JP2013155130A - Nitric oxide production suppressibility improver and application thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一酸化窒素産生抑制能向上剤およびその用途に関する。 The present invention relates to a nitric oxide production inhibitory agent and an application thereof.
好中球、マクロファージ、平滑筋、肝細胞などに各種サイトカイン刺激が加わると、一酸化窒素が産生される。一酸化窒素は、過剰に産生されると神経細胞を活性化し、神経伝達を経由し大脳の痛み認識領域を活性化する。これにより疼痛が発症する。また、過剰に産生された一酸化窒素は、血管細胞障害、心筋収縮力低下、自己免疫疾患などの原因でもある（非特許文献１および２）。従って、過剰な一酸化窒素の産生を抑制し、かつ長時間連続服用に適した安全性の高い一酸化窒素産生抑制剤が求められていた。
When various cytokine stimuli are applied to neutrophils, macrophages, smooth muscle, hepatocytes, etc., nitric oxide is produced. When nitric oxide is produced in excess, it activates nerve cells and activates the pain recognition region of the cerebrum via nerve transmission. This causes pain. In addition, excessively produced nitric oxide is also a cause of vascular cell damage, myocardial contractility, autoimmune disease, and the like (Non-patent
ホップはアサ科カラハナソウ属のつる性の多年生植物であり、ビールの苦味、香り付けに用いられるなど、長く人々に摂取されている。ホップ成分であるキサントフモール、ルプロンには一酸化窒素産生抑制効果があることが報告されている（非特許文献３）。 Hops are vine perennial plants belonging to the genus Asaaceae and have long been ingested by people, such as being used for the bitterness and aroma of beer. It has been reported that xanthohumol and lupron, which are hop components, have an inhibitory effect on nitric oxide production (Non-patent Document 3).
イソフムロンはホップエキスを異性化して得られる物質であり、ホップエキスには全く含まれていないか、含まれていてもごく微量である。イソフムロンには血圧降下剤、血管柔軟性改善剤の有効成分としての効果が報告されているが（特許文献１）、一酸化窒素産生抑制効果は知られていなかった。 Isohumulone is a substance obtained by isomerizing hop extract, and is not contained in hop extract at all or is contained in a very small amount. Although isohumulone has been reported to have an effect as an active ingredient of an antihypertensive agent and a vascular flexibility improving agent (Patent Document 1), an inhibitory effect on nitric oxide production has not been known.
一方、前述のようにルプロンの一酸化窒素産生抑制効果は報告されているが、その効果は不十分であった。 On the other hand, as described above, the inhibitory effect of lupron on nitric oxide production has been reported, but the effect was insufficient.
本発明は、ルプロンなどの一酸化窒素産生抑制成分の一酸化窒素産生抑制能を向上させることのできる、一酸化窒素産生抑制能向上剤を提供することを目的とする。 An object of this invention is to provide the nitric oxide production inhibitory ability improving agent which can improve the nitric oxide production inhibitory ability of nitric oxide production inhibitory components, such as a lupron.
本発明は以下の〔１〕〜〔８〕を提供するものである。
〔１〕グルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、一酸化窒素産生抑制成分の一酸化窒素産生抑制能向上剤。
〔２〕一酸化窒素産生抑制成分がルプロン、イソフムロンおよびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる一種以上である、上記〔１〕に記載の一酸化窒素産生抑制能向上剤。
〔３〕グルコサミンと、一酸化窒素産生抑制成分とを含有する一酸化窒素産生抑制組成物。
〔４〕一酸化窒素産生抑制成分がルプロン、イソフムロンおよびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる一種以上である、上記〔３〕に記載の一酸化窒素産生抑制組成物。
〔５〕上記〔１〕または〔２〕に記載の一酸化窒素産生抑制能向上剤、もしくは上記〔３〕または〔４〕に記載の一酸化窒素産生抑制組成物を含有する飲食品または医薬品。
〔６〕血管細胞障害、心筋収縮力低下または自己免疫疾患の緩和効果を有する、上記〔５〕に記載の飲食品または医薬品。
〔７〕疼痛の予防または緩和効果を有する、上記〔５〕に記載の飲食品または医薬品。
〔８〕グルコサミンを一酸化窒素産生抑制成分に添加して、一酸化窒素産生抑制能を向上させる方法。
The present invention provides the following [1] to [8].
[1] A nitric oxide production inhibitory activity improver comprising glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[2] The nitric oxide production inhibitory activity improver according to the above [1], wherein the nitric oxide production inhibitory component is at least one selected from lupron, isohumulone and pharmacologically acceptable salts thereof.
[3] A nitric oxide production inhibiting composition containing glucosamine and a nitric oxide production inhibiting component.
[4] The nitric oxide production inhibiting composition according to [3] above, wherein the nitric oxide production inhibiting component is one or more selected from lupron, isohumulone and pharmacologically acceptable salts thereof.
[5] A food or drink or a pharmaceutical comprising the nitric oxide production inhibitory activity improving agent according to [1] or [2] or the nitric oxide production inhibitory composition according to [3] or [4].
[6] The food or drink or pharmaceutical according to [5] above, which has an effect of alleviating vascular cell damage, myocardial contractility, or autoimmune disease.
[7] The food or drink or medicine according to [5] above, which has a pain prevention or alleviation effect.
