を両立させることができないことがわかる。 As shown in Table 1, in Examples 1 to 3, a high recovery rate was obtained by mixing an organic solvent solution of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate with acid and water. Can recover methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate, that is, it can suppress loss of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate and is an impurity 2 It can be seen that methyl (2-methoxyphenyl) hydrazine-2-carboxylate can be efficiently separated and removed. On the other hand, in Comparative Example 1 in which an organic solvent solution of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate, which is a crude product, was treated with water, the recovery rate was high, but the impurity removal rate was low. In Comparative Examples 2 to 4, in which a crude organic solvent solution of methyl 2- (2-methoxyphenyl) hydrazine-1-carboxylate was mixed with a base and water, a high recovery rate and an efficient impurity were found. It can be seen that it is not possible to achieve both types of removal.
Claims (7)
で示されるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物の粗製物を、酸の存在下に水及び水と分液可能な有機溶媒と混合した後、式（Ｉ）で示されるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物を含む油層と水層とに分離することを特徴とする式（Ｉ）で示されるフェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物の精製方法。 Formula (I)
After mixing a crude product of the phenylhydrazine-β-carboxylate compound represented by formula (I) with water and an organic solvent that can be separated from water, the phenylhydrazine-β-carboxylate represented by the formula (I) A method for purifying a phenylhydrazine-β-carboxylate compound represented by the formula (I), which is separated into an oil layer containing a compound and an aqueous layer.
で示されるフェニルヒドラジン−α−カルボキシレート化合物を含有する請求項１に記載の精製方法。 The crude product has the formula (II)
The purification method of Claim 1 containing the phenylhydrazine-alpha-carboxylate compound shown by these.
で示されるフェニルヒドラジン化合物と、式（ＩＶ）
で示されるハロゲン化炭酸アルキル又は式（Ｖ）
で示されるジアルキルジカーボネートとを反応させて得られるものである請求項１又は２に記載の精製方法。 The crude product has the formula (III)
A phenylhydrazine compound represented by formula (IV):
Or an alkyl halide represented by the formula (V)
The purification method according to claim 1 or 2, which is obtained by reacting with a dialkyl dicarbonate represented by formula (1).
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