[8] A method for improving the ability to inhibit nitric oxide production by adding glucosamine to the nitric oxide production inhibiting component.
本発明によれば、一酸化窒素産生抑制成分の一酸化窒素産生抑制能を向上させることのできる一酸化窒素産生抑制能向上剤が提供されると共に、一酸化窒素の産生を顕著に抑制し、かつ、安全面で優れる一酸化窒素産生抑制組成物が提供される。本発明の一酸化窒素産生抑制組成物は、疼痛、血管細胞障害、心筋収縮力低下または自己免疫疾患の緩和剤として有用である。 According to the present invention, a nitric oxide production inhibitory ability improver capable of improving the nitric oxide production inhibitory ability of a nitric oxide production inhibitory component is provided, and the production of nitric oxide is remarkably suppressed, And the nitric oxide production suppression composition excellent in safety | security is provided. The composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention is useful as a palliative for pain, vascular cell injury, myocardial contractility, or autoimmune disease.
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤は、グルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする。グルコサミン（Ｃ6Ｈ13ＮＯ5）はアミノ糖の一種であり、以下の式で表される。 The nitric oxide production inhibitory agent of the present invention contains glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Glucosamine (C 6 H 13 NO 5 ) is a kind of amino sugar and is represented by the following formula.
グルコサミンは、その構造中に含まれる水素の１つ以上が他の置換基に置換してなる、いわゆるグルコサミンの誘導体であってもよいが、グルコサミン自体であることが好ましい。グルコサミンは、その薬理学的に許容される塩を用いてもよい。 The glucosamine may be a so-called glucosamine derivative in which one or more hydrogens contained in the structure are substituted with other substituents, but glucosamine itself is preferable. As glucosamine, a pharmacologically acceptable salt thereof may be used.
グルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩は、化学合成などにより人工的に合成されたものを用いてもよいし、市販品を用いてもよい。 As glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof, one artificially synthesized by chemical synthesis or the like may be used, or a commercially available product may be used.
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤は、一酸化窒素産生抑制成分の一酸化窒素産生抑制能を向上させる。一酸化窒素産生抑制成分としては、ルプロン、イソフムロン、キサントフモールおよびこれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられ、このうち、ルプロン、イソフムロンおよびこれらの薬理学的に許容される塩が好ましい。 The nitric oxide production inhibitory ability improver of the present invention improves the nitric oxide production inhibitory ability of the nitric oxide production inhibitory component. Examples of the nitric oxide production inhibitory component include lupron, isohumulone, xanthohumol, and pharmacologically acceptable salts thereof, among which lupron, isohumulone, and pharmacologically acceptable salts thereof. preferable.
ルプロンは、ポリフェノール類の一種であり、β酸、βルプル酸、３，５−ジヒドロキシ−２，６，６−トリス（３−メチル−２−ブテニル）−４−（３−メチル−１−オキソブチル）−２，４−シクロヘキサジエン−１−オンとも呼ばれる。ルプロンは以下の式で表される（Ｃ26Ｈ38Ｏ4）。
ルプロンは、その構造中に含まれる１つ以上の水素が他の置換基に置換されている、いわゆる誘導体であってもよいが、ルプロンであることが好ましい。ルプロンは、その薬理学的に許容される塩であってもよい。 Lupron may be a so-called derivative in which one or more hydrogens contained in the structure thereof are substituted with other substituents, but lupron is preferred. Lupron may be a pharmacologically acceptable salt thereof.
ルプロンは例えばホップエキスから抽出、精製して得ることができる。ホップエキスは、ヨーロッパ原産のアサ科に分類される多年生植物であるホップ（学名Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ）の全部または一部（好ましくは、毬果または毬果を含む部分）から溶媒による抽出法や超臨界二酸化炭素抽出法などにより抽出される。溶媒としては、例えば、水、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の炭素数１〜４の低級アルコール）、酢酸エチルエステル等の低級アルキルエステル、エチレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどのグリコール類、アセトン、酢酸等の極性溶媒、ベンゼンやヘキサン等の炭化水素、エチルエーテルや石油エーテルなどのエーテル等が挙げられる。溶媒による抽出や超臨界二酸化炭素抽出を行った後は、必要に応じて、濾過処理、減圧等濃縮処理、精製処理などを行ってもよい。 Lupron can be obtained by extraction and purification from hop extract, for example. The hop extract is extracted from a whole or a part of hops (scientific name: Humulus lupulus), preferably a part containing berries or superfruits, or a supercritical dioxide. Extracted by carbon extraction method. Examples of the solvent include water, alcohols (lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, and butanol), lower alkyl esters such as ethyl acetate, ethylene glycol, butylene glycol, propylene glycol, and glycerin. Examples include glycols, polar solvents such as acetone and acetic acid, hydrocarbons such as benzene and hexane, ethers such as ethyl ether and petroleum ether, and the like. After performing extraction with a solvent or supercritical carbon dioxide, filtration treatment, concentration treatment such as reduced pressure, purification treatment, and the like may be performed as necessary.
イソフムロンはポリフェノール類の一種であり、イソα酸、３，４−ジヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル）−５−（３−メチル−２−ブテニル）−２−（３−メチル−１−オキソブチル）−２−シクロペンテン−１−オンとも呼ばれる。イソフムロンは以下の式で表される。 Isohumulone is a kind of polyphenols, and is an isoalpha acid, 3,4-dihydroxy-4- (1-hydroxy-4-methyl-3-pentenyl) -5- (3-methyl-2-butenyl) -2- ( Also called 3-methyl-1-oxobutyl) -2-cyclopenten-1-one. Isohumulone is represented by the following formula.
イソフムロンは、その構造中に含まれる１つ以上の水素が他の置換基に置換されている、いわゆる誘導体であってもよいが、イソフムロンであることが好ましい。イソフムロンは、その薬理学的に許容される塩であってもよい。 Isohumulone may be a so-called derivative in which one or more hydrogens contained in the structure are substituted with other substituents, but is preferably isohumulone. Isohumulone may be a pharmacologically acceptable salt thereof.
イソフムロンは例えばホップエキスを異性化して得てもよいし、化学合成などにより人工的に合成されたものを用いてもよいし、市販品を用いてもよい。 For example, isohumulone may be obtained by isomerizing hop extract, may be artificially synthesized by chemical synthesis, or may be a commercially available product.
薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩；アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸塩が挙げられる。 Examples of the pharmacologically acceptable salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate, citrate, oxalate, Organic acid salt such as acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, or paratoluenesulfonate; sodium salt Inorganic base salts such as potassium salt, calcium salt, magnesium salt and ammonium salt, organic base salts such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt and diisopropylammonium salt; amino acid salts such as arginine, aspartic acid and glutamic acid Can be mentioned.
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤において、グルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩の含有量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限は無く、一酸化窒素産生抑制成分の種類、量、適応される被投与生体の年齢、状態などの種々の要因により適宜変えることができる。目的の一酸化窒素産生抑制能向上効果を得るために好ましい一酸化窒素産生抑制能向上剤の量は、グルコサミンの量として２０ｍｇ／ｄａｙ以上であることが好ましく、１００ｍｇ／ｄａｙ以上であることがより好ましい。また、添加量に見合う投与量、および食経験の観点からは、グルコサミンの量として２０００ｍｇ／ｄａｙ以下であることが好ましい。一酸化窒素産生抑制能向上剤の投与量は、グルコサミンの量として２０〜２０００ｍｇ／ｄａｙであることがより好ましい。 In the nitric oxide production inhibitory ability improver of the present invention, the content of glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired. The amount can be appropriately changed depending on various factors such as the age and condition of the administration target organism. The amount of the nitric oxide production inhibitory activity improver that is preferable for obtaining the desired effect of improving the ability to inhibit nitric oxide production is preferably 20 mg / day or more, more preferably 100 mg / day or more as the amount of glucosamine. preferable. In addition, from the viewpoint of the dosage corresponding to the added amount and the eating experience, the amount of glucosamine is preferably 2000 mg / day or less. The dose of the nitric oxide production inhibitory agent is more preferably 20 to 2000 mg / day as the amount of glucosamine.
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤の、一酸化窒素産生抑制成分に対する適用量は、一酸化窒素産生抑制成分の種類、量により異なり一律に規定することは困難であるが、例えば一酸化窒素産生抑制成分がルプロンまたはその薬理学的に許容される塩の場合、グルコサミンの量のルプロンの量に対する比が０．１〜１００であることが好ましく、１〜２０であることがより好ましい。一酸化窒素産生抑制成分がイソフムロンまたはその薬理学的に許容される塩の場合、グルコサミンの量のイソフムロンの量に対する比が０．１〜４０であることが好ましく、０．１〜１０であることがより好ましい。 The application amount of the nitric oxide production inhibitory ability improver of the present invention to the nitric oxide production inhibitory component differs depending on the type and amount of the nitric oxide production inhibitory component, and it is difficult to uniformly define, for example, monoxide When the nitrogen production-suppressing component is lupron or a pharmacologically acceptable salt thereof, the ratio of the amount of glucosamine to the amount of luprone is preferably 0.1 to 100, and more preferably 1 to 20. When the nitric oxide production inhibitor is isohumulone or a pharmacologically acceptable salt thereof, the ratio of the amount of glucosamine to the amount of isohumulone is preferably 0.1 to 40, and preferably 0.1 to 10 Is more preferable.
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤は、そのままの形態で、飲食品用の添加剤、医薬用の添加剤、医薬部外品用の添加剤として用いることができる。これにより、飲食品、医薬品、医薬部外品に含まれる一酸化窒素産生抑制成分の一酸化窒素産生抑制能を向上させることができる。 The nitric oxide production inhibitory ability improver of the present invention can be used as it is, as an additive for foods and drinks, a pharmaceutical additive, and an additive for quasi drugs. Thereby, the nitric oxide production suppression ability of the nitric oxide production suppression component contained in food and drink, pharmaceuticals, and quasi drugs can be improved.
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤は、グルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分としていればよく、グルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩以外の成分（薬理学的に許容される基剤）を有していてもよい。その他の成分の一例としては、主に貯蔵および流通における安定性を確保する成分（例えば保存安定剤など）が挙げられる。その他、目的の最終製品（例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品など）を構成する諸成分から選ばれる１または２以上の種類の成分（好ましくは１〜３種類程度、より好ましくは１種類程度）を含有していてもよい。 The agent for improving the ability to suppress nitric oxide production of the present invention only needs to contain glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and components other than glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof (pharmacologically) The base may be acceptable. As an example of other components, there may be mentioned components (for example, storage stabilizers) that mainly ensure stability in storage and distribution. In addition, one or two or more types of components (preferably about 1 to 3 types, more preferably 1 type) selected from various components constituting the target final product (for example, foods and drinks, pharmaceuticals, quasi drugs, etc.) Degree).
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤に含まれる、グルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩以外の成分は、本発明の目的を損なわない限り、特に限定されない。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、ビタミン剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤などの中から、製剤に必要な諸特性（例えば、製剤安定性）を損なわないものであって、最終製品の剤形に応じたものを１種または２種以上選択することができる。また、グルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩以外の成分は、一酸化窒素産生抑制効果を有する他の成分であってもよい。 Components other than glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof contained in the nitric oxide production inhibitor of the present invention are not particularly limited as long as the object of the present invention is not impaired. For example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents, colorants, color formers, flavoring agents, flavoring agents, antioxidants, preservatives, flavoring agents, sour agents, sweeteners, strengthening From various agents, vitamins, swelling agents, thickeners, surfactants, etc., which do not impair various properties required for the formulation (for example, formulation stability), depending on the dosage form of the final product Can be selected from one or more. In addition, components other than glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof may be other components having an inhibitory effect on nitric oxide production.
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤の剤形は、特に限定されない。例えば、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、錠剤（錠剤）、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、固形状、半液体状、クリーム状、ペースト状などが挙げられる。 The dosage form of the nitric oxide production suppression ability improving agent of the present invention is not particularly limited. For example, liquid (liquid), syrup (syrup), tablet (tablet), capsule (capsule), powder (granules, fine granules), soft capsule (soft capsule), liquid (liquid), syrup ( Syrup), solid, semi-liquid, cream, paste and the like.
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤の有効成分であるグルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩は、一酸化窒素産生抑制成分と共に、一酸化窒素産生抑制組成物として、顕著な一酸化窒素産生抑制効果を発揮することができる。本発明の一酸化窒素産生抑制組成物は、グルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩と、ルプロン、イソフムロンおよびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる一種以上とを含む。 Glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the nitric oxide production inhibitory agent of the present invention, is notable as a nitric oxide production inhibitory composition together with a nitric oxide production inhibitory component. Nitrogen production suppression effect can be exhibited. The composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention contains glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof, and one or more selected from lupron, isohumulone and a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明の一酸化窒素産生抑制組成物におけるグルコサミン、ルプロン、イソフムロンおよびそれらの薬理学的に許容される塩については、上記一酸化窒素産生抑制能向上剤において説明したとおりである。 The glucosamine, lupron, isohumulone and pharmacologically acceptable salts thereof in the composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention are as described in the above-mentioned agent for inhibiting nitric oxide production.
本発明の一酸化窒素産生抑制組成物の投与量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限は無く、また適応される被投与生体の年齢、状態などの種々の要因により適宜変えることができる。本発明の一酸化窒素産生抑制組成物は、グルコサミンの量として２０ｍｇ／ｄａｙ以上であることが好ましく、１００ｍｇ／ｄａｙ以上であることがより好ましい。また、添加量に見合う投与量、および食経験の観点からは、グルコサミンの量として２０００ｍｇ／ｄａｙ以下であることが好ましい。一酸化窒素産生抑制能向上剤の投与量は、グルコサミンの量として２０〜２０００ｍｇ／ｄａｙであることがより好ましい。また、一酸化窒素産生抑制組成物にルプロンまたはその薬理学的に許容される塩が含まれる場合には、ルプロンの量として、５ｍｇ／ｄａｙ以上であることが好ましく、２５ｍｇ／ｄａｙ以上であることがより好ましい。また、添加量に見合う投与量、および食経験の観点からは、ルプロンの量として２００ｍｇ／ｄａｙ以下であることが好ましい。一酸化窒素産生抑制組成物の投与量は、ルプロンの量として５〜２００ｍｇ／ｄａｙであることがより好ましい。更に、一酸化窒素産生抑制組成物にイソフムロンまたはその薬理学的に許容される塩が含まれる場合には、イソフムロンの量として５０ｍｇ／ｄａｙ以上であることが好ましく、１００ｍｇ／ｄａｙ以上であることがより好ましい。また、添加量に見合う投与量、および食経験の観点からは、２００ｍｇ／ｄａｙ以下であることが好ましい。一酸化窒素産生抑制組成物の投与量は、イソフムロンの量として５０〜２００ｍｇ／ｄａｙであることがより好ましい。 The dosage of the composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately changed according to various factors such as the age and condition of the administered living organism to which it is applied. . In the composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention, the amount of glucosamine is preferably 20 mg / day or more, and more preferably 100 mg / day or more. In addition, from the viewpoint of the dosage corresponding to the added amount and the eating experience, the amount of glucosamine is preferably 2000 mg / day or less. The dose of the nitric oxide production inhibitory agent is more preferably 20 to 2000 mg / day as the amount of glucosamine. In addition, when the composition for inhibiting nitric oxide production contains lupron or a pharmacologically acceptable salt thereof, the amount of luprone is preferably 5 mg / day or more, and 25 mg / day or more. Is more preferable. In addition, from the viewpoint of the dosage corresponding to the added amount and the eating experience, the amount of lupron is preferably 200 mg / day or less. The dose of the nitric oxide production suppressing composition is more preferably 5 to 200 mg / day as the amount of lupron. Furthermore, when the nitric oxide production inhibitory composition contains isohumulone or a pharmacologically acceptable salt thereof, the amount of isohumulone is preferably 50 mg / day or more, and preferably 100 mg / day or more. More preferred. In addition, from the viewpoint of the dosage corresponding to the added amount and eating experience, it is preferably 200 mg / day or less. The dose of the nitric oxide production suppressing composition is more preferably 50 to 200 mg / day as the amount of isohumulone.
本発明の一酸化窒素産生抑制組成物は、そのままの形態で、最終製品（例えば、飲食物、医薬品、医薬部外品など）として用いることもできる。また、飲食品用の添加剤、医薬用の添加剤、医薬部外品用の添加剤として用いることができる。これにより、飲食品、医薬品、医薬部外品に、一酸化窒素産生抑制効果を付与することができる。 The composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention can be used as it is as a final product (for example, food and drink, pharmaceuticals, quasi drugs, etc.). Moreover, it can use as an additive for food-drinks, an additive for pharmaceuticals, and an additive for quasi drugs. Thereby, the nitric oxide production inhibitory effect can be provided to food and drink, pharmaceuticals, and quasi drugs.
本発明の一酸化窒素産生抑制組成物は、グルコサミンまたはその薬理学的に許容される塩と、ルプロン、イソフムロンおよびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる一種以上とを有効成分としていればよく、これら以外の成分（薬理学的に許容される基剤）を有していてもよい。その他の成分の一例としては、主に貯蔵および流通における安定性を確保する成分（例えば保存安定剤など）が挙げられる。その他、目的の最終製品（例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品など）を構成する諸成分から選ばれる一種以上の種類の成分（好ましくは１〜３種類程度、より好ましくは１種類程度）を含有していてもよい。 The composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention may contain glucosamine or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from lupron, isohumulone and a pharmacologically acceptable salt thereof as active ingredients. What is necessary is just to have a component (pharmacologically acceptable base) other than these. As an example of other components, there may be mentioned components (for example, storage stabilizers) that mainly ensure stability in storage and distribution. In addition, one or more types of components (preferably about 1 to 3 types, more preferably about 1 type) selected from various components constituting the final product of interest (for example, foods and drinks, pharmaceuticals, quasi drugs, etc.) May be contained.
本発明の一酸化窒素産生抑制組成物に含まれる、グルコサミン、ルプロン、および、イソフムロンおよびそれらの薬理学的に許容される塩以外の成分は、本発明の目的を損なわない限り、特に限定されない。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、ビタミン剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤などの中から、製剤に必要な諸特性（例えば、製剤安定性）を損なわないものであって、最終製品（例えば、医薬品、医薬部外品、飲食品）の剤形に応じたものを１種または２種以上選択することができる。また、該成分は、一酸化窒素産生抑制効果を有する成分であってもよい。 Components other than glucosamine, lupron, and isohumulone and their pharmacologically acceptable salts contained in the composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention are not particularly limited as long as the object of the present invention is not impaired. For example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents, colorants, color formers, flavoring agents, flavoring agents, antioxidants, preservatives, flavoring agents, sour agents, sweeteners, strengthening From various agents, vitamins, swelling agents, thickeners, surfactants, etc. that do not impair the properties required for the formulation (for example, stability of the formulation). One type or two or more types can be selected according to the dosage form (external product, food and drink). The component may be a component having an effect of suppressing nitric oxide production.
本発明の一酸化窒素産生抑制組成物の投与形態は特に限定されない。例えば、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与など）、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与など）などが挙げられる。これらの中でも侵襲性の少ない投与形態が好ましく、経口投与であることがより好ましく、飲食品として経口投与されることがさらに好ましい。 The dosage form of the composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention is not particularly limited. For example, oral administration (eg, oral administration, sublingual administration, etc.), parenteral administration (intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transdermal administration, nasal administration, pulmonary administration, etc.) and the like can be mentioned. Among these, a less invasive dosage form is preferable, oral administration is more preferable, and oral administration as a food or drink is more preferable.
本発明の一酸化窒素産生抑制組成物の剤形は、特に限定されない。経口投与される際の剤形の例としては、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、錠剤（錠剤）、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、固形状、半液体状、クリーム状、ペースト状が挙げられる。 The dosage form of the composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention is not particularly limited. Examples of dosage forms for oral administration include liquid (liquid), syrup (syrup), tablet (tablet), capsule (capsule), powder (granule, fine granule), soft capsule (soft capsule) Agent), liquid (liquid), syrup (syrup), solid, semi-liquid, cream, and paste.
本発明の一酸化窒素産生抑制組成物の投与時期は特に限定されないが、通常は一酸化窒素が発生する間に投与され、一酸化窒素の発生初期に投与されることが好ましい。 The administration timing of the composition for inhibiting nitric oxide production of the present invention is not particularly limited, but it is usually administered during the generation of nitric oxide and preferably administered at the initial stage of the generation of nitric oxide.
本発明の一酸化窒素発生抑制組成物は、生体内で一酸化窒素の産生を抑制する。これにより、一酸化窒素がもたらす弊害、例えば、疼痛、血管細胞障害、心筋収縮力低下、自己免疫疾患などを緩和できるので、これらの緩和用の飲食品もしくは医薬品として利用できる。中でもイソフムロンまたはその薬理学的に許容される塩は鎮痛効果に優れており、疼痛の予防または緩和用の飲食品もしくは医薬品として有用である。疼痛は急性疼痛と慢性疼痛に分類され、本発明はこれらのいずれにも効果があるが、急性疼痛を対象とすることが好ましい。 The composition for suppressing nitric oxide generation of the present invention suppresses the production of nitric oxide in vivo. This can alleviate the adverse effects caused by nitric oxide, such as pain, vascular cell damage, decreased myocardial contractility, autoimmune disease, etc., and can be used as a food or drink for alleviating these. Among them, isohumulone or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent analgesic effect and is useful as a food or drink or a medicine for preventing or alleviating pain. Pain is classified into acute pain and chronic pain, and the present invention is effective for any of these, but it is preferable to target acute pain.
疼痛、血管細胞障害、心筋収縮力低下または自己免疫疾患の緩和のために用いる場合の、飲食品または医薬品の投与時期は特に限定されないが、通常は症状が出現した際に投与され症状出現初期の間に投与されることが好ましい。 When used to relieve pain, vascular cell damage, myocardial contractility, or autoimmune disease, the timing of administration of foods and drinks or pharmaceuticals is not particularly limited, but it is usually administered when symptoms appear and is initially It is preferred to be administered between.
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤の添加された飲食品、および、本発明の一酸化窒素酸性抑制組成物の摂取対象者は特に限定されないが、例えば、炎症、外傷などにより痛みを感じている対象者、血管細胞障害、心筋収縮力低下、自己免疫疾患により不調を感じている対象者に適している。また、特段の問題のない対象者であっても、一酸化窒素産生抑制を目的として日常的に摂取することができる。 The food and drink to which the nitric oxide production inhibitory agent for improving the present invention is added and the subject of ingestion of the nitric oxide acidity suppressing composition of the present invention are not particularly limited, but for example, they feel pain due to inflammation, trauma, etc. It is suitable for subjects who are suffering from dysfunction due to vascular cell disorders, decreased myocardial contractility, and autoimmune diseases. Moreover, even a subject who does not have any particular problem can be ingested on a daily basis for the purpose of suppressing nitric oxide production.
本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤は各種飲食品に添加でき、また、一酸化窒素産生抑制組成物は、各種飲食品として利用することができる。このような飲食品としては、例えば、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など）、菓子類（クッキー、ケーキ、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、アイスクリーム、シャーベットなど）、水産加工品（かまぼこ、ちくわ、はんぺんなど）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、チーズ、マーガリン、発酵乳など）、スープ（粉末状スープ、液状スープなど）、主食類（ご飯類、麺（乾麺、生麺）、パン、シリアルなど）、調味料（マヨネーズ、ショートニング、ドレッシング、ソース、たれ、しょうゆなど）が挙げられる。更に、本発明の一酸化窒素産生抑制能向上剤が添加された飲食品、および、本発明の一酸化窒素産生抑制組成物は、健康食品、機能性食品、栄養補助食品（サプリメント）、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、高齢者用食品等の飲食品として利用することもできる。 The nitric oxide production inhibitory ability improver of the present invention can be added to various foods and drinks, and the nitric oxide production inhibitory composition can be used as various foods and drinks. Examples of such foods and beverages include beverages (soft drinks, carbonated drinks, nutritional drinks, powdered drinks, fruit drinks, milk drinks, jelly drinks, etc.), confectionery (cookies, cakes, gums, candies, tablets, gummi, Wharf, Sheep, Pudding, Jelly, Ice Cream, Sherbet, etc.), Seafood Products (Kamaboko, Chikuwa, Hanpen, etc.), Livestock Products (Hamburg, Ham, Sausage, Wiener, Cheese, Butter, Yogurt, Fresh Cream, Cheese, Margarine, fermented milk, etc.) soup (powder soup, liquid soup, etc.), staple foods (rice, noodles (dried noodles, raw noodles), bread, cereals, etc.), seasonings (mayonnaise, shortening, dressing, sauce, sauce) , Soy sauce, etc.). Furthermore, the food / beverage products to which the nitric oxide production suppression ability improving agent of this invention was added, and the nitric oxide production suppression composition of this invention are a health food, a functional food, a dietary supplement (supplement), specific health It can also be used as food and drink such as food for medical use, food for medical use, food for the sick, food for infants, food for care, food for the elderly.
本発明において一酸化窒素産生抑制能向上効果の確認は、インターロイキン−１βなどのサイトカインにより刺激された肝実質細胞に、グルコサミンと一酸化窒素作成抑制成分とを含むサンプルを添加して、一酸化窒素産生抑制成分を含むがグルコサミンを含まないサンプルを添加しない場合と比較して一酸化窒素産生量が減少していることにより確認できる。 In the present invention, the effect of improving the ability to suppress nitric oxide production is confirmed by adding a sample containing glucosamine and a nitric oxide production inhibitory component to hepatocytes stimulated by cytokines such as interleukin-1β. This can be confirmed by a decrease in the amount of nitric oxide produced as compared to the case where a sample containing a nitrogen production-suppressing component but not containing glucosamine is not added.
本発明において一酸化窒素産生抑制効果の確認は、インターロイキン−１βなどのサイトカインにより刺激された肝実質細胞にサンプルを添加して、サンプルを添加しない場合と比較して一酸化窒素産生量が減少していることにより確認できる。 In the present invention, the effect of inhibiting nitric oxide production is confirmed by adding a sample to hepatocytes stimulated with cytokines such as interleukin-1β, and reducing the amount of nitric oxide produced as compared with the case where no sample is added. It can be confirmed by doing.
実施例１〜３および比較例１〜９（ルプロンに対するグルコサミンの一酸化窒素産生抑制能向上性の確認）
・細胞の調製
５−８週齢のＷｉｓｔａｒ雄性ラットをソムノペンチル麻酔下で開腹し、３７℃に保温したＨＥＰＥＳ溶液を５分間灌流して肝臓を脱血した。前記灌流液を、Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ液に変え、さらに１０分間灌流した。この肝臓を濾過して得られた肝実質細胞を実験に供した。
Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 9 (confirmation of the ability to inhibit nitric oxide production in glucosamine against luprone)
-Preparation of cells 5-8 week old Wistar male rats were laparotomized under somnopentyl anesthesia, and HEPES solution kept at 37 ° C was perfused for 5 minutes to debloodize the liver. The perfusate was changed to Collagenase solution and perfused for another 10 minutes. Liver parenchymal cells obtained by filtering the liver were used for experiments.
前記肝実質細胞を、１０％牛胎児血清を含むウイリアムズ培地Ｅに懸濁し、６穴平底マイクロプレートに１×１０6細胞／２ｍＬ／ｗｅｌｌの割合で細胞を播種した後、５％の二酸化炭素存在下、３７℃において２４時間培養した。なお、培地は培養２時間目と６時間目に交換した。 The liver parenchymal cells are suspended in Williams medium E containing 10% fetal bovine serum, and cells are seeded on a 6- well flat bottom microplate at a rate of 1 × 10 6 cells / 2 mL / well, and then 5% carbon dioxide is present. The cells were cultured at 37 ° C. for 24 hours. The medium was exchanged at the second and sixth hours of culture.
・一酸化窒素産生量の測定
２４時間培養後に培養液を、１ｎＭ インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）と試験薬物を含むウイリアムズ培地Ｅに替え、８時間インキュベートした。
Measurement of production amount of nitric oxide After culturing for 24 hours, the culture solution was changed to Williams medium E containing 1 nM interleukin-1β (IL-1β) and a test drug and incubated for 8 hours.
試験薬物としては２．５μＭルプロン（比較例２）、２．５μＭルプロンと３０μＭグルコサミンの組み合わせ（実施例１）、２．５μＭルプロンと３０μＭ Ｎ−アセチルガラクトサミンの組み合わせ（比較例３）、５μＭルプロン（比較例４）、５μＭルプロンと３０μＭグルコサミンの組み合わせ（実施例２）、５μＭルプロンと３０μＭ Ｎ−アセチルガラクトサミンの組み合わせ（比較例５）、１０μＭルプロン（比較例６）、１０μＭルプロンと３０μＭグルコサミンの組み合わせ（実施例３）、１０μＭルプロンと３０μＭ Ｎ−アセチルガラクトサミンの組み合わせ（比較例７）、３０μＭ グルコサミン（比較例８）、３０μＭ Ｎ−アセチルガラクトサミン（比較例９）をそれぞれ用いた。また、試験薬物を添加しなかったほかは実施例１などと同様に行った（比較例１）。実施例・比較例については、各ｎ＝３で実施した。 As test drugs, 2.5 μM lupron (Comparative Example 2), a combination of 2.5 μM lupron and 30 μM glucosamine (Example 1), a combination of 2.5 μM lupron and 30 μM N-acetylgalactosamine (Comparative Example 3), 5 μM lupron ( Comparative Example 4) Combination of 5 μM Lupron and 30 μM Glucosamine (Example 2) Combination of 5 μM Lupron and 30 μM N-acetylgalactosamine (Comparative Example 5), 10 μM Lupron (Comparative Example 6), Combination of 10 μM Lupron and 30 μM Glucosamine ( Example 3) A combination of 10 μM lupron and 30 μM N-acetylgalactosamine (Comparative Example 7), 30 μM glucosamine (Comparative Example 8), and 30 μM N-acetylgalactosamine (Comparative Example 9) were used. Moreover, it carried out like Example 1 etc. except having not added the test drug (comparative example 1). About Example and the comparative example, it implemented by each n = 3.
各培養液を１５０μＬ採取し、グリース試薬１５０μＬと９６ｗｅｌｌプレート上で混合し、５分間放置した後、吸光度（５４０ｎｍ）を測定し、一酸化窒素産生量を求めた。各測定値の、比較例１の測定値を１００％とした時の割合を一酸化窒素産生量（％）とした。各実施例および比較例の一酸化窒素産生量を、図１に示した。 150 μL of each culture solution was collected, mixed with 150 μL of grease reagent on a 96-well plate, allowed to stand for 5 minutes, and then the absorbance (540 nm) was measured to determine the amount of nitric oxide produced. The ratio of each measured value when the measured value in Comparative Example 1 was taken as 100% was defined as the nitric oxide production (%). The amount of nitric oxide produced in each example and comparative example is shown in FIG.
図１から明らかな通り、比較例２，４，６のようにルプロン単独の一酸化窒素産生量は無添加の場合（比較例１）の一酸化窒素産生量と比較して十分に低下せず、また、比較例３，５，７のようにルプロンとＮ−アセチルガラクトサミンを組み合わせた場合も一酸化窒素産生量はルプロン単独の場合とほとんど変わらなかった。一方、Ｎ−アセチルガラクトサミンが単独ではほとんど一酸化窒素産生に効果を及ぼさず、Ｎ−アセチルガラクトサミンと同じアミノ糖類であるグルコサミンでは一酸化窒素産生量が、無添加の一酸化窒素産生量よりもむしろ増加していた（比較例８および９）。にもかかわらず、実施例１〜３のようにルプロンとグルコサミンとを組み合わせた場合の一酸化窒素産生量は、予想外に顕著に低下していた。この結果は、グルコサミンがルプロンの一酸化窒素産生抑制能を顕著に向上させること、および、グルコサミンとルプロンとが、一酸化窒素産生抑制組成物の有効成分として有用であることを示している。 As is clear from FIG. 1, the nitric oxide production amount of lupron alone as in Comparative Examples 2, 4 and 6 does not decrease sufficiently compared with the nitric oxide production amount in the case of no addition (Comparative Example 1). Also, when niprogen and N-acetylgalactosamine were combined as in Comparative Examples 3, 5, and 7, the amount of nitric oxide produced was almost the same as that of lupron alone. On the other hand, N-acetylgalactosamine alone has almost no effect on nitric oxide production, and glucosamine, which is the same amino sugar as N-acetylgalactosamine, produces more nitric oxide rather than added nitric oxide. It increased (Comparative Examples 8 and 9). Nevertheless, the amount of nitric oxide produced when lupron and glucosamine were combined as in Examples 1 to 3 was significantly reduced unexpectedly. This result indicates that glucosamine significantly improves the ability of lupron to inhibit nitric oxide production, and that glucosamine and lupron are useful as active ingredients in the composition for inhibiting nitric oxide production.
実施例４〜５および比較例１０〜１３（イソフムロンに対するグルコサミンの一酸化窒素産生抑制能向上性の確認）
試験薬物として３０μＭイソフムロン（比較例１０）、３０μＭイソフムロンと３０μＭグルコサミンの組み合わせ（実施例４）、３０μＭイソフムロンと３０μＭ Ｎ−アセチルグルコサミンの組み合わせ（比較例１１）、１５μＭ イソフムロン（比較例１２）、１５μＭイソフムロンと３０μＭグルコサミンの組み合わせ（実施例５）、１５μＭ イソフムロンと３０μＭ Ｎ−アセチルグルコサミンの組み合わせ（比較例１３）を用いたほかは、実施例１と同様に行った。各実施例および比較例の一酸化窒素産生量を、比較例１、８および９の結果とあわせて、図２に示した。
Examples 4 to 5 and Comparative Examples 10 to 13 (Confirmation of ability to suppress nitric oxide production in glucosamine against isohumulone)
As test drugs, 30 μM isohumulone (Comparative Example 10), a combination of 30 μM isohumulone and 30 μM glucosamine (Example 4), a combination of 30 μM isohumulone and 30 μM N-acetylglucosamine (Comparative Example 11), 15 μM isohumulone (Comparative Example 12), 15 μM isohumulone And 30 [mu] M glucosamine (Example 5) and 15 [mu] M isohumulone and 30 [mu] M N-acetylglucosamine (Comparative Example 13) were used in the same manner as in Example 1. The amount of nitric oxide produced in each Example and Comparative Example is shown in FIG. 2 together with the results of Comparative Examples 1, 8 and 9.
図２から明らかな通り、比較例１０および１２のようにイソフムロン単独でも一酸化窒素産生量は低下したが、比較例１１，１３のようにイソフムロンとＮ−アセチルガラクトサミンを組み合わせると、イソフムロン単独の場合と比べて一酸化窒素産生量は高かった。一方、グルコサミンは単独では一酸化窒素産生をむしろ促進したにもかかわらず（比較例８）、実施例４および５のようにイソフムロンとグルコサミンとを組み合わせると、イソフムロンのみのときよりも顕著に低い一酸化窒素産生量が観察された。この結果は、グルコサミンがイソフムロンの一酸化窒素産生抑制能をより顕著に向上させること、および、グルコサミンとイソフムロンとが、一酸化窒素産生抑制組成物の有効成分として有用であることを示している。 As is clear from FIG. 2, the amount of nitric oxide produced by isohumulone alone as in Comparative Examples 10 and 12 decreased, but when isohumulone and N-acetylgalactosamine were combined as in Comparative Examples 11 and 13, the case of isohumulone alone Compared with NO, nitric oxide production was high. On the other hand, although glucosamine alone promoted nitric oxide production (Comparative Example 8), when isohumulone and glucosamine were combined as in Examples 4 and 5, it was significantly lower than that with isohumulone alone. Nitric oxide production was observed. This result indicates that glucosamine significantly improves the ability of isohumulone to inhibit nitric oxide production, and that glucosamine and isohumulone are useful as active ingredients in a composition for inhibiting nitric oxide production.
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